Apo-Norethindrone : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

N/D

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................................2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................................4

1 INDICATIONS .............................................................................................................................4

1.1 Enfants ......................................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .......................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................................4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...............................................................................................5

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ...................................................................... 5

4.4 Administration ............................................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................................ 5

5 SURDOSAGE ..............................................................................................................................6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............................6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................................6

7.1 Populations particulières ........................................................................................................... 11

7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................................ 11

7.1.3 Enfants ....................................................................................................................................... 11

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................................ 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables................................................................................................... 12

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ............................................................ 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................................... 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................................. 13

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................................. 13 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................................... 13

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................................. 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................ 15

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................................... 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................. 16

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................... 16

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................................... 17

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION .......................................................................... 18

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................................................. 18

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ......................................................................................... 19

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ..................................................................................... 19

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................ 19

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................................... 19

14.2 Résultats de l’étude ................................................................................................................... 20

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................... 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .............................................................. 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-NORETHINDRONE (comprimés d’acétate de noréthindrone U.S.P.) est indiqué dans le traitement de:

• L’aménorrhée
• L’endométriose
• L’hémorragie utérine anormale causée par un déséquilibre hormonal, en l’absence d’états pathologiques organiques tels que les fibromes sous-muqueux ou le cancer de l’utérus

APO-NORETHINDRONE ne doit être prescrit qu’aux femmes dont l’utérus est intact.

APO-NORETHINDRONE n’a pas été approuvé comme traitement hormonal substitutif (THS) chez les femmes ménopausées ou postménopausées.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

• L’acétate de noréthindrone est contre-indiqué chez les patientes qui présentent une hypersensibilité au médicament ou à tout ingrédient de sa formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du récipient. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• thromboembolie veineuse confirmée, évolutive ou antérieure (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou thrombophlébite évolutive.
• thromboembolie artérielle évolutive ou antérieure (p. ex. accident vasculaire cérébral, infarctus de myocarde, coronaropathie).
• anomalies fonctionnelles ou affections hépatiques caractérisées par le non-retour à la normale des épreuves fonctionnelles hépatiques.

• néoplasie maligne oestrogénodépendante ou progestodépendante, connue ou soupçonnée (p. ex.

  cancer de l’endomètre).

• cancer du sein connu ou soupçonné, ou antécédents de cancer du sein.
• saignements génitaux anormaux non diagnostiqués.
• perte partielle ou complète de la vue causée par une affection vasculaire ophtalmique.
• grossesse confirmée ou soupçonnée.
• avortement raté (avortement où le fœtus meurt mais demeure dans l’utérus pendant deux mois ou plus).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Une perte soudaine de la vue, totale ou partielle, ou la brusque apparition d’exophtalmie, de diplopie ou de migraine justifient l’arrêt du traitement jusqu’à ce que les patientes soient examinées. Si l’examen révèle une papillite ou des lésions des vaisseaux rétiniens, abandonner le médicament.
• La thrombophlébite et l’embolie pulmonaire se manifestent parfois chez les patientes traitées avec des hormones progestatives. Le médecin doit donc apporter une attention spéciale aux toutes premières manifestations de ces affections. Il convient de prescrire avec prudence des progestatifs aux patientes d’une population pouvant être prédisposée aux troubles thrombotiques (p. ex. antécédents d’événements thrombotiques, thrombophilie, obésité, maladie cardiovasculaire, immobilisation prolongée).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Adapter la posologie aux indications spécifiques et à la réponse thérapeutique de chaque patiente.

  Ce régime posologique tient compte d’un intervalle de 28 jours entre les menstruations.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Aménorrhée, saignement utérin anormal causé par un déséquilibre hormonal en l’absence d’états pathologiques : 2,5 à 10 mg, du 5^e au 25^e jour du cycle menstruel.
• Endométriose : la dose d’attaque journalière est de 5 mg durant 2 semaines; on l’augmente ensuite de 2,5 mg/jour toutes les deux semaines, jusqu’à 15 mg/jour. Le traitement peut se poursuivre à cette dose durant 6 à 9 mois ou jusqu’à ce qu’une métrorragie nécessite l’interruption temporaire du traitement.

4.4 Administration

APO-NORETHINDRONE est destiné à une administration orale uniquement.

Prendre avec des aliments ou après le repas pour prévenir les troubles d’estomac.

Une étude a démontré que l’exposition systémique de l’acétate de noréthindrone augmentait de 27 % lorsque le produit est administré avec un repas à forte teneur lipidique mais on n’en connaît pas l’importance clinique.

4.5 Dose oubliée

Si la patiente oublie une dose, celle-ci devrait être prise dès qu’elle y pense. Si c’est presque le moment de prendre la dose suivante, sauter la dose manquée et prendre la suivante. Il ne faut pas doubler la dose pour rattraper la dose manquée.

5 SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

L’absorption d’une surdose de progestatifs (p. ex. acétate de noréthindrone) a été associée à une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme.

Traitement du surdosage

Le traitement doit être symptomatique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentration, composition et emballage

Comprimé cannelé, rose saumoné, légèrement tacheté, comportant une inscription « PD » sur un côté. Sodium : 0,30 mg. Sans gluten, parabène, sulfite ni tartrazine. Énergie : 1,4 kJ (0.34 kcal).

APO-NORETHINDRONE est disponible en flacons de 30 comprimés de 5 mg.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Cancérogénèse et mutagénèse

Cancer du sein

Certaines études épidémiologiques sur les utilisatrices de contraceptifs oraux ont signalé un risque relatif accru de cancer du sein, particulièrement à un âge plus précoce et apparemment en rapport avec la durée d’utilisation. Ces études portaient principalement sur des contraceptifs oraux en association et les données sont insuffisantes pour déterminer si l’utilisation de progestatifs seuls augmente similairement le risque. Les femmes souffrant d’un cancer du sein ne devraient pas utiliser APO-NORETHINDRONE puisque le rôle des hormones femelles dans le cancer du sein n’a pas été entièrement déterminé.

Il est recommandé de ne pas prescrire de progestatifs aux femmes qui souffrent, ou ont déjà souffert d’un cancer du sein (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

D’autres facteurs de risque connus de cancer du sein, comme la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles, l’âge avancé à la grossesse à terme et la ménopause, doivent aussi être évalués.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

Le rôle des progestatifs, administrés en association avec des œstrogènes, est de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre chez les femmes dont l’utérus est intact.

Bien que fondés sur un petit nombre de femmes, les résultats d’études sur les hormones progestatives suggèrent que les femmes qui utilisent des contraceptifs à base de progestatifs seuls présentent un risque réduit de cancer de l’endomètre. Il n’a pas été déterminé si APO-NORETHINDRONE procure ou non une protection contre le cancer de l’endomètre.

Cancer de l’ovaire

Les résultats d’études épidémiologiques récentes indiquent qu’un traitement hormonal substitutif (oestrogénothérapie simple ou association oestroprogestative), en particulier pendant cinq ans ou plus, est associé à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Une récente étude prospective de cohorte effectuée de 1995 à 2005 chez des femmes danoises âgées de 50 à 79 ans, conclut que peu importe la durée d’utilisation, la formulation, la posologie, le type de progestatif et la voie d’administration, le traitement hormonal est associé à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Cardiovasculaire

Les résultats des études HERS et HERS II (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies) et de l’essai de la WHI (Women’s Health Initiative) indiquent que l’association oestroprogestative comporte un risque accru de coronaropathies chez les femmes postménopausées. Les résultats de l’essai de la WHI indiquent que l’oestrogénothérapie simple et l’association oestroprogestative sont associées à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes postménopausées.

Il n’a cependant pas été établi clairement si les progestatifs seuls augmentent la probabilité de maladies cardiovasculaires.

Résultats de l’essai de la WHI

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’association oestroprogestative, on a décelé :

8 cas de plus d’AVC (29 femmes traitées par association oestroprogestative contre 21 recevant le placebo)

7 cas de plus de coronaropathies (37 femmes traitées par association oestroprogestative contre 30 recevant le placebo).

Sur 10 000 femmes traitées pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’oestrogénothérapie simple chez les femmes ayant subi une hystérectomie, on a décelé :

12 cas de plus d’AVC (44 femmes traitées par oestrogénothérapie simple contre 32 recevant le placebo)

Aucune différence statistiquement significative dans le taux de coronaropathies.

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) menée auprès de femmes postménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de 66,7 ans), un essai clinique randomisé contrôlé contre placebo sur la prévention secondaire des coronaropathies, l’administration par voie orale de 0,625 mg/j d’œstrogènes conjugués équins (OCE) et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) n’a démontré aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Ainsi,

l’association OCE et MPA n’a pas réduit le taux global de coronaropathies chez les femmes ménopausées atteints de coronaropathies confirmées et suivies pendant en moyenne 4,1 ans. En fait, davantage de coronaropathies ont été observées dans le groupe traité aux hormones que dans le groupe placebo durant la première année, mais non durant les années subséquentes.

Parmi le groupe de femmes ayant participé à l’enquête HERS initiale, 2 321 ont accepté de participer à une étude de prolongation ouverte, désignée HERS II. La période de suivi moyenne durant cette autre phase a été de 2,7 ans, portant la période totale de suivi à 6,8 ans. Au terme de ces 6,8 années, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes souffrant de coronaropathies.

Tension artérielle

La prise de progestatifs peut provoquer une élévation de la tension artérielle et entraîner une hypertension légère, modérée ou grave. C’est pour quoi la prudence est de mise avec les patientes déjà hypertendues.

Endocrinien/métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une diminution de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage significatif de femmes périménopausées et postménopausées. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent donc faire l’objet d’un suivi étroit, afin de déceler toute modification dans le métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez un faible pourcentage de patientes traitées par association oestroprogestative. Le mécanisme de cette diminution demeure obscur, c’est pourquoi les patientes diabétiques doivent faire l’objet d’un suivi étroit durant la thérapie aux progestatifs.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale exigent une surveillance particulière, et il est recommandé d’adopter chez ces patientes des mesures hypolipémiantes avant de commencer le traitement.

Métabolisme de l’hème

Les femmes souffrant de porphyrie nécessitent une surveillance spéciale. Les comprimés d’acétate de noréthindrone peut induire des crises de porphyrie. Les douleurs abdominales sont le symptôme le plus courant à rechercher. La tachycardie, l’hypertension, l’agitation, les tremblements légers, la sudation excessive, les nausées, les vomissements, la constipation, des douleurs aux membres, à la tête, au cou ou à la poitrine, la faiblesse musculaire et une perte de sensation figurent parmi les autres symptômes. Cesser le traitement au APO-NORETHINDRONE si on soupçonne une récurrence de porphyrie.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Les progestatifs peuvent précipiter l’hypercalcémie. Ils devraient donc être utilisés avec prudence chez les patientes souffrant de maladies osseuses métaboliques ou malignes associées à l’hypercalcémie et chez celles souffrant d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent également des progestatifs, pour s’assurer que leurs taux d’hormone thyroïdienne demeurent à l’intérieur d’une fourchette acceptable (voir

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Autres affections

APO-NORETHINDRONE contient du lactose. Chez les patientes présentant une forme héréditaire rare d’intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption de glucose-galactose, une évaluation méticuleuse de la sévérité de l’affection doit être faite avant de prescrire APO-NORETHINDRONE. Ces patientes doivent faire l’objet d’un suivi étroit.

Génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance, qui apparaissent durant le traitement, doivent être évalués par des méthodes diagnostiques appropriées afin d’écarter la possibilité de malignité utérine, et la pertinence du traitement devrait être réévaluée.

Léiomyome utérin

La prise d’œstrogènes peut favoriser la croissance d’un léiomyome utérin déjà existant. Le cas échéant, ou en cas de douleur ou de sensibilité au niveau d’un léiomyome, le traitement doit être cessé et un examen approprié doit être effectué.

Hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que la prise de progestatifs par les femmes postménopausées est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV).

Parmi les facteurs de risque connus de la thromboembolie veineuse, mentionnons des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’une thromboembolie veineuse chez un membre de la famille directe à un âge relativement jeune peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge et le tabagisme.

Il convient de prescrire avec prudence des progestatifs aux patientes d’être susceptibles d’être prédisposée à des troubles thrombotiques.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Cholécystopathies

Les effets de la progestérone sur le sphincter d’Oddi et la vésicule biliaire peuvent contribuer à une prévalence accrue de calculs biliaires et de troubles de la motilité biliaire chez les femmes.

Ictère

Ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui ont déjà souffert de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholostatique apparaît durant le traitement, celui-ci doit être interrompu et les examens appropriés doivent être effectués.

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Les épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être effectuées régulièrement chez les patientes qui pourraient souffrir de maladies hépatiques. Pour plus de renseignements sur les épreuves fonctionnelles

endocriniennes et hépatiques, consulter la section Surveillance et tests de laboratoire.

Troubles hépatiques

Les hormones stéroïdiennes sont métabolisées par le foie; par conséquent, ces médicaments doivent être administrés avec prudence aux patientes souffrant de troubles hépatiques.

Immunitaire

Lupus érythémateux disséminé

Il convient de porter une attention particulière aux femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé. En présence de signes de thromboembolie, cesser le traitement par APO-NORETHINDRONE.

Neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes qui ressentent des troubles de la vue, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser le traitement.

Les patientes qui présentent des antécédents de migraine avec aura et chez qui il y a récurrence ou aggravation des symptômes de la migraine, doivent faire l’objet d’une réévaluation.

Démence

Il n’a pas été établi clairement si les progestatifs seuls augmentent le risque de démence.

Épilepsie

Il convient de porter une attention particulière aux femmes souffrant d’épilepsie, les progestatifs pouvant exacerber cette affection.

Ophtalmologie

Interrompre le traitement d’ici à ce que la patiente soit examinée en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vue, ou en cas d’apparition soudaine d’exophtalmie ou de diplopie. Si l’examen révèle de l’œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, cesser le traitement.

Psychiatrique

Les patientes ayant des antécédents de dépression mentale doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Interrompre le traitement si la dépression réapparaît et s’aggrave.

Rénal

Rétention aqueuse

APO-NORETHINDRONE peut causer une certaine rétention aqueuse. Par conséquent, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de dysfonction cardiaque ou rénale ou d’asthme. Si, en présence de l’un des troubles précités, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués en regard des conditions propres à chaque cas.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Aucune donnée n’est disponible.

• Fonction

  Ménopause

  L’âge de la patiente ne constitue en rien un facteur limitatif bien que le traitement aux progestatifs puisse masquer l’apparition du climatère.

Surveillance et tests de laboratoire

Avant d’administrer APO-NORETHINDRONE, la patiente doit subir un examen médical complet, incluant la mesure de sa tension artérielle. Un examen des seins et un examen pelvien doivent être fait de manière appropriée, ainsi qu’un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. La patiente doit avoir subi certains tests de base, notamment une mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques.

Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six mois suivant le début du traitement, pour évaluer la réponse au traitement. Par la suite, la patiente devrait subir un examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

L’importance de l’auto-examen régulier des seins devrait être discutée avec la patiente.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

APO-NORETHINDRONE est contre-indiqué durant la grossesse. Il peut exister un risque accru d’anomalies congénitales chez les nouveau-nés des femmes ayant reçu ce médicament pendant les quatre premiers mois de la grossesse. Si la patiente est exposée à APO-NORETHINDRONE pendant la grossesse ou si elle devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle devrait être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les agents progestatifs ne sont en outre pas recommandés comme tests de diagnostic de grossesse.

7.1.2 Allaitement

On a identifié des traces de progestatifs dans le lait des femmes qui les reçoivent, mais on n’a pas encore identifié leurs effets sur le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS au sujet de l’induction possible de néoplasmes malins et d’effets indésirables comparables à ceux associés aux contraceptifs oraux.

Les effets indésirables décrit ci-après ont été associés à l’association oestroprogestative en général.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants du médicament ont été documentés : infarctus cérébral, palpitations, réactions d’hypersensibilité, suppression de la lactation, infarctus du tronc cérébral, arrêt cardiaque, hausse de la prolactine sanguine, ischémie transitoire, hypercholestérolémie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les médecins et pourvoyeurs de soins de santé devraient être mis au courant d’autres produits médicamenteux utilisés en concomitance par la patiente, y compris les produits à base d’herbe et autres produits naturels.

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l’administration concomitante de composés connus pour induire des enzymes qui métabolisent les médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450.

On a décrit des cas d’interaction médicamenteuse possible entre comprimés d’acétate de noréthindrone (acétate de noréthindrone) et la cyclosporine ainsi que la noréthistérine et la linézolide.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. Ritonavir et Nelfinavir) peuvent faire augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’un progestatif.

On a rapporté que l’administration concurrente de cyclosporine et comprimés d’acétate de noréthindrone (acétate de noréthindrone) provoquait l’augmentation des concentrations plasmatiques de cyclosporine et (ou) la diminution des concentrations plasmatiques de acétate de noréthindrone.

Utilisés en association avec des médicaments cytotoxiques, il est possible que les progestatifs réduisent la toxicité hématologique de la chimiothérapie.

Porter une attention particulière lorsque des progestatifs sont administrés concurremment à d’autres médicaments pouvant causer de la rétention aqueuse, tels que les AINS et les vasodilatateurs.

Voir Oral Contraceptives 1994, Santé Canada (adaptation de Dickey RP, ed. : Managing Contraceptive Pill Patients, 5th edition, EMIS Inc. Medical Publishers 1987), pour d’autres interactions médicamenteuses possibles avec les produits à base d’œstrogènes et de progestatifs.

9.3 Interactions médicament-comportement

Le risque de TEV augmente avec le tabagisme.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; ÉC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Il a été déterminé que certains produits à base d’herbes médicinales offerts en vente libre, comme le millepertuis, peuvent nuire au métabolisme des stéroïdes et altérer de ce fait l’efficacité et l’innocuité des produits à base d’œstrogènes et de progestatifs.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les produits à base de progestatifs peuvent modifier les résultats de certains épreuves fonctionnelles

endocriniennes et hépatiques :

• prolongation du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle; augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; hyperagréabilité plaquettaire provoquée par la noradrénaline et diminution de l’antithrombine III;
• élévation du taux sérique d’autres protéines fixatrices, par exemple la globuline fixant les corticostéroïdes (CBG) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant respectivement une élévation des taux de corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation; concentration inchangées d’hormones libres ou biologiquement actives;
• augmentation de la concentration sérique de triglycérides et de phospholipides.

De plus, l’emploi concomitant d’œstrogènes et de progestatifs peut modifier les résultats des épreuves de laboratoire suivantes : fonction hépatique; épreuves de coagulation et augmentation de l’iode protidique (PBI) et de l’iode extractible au butanol (BEI).

Les résultats des essais en laboratoire précités ne doivent être considérés comme fiables que si le traitement est interrompu depuis deux à quatre semaines.

Le pathologiste doit être informé que la patiente reçoit des progestatifs lorsque les spécimens en question sont envoyés en laboratoire.

Le dosage du prégnandiol peut être altéré par l’utilisation de progestatifs.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les comprimés d’acétate de noréthindrone prépare l’endomètre en vue du passage de la phase de prolifération à la phase de sécrétion.

L’endométriose est un trouble œstrogène-dépendant chez les femmes en âge de procréer, caractérisé par la présence de tissu similaire à l’endomètre hors de la paroi utérine. Le mode d’action putatif d’APO-NORETHINDRONE dans le traitement de l’endométriose se fait par l’inhibition de la production de la gonadotrophine, ce qui diminue par conséquent la sécrétion de gonadotrophine et mène à la décidualisation endométriale, à l’atrophie des implants endométriotiques et à la diminution des niveaux d’œstrogènes en circulation.

Les composés à base de progestatifs rehaussent la différenciation cellulaire et s’opposent aux actions des œstrogènes en réduisant les taux des récepteurs des œstrogènes, en augmentant le métabolisme des œstrogènes en métabolites moins actifs ou en causant des produits géniques qui atténuent la réponse cellulaire aux œstrogènes.

10.2 Pharmacodynamie

APO-NORETHINDRONE peut également démontrer une certaine activité œstrogénique, anabolique ou antiandrogénique mais il ne faudrait pas se fier à ses activités.

Toute influence possible d’un traitement prolongé à base de progestatifs sur les fonctions hypophysaire, ovarienne, surrénale, hépatique ou utérine doit faire l’objet d’autres études.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’acétate de noréthindrone est absorbé rapidement, avec des concentrations plasmatiques maximales de noréthindrone apparaissant normalement 2 heures après la prise.

Distribution :

L’acétate de noréthindrone circule lié à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) (36 %) et à l’albumine (61 %). Le volume de distribution de l’acétate de noréthindrone est d’environ 4 L/kg.

Métabolisme :

L’acétate de noréthindrone est rapidement et complètement désacétylé en noréthindrone après administration et l’élimination de l’acétate de noréthindrone ne se distingue pas de celle de la noréthindrone administrée oralement. L’acétate de noréthindrone subit une importante biotransformation, principalement par réduction, suivi d’une sulfo et d’une glucuroconjugaison. La majorité des métabolites en circulation sont des sulfates, et les glucuronides représentent l’essentiel des métabolites urinaires.

Élimination

Les valeurs de la clairance plasmatique pour l’acétate de noréthindrone sont d’environ 0,4 L/h/kg. L’acétate de noréthindrone est excrété dans l’urine et dans les selles, principalement sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination au plateau de l’acétate de noréthindrone suivant l’administration d’une dose unique d’APO-NORETHINDRONE est d’environ 9 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Grossesse et allaitement

  Plusieurs rapports suggèrent un lien entre une exposition intrautérine aux hormones sexuelles femelles et des anomalies congénitales, dont des anomalies cardiaques congénitales et des malformations atrophiques des membres. Une étude a estimé un risque 4,7 fois plus élevé d’anomalies réductionnelles des membres chez les nourrissons ayant été exposés aux hormones sexuelles dans l’utérus (contraceptifs oraux, test de grossesse par suppression hormonale, ou traitement tenté pour un avortement imminent). Certaines de ces périodes d’exposition étaient très courtes, comprenant seulement quelques jours de traitement. Selon les données, il semble que le risque de malformations atrophiques des membres chez les fœtus exposés soit quelque peu inférieur à 1 sur 1 000.

• Insuffisance rénale

  Chez les femmes non ménopausées, souffrant d’insuffisance rénale chronique, sous dialyse péritonéale et ayant reçu de multiples doses d’un contraceptif oral contenant de l’éthinyl estradiol et de l’acétate de noréthindrone, les concentrations plasmatiques d’acétate de noréthindrone n’étaient pas modifiés comparativement aux concentrations des femmes non ménopausées dont la fonction rénale est normale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Entreposer dans un endroit où la température est contrôlée (15 - 30^oC).

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Acétate de norethindrone

Nom chimique : 19-Norpregn-4-en-20-yn-3-one, 17-(acetyloxy)-, (17∀).

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₈O₃ 340,46 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : agent progestatif synthétique, actif oralement qui est l’ester d’acide acétique de la noréthindrone. Poudre cristalline blanche ou blanc crème.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Traitement de l’aménorrhée, de l’endométriose et des saignements utérins anormaux

L’acétate de noréthindrone a été développé par Junkmann en 1959. Une dose cumulative de 10 à 40 mg d’acétate de noréthindrone a été administrée à des femmes castrées sensibilisées aux œstrogènes durant une période de 10 jours afin de produire un endomètre en phase de sécrétion complète.

Dans le cadre de l’essai réalisé par Foss et al, on a traité à la noréthindrone et à l’acétate de noréthindrone 90 patientes présentant diverses pathologies, incluant l’aménorrhée primaire et secondaire, l’oligoménorrhée, certains cas de dysménorrhée et une série plus vaste de cas de ménométrorragie. Le Tableau 3 indique le nombre de patientes traitées dans chaque groupe.

Au total, la noréthindrone a été administrée à 69 patientes, tandis que l’acétate de noréthindrone a été administré à 56 femmes, tel qu’indiqué au Tableau 3. Certaines patientes ont reçu de la noréthindrone seule ou de l’acétate de noréthindrone seul, tandis que d’autres ont été traitées avec les deux stéroïdes à des moments différents. L’acétate de noréthindrone a été administré à 10 patientes atteintes d’aménorrhée secondaire pendant un total de 22 cycles pour toutes les patientes. L’acétate de noréthindrone a été administré à des doses de 2, 4, ou 6 mg par jour, durant 10 jours. On a observé une phase sécrétoire de l’endomètre chez toutes les patientes, à l’exception d’une.

Dans le groupe total des 38 cas de ménométrorragie traités à l’acétate de noréthindrone à des doses variées durant une période de 10 jours, la maîtrise des pertes menstruelles est survenue dans 75 % de 205 cycles pour toutes les patientes. L’essai mené par Foss et al conclut que la maîtrise de

menstruations excessives prolongées, régulières ou irrégulières, a été efficace avec la noréthindrone et l’acétate de noréthindrone.

Tableau 3 – Nombre de patientes traitées

14.2 Résultats de l’étude

L’essai de Snaith et al a étudié 41 patientes atteintes d’endométriose pelvienne. Dans 18 cas, le diagnostic initial avait été pose par laparotomie, sans traitement hormonal ou chirurgie antérieurs : le traitement post-laparotomie et post-chirurgie conservatrice variait de 800 à 6 000 mg d’acétate de noréthindrone au total, sur une période de 7 à 8 semaines. Tous les cas se sont améliorés mais la proportion d’amélioration attribuable à la chirurgie conservatrice (avec l’extirpation d’autant d’endométriose que possible) est discutable.

Bishop et al décrit l’emploi d’acétate de noréthindrone administré à 20 femmes dysménorrhéiques dans 102 cycles pour toutes les patientes, avec l’objectif d’inhiber l’ovulation et ainsi causer un saignement utérin indolore. La douleur a été inhibée chez 73 % à 90 % des patientes à des doses d’acétate de noréthindrone variant de 15 mg à 20 mg quotidiennement.

Dans une étude visant à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité d’une association oestroprogestative par rapport à une faible dose d’acétate de noréthindrone pour le traitement de douleur endométriotique rectovaginale symptomatique post-chirurgicale persistante, Vercellini et al. a observé 90 femmes présentant une douleur récurrente modérée à sévère après une chirurgie conservatrice ratée pour une endométriose rectovaginale symptomatique. Les patientes ont reçu de l’acétate de noréthindrone à raison de 2,5 mg/jour, ou un traitement continu à l’éthinyl oral E2 en association avec l’acétate de cyprotérone. Cinq patientes du groupe traité à l’acétate de noréthindrone ont été exclues du traitement à cause d’effets indésirables, six patientes à cause d’inefficacité du traitement et une patiente à cause de la perte du suivi. Selon une analyse du projet thérapeutique, 28 patientes sur 45 (62 %) du groupe traité par une association d’éthinyl E2 et d’acétate de cyprotérone, et 33 patientes sur 45 (73 %) du groupe traité à l’acétate de noréthindrone ont été satisfaites du traitement reçu. Vercellini et al. conclut que l’acétate de noréthindrone à faible dose pourrait être considéré comme une alternative médicale de premier choix efficace, tolérable et abordable à la chirurgie répétitive dans le traitement des lésions endométriotiques rectovaginales symptomatiques.

Dans une étude menée par Muneyyirci-Delale et al, 52 femmes atteintes d’endométriose symptomatique et confirmée par laparoscopie ont reçu de l’acétate de noréthindrone afin d’en évaluer l’efficacité. Le traitement à l’acétate de noréthindrone s’est poursuivi durant 6 mois à > 1 an. Il avait été instauré au début du cycle menstruel à une dose quotidienne de 5 mg, augmentée de 2,5 mg jusqu’à 20 mg/jour, jusqu’à l’atteinte de l’aménorrhée. La douleur pelvienne chronique et la dysménorrhée ont régressé chez 89 % et 92 % des patientes respectivement. À la fin du traitement, 94 % des femmes éprouvaient peu ou pas de symptômes. On a observé une métrorragie chez 30 des 52 patientes. Trois patientes ont abandonné le traitement en raison de son inefficacité et une autre en raison de sensibilité aux seins.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : On a démontré que l’administration de fortes doses de divers agents oestrogéniques et progestogéniques, seuls ou en association, à des lignées vulnérables de rongeurs, augmentait l’incidence de tumeurs spécifiques dans l’hypophyse, l’utérus, le sein, l’ovaire et le foie. L’administration d’acétate de noréthindrone seul à des rongeurs, à des doses plusieurs fois supérieures à la dose humaine, n’a entraîné aucune mortalité, modification hématologique ou comportementale liée au traitement. Cependant, l’acétate de noréthindrone semble causer de la cholestase chez les rats. Les rats ayant reçu de l’acétate de noréthindrone à 40 mg/kg/jour durant 5 jours ont présenté une diminution de 34 % du débit biliaire total.

Certains chiens beagle traités à l’acétate de médroxyprogestérone ont développé des nodules mammaires. Bien que des nodules aient apparu occasionnellement chez les animaux de contrôle, ils étaient intermittents tandis que les nodules observés chez les animaux traités étaient plus volumineux, plus nombreux et persistants. Le chien de laboratoire, en particulier le beagle, possède des propriétés endocrines uniques, de sorte qu’il faut être prudent lors de l’extrapolation des résultats aux expositions humaines. Les progestatifs stimulent la production de l’hormone de croissance, ce qui, à son tour, mène à une augmentation du nombre de tumeurs mammaires palpables. Leur importance en ce qui concerne les humains n’a pas été établie.

Les résultats à long terme des études sur les singes indiquent que dans l’ensemble, le traitement à long terme avec des doses élevées de progestatifs ne produit pas de signe de toxicité systémique ou de développement de tumeur. On n’a observé aucune anomalie hématologique ou aux organes cibles attribuable au traitement stéroïdien. Un nodule mammaire ou une hyperplasie mammaire locale ont été observées occasionnellement chez des singes ayant reçu des doses élevées de progestatifs durant une période de 5 à 10 ans.