Apo-Pindol Tab 5mg : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

APO-PINDOL (pindolol) est un agent bloqueur des récepteurs bêta-adrénergiques possédant aussi une activité agoniste partielle (activité sympathomimétique intrinsèque – ASI). Il est utilisé dans le traitement de l’hypertension et (ou) comme prophylaxie de l’angine de poitrine.

Hypertension :

Le mécanisme de ses effets antihypertensifs est encore mal connu. Parmi les effets susceptibles de contribuer à cet effet, on compte :

(a) Une action compétitive sur la tachycardie induite par les catécholamines, qui s’exerce au niveau des sites bêta-récepteurs du cœur, diminuant ainsi le débit cardiaque; (b) la diminution de la résistance périphérique totale;

(c) l’inhibition des centres vasomoteurs;

(d) l’inhibition de la libération de rénine par les reins.

Angine de poitrine

Le mécanisme de l’effet antiangineux du pindolol n’a pas encore été totalement élucidé. Le pindolol est en mesure de réduire les besoins en oxygène du myocarde de n’importe quel niveau d’effort en bloquant l’augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression systolique et de la rapidité et de la force de contraction du myocarde induite par une décharge de catécholamines. Toutefois, les facteurs suivants peuvent accroître la consommation d’oxygène : augmentation de la longueur des fibres du ventricule gauche, pression télédiastolique et volume d’éjection systolique. Lorsque l’effet global du pindolol est bénéfique dans l’angine de poitrine, il se manifeste à l’effort et lors d’un stress en retardant l’apparition de la douleur angineuse et en diminuant la fréquence et l’intensité des crises d’angor.

Chez l’homme, le pindolol administré par voie orale est rapidement et presque totalement absorbé (≥ 95 %) dans le tube digestif. Après l’administration du pindolol par voie orale, sa biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 87 à 92 %. Des concentrations plasmatiques de 10 à 30 ng/mL sont associées à l’efficacité thérapeutique. Après l’administration d’une dose unique de 5 mg, la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne du pindolol s’établissait à 33,1 ± 5,2 ng/mL (T_max : 1 à 2 heures). L’élimination du pindolol est indépendante de la dose. La demi-vie d’élimination d’APO-PINDOL est de 3 à 4 heures, et la clairance générale du médicament se situe entre 400 et 500 mL/min. La liaison du pindolol aux protéines plasmatiques est d’environ 40 %. Le pindolol diffuse rapidement et largement dans tout l’organisme, son volume de distribution moyen se chiffrant entre 2 à 3 L/kg. De façon générale, la cinétique d’élimination a été décrite comme suivant une fonction mono-exponentielle qui s’opère selon un modèle monocompartimental.

Le pindolol est partiellement métabolisé dans le foie, et environ 30 à 40 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les urines. Les 60 à 70 % restants sont transformés par le foie en métabolites inactifs, soit l’hydroxylate, qui est excrété par les reins et le foie sous forme de glucuronides et de sulfate éthéré. Les métabolites polaires inactifs ont une demi-vie d’élimination de 8 heures. La fraction éliminée dans la bile est d’environ 6 à 8 %.

On retrouve 80 % de la dose orale dans les urines 24 heures après son administration.

Une étude de biodisponibilité a été réalisée auprès de volontaires en bonne santé afin de mesurer et de comparer la vitesse et l’ampleur d’absorption du médicament suivant la prise d’une seule dose par voie orale de Visken à 10 mg ou d’APO-PINDOL à 10 mg. Les résultats sont résumés ci-dessous :

Le pic des concentrations plasmatiques a été observé entre 0,5 et 3 heures.

INDICATIONS

A) Hypertension

APO-PINDOL (pindolol) est indiqué dans le traitement de l’hypertension légère à modérée. Le pindolol est habituellement utilisé en association avec d’autres médicaments, particulièrement avec les diurétiques thiazidiques. Il peut, cependant, être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, de l’avis du médecin, doivent recevoir pour commencer un bêtabloquant plutôt qu’un diurétique.

L’association d’pindolol à un diurétique et à un vasodilatateur périphérique s’est avérée compatible et, en général, s’est montrée plus efficace que le pindolol employé seul. Une expérience limitée sur son association avec d’autres antihypertenseurs, y compris le méthyldopa, n’a pas mis en évidence d’incompatibilité entre ces produits et pindolol.

APO-PINDOL n’est pas recommandé dans le traitement d’urgence des crises hypertensives.

B) Prophylaxie de l’angine de poitrine

APO-PINDOL (pindolol) est indiqué dans le traitement prophylactique de l’angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

APO-PINDOL (pindolol) ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants duproduit. Pour obtenir la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ;
• Patients présentant un bronchospasme, y compris l’asthme bronchique ou labronchopneumopathie chronique grave (voir PRÉCAUTIONS) ;
• Patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE) ;
• Patients présentant une insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire ;
• Patients atteints d’angor de Prinzmetal (variante angine de poitrine)
• Patients atteints de bradycardie sinusale (< 45 à 50 battements/minute) ;
• Patients présentant un choc cardiogénique ;
• Patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré ;
• Patients atteints d’une maladie du sinus ;
• Patients présentant des troubles graves de la circulation artérielle périphérique ;
• Patients présentant un phéochromocytome non traité ;
• Patients subissant une anesthésie avec des agents qui provoquent une dépression du myocarde, p. ex. de l’éther.

MISES EN GARDE

A) Insuffisance cardiaque :

La prudence est de rigueur lorsqu’on administre APO-PINDOL (pindolol) à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. En effet, la stimulation sympathique joue un rôle vital dans le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque et son inhibition par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité myocardique et de déclencher ainsi de l’insuffisance cardiaque. Le pindolol peut diminuer sans l’abolir l’action inotrope de la digitale sur le muscle cardiaque. Cependant, l’action inotrope positive de la digitale peut être diminuée par l’effet inotrope négatif du pindolol lorsque ces deux médicaments sont administrés de façon concomitante. Les effets dépresseurs des bêtabloquants et de la digitale sur la conduction AV sont additifs. Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression prolongée du myocarde peut, dans certains cas, aboutir à l’insuffisance cardiaque. Il faut donc, dès les premiers signes d’insuffisance cardiaque menaçante, digitaliser suffisamment les patients ou leur administrer un diurétique, ou les deux, en surveillant leur réaction de très près. Si, en dépit d’une digitalisation suffisante et de l’administration d’un diurétique, l’insuffisance cardiaque aiguë se poursuit, le traitement par le APO-PINDOL doit être immédiatement interrompu.

B) Arrêt brusque du traitement par le APO-PINDOL :

Il faut prévenir les patients atteints d’angine de poitrine de ne pas arrêter brusquement leur traitement par le APO-PINDOL, car il a été signalé qu’une aggravation de l’angine de poitrine et un infarctus du myocarde ou des arythmies ventriculaires peuvent se manifester chez les angineux à la suite d’une interruption brusque d’un traitement par les bêtabloquants. Ces deux dernières complications peuvent apparaître avec ou sans aggravation préalable de l’angine de poitrine. En conséquence, lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement par APO-PINDOL chez des angineux, on doit réduire progressivement la dose, tout en respectant la fréquence des prises, sur une période de deux semaines environ, et surveiller étroitement le patient. Dans les cas plus urgents, le traitement par le APO-PINDOL doit être arrêté, par paliers, et sous surveillance médicale encore plus rigoureuse.

Si l’angine de poitrine s’aggrave, ou qu’une insuffisance coronarienne aiguë apparaît, il faut reprendre le traitement par le APO-PINDOL sans délai et de le poursuivre au moins pendant un certain temps.

C) Diverses éruptions cutanées et de la xérophtalmie ont été signalées lors de

l’administration de bêtabloquants, y compris le pindolol. Un syndrome grave (oculo-muco-cutané), dont les signes consistent en conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otite, sérite sclérosante, s’est manifesté lors de l’utilisation chronique d’un bloquant bêta-adrénergique (practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le pindolol. Cependant, les médecins ne doivent pas oublier la possibilité de telles réactions qui exigent l’arrêt du traitement. Il pourrait être recommandé de changer d’agent thérapeutique.

D) Une bradycardie sinusale due à un reste d’activité vagale non inhibée par le blocage des récepteurs bêta₁-peut se manifester au cours du traitement par APO-PINDOL. Toutefois, en raison de son activité sympathomimétique intrinsèque (ASI), le pindolol cause moins de bradycardie au repos que d’autres inhibiteurs bêta-adrénergiques. En cas de bradycardie excessive, il faut réduire la posologie du APO-PINDOL.

E) Chez les patients atteints de thyréotoxicose, la possibilité d’un effet nocif dû à l’administration à long terme du pindolol n’a pas été évaluée de façon appropriée. Le blocage-bêta peut masquer les signes cliniques de l’hyperthyroïdie ou de ses complications et donner une fausse impression d’amélioration. En conséquence, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la fonction thyroïdienne. La suppression brusque du APO-PINDOL peut donc être suivie d’une aggravation des symptômes de l’hyperthyroïdie, et même donner lieu à une crise thyroïdienne aiguë.

F) Administration concomitante d’inhibiteurs calciques :

Il ne faut pas administrer de vérapamil par voie intraveineuse chez un patient qui reçoit déjà APO-PINDOL en raison des risques d’arrêt cardiaque qui y sont associés.

Les inhibiteurs calciques oraux (vérapamil ou diltiazem) ne doivent pas être administrés aux patients qui reçoivent un bêtabloquant car les effets dépresseurs sur la contractilité myocardique, la fréquence cardiaque et la conduction AV peuvent être additifs. Toutefois, dans des cas exceptionnels, lorsque selon l’avis du médecin une administration concomitante est jugée essentielle, celle-ci doit être instaurée progressivement, en milieu hospitalier et sous surveillance médicale étroite. En cas de traitement concomitant, une surveillance étroite des signes vitaux et de l’état clinique doit être effectuée et la nécessité d’un traitement concomitant continu doit être évaluée périodiquement.

Le vérapamil et le diltiazem ne protègent pas contre les dangers d’un arrêt brusque des bêtabloquants et cet arrêt doit se faire par la diminution progressive de la dose de bêtabloquant. L’inhibiteur calcique peut ensuite être instauré à la dose habituelle.

G) Psoriasis : Comme les bêtabloquants peuvent aggraver le psoriasis, APO-PINDOL ne doit être prescrit aux porteurs d’antécédents psoriasiques qu’après avoir soigneusement pris en compte les bienfaits et les risques associés à son emploi.

PRÉCAUTIONS

A) Le pindolol doit aussi être employé avec précaution chez les patients prédisposés aux bronchospasmes non allergiques (ex. : bronchite chronique, emphysème) puisque APO-PINDOL (pindolol) peut inhiber la bronchodilatation provoquée par la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques par les catécholamines endogènes et exogènes.

B) Administrer le APO-PINDOL avec prudence aux patients atteints de rhinite allergique qui sont prédisposés aux bronchospasmes.

Il peut s’avérer plus difficile de traiter les patients souffrant d’une réaction allergique à qui on administre des bêtabloquants.

Chez ces derniers, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes reliés aux changements hydriques. Administrer l’adrénaline avec prudence puisqu’elle peut ne pas produire ses effets habituels lors du traitement de l’anaphylaxie. D’une part, il peut être nécessaire d’administrer de fortes doses d’adrénaline pour vaincre le bronchospasme, tandis que d’autre part, ces doses mêmes peuvent être reliées à une stimulation alpha-adrénergique excessive donnant lieu à de l’hypertension, à de la bradycardie réflexe et à un bloc cardiaque ainsi qu’une potentialisation possible du bronchospasme. On peut envisager comme solution de rechange d’utiliser des mesures de soutien rigoureuses telles que des liquides et des bêta-agonistes y compris le salbutamol par voie parentérale ou l’isoprotérénol pour vaincre le bronchospasme, et la noradrénaline pour corriger l’hypotension.

C) La prudence est de rigueur chez les patients sujets à l’hypoglycémie spontanée et chez les diabétiques (particulièrement ceux atteints de diabète labile) qui reçoivent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale. Les inhibiteurs bêta-adrénergiques sont susceptibles de cacher les signes avant-coureurs (p. ex., palpitations, tachycardie, tremblements) d’hypoglycémie aiguë, mais la transpiration n’est pas inhibée. L’emploi concomitant de bêtabloquants et d’antidiabétiques doit toujours être surveillé afin de s’assurer que le diabète continue d’être bien équilibré.

D) La posologie du APO-PINDOL doit être adaptée à chaque cas particulier lorsqu’il est administré en concomitance d’autres antihypertenseurs (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

E) Il faut surveiller de près les patients qui reçoivent des médicaments connus pour provoquer la déplétion des catécholamines tels que la réserpine et la guanéthidine, puisque l’effet inhibiteur du pindolol sur les récepteurs bêta-adrénergiques vient s’ajouter à celui des autres médicaments et pourrait provoquer une diminution excessive de l’activité sympathique. Il ne faut pas associer le APO-PINDOL à d’autres bêtabloquants.

F) Des examens de laboratoire appropriés doivent être effectués à intervalles réguliers pendant le traitement de longue durée.

G) Le traitement des patients soignés par des bêtabloquants devant subir une intervention chirurgicale d’urgence ou élective est encore sujet à controverse. Bien que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques entrave la capacité du cœur à réagir aux stimulations d’origine bêta-adrénergique, l’arrêt brusque du traitement par le APO-PINDOL peut être suivi de complications graves (voir MISES EN GARDE).

Certains patients traités par des bêtabloquants ont été sujets à une hypotension grave et prolongée au cours de l’anesthésie. Des difficultés lors de la relance cardiaque et du maintien des battements ont également été signalées.

Pour toutes ces raisons, chez les patients souffrant d’angine de poitrine et devant subir une intervention chirurgicale élective, le APO-PINDOL devra être interrompu progressivement, selon les mêmes recommandations figurant au chapitre Arrêt brusque du traitement par le pindolol (voir MISES EN GARDE). Selon les données actuelles, tous les effets cliniques et physiologiques du blocage bêta-adrénergique disparaissent 48 heures après l’arrêt du médicament.

Intervention chirurgicale d’urgence : puisque le pindolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent être, au besoin, contrés par des doses suffisantes d’agonistes tels que l’isoprotérénol ou le lévartérénol.

H) Insuffisance rénale ou hépatique : Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Un dysfonctionnement rénal n’affecte que légèrement la clairance d’APO-PINDOL, mais une insuffisance hépatique peut augmenter les taux sanguins d’APO-PINDOL de façon importante.

Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale grave, une détérioration accrue de la fonction rénale n’a que rarement été observée au cours du traitement par le pindolol.

I) Réaction anaphylactique : Des réactions anaphylactiques déclenchées par d’autres agents peuvent être particulièrement graves chez les patients qui prennent des bêtabloquants, surtout des bêtabloquants non sélectifs, et elles pourraient s’avérer résistantes aux doses habituelles d’adrénaline. Dans la mesure du possible, l’emploi des bêtabloquants devrait être évité chez les patients exposés à un risque accru d’anaphylaxie.

J) Phéochromocytome : Si un bêtabloquant est administré chez un patient atteint de phéochromocytome, un alphabloquant doit toujours être administré en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS).

K) Administration au cours de la grossesse : Puisque le pindolol n’a pas été étudié dans la grossesse, il ne doit pas être administré à la femme enceinte. L’emploi de tout médicament chez la femme en âge de procréer exige que le médecin pèse les avantages prévus et les risques éventuels. Le pindolol traverse la barrière placentaire.

L) Utilisation chez les mères qui allaitent : Le pindolol passe dans le lait en petites quantités.

M) Fertilité : Administré chez le rat à une dose de 10 mg/kg, qui est 17 fois supérieure à la dose recommandée chez l’être humain, APO-PINDOL (pindolol) n’a entraîné aucun effet délétère sur la fertilité ou la capacité de reproduction. À des doses de 30 mg/kg et plus, on a observé que les rates traitées s’accouplaient moins fréquemment que les animaux non traités. Il faut cependant tenir compte du fait que les effets observés chez l’animal ne sont pas toujours prédictifs de la réponse chez l’être humain (voir TOXICOLOGIE).

N) Usage pédiatrique : Comme le pindolol n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants, son emploi n’est pas indiqué dans cette population.

O) Usage chez la personne âgée : Il n’existe aucune donnée permettant d’affirmer que la posologie doit être modifiée chez la personne âgée. Cependant, la prudence est de mise. Une diminution excessive de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut limiter l’apport sanguin aux organes vitaux.

P) Puisque des étourdissements ou de la fatigue peuvent se manifester au début du traitement par des bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques, les patients devant conduit des automobiles ou utiliser des machines doivent être prudents jusqu’à ce que leur réponse individuelle ait été définie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Appareil cardiovasculaire

De l’insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE) et une bradycardie grave (voir Mises en garde) peuvent se manifester. Des syncopes, une sensation ébrieuse et une hypotension orthostatique sont possibles. Allongement de l’intervalle PR, bloc auriculoventriculaire (AV) du 2e degré, palpitations, douleurs précordiales, froideur des extrémités, syndrome de Raynaud, claudication, bouffées de chaleur et, très rarement, arythmie et insuffisance coronarienne peuvent aussi se manifester.

Système nerveux central

Insomnie, cauchemars, rêves d’apparence réelle, fatigue, somnolence, faiblesse, étourdissements, vertiges, bourdonnements d’oreilles, céphalées, dépression mentale, nervosité. Rarement, les réactions suivantes ont été signalées : agressivité, troubles moteurs, confusion.

Appareil gastro-intestinal

Diarrhée, constipation, flatulence, pyrosis, nausées et vomissements, douleurs abdominales et sécheresse de la bouche.

Appareil respiratoire

Dyspnée ou respiration d’asthmatique, bronchospasme.

Allergie, appareil cutané (voir Mises en garde)

Exanthème, transpiration, prurit, éruptions psoriasiformes.

Ophtalmique

Démangeaisons, brûlures, sensation de grattage, sécheresse.

Divers

Crampes musculaires, stimulation de l’appétit, gain de poids, fréquence urinaire plus élevée.

Examens de laboratoire

En de rares occasions, les changements suivants ont été observés : élévation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la LDH et de l’acide urique plasmatique et diminution de la bilirubine.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants sont, dans la plupart des cas, légers et passagers et n’entraînent que rarement l’interruption du traitement par le pindolol (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables énumérés ci-dessous (tableau 1) ont été observés après la mise en marché d’APO-PINDOL. Comme ces effets sont signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’en estimer la fréquence avec précision, qui est pour cette raison classée comme « inconnue ». Les effets indésirables sont catégorisés d’après MedDRA, par système, appareil ou organe touché. Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables du médicament (fréquence inconnue) Psychiatrie

Troubles du sommeil, dépression, hallucinations

Système nerveux

Tremblements, étourdissements, céphalées

Cœur

Bradycardie, troubles de la conduction, insuffisance cardiaque

Vaisseaux

Hypotension, symptômes évoquant des troubles vasculaires périphériques (froideur des extrémités), symptômes évoquant un syndrome de Raynaud

Poumons, thorax et médiastin

Bronchospasme, dyspnée

Appareil digestif

Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleur abdominale et diarrhée) Peau et tissu sous-cutané

Réaction cutanée, hyperhidrose, aggravation du psoriasis

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Crampes musculaires

Organisme entier et point d’administration

Fatigue

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas; ÉC = étude clinique; T = théorique

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DE SURDOSAGE

Le surdosage d’un bêtabloquant peut entraîner : bradycardie marquée, hypotension, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, anomalies de la conduction, arrêt cardiaque, dyspnée, bronchospasme, vomissements, hypoglycémie, altération du niveau de conscience, convulsions généralisées, coma et décès. Dans de rares circonstances, le surdosage de bêtabloquants qui possèdent une activité sympathomimétique intrinsèque (ASI), comme APO-PINDOL, peut entraîner une tachycardie et une hypertension. La prise concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, d’antidépresseurs ou d’antiarythmiques peut aggraver les signes et les symptômes du surdosage.

Dans le cas d’un surdosage, on doit arrêter l’administration d’APO-PINDOL (pindolol) et surveiller étroitement les patients. En cas de nécessité, on peut avoir recours aux mesures thérapeutiques suivantes :

1. 1. Bradycardie : atropine ou autre médicament anticholinergique.
2. 2. Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré) : isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux (pacemaker).
3. 3. Insuffisance cardiaque congestive : traitement classique.
4. 4. Hypotension : (selon les facteurs associés) en plus de l’atropine et de la digitale, l’adrénaline (de préférence à l’isoprotérénol ou à la noradrénaline) peut s’avérer utiles (voir PRÉCAUTIONS au sujet de l’adrénaline).
5. 5. Bronchospasme : aminophylline ou isoprotérénol.
6. 6. Hypoglycémie : glucose i.v.

On ne doit pas oublier qu’APO-PINDOL étant un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol, on peut s’attendre à ce que des doses élevées d’isoprotérénol inversent l’action de doses excessives d’APO-PINDOL. Cependant, les complications dues à des doses excessives d’isoprotérénol ne doivent pas être passées outre.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

A) Hypertension :

APO-PINDOL (pindolol) est habituellement utilisé en association à d’autres antihypertenseurs, en particulier un diurétique thiazidique, mais il peut aussi être employé seul (voir INDICATIONS).

APO-PINDOL doit être pris au moment du repas.

La posologie d’APO-PINDOL doit toujours être adaptée aux besoins du patient, selon le schéma suivant :

Commencer le traitement par une dose de 5 mg prise le matin avec le petit-déjeuner et de 5 mg avec le repas du soir. Si après une ou deux semaines de traitement, une réaction suffisante n’est pas obtenue, augmenter la dose à 10 mg, deux fois par jour.

Si, au terme d’une ou deux semaines supplémentaires, une réaction suffisante n’est toujours pas observée, la posologie peut être augmentée à 30 mg par jour, à raison de 15 mg administrés le matin avec le petit-déjeuner et 15 mg avec le repas du soir.

Les doses supérieures à 30 mg doivent être réparties en trois prises quotidiennes.

Les malades qui réagissent de façon satisfaisante à des doses quotidiennes allant de 10 à 20 mg peuvent prendre la dose totale en une seule fois, le matin avec le petit-déjeuner.

La dose habituelle, qui est de l’ordre de 15 à 45 mg/jour, ne doit pas être dépassée. Toutefois, au cours de traitements de longue durée, certains patients peuvent poursuivre leur traitement d’entretien avec des doses plus faibles.

B) Angine de poitrine :

On doit toujours adapter la posologie d’Apo-Pindol aux besoins du patient.

Dans l’angine de poitrine, APO-PINDOL doit être administré à raison de trois ou quatre doses par jour. Le traitement doit être amorcé par des doses de 5 mg trois fois par jour, pris avec le repas. Si après 1 ou 2 semaines une réaction suffisante n’est pas observée, la posologie doit être augmentée. La dose d’entretien usuelle est de 15 à 45 mg (dose maximale) par jour.

Populations particulières :

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Les patients qui présentent une altération de la fonction rénale ou hépatique peuvent généralement être traités au moyen des doses habituelles. Une diminution de la dose quotidienne peut s’avérer nécessaire dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique grave seulement (voir PHARMACOLOGIE – POPULATIONS PARTICULIÈRES).

Enfants

Comme l’efficacité et l’innocuité d’Apo-Pindol n’ont pas été établies chez l’enfant, son emploi n’est pas indiqué dans cette population.

Usage chez la personne âgée

Il n’existe aucune donnée indiquant que la posologie doit être modifiée chez les personnes âgées. Il faut cependant user de prudence pendant le traitement de ces patients (voir PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE – Populations Particulières).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom commercial : APO-PINDOL

Dénomination commune : Pindolol (en comprimés USP)

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₂₀N₂O₂

Poids moléculaire : 248,3g/mol

Nom chimique : 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminio-propoxy)-indole

Description : APO-PINDOL consiste en du pindolol sous forme de base. Il s’agit d’une poudre blanche, inodore, soluble dans le méthanol et l’acide acétique.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

APO-PINDOL en comprimés :

5 mg : Comprimé rond, blanc, à bords biseautés, rainuré et portant l’inscription APO│P5 d’un côté 10 mg : Comprimé rond, blanc, à bords biseautés, rainuré et portant l’inscription APO│P10 15 mg : Comprimé rond, blanc, à bords biseautés, rainuré et portant l’inscription APO│P15 d’un côté

APO-PINDOL est offert en flacons de 100 et 500 comprimés, en emballages de 100 doses unitaires (10x10), et en emballages de doses unitaires Apotex pour unités de soins de longue durée (Paquets Apo-LTC) de 620 (20x31) et 700 doses (20x35).

Ingrédients non médicinaux

Comprimés de 5 mg, 10 mg et 15 mg : cellulose microcristalline (PH102), croscarmellose sodique, lactose hydraté (séché par pulvérisation) et stéarate de magnésium.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante 15°C et 30 °C. Protéger de l'humidité. Garder à l’abri de la lumière.

PHARMACOLOGIE

Effet sur l’appareil cardiovasculaire

Des doses de 0,05 mg/kg et de 2 mg/kg de pindolol administrées par voie intraveineuse au chien non anesthésié ont entraîné une inhibition de 70 % de la tachycardie et de modifications de la tension artérielle provoquées par l’isoprotérénol. Un antagonisme complet a été observé à des doses de pindolol de 0,1 à 5 mg/kg i.v. chez le chien anesthésié, 0,2 à 2 mg/kg i.v. ont provoqué une baisse de la pression sanguine liée à la dose. La fréquence cardiaque a diminué de 12 % après une dose i.v. de 0,2 mg/kg et de 4 % après une dose i.v. de 2 mg/kg : ces modifications étaient cependant indépendantes de la dose.

Chez le chien anesthésié, 0,2 à 1 mg/kg de pindolol intra-artériel a inhibé la vasodilatation provoquée par l’isoprotérénol, alors qu’une diminution passagère de la résistance vasculaire de l’ordre de 25 à 40 % a été observée à la suite de doses intra-artérielles de 50 à 200 mg/kg. Des doses intraveineuses de 2 mg/kg de pindolol ont provoqué une vasodilatation périphérique, parallèlement à une diminution de la résistance périphérique totale.

In vivo des études sur les oreillettes du cochon d’Inde ont indiqué que le pindolol s’opposait à l’action inotrope positive et chronotrope provoquée par l’adrénaline, en fonction de la dose administrée.

Chez cinq volontaires sains, une dose orale unique de 10 mg de pindolol a provoqué un antagonisme de la tachycardie déclenchée par l’isoprotérénol; des modifications de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées 30 minutes après l’ingestion du médicament; ces réactions se sont poursuivies pendant 24 heures.

Chez 10 hypertendus recevant du pindolol pendant 16 mois en doses fractionnées allant de 20 à 40 mg, la baisse tensionnelle a été associée à une réduction statistiquement significative de la résistance vasculaire dans l’avant-bras, et de la résistance totale, au repos et à l’effort. Le tonus veineux a diminué de façon significative pendant et après l’effort. Aucun changement significatif du débit cardiaque n’a été signalé à la suite d’un traitement prolongé (voir MODE D’ACTION).

Le pindolol ne possède qu’un faible effet stabilisant de membrane, sa capacité de prolonger la période réfractaire dans l’oreillette isolée du cochon d’Inde équivalant à 1/12 de celle de la quinidine. Du pindolol à une concentration allant jusqu’à 5 % s’est révélé exempt d’effet anesthésique local sur la cornée.

Le pindolol possède une activité agoniste partielle (sympathomimétique intrinsèque). Une augmentation prolongée de l’activité du myocarde qui s’est manifestée par une action chronotrope positive a été observée à la suite de perfusion de pindolol à des doses allant de 0,16 µg/kg à 2,5 mg/kg chez le chat réserpine, surrénalectomisé et vagotomisé.

Le pindolol diminue la consommation basale d’oxygène du myocarde et s’oppose à toute augmentation de la consommation provoquée par une activité accrue du système sympathique.

Le pindolol exerce une action antiarythmique. À des doses de 8 mg/kg chez le chien anesthésié, le pindolol augmente la dose d’ouabaïne nécessaire pour provoquer une arythmie ventriculaire. Chez le cochon d’Inde et le chien, il retarde la survenue de l’arythmie ventriculaire provoquée pour l’ouabaïne et, chez le chien, rétablit le rythme sinusal.

On a démontré que le pindolol est en mesure d’abaisser l’activité rénine plasmatique chez quelques patients. Cependant, la rénine plasmatique peut demeurer inchangée ou augmenter à la suite du traitement. Il ne semble pas exister de relation entre l’activité antihypertensive du pindolol et les modifications de l’activité de la rénine plasmatique.

Effet sur la fonction respiratoire

Des doses de 15, 30 et 60 mg de pindolol ont été administrées par voie orale au cours d’une étude portant sur 58 hypertendus avec fonction respiratoire normale, et aucun changement significatif n’a été observé dans le volume expiratoire maximum par seconde (VEMS), le débit de la ventilation maximale, le débit expiratoire maximum et le débit expiratoire maximum médian.

Une diminution du VEMS a toutefois été signalée dans d’autres études.

Autres effets

Les modifications de l’EEG consécutive à des doses orales de 3 et de 10 mg chez des volontaires sains ont consisté en une accélération de rythmes thêta et bêta et en une diminution du rythme alpha. Chez le rat, une dose de 5,2 mg/kg de pindolol administrée par voie sous-cutanée a inhibé le ptôsis (mais non pas la catalepsie) provoqué par la tétrabenzine. Chez la souris, le pindolol à des doses i.v. allant de 1 à 30 mg/kg a démontré un effet antagoniste envers l’hypothermie provoquée par la réserpine.

Populations particulières

Personnes âgées

Les personnes âgées peuvent présenter des concentrations plasmatiques accrues de pindolol attribuables à un ralentissement du métabolisme du médicament, à une réduction du débit sanguin hépatique et à une diminution de l’élimination rénale observées dans cette population.

Grossesse

La demi-vie d’élimination du pindolol chez la femme enceinte n’est pas significativement différente de celle observée chez la femme non enceinte (voir PRÉCAUTIONS). Le passage transplacentaire du pindolol n’est pas stéréosélectif. La grossesse peut modifier le devenir pharmacocinétique du pindolol, ce qui évoque une augmentation du volume de distribution et de la clairance totale.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Les patients qui présentent une altération de la fonction rénale ou hépatique peuvent généralement être traités au moyen des doses habituelles. Une réduction de la dose quotidienne peut s’avérer nécessaire dans les cas d’insuffisance grave seulement. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique du pindolol peut s’élever à 11,5 heures (selon le degré d’atteinte), alors que chez les patients cirrhotiques, elle peut s’élever à 30 heures (selon la gravité de la cirrhose).

TOXICOLOGIE

1. a) toxicité aiguë :

1. b) Toxicité subaiguë :

1. b) Toxicité subaiguë (suite)

1. b) Toxicité subaiguë (suite)

1. c) Toxicité chronique :

1. d)

   Dépôt pigmentaire

   Une administration orale de pindolol à des rats à une dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines a donné lieu à un dépôt de pigment (ressemblant à la mélanine) dans le foie, la rate, les glandes surrénales et le tissu sous-cutané. La disparition de ce pigment dans les cellules de Kupffer du foie a eu lieu quatre semaines après l’arrêt du pindolol.

   Chez le chien, des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour administrées par voie orale pendant 26 semaines ont donné lieu à une augmentation, proportionnelle à la dose, des lipides dans les cellules hépatiques.

   Toutefois, en dépit des dépôts pigmentaires et d’une élévation des lipides dans les cellules hépatiques, tous les tests effectués pour évaluer le fonctionnement du foie, de la rate et des glandes surrénales ont été normaux. La signification clinique des dépôts pigmentaires et des modifications lipidiques reste inconnue.

2. e)

   Études sur la tératologie et la reproduction :

   1. i)

      Tératologie :

      Les paramètres analysés chez les rats et les lapins dans les études sur la tératologie ont été les suivants : nombre total de gestations, de nidations, de fœtus viables, de foetus morts et de morts prénatales, et pourcentage de fœtus anormaux parmi les fœtus vivants.

      Rat : Des doses de 30 et de 100 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 20 rates gravides (de race Sandoz) du 7^e au 16^e jour de gestation. Le traitement au pindolol n’a pas eu d’effet nocif sur les paramètres étudiés.

      Lapin : Des doses de 8, 23 et 80 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 13, 16 et 15 lapines gravides (race : lièvre suisse) respectivement, du 6^e au 18^e jour de la gestation. Aucun des paramètres étudiés n’a été affecté de façon significative.

ii) Reproduction

Rat : Des doses de 10, 30 et 100 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 15 rats mâles (de race Sandoz) et de 30 rats femelles (de race Carworth Wistar CFE). Les mâles ont été traités pendant 70 jours, avant et pendant la période de l’accouplement. Les femelles ont été traitées jusqu’à 15 jours avant la période de l’accouplement et pendant toute la période de l’accouplement, de la gestation et de la lactation jusqu’au 21^e jour du post-partum. Certains animaux ont été sacrifiés au 13^e jour de la gestation.

La spermatogenèse et la fertilité ont diminué à des doses de 30 mg/kg/jour, mais non à des doses de 100 mg/kg/jour. Une atrophie tubulaire des testicules des rats traités par des doses de 30 et de 100 mg/kg/jour a été observée.

Le taux de mortalité de la progéniture a augmenté de façon significative au cours des 4 premiers jours du post-partum parmi le groupe de femelles traitées par une dose de 100 mg/kg/jour, de même qu’au cours du 4e et 21^e jour du post-partum chez le groupe ayant reçu 30 mg/kg/jour. Cette augmentation de la mortalité est peut-être la conséquence d’une insuffisance de soins maternels, d’une inhibition de la lactation ou de la présence du médicament dans le lait maternel.

1. f)

   Études sur la carcinogenèse :

   Souris : Le pindolol a été administré à 50 souris mâles et à 50 souris femelles (de race Sandoz OFI) à des doses d’environ 124 mg/kg/jour, dans la ration alimentaire, pendant 82 semaines; les animaux ayant servi de témoins étaient au même nombre. La fréquence de nodules et de masses observés à l’autopsie a été comparable à celle des animaux du groupe témoin. Cette race de souris s’était avérée sensible à la carcinogenèse chimique.

   Rat : Du pindolol a été administré à 50 rats mâles et à 50 rats femelles (de race Sandoz OFA) à une dose moyenne de 50 mg/kg/jour pendant 83 semaines. Un groupe semblable également constitué de 100 rats a servi de témoin. La mortalité et l’incidence de tumeurs ont été comparables dans les deux groupes. Cette race de rats s’était avérée sensible à la carcinogenèse provoquée chimiquement par le 2AAF.

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