Propranolol Hydrochloride Injection USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’utilisation du chlorhydrate de propranolol USP pour injection est réservée aux arythmies cardiaques potentiellement mortelles dans les conditions suivantes :

Arythmies cardiaques :

Arythmies supraventriculaires :

• Tachycardies auriculaires paroxystiques, en particulier les arythmies induites par les catécholamines ou la digitale ou encore associées avec le syndrome de Wolff-Parkinson-White (voir Syndrome de Wolff-Parkinson-White sous MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Tachycardie sinusale persistante non compensatoire et qui compromet le bien-être du patient.
• Tachycardies et arythmies dues à la thyréotoxicose lorsqu’elles causent une détresse ou un risque accru et lorsqu’un effet immédiat est nécessaire dans le cadre d’un traitement d’appoint à court terme (2 à 4 semaines). Peut être utilisé avec – mais pas à la place – d’un traitement spécifique (voir Thyrotoxicose sous MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Extrasystoles auriculaires persistantes qui nuisent au bien-être du patient et qui ne répondent pas à des mesures conventionnelles.
• Flutter auriculaire et fibrillation lorsque le rythme ventriculaire ne peut pas être contrôlé par la digitale seule, ou lorsque la digitale est contre-indiquée.

Tachycardie ventriculaire : Les arythmies ventriculaires ne répondent pas au chlorhydrate de propranolol USP pour injection de façon aussi prévisible que les arythmies supra-ventriculaires.

• À l’exception du cas de la tachycardie ventriculaire induite par les catécholamines ou la digitale, le chlorhydrate de propranolol USP pour injection n’est pas le médicament de premier choix. Le chlorhydrate de propranolol USP pour injection peut être envisagé dans les situations critiques où les techniques de cardioversion ou d’autres médicaments ne sont pas indiqués ou ne sont pas efficaces. Si, après examen des risques encourus, le chlorhydrate de propranolol USP pour injection est utilisé, il doit être administré par voie intraveineuse à faible dose et très lentement.
• Extrasystoles ventriculaires persistantes prématurées qui ne répondent pas aux mesures conventionnelles et nuisent au bien-être du patient.

Tachyarythmies d’intoxication à la digitale : Si des tachyarythmies induites par la digitale persistent suite à l’interruption de la prise de digitale et la correction des anomalies électrolytiques, elles sont habituellement réversibles avec du chlorhydrate de propranolol par voie orale. Une bradycardie sévère peut survenir (voir SURDOSAGE).

L’utilisation du chlorhydrate de propranolol par voie intraveineuse est réservée aux arythmies mortelles. Un maintien temporaire avec un traitement par voie orale peut être indiqué (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Tachyarhythmies résistantes en raison de l’action excessive des catécholamines pendant l’anesthésie : Des tachyarythmies dues à l’action excessive des catécholamines pendant l’anesthésie peuvent parfois survenir en raison de la libération de catécholamines endogènes ou l’administration de catécholamines. Lorsque les mesures habituelles échouent avec ces arythmies, le chlorhydrate de propranolol USP pour injection peut être administré par voie intraveineuse pour les abolir. Tous les anesthésiques généraux par inhalation produisent un certain degré de dépression myocardique. Par conséquent, lorsque le chlorhydrate de propranolol USP pour injection est utilisé pour traiter les arythmies pendant l’anesthésie, il doit être utilisé avec une extrême prudence et une surveillance constante de l’ECG et de la pression veineuse centrale. Le bêta-blocage nuirait à l’effet inotrope désiré chez les patients sous anesthésie avec des agents qui nécessitent une libération des catécholamines pour le maintien d’une fonction cardiaque adéquate. Par conséquent, la dose de chlorhydrate de propranolol USP pour injection doit être titrée avec précaution lorsque celui-ci est administré pour des arythmies survenant durant l’anesthésie.

Phéochromocytome

Le chlorhydrate de propranolol USP pour injection peut être utile comme traitement d’appoint si le contrôle de la tachycardie devient nécessaire avant ou pendant la chirurgie après l’instauration d’un traitement primaire avec un agent bloquant alpha-adrénergique.

Il est dangereux d’utiliser le chlorhydrate de propranolol USP pour injection à moins que les médicaments alpha-bloquants ne soient déjà en cours d’utilisation, car cela prédisposerait à une élévation sévère de la pression artérielle. Bloquer seulement l’action dilatatrice périphérique (bêta) de l’épinéphrine laisse l’action constrictrice (alpha) sans opposition. Produire à la fois un blocage bêta et alpha est contre-indiqué en cas d’hémorragie ou de choc, car la combinaison empêche l’augmentation de la fréquence cardiaque et la vasoconstriction périphérique nécessaire pour maintenir la pression artérielle.

CONTRE-INDICATIONS

Le chlorhydrate de propranolol USP pour injection est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au chlorhydrate de propranolol ou à tout ingrédient contenu dans la formulation. Pour une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT dans cette monographie de produit.

Le chlorhydrate de propranolol est également contre-indiqué dans le cas :

• des patients souffrant de bronchospasmes ou d’asthme bronchique ou présentant des antécédents de ces affections;
• d’une bradycardie sinusale;
• d’un bloc auriculo-ventriculaire (AV) supérieur au premier degré;
• d’un choc cardiogénique;
• d’une insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire;
• d’une insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), à moins qu’elle ne soit consécutive à une tachyarythmie pouvant être traitée par du chlorhydrate de propranolol.
• Comme tous les autres bêta-bloquants, ce médicament ne doit pas être employé chez les patients qui présentent l’une des affections suivantes : bradycardie, hypotension, acidose métabolique, troubles graves de la circulation artérielle périphérique, maladie du sinus, phéochromocytome non traité, insuffisance cardiaque non maîtrisée et angor de Prinzmetal.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque

La stimulation sympathique demeure un élément vital de la fonction circulatoire en présence d’insuffisance cardiaque congestive; l’inhibition par blocage bêta-adrénergique représente donc un risque puisqu’elle peut accentuer la dépression de la contractilité myocardique et précipiter l’insuffisance cardiaque.

Le chlorhydrate de propranolol agit de façon sélective sans abolir l’action inotrope des glycosides de digitale sur le muscle cardiaque (c’est-à-dire celle qui entretient la force des contractions myocardiques). Chez les patients qui reçoivent déjà un glycoside de digitale, l’action inotrope positive de cette substance peut être réduite par l’effet inotrope négatif du chlorhydrate de propranolol. Compte tenu de son effet négatif sur le temps de conduction, ce médicament doit être administré avec prudence aux patients qui présentent un bloc cardiaque de premier degré. Les effets de ce médicament et de la digitale sont additifs en ce qui concerne la dépression de la conduction AV.

On recommande aussi la prudence chez les patients dont la réserve cardiaque est limitée.

Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque

La dépression soutenue du myocarde pendant un certain temps risque, chez certains patients, de mener à une insuffisance cardiaque. Cela a dans de rares cas été observé au cours d’un traitement par le chlorhydrate de propranolol. Les patients doivent donc être traités de façon appropriée au premier signe ou symptôme d’une insuffisance cardiaque imminente.

Troubles circulatoires artériels périphériques

Le chlorhydrate de propranolol USP pour injection est contre-indiqué dans les cas de troubles circulatoires artériels périphériques graves (voir CONTRE-INDICATIONS) et il peut aggraver les troubles circulatoires artériels périphériques moins graves.

Syndrome de Wolff-Parkinson-White

On doit administrer le chlorhydrate de propranolol USP pour injection avec précaution puisque la tachycardie a dans plusieurs cas été remplacée par une bradycardie grave nécessitant l’usage d’un stimulateur cardiaque sentinelle après un traitement par le chlorhydrate de propranolol. Chez un patient, ce phénomène s’est produit après une dose initiale de 5 mg de chlorhydrate de propranolol.

Chez les patients atteints d’infarctus myocardique aigu

On a signalé que l’administration de comprimés de chlorhydrate de propranolol pour le traitement des arythmies cardiaques en présence d’infarctus aigu du myocarde a causé une réduction marquée du débit cardiaque. Par conséquent, les doses de chlorhydrate de propranolol doivent être maintenues au minimum chez les patients présentant un infarctus sévère du myocarde. Il faut administrer le chlorhydrate de propranolol avec précaution dans ce cas, surtout quand une grande partie du myocarde est endommagée à la suite de l’occlusion coronarienne, puisqu’il est important de préserver l’activité sympathique afin d’assurer le maintien de la fonction ventriculaire.

Respiratoire

Patients sujets à un bronchospasme non allergique

On doit administrer le chlorhydrate de propranolol USP pour injection avec prudence puisqu’il est susceptible d’empêcher la bronchodilatation consécutive à la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques par les catécholamines endogènes et exogènes. Si un bronchospasme se produit, les interventions appropriées doivent être effectuées.

Système nerveux central

Il faut tenir compte du fait que la prise d’un bêta-bloquant peut occasionnellement causer de la fatigue et/ou des étourdissements.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperthyroïdie

Le chlorhydrate de propranolol peut masquer les signes cliniques d’une hyperthyroïdie naissante ou continue et ses complications et donner une fausse impression d’amélioration. Par conséquent, l’interruption brusque de la prise de chlorhydrate de propranolol peut entraîner l’exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, y compris une crise thyréotoxique. Voilà peut-être un autre cas où la prise de chlorhydrate de propranolol doit être interrompue lentement par la diminution de la posologie. Le chlorhydrate de propranolol ne fausse pas les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne.

Ophtalmologique

Syndrome oculo-muco-cutané

Différentes éruptions cutanées et un xérosis conjonctival ont été signalés chez les patients traités par des bêta-bloquants, y compris le chlorhydrate de propranolol. Un syndrome oculo-muco-cutané grave dont les signes comprennent une conjonctivite sèche et des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérosite sclérosante est survenu suite à l’usage à long terme d’un agent bloquant bêta-adrénergique qui n’est désormais plus sur le marché. Ce syndrome n’a jamais été observé avec le chlorhydrate de propranolol, mais les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de ces réactions et ils doivent cesser le traitement en leur présence.

Peau

On a signalé des réactions cutanées, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell, la dermatite exfoliatrice, l’érythème polymorphe et de l’urticaire lors de l’administration du propranolol (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Dermatologique).

Hypersensibilité, réactions allergiques

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ont été associées à l’administration du chlorhydrate de propranolol (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Il peut y avoir une difficulté accrue à traiter une réaction de type allergique chez les patients prenant des bêta-bloquants. La réaction peut être plus grave chez ces patients en raison des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et des problèmes associés aux changements des liquides. L’épinéphrine doit être administrée prudemment, car elle peut ne pas produire ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, de plus fortes doses d’épinéphrine peuvent être nécessaires pour surmonter le bronchospasme tandis que, d’autre part, ces doses peuvent être associées à une stimulation alpha-adrénergique excessive se traduisant par une hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et un accroissement éventuel du bronchospasme. Les solutions de rechange à l’utilisation des fortes doses d’épinéphrine comprennent des mesures de soutien énergiques comme un apport liquidien ainsi que le recours à des bêta-agonistes (notamment le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale) pour contrecarrer le bronchospasme et à de la norépinéphrine pour vaincre l’hypotension.

Un certain ralentissement du cœur suite à l’activité vagale non opposée est habituel chez les patients traités par le chlorhydrate de propranolol; à l’occasion, cependant, une bradycardie grave survient et peut causer des vertiges, des syncopes ou de l’hypotension orthostatique. On doit surveiller les patients, en particulier ceux dont la réserve cardiaque est limitée, afin de dépister les signes de bradycardie excessive. En présence de symptômes, il convient de diminuer la dose de chlorhydrate de propranolol ou, au besoin, d’interrompre le traitement. On doit envisager le recours à l’atropine ou à l’isoprotérénol par voie intraveineuse s’il devient impératif de corriger la bradycardie.

Populations particulières

Femmes enceintes : Le propranolol peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’innocuité de l’utilisation du chlorhydrate de propranolol pendant la grossesse n’a pas été établie. On doit soupeser les risques possibles pour la mère et le fœtus par rapport aux bienfaits thérapeutiques escomptés lorsque l’on administre un médicament à une femme enceinte ou à une femme en âge de procréer. Des rapports post-commercialisation portant sur des femmes enceintes traitées par le propranolol ont fait état de complications périnatales comme des défauts de croissance du placenta, des retards de croissance intra-utérine ou des anomalies congénitales chez le nouveau-né. On a en outre observé des cas d’hypoglycémie, de bradycardie et de dépression respiratoire chez des bébés nés de femmes traitées par le propranolol. Des installations appropriées devraient être disponibles pour la surveillance de ces nouveau-nés au moment de la naissance.

Le chlorhydrate de propranolol ne devrait être administré durant la grossesse que si les bienfaits potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : Le propranolol est excrété dans le lait maternel. L’allaitement maternel est donc déconseillé lorsque le chlorhydrate de propranolol est administré à des femmes qui allaitent.

Patients diabétiques :

En présence de diabète et d’une tendance à l’hypoglycémie

Vu son activité bêta-adrénergique bloquante, le chlorhydrate de propranolol peut masquer les signes et symptômes avant-coureurs d’une hypoglycémie aiguë (changements du pouls et de la tension artérielle). Il est particulièrement important de tenir compte de cet effet en présence de diabète instable. Les crises d’hypoglycémie peuvent s’accompagner d’une élévation subite de la tension artérielle. Des hausses aiguës de la tension artérielle sont survenues après une hypoglycémie déclenchée par l’insuline chez des patients sous chlorhydrate de propranolol.

Pédiatrie : Le chlorhydrate de propranolol n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Gériatrie : Aucune information n’est disponible chez les patients âgés. La dose optimale doit donc être établie au cas par cas, en fonction de la réponse clinique.

Patients présentant une dysfonction hépatique ou rénale : La fonction hépatique peut se détériorer et une encéphalopathie hépatique peut se déclarer chez les patients atteints d’hypertension portale. Certains rapports laissent entendre que l’emploi du propranolol augmenterait le risque d’encéphalopathie hépatique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus graves causés par le chlorhydrate de propranolol sont l’insuffisance cardiaque congestive et le bronchospasme (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales).

Les effets indésirables suivants ont aussi été signalés : réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe et urticaire.

Les effets indésirables signalés sont décrits par système organique ci-dessous.

Cardiovasculaire : Insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE), détérioration de l’insuffisance cardiaque, précipitations du bloc cardiaque, effets secondaires de la diminution du débit cardiaque (ce qui pourrait inclure une syncope, des vertiges, des sensations ébrieuses, une diminution de la perfusion rénale et, en de rares occasions, une hypotension orthostatique), aggravation du bloc auriculo-ventriculaire et hypotension, bradycardie grave, claudication et froideur des extrémités, phénomène de Raynaud, dyspnée, palpitations et précordialgies.

Système nerveux central : Étourdissements, léthargie, faiblesse, somnolence, céphalées, insomnie, fatigue et/ou lassitude, anorexie, anxiété, dépression mentale, manque de concentration, amnésie et catatonie réversibles, rêves d’apparence réelle accompagnés ou non d’insomnie, cauchemars, hallucinations, psychose, sautes d’humeur, confusion, paresthésies, incoordination.

Système nerveux : Cas isolés de syndrome évoquant une myasthénie grave ou exacerbation d’une myasthénie grave.

Appareil gastro-intestinal : Nausées, vomissements, malaises épigastriques, anorexie, ballonnements, diarrhée bénigne, constipation.

Respiratoire : Bronchospasme (peut survenir chez les patients souffrant d’asthme bronchique ou ayant des antécédents de symptômes d’asthme, et peut parfois causer la mort), laryngospasme et détresse respiratoire (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Sanguin : Thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, agranulocytose.

Dermatologique : Urticaire, éruption psoriasiforme exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite exfoliatrice et érythème polymorphe en plus de quelques cas d’éruption cutanées érythémateuses et d’augmentation des lésions acnéiformes faciales.

Endocrinien : Cas d’hypoglycémie chez des patients âgés, des patients hémodialysés, des patients traités par un antidiabétique en concomitance, des patients soumis à un jeûne prolongé et des patients souffrant d’une hépatopathie chronique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Allergique : Réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

Autres : Diminution ou perte de libido, alopécie réversible et, en de rares occasions, diminution ou perte de l’ouïe, acouphènes, troubles visuels, perte de l’acuité visuelle, conjonctivite, sécheresse oculaire, pharyngite, fièvre associée à une douleur continue et à un mal de gorge, bouffées vasomotrices.

Résultats d’épreuves de laboratoire clinique : On a signalé une urémie élevée en présence de cardiopathie grave ainsi qu’une hausse des taux des transaminases sériques, de la phosphatase alcaline et de la lactate-déshydrogénase. Une hausse du taux d’anticorps antinucléaires (AAN) a aussi été constatée, mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas claire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans la section ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas ou encore sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction.

L’utilisation concomitante de propranolol et d’un vasodilatateur ou d’un médicament antihypertenseur entraînera une réduction de la pression artérielle supérieure à celle obtenue avec chaque médicament administré seul.

Interactions avec les substrats, les inhibiteurs ou les inducteurs des enzymes du cytochrome P-450

Étant donné que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies dans le système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), l’administration de propranolol avec des médicaments qui sont métabolisés par ou qui affectent l’activité (par induction ou inhibition) d’une ou de plusieurs de ces voies peuvent conduire à des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes.

• Substrats ou inhibiteurs du CYP2D6 : Les taux sanguins de propranolol peuvent être augmentés par l’administration de propranolol avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2D6 comme l’amiodarone, la cimétidine, la delavirdine, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et le ritonavir. Aucune interaction n’a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.
• Substrats ou inhibiteurs du CYP1A2 : Les taux sanguins de propranolol peuvent être augmentés par l’administration de propranolol avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP1A2 comme l’imipramine, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluvoxamine, l’isoniazide, le ritonavir, la théophylline, le zileuton^* (^*pas offert dans le commerce au Canada), le zolmitriptan et le rizatriptan.
• Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19 : Les taux sanguins de propranolol peuvent être augmentés par l’administration de propranolol avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19 comme le fluconazole, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluoxétine, la fluvoxamine, le ténoposide^* (^*pas offert dans le commerce au Canada) et le tolbutamide. Aucune interaction n’a été observée avec l’oméprazole.
• Inducteurs du métabolisme des médicaments hépatique : Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par l’administration de propranolol avec des inducteurs comme la rifampicine et l’éthanol. Le tabagisme induit également le métabolisme hépatique et s’est avéré augmenter la clairance du propranolol jusqu’à 100 %, ce qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques.

Antiarythmiques

• Les antiarythmiques de classe I (p. ex. le disopyramide, la lidocaïne, la propafénone, la quinidine) et l’amiodarone peuvent avoir un effet potentialisateur sur le temps de conduction auriculaire et provoquer un effet inotrope négatif.

  • L’ASC du propafénone est augmentée de plus de 200 % avec la co-administration de propranolol.
  • Le métabolisme du propranolol est réduit par l’administration concomitante de quinidine, conduisant à une augmentation des concentrations sanguines par un facteur de 2 à 3 fois et à plus grand effet bêta-bloquants.
  • Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par l’administration concomitante de propranolol, résultant en une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne.
• Autres médicaments anti-arythmiques cardio-dépresseurs : L’administration préalable d’un autre antiarythmique comme la procaïnamide ou la quinidine peut potentialiser l’action cardio-dépressive du chlorhydrate de propranolol. Une digitalisation préalable peut être indiquée et l’on doit avoir de l’atropine à portée de la main pour maîtriser la bradycardie.

Réserpine ou guanéthidine

Les patients recevant des médicaments qui épuisent les catécholamines doivent être étroitement surveillés s’ils reçoivent du chlorhydrate de propranolol de façon concomitante. Le blocage additionnel des catécholamines par cet agent peut entraîner une réduction excessive du tonus sympathique au repos.

Médicaments contre les migraines

L’administration concomitante de rizatriptan et de propranolol peut provoquer une augmentation d’environ 70 à 80 % de la C_max et de l’ASC du rizatriptan. L’exposition accrue au rizatriptan serait attribuable à l’inhibition du métabolisme de premier passage du rizatriptan découlant de l’inhibition de la monoamine-oxydase-A. On recommande une dose de rizatriptan de 5 mg en cas d’administration concomitante de ces deux agents.

L’administration de zolmitriptan avec du propranolol conduit à une concentration accrue de zolmitriptan (augmentation de 56 % de l’ASC et augmentation de 37 % de la C_max).

Glycosides de digitale

L’administration concomitante de glycosides de digitale et de bêta-bloquants peut faire augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Vérapamil, diltiazem

L’administration concomitante de bêta-bloquants et de bloqueurs des canaux calciques associés à des effets inotropes négatifs (comme le vérapamil et le diltiazem) peut donner lieu à une exacerbation de ces effets, surtout chez les patients qui présentent un dysfonctionnement ventriculaire et/ou des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire. Il peut s’ensuivre une hypotension grave, une bradycardie et une insuffisance cardiaque. Ni les bêta-bloquants, ni les bloqueurs des canaux calciques ne doivent être administrés dans les 48 heures suivant l’interruption de la prise de l’autre.

Nifédipine

Un traitement concomitant par des bloqueurs des canaux calciques de la classe des dihydropyridines (p. ex. la nifédipine) peut accroître le risque d’hypotension et déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas d’insuffisance cardiaque latente.

Les valeurs moyennes de la C_max et de l’ASC de la nifédipine sont augmentées de respectivement 64 % et de 79 % par la co-administration de propranolol.

Épinéphrine

L’emploi concomitant d’agents sympathomimétiques comme l’épinéphrine peut contrer les effets des bêta-bloquants. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’épinéphrine par voie parentérale aux patients traités par un bêta-bloquant, car, dans de rares cas, il peut en résulter une vasoconstriction, une hypertension et une bradycardie.

Cimétidine

L’emploi concomitant de cimétidine entraînera une hausse de la concentration plasmatique du propranolol. L’administration concomitante de propranolol et de cimétidine a augmenté les concentrations de propranolol d’environ 40 %.

Métoclopramide

L’administration concomitante de métoclopramide et de propranolol n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du propranolol.

Alcool

La consommation concomitante d’alcool peut faire augmenter la concentration plasmatique du propranolol.

Clonidine

Les bêta-bloquants peuvent exacerber l’hypertension de rebond qui peut suivre l’arrêt d’un traitement par la clonidine. Si ces deux agents sont employés en concomitance, il faut cesser l’administration du bêta-bloquant plusieurs jours avant d’interrompre la prise de clonidine. Si la clonidine est remplacée par un bêta-bloquant, il faut attendre plusieurs jours après l’interruption du traitement par la clonidine avant d’administrer le bêta-bloquant.

Anesthésiques

L’emploi concomitant de bêta-bloquants et d’anesthésiques peut donner lieu à une atténuation de la tachycardie réflexe et accroître le risque d’hypotension. Les produits anesthésiants provoquant une dépression du myocarde doivent être évités.

Théophylline

L’administration concomitante de théophylline et de propranolol diminue la clairance de la théophylline de 33 % à 52 %.

Benzodiazépines

Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant ainsi une augmentation des concentrations de diazépam et de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du propranolol. Les paramètres pharmacocinétiques de l’oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l’alprazolam ne sont pas affectés par l’administration concomitante de propranolol.

Phénothiazines et autres agents psychothérapeutiques

Les phénothiazines et le propranolol peuvent avoir une activité hypotensive additive, en particulier lorsque les phénothiazines sont administrées à de fortes doses. La chlorpromazine s’est avérée réduire la clairance et augmenter les concentrations plasmatiques de propranolol (augmentation de 70 % des concentrations de propranolol). Des concentrations plasmatiques de chlorpromazine augmentées ont également été rapportées chez des patients recevant ce médicament en association avec le propranolol. Une hypotension et un arrêt cardiaque sont survenus pendant un traitement concomitant avec le propranolol et l’halopéridol.

Médicaments hypolipidémiants

L’administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec du propranolol a entraîné une diminution allant jusqu’à 50 % des concentrations de propranolol.

L’administration concomitante de propranolol avec de la lovastatine ou de la pravastatine a diminué l’ASC des deux de 20 % à 25 % sans toutefois modifier leurs paramètres pharmacodynamiques. Le propranolol n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la fluvastatine.

Warfarine

L’administration concomitante de propranolol et de warfarine s’est avérée augmenter la biodisponibilité de la warfarine et augmenter le temps de prothrombine. Le temps de prothrombine doit être surveillé chez les patients recevant de la warfarine en concomitance avec du propranolol.

Ibuprofène et indométacine

L’utilisation concomitante de médicaments qui inhibent la prostaglandine-synthétase (p. ex. l’ibuprofène et l’indométacine) peut entraîner une diminution des effets hypotenseurs du propranolol.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Le chlorhydrate de propranolol n’a pas d’effet sur les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne.

On n’a pas établi s’il existe des interactions avec d’autres analyses de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose habituelle est de 1 à 3 mg et est administrée sous surveillance étroite, p. ex. sous électrocardiographe et en surveillant la pression veineuse centrale. La vitesse d’administration ne doit pas dépasser 1 mg (1 mL) par minute pour éviter une baisse excessive de la pression artérielle et un arrêt cardiaque. Un délai suffisant doit être prévu pour permettre au médicament d’atteindre le site d’action, surtout en cas de circulation lente. Si nécessaire, une seconde dose peut être administrée au bout de deux minutes. Aucun médicament supplémentaire ne doit être administré moins de quatre heures par la suite. Aucune dose supplémentaire de chlorhydrate de propranolol USP pour injection ne doit être administrée une fois que la modification souhaitée de la fréquence et/ou du rythme est atteinte. Le passage à un traitement par voie orale doit être fait dès que possible.

SURDOSAGE

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Symptômes

Les symptômes usuels d’un surdosage comprennent la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme ou l’insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

Arrêtez le traitement par le chlorhydrate de propranolol et observez attentivement le patient en cas de surdosage. Les mesures thérapeutiques appropriées devraient être instituées (consultez le centre antipoison de votre région).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le chlorhydrate de propranolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques. Il est dénué de toute autre activité sur le système nerveux autonome. Le propranolol est un antagoniste compétitif qui entre spécifiquement en concurrence avec les agents stimulant les récepteurs bêta-adrénergiques pour l’accès aux sites récepteurs bêta libres. Lorsque l’accès à ces sites est bloqué par le propranolol, on observe une réduction proportionnelle des réponses chronotrope, inotrope et vasodilatatrice à la stimulation bêta-adrénergique.

Le blocage bêta-adrénergique est utile dans quelques états cliniques où l’activité sympathique est excessive ou inappropriée, et donc nuisible au patient. Dans certaines circonstances, cependant, la stimulation sympathique est vitale (comme en présence d’un bloc auriculo-ventriculaire, ou d’une lésion cardiaque grave) et l’on doit la préserver. L’objectif fondamental du blocage bêta-adrénergique est de diminuer la stimulation sympathique indésirable sans toutefois entraver le soutien sympathique nécessaire. Le blocage bêta-adrénergique peut entraîner une constriction bronchique en contrecarrant la bronchodilatation d’origine endogène ou exogène (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le mécanisme des effets antihypertensifs du propranolol n’a pas été élucidé. Parmi les facteurs susceptibles d’être en cause, citons (1) la diminution du débit cardiaque, (2) l’inhibition de la libération de rénine par les reins, et (3) la diminution du tonus nerveux sympathique à partir des centres vasomoteurs du cerveau. Bien qu’on n’en possède pas la preuve, on croit que l’effet antihypertensif du propranolol est meilleur en présence d’une activité rénine plasmatique normale ou élevée plutôt que faible.

Le propranolol peut réduire les besoins du cœur en oxygène à tous les niveaux d’effort en bloquant les augmentations induites par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique ainsi que de la vélocité et de la force des contractions du myocarde. D’autre part, le propranolol peut accroître les besoins en oxygène en augmentant la longueur de la fibre du ventricule gauche, la pression en fin de diastole et la période d’éjection systolique.

Le propranolol exerce des effets antiarythmiques aux concentrations produisant un blocage bêta-adrénergique, qui semble être son principal mode d’action antiarythmique. Le blocage bêta-adrénergique revêt une importance particulière dans le traitement des arythmies causées par l’augmentation des taux de catécholamines circulantes ou une sensibilité accrue du cœur à ces substances (arythmies associées à un phéochromocytome, à la thyrotoxicose ou à l’effort).

Effets respiratoires

Le propranolol augmente la résistance des voies respiratoires par la réduction du tonus sympathique dans les bronches. Cet effet est faible chez la plupart des individus normaux où il ne peut être démontré que par la mesure du volume expiratoire forcé (VEF₁). Cet effet est cependant marqué et potentiellement dangereux chez les asthmatiques et les patients atteints d’autres maladies bronchospastiques.

L’injection de propranolol à 11 patients souffrant d’une affection pulmonaire chronique obstructive a réduit le VEF₁ et causé de la dyspnée, de la toux et des étourdissements chez deux d’entre eux. Lorsque le médicament a été administré par voie orale (40 mg q.i.d.), 5 de ces 11 patients ont rapporté une dyspnée. On a signalé que le propranolol potentialise les bronchospasmes déclenchés par l’histamine, l’acétylcholine, la méthylcholine ou les allergènes. Cette potentialisation est plus importante chez les asthmatiques que chez les non-asthmatiques.

Autres effets pharmacologiques cliniques

Epstein et ses collaborateurs ont étudié 16 sujets humains dans des conditions d’effort maximal et sous-maximal. Administré à raison de 0,15 mg/kg par voie intraveineuse, le propranolol a divisé par dix la sensibilité de la fréquence cardiaque à l’isoprotérénol.

Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dans le système vasculaire périphérique n’exerce que peu d’effet, voire aucun, sur la circulation ou la tension artérielle. Lorsqu’il est administré par voie intra-artérielle, le propranolol cause une brève vasodilatation non reliée au blocage des récepteurs bêta-adrénergiques.

Pharmacocinétique et métabolisme

Distribution

Le propranolol possède une demi-vie de distribution (T_½ alpha) de 5 à 10 minutes et un volume de distribution de l’ordre de 4 à 5 L/kg. Environ 90 % du propranolol en circulation est lié aux protéines plasmatiques. La liaison est énantiomère-sélective. L’isomère S se lie préférentiellement à la glycoprotéine alpha₁ et l’isomère R se lie préférentiellement à l’albumine.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d’élimination (T_½ bêta) est comprise entre 2 et 5,5 heures. Le propranolol est largement métabolisé et la plupart des métabolites apparaissent dans l’urine. Les principaux métabolites comprennent le glucuronide de propranolol, l’acide naphthyloxylactique ainsi que de l’acide glucuronique et des conjugués sulfatés du 4-hydroxypropranolol. Après administration d’une dose unique par voie intraveineuse, les produits d’oxydation de la chaîne latérale représentent environ 40 % des métabolites, les produits de la conjugaison directe représentent environ 45 à 50 % des métabolites et les produits d’oxydation de l’anneau représentent environ 10 à 15 % des métabolites. Parmi ceux-ci, seul le produit de l’oxydation de l’anneau primaire (le 4-hydroxypropranolol) possède une activité de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques.

Des études in vitro ont montré que l’hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par le CYP2D6 polymorphe. L’oxydation de la chaîne latérale est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. Le 4-hydroxypropranolol est un faible inhibiteur du CYP2D6.

Populations particulières

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques du propranolol n’ont pas été étudiés chez les patients de moins de 18 ans. Les injections de propranolol ne sont pas recommandées pour le traitement des arythmies cardiaques chez les patients pédiatriques.

Personnes âgées : Des concentrations plasmatiques de propranolol élevées, une demi-vie d’élimination moyenne plus longue (254 vs 152 minutes) et une diminution de la clairance systémique (8 vs 13 mL/kg/min) ont été observées chez les sujets âgés comparativement aux sujets jeunes. Le volume de distribution apparent semble cependant être similaire chez les sujets âgés et les sujets jeunes. Ces résultats suggèrent qu’un ajustement de la dose de propranolol injectée peut être nécessaire chez les patients âgés.

Sexe

L’administration par voie intraveineuse de propranolol a été évaluée chez 5 femmes et 6 hommes. Après ajustement pour le poids, il n’y avait pas de différences liées au sexe en ce qui concerne la demi-vie, le volume de distribution, la liaison aux protéines ou la clairance systémique.

Obésité

Les sujets obèses présentaient une ASC plus élevée (161 vs 109 h•µg/L) et une clairance totale plus basse que les sujets non obèses dans une étude sur l’administration intraveineuse de propranolol. La liaison aux protéines plasmatiques du propranolol était similaire dans les deux groupes.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et de ses métabolites ont été évalués chez 15 sujets présentant des degrés variables de fonction rénale après une administration par les voies intraveineuse et orale. En comparaison avec des sujets sains, une augmentation de l’excrétion fécale de conjugués du propranolol a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale accrue. Le propranolol a également été évalué chez 5 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, 6 patients suivant une dialyse régulière et 5 sujets sains après une dose orale unique de 40 mg de propranolol. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) du propranolol dans le groupe des patients atteints d’insuffisance rénale chronique étaient de 2 à 3 fois plus élevées (161 ng/mL) que celles observées chez les patients suivant une dialyse (47 ng/mL) et chez les sujets sains (26 ng/mL). La clairance plasmatique du propranolol a également été réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

L’insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme des médicaments via une régulation négative de l’activité du cytochrome P450.

Insuffisance hépatique

Le propranolol est largement métabolisé par le foie. 40 mg de propranolol-R ont été administrés par voie intraveineuse lors d’une étude menée chez 6 sujets sains et 20 patients atteints d’une maladie hépatique chronique, notamment d’une cirrhose hépatique. Par rapport aux sujets normaux, les patients atteints de maladie chronique du foie présentaient une diminution de la clairance du propranolol, une augmentation du volume de distribution, une diminution de la liaison aux protéines et des variations considérables de la demi-vie. Il faut être prudent lorsque le propranolol est utilisé dans cette population. Il convient d’envisager d’abaisser la dose de propranolol par voie intraveineuse chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Dysfonctionnement de la thyroïde

Aucun changement pharmacocinétique n’a été observé chez les patients souffrant d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie par rapport à leur état euthyroïdien correspondant. Aucun ajustement posologique ne semble être nécessaire pour ces deux populations de patients si l’on se base sur les résultats pharmacocinétiques.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Entreposer entre 15 et 30 °C. Jeter toute portion inutilisée.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque mL contient 1 mg de chlorhydrate de propranolol, de l’acide citrique pour ajuster le pH et de l’eau pour préparation injectable. Sans agent de conservation.

Le chlorhydrate de propranolol USP pour injection, 1 mg/mL, est disponible en doses de 1 mL (dans un flacon de 2 mL à usage unique) et en boîtes de 10.

Le bouchon en caoutchouc chlorobutyle n'est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance active

Nom propre : (±) -chlorhydrate de propranolol

Nom chimique : (±) chlorhydrate de 1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propranolol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₂₁NO₂ • HCl; 295,81 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de propranolol est un solide stable, incolore et cristallin avec un point de fusion compris entre 163 et 164 °C. Il est facilement soluble dans l’eau et l’éthanol et est insoluble dans les solvants non polaires.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le chlorhydrate de propranolol est un antagoniste compétitif non sélectif des amines sympathomimétiques endogènes et exogènes au niveau des sites récepteurs bêta-adrénergiques (bêta₁ et bêta₂). Chimiquement, il s’agit d’un mélange racémique (quantités égales) des énantiomères lévogyre et dextrogyre. L’isomère lévogyre est responsable de la majeure partie de l’activité bêta-bloquante.

Effets cardio-vasculaires

L’administration intraveineuse de propranolol à des chiens et à des chats a causé une chute de leur fréquence cardiaque en inhibant l’activité sympathique endogène du cœur. Le propranolol a par ailleurs causé une diminution de la fréquence cardiaque et de la force des contractions ainsi qu’une légère réduction de la tension artérielle et du débit cardiaque chez les chiens anesthésiés, toutes deux liées à la dose. On a aussi démontré ces effets chez l’homme. On a en outre observé une diminution de la consommation d’oxygène par le myocarde et une augmentation de la tension auriculaire droite chez les humains en bonne santé.

Des études menées chez l’homme et chez l’animal ont démontré que le propranolol exerce un blocage compétitif et réversible de l’accélération du rythme cardiaque et de l’augmentation de la force de contraction produites par l’isoprotérénol, l’épinéphrine, la norépinéphrine et la stimulation du ganglion stellaire. Le propranolol a aussi réduit l’effet vasopresseur de la norépinéphrine et a potentialisé celui de l’épinéphrine, mais n’a pas modifié la réponse à la phényléphrine.

Les quantités de propranolol qui ont complètement inhibé l’augmentation de la fréquence cardiaque produite par la stimulation du ganglion stellaire droit chez le chat anesthésié n’ont pas influé sur la bradycardie due à la stimulation vagale.

Le propranolol ne produit aucune réponse décelable lorsqu’il interagit avec les bêta-récepteurs en l’absence d’un antagoniste primaire comme l’épinéphrine ou l’isoprotérénol, ce qui indique une absence d’activité sympathomimétique intrinsèque.

Lucchesi et coll. ont démontré que le propranolol est efficace pour renverser ou prévenir plusieurs types d’arythmies cardiaques provoquées expérimentalement chez le chien.

Au cours d’expériences chez l’animal, le propranolol a exercé un effet anesthésique local à des concentrations beaucoup plus élevées que celles requises pour un blocage bêta-adrénergique complet. On a aussi qualifié cet effet de « stabilisateur de la membrane » ou « quinidinique ». Cette propriété du propranolol n’a été démontrée in vitro sur le myocarde humain qu’à une concentration minimale de 10 mg/L, c’est-à-dire environ 100 fois plus importante que celle requise pour l’inhibition de la tachycardie à l’effort ou la suppression des contractions d’origine ectopique. Cette propriété n’est donc pas considérée importante, et il n’existe pas de méthodes in vivo pour démontrer cet effet chez l’homme.

Le propranolol réduit l’activité rénine plasmatique.

Effets sur le système nerveux central

Le propranolol traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. On a démontré que cet agent possède des propriétés myorelaxantes, sédatives et anticonvulsivantes au cours de certaines expériences chez l’animal. À ce jour, aucun de ces effets n’a pu être attribué directement au blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dans le système nerveux central. Une publication a suggéré que l’action du propranolol sur le SNC pourrait être attribuable à un métabolite du type glycol.

Activité métabolique

Le propranolol peut produire une hypoglycémie, mais cet effet semble rare et son mécanisme n’est pas clairement défini. Le propranolol gêne également la réaction de rebond à l’hypoglycémie médiée par l’activité sympathique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le propranolol inhibe la hausse des taux d’acides gras libres plasmatiques induite par les amines sympathomimétiques. Il inhibe en outre l’action lipolytique des catécholamines dans les tissus adipeux isolés de plusieurs espèces animales.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë (DL50)

Toxicité subaiguë

On a effectué des études de 4 semaines sur la toxicité subaiguë du propranolol chez le rat (doses de 3 et 15 mg/kg par voie intrapéritonéale) et le chien (doses de 1,5 et 7,5 mg/kg par voie intraveineuse) ainsi que des études de trois mois sur la toxicité orale chez le rat, la souris et le chien. Aucun changement histopathologique induit par les médicaments n’a été observé chez ces animaux.

Toxicité chronique

Rats : Une étude de toxicité d’une durée de 18 mois a été menée dans quatre groupes de rats (un groupe témoin et trois groupes expérimentaux), chacun composé de 25 mâles et de 25 femelles. Tous les animaux ont reçu le médicament par gavage pendant les 6 premiers mois, après quoi il fut ajouté aux aliments.

Un certain nombre d’animaux qui avaient reçu la plus forte dose (150 mg/kg) ont présenté un bronchospasme peu après l’administration du propranolol. On a observé une variété de lésions pathologiques, à la fois dans le groupe témoin et dans les groupes expérimentaux. On a constaté une dilatation des deux ventricules chez un certain nombre de rats ayant reçu la dose élevée. Une myocardite spontanée consistant en une légère infiltration lymphocytaire a été observée dans les deux types de groupes. On a noté une atrophie testiculaire et une réduction ou une absence du corps jaune, à la fois dans le groupe témoin et dans les groupes expérimentaux.

Chiens : Un test de toxicité d’un an a été réalisé chez 32 chiens des deux sexes, ceux-ci ayant été répartis dans 4 groupes (un groupe témoin et des groupes recevant 60, 20 et 5 mg/kg de propranolol). On a noté des plaques œdémateuses et une légère augmentation de la taille des follicules lymphoïdes dans la muqueuse de la grosse tubérosité de l’estomac; ces modifications ont été attribuées à une légère irritation causée par l’administration prolongée de fortes doses de propranolol.

Épreuves de tumorigénicité

Le pouvoir cancérigène du propranolol a été étudié par l’administration prolongée du composé dans l’alimentation de rats et de souris pendant 78 semaines en concentrations diverses afin d’obtenir des taux posologiques de 10, 50 et 150 mg/kg/jour. Des groupes témoins de ces deux espèces ont reçu le même régime alimentaire sans le médicament. Après les 78 semaines, les souris ont été maintenues en vie pendant 2 mois supplémentaires et les rats pendant 6 mois supplémentaires.

À la fin de l’expérience, les examens anatomopathologiques macroscopiques et microscopiques ont révélé que la fréquence des tumeurs bénignes et malignes était semblable entre le groupe témoin et tous les groupes traités chez la souris. Aucun effet tumorigène associé au médicament n’a donc été observé à quelque dose que ce soit. On n’a également pas décelé d’effet tumorigène chez le rat. La fréquence des tumeurs chez les rates traitées avec 150 mg/kg/jour de propranolol a été inférieure à celle de tout autre groupe. Ceci a été attribué à la diminution marquée des gains de poids corporel dans ce groupe.

Études sur la reproduction

On a étudié les effets du propranolol sur la fertilité, la gestation, la croissance du fœtus et les nouveau-nés jusqu’au moment du sevrage en administrant diverses doses du médicament à des rats, soit par gavage ou dans leurs aliments. Des lapins ont aussi reçu le médicament dans leur nourriture.

On a observé une augmentation des points de résorption et de la mortalité néonatale non reliée à la dose au cours de certains essais chez le rat. On n’a constaté aucun effet tératogène chez les deux espèces. Le composé n’a de plus entraîné aucun effet nocif sur la fertilité, la gestation, la parturition ou la lactation.

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