Argatroban : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................................... 3

1. 1. INDICATIONS .......................................................................................................................... 3
2. 2. CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 3
3. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 3

   4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 3

   4.2 Dose recommandée et modification posologique .......................................................... 3

   4.3 Reconstitution de la solution concentrée ( 100mg/mL) .................................................. 5

4. 5. SURDOSAGE ........................................................................................................................ 6
5. 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................. 7
6. 7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 7
7. 8. EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 9
8. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 14

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 14

   9.3 Interactions médicament-comportement ..................................................................... 14

   9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................. 14

9. 10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 17
10. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ...................................................................... 20

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ................................................................................. 22

1. 13. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES .............................................................................. 22
2. 14. ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 23
3. 15. MICROBIOLOGY ................................................................................................................ 23
4. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 23

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...................................................... 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...................................................... 34 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

L’argatroban est indiqué comme traitement anticoagulant chez les patients qui sont en état de thrombocytopénie induite par l’héparine et qui, selon leur médecin traitant, ont besoin d’un tel traitement.

1.1 Enfants

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’ARGATROBAN dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation d’ARGATROBAN au sein de la population gériatrique n’entraîne pas de différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2. CONTRE-INDICATIONS

L’argatroban est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hémorragie majeure (p. ex., hémorragie manifeste dans un organe vital ou une région importante, ou hémorragie entraînant une baisse du taux d’hémoglobine ≥ 2g/dL ou nécessitant une transfusion de ≥ 2 unités);
• hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation;
• intolérance héréditaire au fructose.

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La solution d’argatroban (100 mg/mL) offerte sous forme de concentré doit être diluée avant la perfusion. Il ne faut pas mélanger l’argatroban à d’autres médicaments avant de le diluer dans une solution appropriée pour préparations injectables (voir 4.3 RECONSTITUTION).

La solution pré-diluée d’argatroban (1 mg/mL) dans le chlorure de sodium ne nécessite pas de dilution avant la perfusion. La fiole peut être inversé pour administration par infusion.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dose initiale en présence d’une thrombocytopénie induite par l’héparine : Cesser le traitement à l’héparine et mesurer le TCA. La dose initiale d’argatroban chez l’adulte exempt d’atteinte hépatique est de 2 mcg/kg/min, administrée en perfusion continue (tableau 1).

Tableau 1- Débit de perfusion standard pour une dose de 2,0 mcg/kg/min; (Concentration finale : 1 mg/mL)

Surveillance du traitement : En général, on assure le suivi du traitement en mesurant le TCA. Les effets anticoagulants (y compris le TCA) atteignent l’état d’équilibre dans un délai de 2,5 heures après le début de la perfusion ou un changement de dose. Mesurer le TCA 2 heures après le début du traitement pour confirmer l’obtention de l’effet thérapeutique désiré.

Ajustement de la dose : On peut ajuster la dose (sans dépasser 10 mcg/kg/min), afin d’obtenir l’effet clinique désiré, jusqu’à ce que le TCA à l’état d’équilibre atteigne 1,5 à 3,0 fois la valeur de départ (sans toutefois dépasser 100 secondes).

Dysfonctionnement hépatique : Il faut réduire la dose initiale d’argatroban chez les patients ayant une atteinte hépatique et une thrombocytopénie induite par l’héparine. En présence d’une atteinte modérée, on recommande une dose initiale de 0,5 mcg/kg/min étant donné que la clairance est environ 4 fois plus lente que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Il faut surveiller de près le TCA, afin de régler la dose au besoin.

Les patients présentant une atteinte hépatique modérée sont susceptibles d’avoir besoin d’un plus grand nombre de modifications posologiques que ceux ayant une fonction hépatique normale, car leur TCA peut mettre plus de temps à atteindre l’état d’équilibre. Également, à l’arrêt de la perfusion, l’effet anticoagulant pourra se prolonger au-delà de 4 heures chez ces patients, étant donné la baisse de la clairance et l’augmentation de la demi-vie d’élimination.

L’argatroban doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Pour ces patients, on suggère que la dose de départ ne dépasse pas 0,05 μg/kg/min et on doit surveiller de près le TCA, afin de régler la dose au besoin.

Dysfonctionnement rénal : Lors d’une étude menée chez plus de 20 patients ayant un dysfonctionnement rénal nécessitant, dans certains cas, une dialyse, aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire. Des doses allant jusqu’à 5,0 mcg/kg/min ont été administrées sans qu’aucun problème grave ne soit noté.

Enfants (< 18 ans): L’efficacité et la sureté d’argatroban n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans): Lors d’essais prospectifs réalisés chez des sujets atteints de TIH ou de TIHT, l’âge n’a pas eu d’effet sur l’efficacité de l’argatroban. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Passage à un anticoagulant oral

Amorce du traitement anticoagulant oral : Lors du passage de l’argatroban à la warfarine, il ne faut pas administrer la dose d’attaque de warfarine, afin d’éviter un effet additif de ces deux substances sur le RIN. Il faut donc entreprendre le traitement avec la dose de maintien prévue de warfarine.

Administration de warfarine en concomitance avec des doses d’argatroban ne dépassant pas 2 mcg/kg/min : L’administration combinée d’argatroban et de warfarine se traduit par un RIN supérieur à celui qui serait obtenu sous warfarine seule. Dans ces circonstances, le lien établi antérieurement entre le RIN et le risque d’hémorragie ne s’applique plus (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Lors de l’administration simultanée de warfarine et d’argatroban, il faut mesurer le RIN quotidiennement. En général, lorsque la dose d’argatroban ne dépasse pas 2 mcg/kg/min, on peut discontinuer l’administration d’argatroban si le RIN est supérieur à 4,0. On mesure alors de nouveau le RIN de 4 à 6 heures après l’arrêt de l’argatroban; s’il est inférieur aux valeurs thérapeutiques visées, on doit reprendre la perfusion d’argatroban. On répétera ce processus chaque jour jusqu’à ce que le RIN se trouve dans la fourchette des valeurs recherchées pour un traitement à la warfarine seule. La relation entre le RIN obtenu sous l’effet de l’association argatroban-warfarine et le RIN obtenu sous l’effet de la warfarine seule dépend de la dose d’argatroban et de la thromboplastine utilisée comme réactif.

Administration de warfarine en concomitance avec des doses d’argatroban supérieures à 2 mcg/kg/min : Aux doses d’argatroban supérieures à 2 mcg/kg/min, la relation entre le RIN obtenu sous warfarine seule et le RIN obtenu sous l’association argatroban-warfarine est moins prévisible. Il faut réduire temporairement la dose d’argatroban à 2 mcg/kg/min, évaluer le RIN de 4 à 6 heures après la diminution de la dose, puis suivre la démarche proposée ci-dessus pour les doses d’argatroban n’excédant pas 2 mcg/kg/min.

4.3 Reconstitution de la solution concentrée (100mg/mL)

Préparation de la solution injectable par voie intraveineuse : Il faut diluer le concentré d’argatroban (100 mg/mL) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, dans du dextrose à 5 % pour injection, USP ou dans une solution de lactate de Ringer pour injection, USP, de manière à obtenir une concentration finale de 1 mg/mL (tableau 6). Utiliser 1 fiole (2,5 mL au total) par sac de 250 mL de diluant ou 2 fioles (5,0 mL au total) par sac de 500 mL de diluant. La solution résultante est mélangée en retournant le sac à plusieurs reprises pendant 1 minute. Au moment de l’ajout du concentré, la solution peut prendre un aspect légèrement trouble en raison de la formation de microprécipités, qui se dissoudront toutefois rapidement lors du mélange. Il est recommandé d’utiliser des diluants à la température ambiante. Un diluant plus froid peut ralentir la vitesse de dissolution des précipités. La solution résultante ne peut être administrée que lorsqu’elle devient limpide. Préparée selon les recommandations, la solution injectable aura un pH de 3,2 à 7,5.

Tableau 2. Préparations intraveineuses

*La solution résultante est mélangée en retournant le sac à plusieurs reprises pendant 1 minute.

Les solutions diluées sont stables pendant 24 heures à 15-25˚C sous la lumière intérieur ambiante, et stable pendant 48 heures à 2-8˚C dans l’obscurité (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

La solution pré-diluée (1 mg/mL) ne nécessite pas de reconstitution.

5. SURDOSAGE

Symptômes et traitement : On peut freiner une anticoagulation excessive, qu’il y ait ou non hémorragie, en cessant la perfusion ou en réduisant la dose d’argatroban. Lors des études cliniques, les paramètres d’anticoagulation revenaient généralement aux valeurs initiales dans un délai de 2 à 4 heures après l’arrêt du traitement (ce délai peut se prolonger en présence d’insuffisance hépatique). Des doses d’argatroban pouvant atteindre 40 mcg/kg/min ont été administrées par perfusion à des sujets sains pendant 4 heures sans que l’on note d’effet indésirable attribuable au médicament.

L’argatroban n’a pas d’antidote spécifique. Voici la marche à suivre en présence d’hémorragie mettant la vie du patient en danger quand on soupçonne la présence d’un taux plasmatique trop élevé d’argatroban :

• cesser ou réduire l’administration d’argatroban immédiatement;
• mesurer le temps de céphaline activée (TCA) et les autres indices de coagulation pertinents;
• amorcer un traitement de soutien visant la maîtrise des symptômes et le maintien des fonctions vitales.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Solution concentrée d’argatroban (100 mg/mL)

La solution concentrée d’argatroban (100 mg/mL) est offerte en fioles à usage unique de 2,5 mL, à une concentration de 100 mg/mL. Une fiole contient 250 mg d’argatroban.

Composition : La solution concentrée d’argatroban (100 mg/mL) est une solution stérile claire, incolore ou jaune pâle et légèrement visqueuse. Chaque millilitre de solution stérile et apyrogène contient 100 mg d’argatroban.

Solution pré-diluée d’argatroban (1 mg/mL)

La forme pré-diluée de la solution d’argatroban (1 mg/mL) est offerte en fiole à usage unique de 50 mL, à une concentration de 1 mg/ mL. Une fiole contient 50 mg d’argatroban.

Composition : la solution d’argatroban (1 mg/mL) est une solution stérile, claire et incolore pré-diluée dans du chlorure de sodium. Chaque millilitre de la solution stérile contient 1 mg d’argatroban.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’argatroban est destiné à être utilisé comme anticoagulant chez les patients qui sont en état de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH). Des hémorragies peuvent survenir, particulièrement chez les patients atteints d’une affection qui fait augmenter le risque de saignement. Tous les patients sous argatroban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

L’argatroban doit être administré par voie intraveineuse. Il faut cesser tout autre traitement anticoagulant parentéral avant d’administrer l’argatroban.

Cardiovasculaire

Hémorragie : Lors d’un traitement par l’argatroban, une hémorragie peut survenir n’importe où dans l’organisme. C’est une éventualité à considérer lorsque l’on observe une chute inexpliquée de l’hématocrite, de la tension artérielle ou tout autre symptôme inexpliqué. Il faut utiliser l’argatroban avec une extrême prudence chez les patients présentant un risque élevé d’hémorragie, notamment dans les situations suivantes : patients qui ont subi une ponction lombaire, une rachianesthésie, une intervention chirurgicale importante – particulièrement au niveau de l’encéphale, de la moelle épinière ou des yeux – ou qui souffrent d’hypertension grave, de lésions gastro-intestinales tels des ulcères ou d’un trouble de l’hémostase comportant un risque d’hémorragie, comme l’hémophilie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il faut procéder avec prudence chez le patient ayant une atteinte hépatique et amorcer le traitement par une faible dose d’argatroban, qu’on augmentera progressivement jusqu’à l’obtention d’un effet anticoagulant satisfaisant. Les patients présentant une atteinte hépatique modérée sont susceptibles d’avoir besoin d’un plus grand nombre de modifications posologiques que ceux ayant une fonction hépatique normale, étant donné que leur temps de céphaline activée (TCA) peut mettre plus de temps à atteindre l’état d’équilibre. Il faut donc surveiller de près leur TCA, afin de modifier la dose au besoin. L’argatroban doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une atteinte hépatique grave, et uniquement si les avantages escomptés l’emportent sur les risques. Il faut exercer une surveillance étroite et régler la posologie selon les besoins cliniques. Également, à l’arrêt de la perfusion, l’effet anticoagulant pourra se prolonger au-delà de 4 heures dans les cas de dysfonctionnement hépatique, étant donné la baisse de la clairance et l’augmentation de la demi-vie d’élimination (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Rénal : Il n’a pas été nécessaire de modifier la dose chez les patients présentant une atteinte rénale. Des doses allant jusqu’à 5,0 mcg/kg/min ont été administrées sans qu’aucun problème grave ne soit noté (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et tests de laboratoire

Jusqu’à la dose de 40 mcg/kg/min, il existe une forte corrélation entre les effets anticoagulants de l’argatroban perfusé et le temps de céphaline activée (TCA). Si la mesure du TCA est problématique (par exemple, chez les sujets ayant des anticorps antiphospholipides), on peut recourir à d’autres tests de coagulation sensibles à l’argatroban : temps de Quick (TQ), rapport international normalisé (RIN), temps de coagulation activée (TCa), temps de thrombine (TT). Par ailleurs, il existe également une forte corrélation entre la concentration plasmatique d’argatroban et ses effets anticoagulants (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le TQ et le RIN augmentent dans une plus large mesure lorsqu’on emploie simultanément l’argatroban et la warfarine que lorsqu’on emploie la warfarine seule. Une approche pour le suivi des patients recevant cette association est décrite aux sections (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude contrôlée n’a été effectuée sur l’emploi de l’argatroban chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez l’animal n’ont démontré aucun dommage sur le fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE); toutefois, on ne peut extrapoler avec certitude ces résultats chez l’humain. Ainsi, on ne devra utiliser l’argatroban chez la femme enceinte que si les bienfaits thérapeutiques l’emportent sur les risques.

7.1.2 Allaitement

On ignore si l’argatroban est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais l’expérience démontre qu’il l’est chez le rat. Pour éviter tout risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il est recommandé aux mères de discontinuer l’allaitement durant le traitement par l’argatroban.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de l’argatroban chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, l’indication dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables observés avec l’argatroban sont ceux qui étaient prévus chez les patients atteints d’une TIH avec ou sans thrombose. L’incidence de l’un des principaux critères d’efficacité (décès, amputation ou apparition d’une thrombose) était considérée comme la réaction la plus grave.

L’effet indésirable le plus fréquemment observé a été l’hémorragie, mais les hémorragies importantes ne sont pas survenues plus souvent chez les patients sous argatroban que chez les témoins historiques.

Les effets indésirables suivants ont également été fréquents : diarrhée, dyspnée, hypotension, apnée, douleur thoracique, septicémie, étourdissements, fièvre, tachycardie ventriculaire, nausées, vomissements.

8.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par Conséquent, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux d’effets secondaires en réalité.

Les informations suivantes sur l’innocuité de l’argatroban sont basées sur des essais prospectifs clés réalisés chez 568 patients traités par l’argatroban pour une TIH avec ou sans thrombose.

Dans le cadre de ces essais, 568 adultes ont été traités par l’argatroban, tandis que 193 adultes ont été assignés au groupe témoin historique. Pour être admissibles, les patients devaient avoir reçu un diagnostic clinique de TIH avec ou sans thrombose, être un homme ou une femme qui n’est pas enceinte, et avoir entre 18 et 80 ans. Par définition, la TIH avec ou sans thrombose correspondait à une numération plaquettaire inférieure à 100 000/µL ou à une diminution de 50 % du nombre de plaquettes après l’instauration d’un traitement par l’héparine ne pouvant être expliquée que par la TIH. Les patients atteints d’une TIH avec thrombose (TIHT) devaient avoir reçu un diagnostic de thrombose veineuse ou artérielle étayé par un examen d’imagerie reconnu ou par des preuves cliniques, telles les suivantes : infarctus aigu du myocarde, AVC, embolie pulmonaire ou autres signes cliniques d’occlusion vasculaire. Étaient également admissibles les patients ayant besoin d’un traitement anticoagulant qui ne présentaient pas de thrombocytopénie ou qui n’avaient pas subi de provocation à l’héparine s’ils avaient des antécédents documentés de résultats positifs à une épreuve de dépistage des anticorps responsables de la TIH (p. ex., patients atteints d’une forme latente de la maladie).

Effets indésirables graves observés les 37 premiers jours des essais cliniques: Le tableau 3 présente l’incidence des principaux critères d’efficacité (décès [toutes causes], amputation [toutes causes] ou apparition d’une thrombose, du jour 0 au jour 37 et inscrits comme étant la réaction la plus grave) observée lors des études prospectives et de suivis subséquents. Ces réactions sont qualifiées d’« effet indésirable grave ». Le tableau 3 présente le profil d’innocuité de l’argatroban en ce qui a trait à l’incidence de ces réactions, comparativement à un groupe témoin historique.

Tableau 3. Effets indésirables graves

TIH: thrombocytopénie induite par l’héparine; TIHT: thrombocytopénie induite par l’héparine avec thrombose

Fréquence des accidents hémorragiques: Quant à la fréquence des hémorragies importantes lors de la première étude prospective, aucune différence statistiquement significative n’a été démontrée entre les patients traités par l’argatroban et un groupe témoin historique, et ce, pas plus dans le groupe TIH (8,2 % vs 3,1 %; p = 0,0784) que dans le groupe TIHT (2,2 % vs 10,4 %; p = 0,124). Également, aucune différence significative n’a été démontrée durant la deuxième étude prospective. L’incidence des hémorragies importantes était la même chez les témoins que chez les sujets traités par l’argatroban, que ce soit dans le groupe TIH (8,2 % vs 3,2 %; p = 0,1190) ou dans le groupe TIHT (2,2 % vs 4,3 %; p = 0,683). Lors de ces mêmes études, aucune différence n’a été notée entre les patients traités par l’argatroban et un groupe témoin historique, quant à la fréquence de saignements mineurs. Aucune hémorragie intracrânienne associée au médicament n’a été rapportée durant les essais.

Effets indésirables signalés le plus souvent lors des essais prospectifs clés

Les effets indésirables rapportés dans cette section sont conformes à ceux que l’on pourrait anticiper chez des patients gravement malades, en état de TIH ou de TIHT. De façon générale, la majorité des sujets étaient âgés de 60 ans ou plus et soumis à des polythérapies médicamenteuses complexes. Aucune tendance cliniquement importante ne se dégage des deux essais clés quant à l’innocuité de l’argatroban. Cependant, la fréquence des perturbations gastro-intestinales mineures, telles les nausées et la diarrhée, semble augmenter chez les patients traités.

Sommaire comparatif des effets indésirables survenus lors des essais prospectifs clés

On trouve ci-après un sommaire comparatif des réactions indésirables non hémorragiques survenues, lors des essais clés, chez des patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et traités par l’argatroban. Toutes les réactions observées à une fréquence ≥ 5 % chez les sujets traités, dans l’un ou l’autre des 2 essais, sont énumérées par ordre décroissant de fréquence lors du premier essai clé.

Tableau 4. Sommaire comparatif des effets indésirables – TIH

Le tableau 3 présente un sommaire comparatif des réactions indésirables non hémorragiques survenues lors des essais clés chez des patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine avec thrombose (TIHT) et traités par l’argatroban. Toutes les réactions observées à une fréquence ≥ 5 % chez les sujets traités, dans l’un ou l’autre des 2 essais, sont énumérées par ordre décroissant de fréquence lors du premier essai clé.

Tableau 5 : Sommaire comparatif des réactions indésirables – TIHT

Effets indésirables résultant de traitements répétés ou de l’administration à long terme du produit : L’incidence des effets indésirables est semblable chez les patients ayant reçu des traitements répétés comparativement aux sujets ayant reçu des traitements moins nombreux. Par ailleurs, les patients traités par l’argatroban de façon prolongée (plus de 14 jours de traitement continu) et les sujets traités à court terme ont présenté des fréquences d’effets indésirables comparables.

8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Tableau 6. Résumé des effets indésirables signalés après la commercialisation

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La prise simultanée d’argatroban et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. Ce risque varie selon l’anticoagulant administré en concomitance. Par conséquent, il faut surveiller de près les valeurs du TCA, du TQ et du RIN chez les patients concernés.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions sur les comportements individuels n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le tableau ci-dessous sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction n’a été établie avec des aliments.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

9.7 Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Parce qu’il est un antithrombotique, l’argatroban démontre une grande sélectivité pour la thrombine. Ainsi, l’administration simultanée de l’argatroban et de la warfarine produit un effet additif sur le temps de Quick (TQ) et le rapport international normalisé (RIN) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Dans ces circonstances, les liens établis entre le TQ ou le RIN et le risque de saignement ne s’appliquent plus (voir 10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’argatroban est une petite molécule qui inhibe directement la thrombine par liaison réversible à son site d’action. Son mode d’action est différent de celui de l’héparine, un inhibiteur indirect de la thrombine qui nécessite la présence du cofacteur antithrombine III pour exercer son effet antithrombotique. L’argatroban agit en inhibant les réactions catalysées ou induites par la thrombine (formation de la fibrine, activation des facteurs de coagulation XIII, V et VIII et de la protéine C, agrégation plaquettaire, etc.).

L’argatroban démontre une grande sélectivité pour la thrombine, sa constante d’inhibition (Ki) allant de 5 à 39 nM. Aux concentrations thérapeutiques, l’argatroban n’a que peu ou pas d’effet sur les protéases sériques apparentées (trypsine, facteur Xa, plasmine et kallicréine).

L’argatroban exerce également une action inhibitrice sur la thrombine adsorbée sur le thrombus. Par opposition, le complexe héparine-antithrombine III est incapable d’une telle inhibition.

L’expérience acquise auprès d’un nombre limité de patients ayant reçu de multiples doses d’argatroban démontre qu’il n’y aurait pas de formation d’anticorps.

10.2 Pharmacodynamie

L’argatroban est un inhibiteur puissant et sélectif de la thrombine dont les propriétés anticoagulantes s’exercent tant in vitro qu’in vivo. Son action ne dépend pas de la présence d’antithrombine III. Contrairement à l’héparine, l’argatroban peut inhiber l’activité amidolytique et l’activité plaquettaire de la thrombine adsorbée sur le caillot. Des études pharmacologiques ont démontré que l’argatroban administré par perfusion intraveineuse était un agent antithrombotique puissant chez un large éventail de modèles animaux, agissant à la fois sur les thrombus rouges ou érythrocytaires (veineux) et les thrombus blancs ou plaquettaires (artériels); toutefois, selon les modèles expérimentaux, il faut des doses plus élevées pour inhiber une thrombose artérielle que pour inhiber une thrombose veineuse. En outre, dans les conditions expérimentales, on a démontré que l’argatroban, administré en association avec le rt-PA, la streptokinase ou le scuPA (saruplase), pouvait favoriser la thrombolyse et maintenir la perméabilité vasculaire.

L’argatroban est très sélectif, car il est sans effet sur un grand nombre de protéases autres que la thrombine et sur d’autres activateurs des plaquettes, à moins que sa concentration soit plusieurs dizaines de fois supérieure à la concentration nécessaire pour inhiber la thrombine. D’après les mesures de la coagulation effectuées au moyen du temps de céphaline activée (TCA), l’argatroban utilisé en association avec l’héparine entraîne une légère hausse d’effet anticoagulant, l’effet de l’héparine étant nettement prédominant; la différence toutefois n’est pas statistiquement significative par rapport à l’effet anticoagulant de l’héparine seule; l’association argatroban-héparine n’est d’ailleurs pas justifiée, puisque l’argatroban sert à traiter la TIH ou la TIHT. Chez le rat, l’administration concomitante de rt-PA par le même cathéter veineux qu’une dose anticoagulante d’argatroban n’a pas inhibé l’effet anticoagulant de l’argatroban. En outre, aucune baisse notable de l’action fibrinolytique du rt-PA n’a été observée. D’autre part, l’administration concomitante d’argatroban avec de l’aspirine, de l’indométhacine, du sulfinpyrazone, de la quinidine, de l’ouabaïne, du tolbutamide, du clofibrate, du furosémide ou de la ticlopidine n’a pas altéré les propriétés anticoagulantes de l’argatroban chez le rat. Par contre, l’administration d’argatroban à des rats 24 heures après l’administration de warfarine par voie orale a fait augmenter l’action anticoagulante de celle-ci. Aucune des expériences pharmacologiques générales n’indique que l’argatroban risque d’exercer des effets indésirables quand il est administré à des doses utiles sur le plan thérapeutique.

Figure 1. Rapport, à l’état d’équilibre, entre la dose d’argatroban, la concentration plasmatique d’argatroban et l’effet anticoagulant.

Axe supérieur : Concentration plasmatique d’argatroban (mcg/mL)

Axe de gauche : TCA (s; ± erreur-type); Axe de droite : TCa (s; ± erreur-type)

Axe inférieur : Dose perfusée (mcg/kg/min)

Lorsque l’argatroban est administré en perfusion continue, les courbes de sa concentration plasmatique et de son effet anticoagulant en fonction du temps sont semblables et prévisibles, et elles varient peu d’un sujet à l’autre. Dès le début de la perfusion, l’effet anticoagulant s’établit à mesure que la concentration plasmatique de l’argatroban s’élève. La concentration plasmatique et l’effet anticoagulant atteignent l’état d’équilibre en 1 à 3 heures, et s’y maintiennent jusqu’à l’arrêt de la perfusion ou une modification de la dose. La concentration plasmatique d’argatroban à l’équilibre est proportionnelle à la dose (doses allant jusqu’à 40 mcg/kg/min, chez les sujets sains) et elle demeure en étroite corrélation avec l’effet anticoagulant à l’équilibre. Jusqu’à la dose de 40 mcg/kg/min, le temps de céphaline activée (TCA), le temps de coagulation activée (TCa), le temps de Quick (TQ), le rapport international normalisé (RIN) et le temps de thrombine (TT) augmentent en fonction de la dose d’argatroban. La figure 1 illustre le rapport qui existe à l’équilibre entre la dose d’argatroban, la concentration plasmatique et l’effet anticoagulant, pour des perfusions allant de 0 à 10 mcg/kg/min.

Effet sur le rapport international normalisé (RIN) : L’argatroban étant un inhibiteur direct de la thrombine, lorsqu’il est administré simultanément avec la warfarine, il produit un effet additif sur le RIN. Toutefois, comparativement à la warfarine seule, l’association argatroban-warfarine n’a pas d’effet supplémentaire sur l’activité du facteur Xa dépendant de la vitamine K. L’effet combiné sur le RIN ne devrait donc pas se traduire par une augmentation du risque de saignement.

La relation entre le RIN obtenu sous l’effet de l’association argatroban-warfarine et le RIN obtenu sous l’effet de la warfarine seule dépend de la dose d’argatroban et de l’index de sensibilité international (ISI) de la thromboplastine utilisée comme réactif. La figure 2 illustre cette relation, pour deux thromboplastines ayant l’une un ISI de 0,88 (Innovin, Dade) et l’autre, un ISI de 1,78 (Thromboplastin C Plus, Dade), et pour une perfusion d’argatroban à 2 mcg/kg/min. L’utilisation d’une thromboplastine avec un ISI supérieur se traduirait par une augmentation du RIN. Ces données sont basées sur des résultats obtenus chez des sujets sains (voir 9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Passage à un anticoagulant oral).

Figure 2. Effet de l’argatroban et de la warfarine sur le rapport international normalisé (RIN)

INR Warfarin Alone (W)

0 1 2 3 4 0

2

4

6

8

W = 0.19 + 0.57xWA W = 0.18 + 0.45xWA

Data from 24 Subject

Error (Confidence Interval)

Associated with Prediction of Warfarin INR:

+ 0.4 units

La figure 2, montre comment, à partir d’un RIN de 4,0 pour un traitement d’association, on peut prédire le RIN que l’on obtiendrait sous l’effet de la warfarine seule. Pour évaluer le RIN obtenu sous la warfarine seule (RIN_W) à partir du RIN obtenu sous l’association warfarine-argatroban (RIN_WA), il faut utiliser l’équation qui figure en regard de la courbe pertinente. Exemple : À une dose de 2 mcg/kg/min, et pour un RIN mesuré en utilisant la thromboplastine A, l’équation à utiliser est : RIN_W = 0,19 + 0,57 (RIN_WA). En présence d’un RIN_WA de 4,0 pour le traitement d’association, la solution de l’équation serait la suivante : RINw = 0,19 + 0,57 (4) = 2,47 pour la warfarine seule. L’erreur associée à cette prédiction est de +/- 0,4 unité.

10.3 Pharmacocinétique

Biotransformation, excrétion et fixation aux protéines : In vitro, dans des préparations de microsomes hépatiques humains et des extraits de cellules entières, on a détecté la présence de quatre métabolites obtenus par oxydation : M1, M2, M3 et M4, ce dernier décelé en quantités infimes seulement). La formation de ces métabolites avait été catalysée par les enzymes hépatiques du cytochrome P450, plus précisément les CYP3A4 et 3A5. In vivo, par contre, le métabolite M1 n’était pas quantifiable dans le plasma de volontaires ayant reçu de l’argatroban, ce qui porte à croire que la biotransformation par ces enzymes est négligeable, d’autant plus que l’érythromycine (un inhibiteur puissant des enzymes CYP3A4 et CYP3A5) a un effet nul sur la pharmacocinétique de l’argatroban.

La principale voie d’élimination de l’argatroban est fécale, probablement par sécrétion biliaire. Lors d’une étude, on a perfusé de l’argatroban (5 mcg/kg/min) marqué au C¹⁴ pendant 4 heures à des sujets sains. La plupart du produit radiomarqué a été récupérée dans les fèces (environ 65 % de la dose administrée) sur une période de 7 jours et dans l’urine (environ 22 % de la dose administrée) en 6 jours. Dans l’urine, l’argatroban se trouvait principalement sous forme inchangée (environ 16 % de la dose administrée. La composition précise du reste du produit radiomarqué récupéré dans l’urine et les fèces

RIN – warfarine seule (W)

W = 0,19 + 0,57 × WA Erreur (IC) liée à l’évaluation du RIN de la warfarine : ±0,4 unité

Données de 24 sujets

W = 0,18 + 0,45 × WA

n’a pas été établie. Après 24 heures, aucune radioactivité n’était décelable dans le plasma. L’argatroban se lie à 54 % aux protéines sériques humaines, principalement à la glycoprotéine acide α₁ (34 %) et dans une plus faible proportion, à l’albumine (20 %).

D’après son profil pharmacocinétique, l’argatroban se comporte comme un modèle à deux compartiments avec une cinétique d’élimination d’ordre premier. La clairance totale est d’environ 5,1 mL/min/kg (0,31 L/h/kg) pour des doses de perfusion variant jusqu’à 40 mcg/kg/min. Le volume du compartiment central et le volume de distribution sont évalués à environ 84 et 174 mL/kg, respectivement. À l’arrêt de la perfusion, la concentration plasmatique d’argatroban diminue rapidement, avec des demi-vies d’élimination α et β, d’environ 7 et 54 minutes, respectivement. Après 4 heures, la quantité d’argatroban présente dans le plasma est négligeable ou inexistante.

La clairance plasmatique des stéréo-isomères R et S est comparable. In vivo, le rapport de leurs concentrations plasmatiques (R sur S) ne varie pas en fonction du temps; il est à peu près égal au rapport des stéréo-isomères dans le produit administré (65:35). L’insuffisance hépatique change les concentrations plasmatiques des stéréo-isomères R et S de façon équivalente; leur rapport demeure identique à celui observé chez les sujets sains. Bien qu’étant présent en plus faible proportion, l’isomère S est environ 2 fois plus puissant que l’isomère R.

Populations et états pathologiques particuliers

Âge et sexe: La pharmacocinétique de l’argatroban a été étudiée chez des sujets sains, d’âge et de sexe différents, ainsi que dans des populations particulières, y compris des personnes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique, d’angine instable ou encore soumises à une intervention coronarienne. L’âge et le sexe n’ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l’argatroban, sauf sur la clairance chez les hommes âgés: celle-ci équivaut à environ 80 % de celle obtenue chez les femmes de même âge.

Insuffisance hépatique: En présence d’une dysfonction hépatique modérée, la clairance de l’argatroban est 4 fois plus lente, ce qui porte la demi-vie d’élimination à 2,5 heures (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale: La présence d’insuffisance rénale n’a pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de l’argatroban.

1. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Solution concentrée (Argatroban 100 mg/mL)

La solution concentrée d’argatroban pour injection demeure stable jusqu’à la date indiquée sur l’emballage si la fiole est conservée à une température ambiante de 15 à 25^οC dans la boîte d’origine. Ne pas réfrigérer ou congeler. Conserver dans le carton d’emballage jusqu’à l’utilisation. PROTÉGEZ DE LA LUMIÈRE. Si la solution est trouble ou contient un précipité insoluble, jeter la fiole.

Solution reconstituée: Préparée selon les recommandations (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), la solution diluée, exposée à la lumière ambiante et à une température de 15 à 25^οC, demeure stable pendant 24 heures; il n’est donc pas nécessaire de mettre la tubulure de perfusion à l’abri de la lumière, en l’entourant par exemple de papier d’aluminium. Conservée à une température de 2 à 8^οC et à l’abri de la lumière, la solution diluée demeure physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures. Il ne faut pas exposer la solution diluée à la lumière du soleil. On n’a pas observé de perte de puissance après le passage de la solution dans une tubulure de perfusion intraveineuse.

Solution pré-diluée (Argatroban 1 mg/mL)

Conserver les fioles d’argatroban pré-diluée dans leur boîte d’origine à la température ambiante (15 à 30^οC) dans leur emballage d’origine. PROTÉGEZ DE LA LUMIÈRE. Ne pas utiliser si la solution est trouble, présente des particules ou des précipités, une décoloration ou si l’emballage est endommagé.

Directives particulières de manipulation applicables aux deux concentrations : Comme tout médicament destiné à la voie parentérale, les solutions pour injection intraveineuse doivent toujours être soumises à une inspection visuelle avant l’administration, afin d’en vérifier la limpidité et de déceler la présence de particules, d’un précipité, d’un changement de couleur ou d’une fuite, dans la mesure où la solution elle-même et son contenant le permettent. Si la solution est trouble, renferme des particules ou un précipité, a changé de couleur ou fuit, ne pas l’utiliser. Jeter de façon sécuritaire toute solution inutilisée. PARTIE II: INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

1. 13. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Argatroban

Nom chimique : acide 1-[5-[(aminoiminométhyl)amino]-1-oxo-2[[(1 ,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-

8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-méthyl-2-pipéridinecarboxylique, monohydraté

Formule moléculaire : C₂₃H₃₆N₆O₅S.H₂0

Masse moléculaire : 526,66

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’argatroban, petite molécule synthétique dérivée de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine. L’argatroban contient 4 carbones asymétriques; l’un de ces carbones lui confère une configuration R (stéréo-isomère type I) ou S (stéréo-isomère type II). L’argatroban consiste en un mélange de ces stéréo-isomères R et S selon un rapport d’environ 65:35.

L’argatroban est une poudre blanche, cristalline et inodore, soluble dans l’acide acétique glacial, légèrement soluble dans l’éthanol et insoluble dans l’acétone, l’acétate d’éthyle et l’éther.

14. ESSAIS CLINIQUES

Les données originales ayant servies à l’approbation d’ARGATROBAN ne sont pas disponibles.

1. 15. MICROBIOLOGY

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études de toxicité aiguë

IP : intrapéritonéale; IV : intraveineuse; O : orale; SC : sous-cutanée; DSEO : dose sans effet observable; NP : non précisé

Études de toxicité à long terme

Rat

Sprague-

12

IV

Argatroban

5/jour

1 f.p.j.

30 jours

Légère hémorragie périveineuse reliée à l’action

EI : effet indésirable; IP : intrapéritonéale; IV : intraveineuse; DSEO : dose sans effet observable; f.p.j. : fois par jour

Mutagenèse

Carcinogenèse, mutagenèse et atteinte de la fertilité

On a soumis l’argatroban à diverses épreuves in vitro pour évaluer son potentiel mutagène sur des bactéries (Ames, rec-A), ses effets sur la synthèse de l’ADN (cellules W1-38) et sa capacité de causer des aberrations chromosomiques avec ou sans stimulation métabolique. Les résultats indiquent que l’argatroban est exempt de pouvoir mutagène.

Culture de

cellules diploïdes humaines

normales (test UDS)

In vitro

Argatroban

1, 3, 10, 30,

100, 300 et

1000

5,5 h d’incubation

Aucune hausse de la synthèse d’ADN

IV : intraveineuse

Reproduction et tératologie

Dans l’ensemble, les études relatives aux effets de l’argatroban sur la reproduction animale n’ont démontré ni altération de la fécondité des parents, ni effet toxique embryonnaire ou fœtal, ni tératogénicité, ni effets sur le sevrage, la lactation, le développement et la fécondité de la progéniture. La dose « sans effet » chez les parents était de 54,9 mg/m² dans le cas du rat et de 127,4 mg/m² dans celui du lapin; quant à la dose fœtale « sans effet », elle s’est établie à 164,7 mg/m² chez le rat et à 127,4 mg/m² chez le lapin.

Gestation chez l’animal : Des études de reproduction chez les rats et les lapins à des doses d’argatroban allant jusqu’au double de la dose recommandée chez l’humain n’ont démontré ni altération de la fécondité ni dommage aux fœtus.

Allaitement : On a détecté la présence d’argatroban dans le lait de rates. On ne sait toutefois pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain.

IV : intraveineuse; DSEO : dose sans effet observable

Autres études

ID : intradermique; IM : intramusculaire; IP : intrapéritonéale; SC : sous-cutanée; PV: périveineuse