Bivalirudin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Bivalirudine est indiqué en tant qu’anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) et dans le traitement des patients exposés à un risque modéré ou élevé de syndromes coronariens aigus dû à l’angor instable ou à un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSÉSST), chez qui une ICP précoce est prévue (voir aussi POSOLOGIE ET ADMINISTRATION–EMPLOI SUIVANT L’ADMINISTRATION D’HÉPARINE NON FRACTIONNÉE [HNF] OU DE FAIBLE POIDS MOLÉCULAIRE [HFPM]).

Bivalirudine est également indiqué dans le traitement des patients présentant des syndromes coronariens aigus attribuables à un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMÉSST) qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP).

Bivalirudine est destiné à être administré en association avec de l’acide acétylsalicylique (AAS) et n’a été étudié que chez des patients recevant un traitement concomitant par l’AAS. L’administration de clopidogrel est également possible.

Bivalirudine est également indiqué chez les patients atteints ou à risque d’une thrombocytopénie induite par l’héparine ou d’un syndrome thrombotique avec thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH/STTH) subissant une ICP ou une chirurgie cardiaque. Bivalirudine peut être administré avec ou sans AAS chez les patients subissant une chirurgie cardiaque.

L’innocuité et l’efficacité de Bivalirudine n’ont pas été établies chez les patients souffrant de syndromes coronaires aigus qui n’ont pas subi d’ICP.

Pédiatrie (< 18 ans) : Aucune étude clinique portant sur Bivalirudine n’a été réalisée chez des patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

La bivalirudine est contre-indiqué chez les patients présentant :

• Une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
• Une hémorragie active incontrôlable
• Des troubles majeurs de coagulation sanguine
• Un ulcère gastrique ou duodénal grave
• Une hémorragie cérébrale
• Un traumatisme cérébro-spinal grave
• Une endocardite bactérienne
• Une hypertension grave non maîtrisée
• Une rétinopathie diabétique ou hémorragique
• L’utilisation proximale d’une anesthésie rachidienne ou d’une épidurale

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La bivalirudine ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Il n’existe aucun antidote connu à la bivalirudine. La bivalirudine est hémodialysable (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Thrombose aiguë de l’endoprothèse : Une thrombose aiguë consécutive à la pose d’une endoprothèse (< 24 heures) a été observée chez des patients présentant un IMÉSST soumis à une ICP primaire et a été prise en charge par une revascularisation du vaisseau cible (voir EFFETS INDÉSIRABLES−ÉTUDE HORIZONS et ESSAIS CLINIQUES−ÉTUDE HORIZONS). Les patients doivent rester au moins 24 heures dans un service en mesure de prendre en charge les complications ischémiques et faire l’objet d’un suivi étroit après l’ICP primaire en vue de détecter tous signes et symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique.

Une incidence accrue de thrombose aiguë de l’endoprothèse a été signalée chez les patients présentant un IMÉSST qui ont subi une ICP primaire. La majorité de ces cas n'ont pas été mortels. Ce risque accru de thrombose aiguë de l'endoprothèse a été observé dans les 4 heures suivant la fin de l'intervention chez des patients dont la perfusion de bivalirudin a été interrompue à la fin de l'intervention ou poursuivie à la dose réduite de 0,25 mg/kg/heure.

Brachythérapie : Aucune étude clinique formelle n’a été entreprise à ce jour avec la bivalirudine comme anticoagulant principal lorsqu’une brachythérapie (bêta ou gamma) avec cathéter est exécutée pour réduire le risque de resténose après la pose d’une endoprothèse (stent). Par conséquent, l’utilisation de la bivalirudine n’est pas recommandée durant les procédures de brachythérapie.

Un risque accru de formation d’un thrombus, potentiellement mortel, a été associé à l’utilisation de la bivalirudine dans la brachythérapie gamma.

Chirurgie cardiaque : Lorsque la bivalirudine est utilisé dans le cadre d’une chirurgie cardiaque, il convient d’éviter les techniques qui favorisent la stagnation du sang ou des solutions sanguines. Les taux locaux de la bivalirudine peuvent diminuer en raison de la dégradation du médicament par les protéases présentes dans le sang en contact avec la plaie ou des surfaces étrangères, ce qui peut entraîner la formation locale de caillots. Au cours de la chirurgie, il faut veiller à ce que le sang ne stagne pas dans les greffons; préférablement, ces derniers doivent être conservés ex vivo et testés au moyen d’une solution saline plutôt que du sang afin d’en vérifier l’écoulement et les fuites. Des précautions doivent être prises pour éviter une stase dans l’artère mammaire interne après le prélèvement. Une circulation extracorporelle doit être mise en place en accordant une attention particulière aux lignes de dérivation remplies de sang puis clampées, ainsi qu’aux lignes de perfusion utilisées de façon intermittente.

Troubles hématologiques

Hémorragie : Une hémorragie peut apparaître conjointement avec l’utilisation d’un médicament anticoagulant. Tous comme les autres anticoagulants, la bivalirudine doit être utilisé avec extrême précaution chez des patients présentant un risque accru d’hémorragie. Les hémorragies peuvent avoir lieu n’importe où au cours d’un traitement par la bivalirudine. Une baisse inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle devrait conduire à la recherche d’une hémorragie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; et EFFETS INDÉSIRABLES, Hémorragies).

Troubles immunitaires

Immunogénicité/réexposition : Dans les études in vitro, la bivalirudine n’a entraîné aucune agrégation plaquettaire dans le sérum des patients ayant des antécédents de TIH/STTH.

Parmi les 494 patients qui ont reçu la bivalirudine pendant les études cliniques et chez qui l’on a cherché des anticorps, deux ont présenté des tests positifs de détection anti-bivalirudine, apparus au cours du traitement. Aucun de ces deux cas n’a démontré d’évidence clinique de réactions allergique ou anaphylactique, et aucun contre-test n’a été réalisé. Neuf autres patients dont les tests initiaux étaient positifs se sont avérés négatifs lors du deuxième test. Aucun des quinze patients soumis deux fois à la bivalirudine n’a développé d’anticorps.

Interférence avec les épreuves de laboratoire

Bivalirudine a un effet sur le rapport international normalisé (RNI). Par conséquent, chez les patients ayant été traités par Bivalirudine, il est possible que les mesures du RNI ne permettent pas de déterminer la dose appropriée de warfarine.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude portant sur l’évaluation de la bivalirudine chez les femmes enceintes n’est disponible.

Les études chez les rats et chez les lapins n’ont pas démontré de diminution de la fécondité ni de risques pour le fœtus imputable à la bivalirudine à des doses pertinentes sur le plan clinique. Étant donné que les études de reproduction chez les animaux ne sont pas toujours prédictives des réactions chez les humains, la bivalirudine ne devrait être utilisé au cours de la grossesse que lorsque c’est clairement nécessaire.

Dans le cadre d’une ICP, la bivalirudine est destiné à l’utilisation avec l’AAS (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). En raison de possibles effets indésirables chez les nouveau-nés et du risque potentiel d’augmenter les saignements de la mère, particulièrement au cours du troisième trimestre, la bivalirudine et l’AAS ne devraient être utilisés conjointement durant la grossesse qu’avec prudence et uniquement si les effets bénéfiques sont largement supérieurs aux risques.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si la bivalirudine est excrété dans le lait maternel. Comme plusieurs médicaments le sont, donc il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre la bivalirudine à une mère qui allaite.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la bivalirudine chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) : Lors des études cliniques, environ 45 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 18 % d’entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Une plus grande incidence d’hémorragies a été rapportée chez les patients plus âgés comparativement aux patients plus jeunes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme pour tout traitement antithrombotique, des manifestations hémorragiques peuvent survenir. Les facteurs de risques d’hémorragie identifiés avec l’usage de la bivalirudine sont : l’âge, le sexe féminin, et l’utilisation concomitante de médicaments dont les risques d’hémorragies sont connus, tels que l’héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Ces risques sont comparables à ceux observés chez les patients traités par l’héparine. Des pétéchies ou une tendance accrue aux ecchymoses peuvent précéder une hémorragie franche. Les signes précurseurs d’hémorragie peuvent comprendre de l’épistaxis, de l’hématurie ou du méléna. L’hémorragie peut se produire n’importe où et peut être difficile à détecter; par exemple, l’hémorragie rétropéritonéale. L’hémorragie peut également se produire au site d’une intervention chirurgicale. Des hémorragies majeures, telles que des hémorragies rétropéritonéales ou intracrâniennes, ont été associées à l’utilisation de la bivalirudine et, dans certains cas, conduisaient au décès.

Étude ACUITY (angor instable/IMSÉSST) : Lors des études portant sur le syndrome coronarien aigu (SCA), la nature et la gravité des effets indésirables observés dans le groupe sous la bivalirudine et dans les autres groupes de traitement ont été similaires; les effets indésirables étaient représentatifs de ceux observés lors des études sur le SCA. Peu de patients ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables. La fréquence globale et les types d’effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement étaient similaires dans les groupes de traitement. Très peu de ces effets ont été associés à des hémorragies.

Étude HORIZONS (IMÉSST traité par ICP primaire) : Pendant les 30 premiers jours de l’étude, 0,7 % des patients recevant la bivalirudine et 0,6 % des patients recevant de l’héparine ont signalé un effet indésirable grave menant à l’abandon de l’étude. Les types d’effets signalés dans chaque groupe étaient similaires; le choc cardiogénique a été le seul effet indésirable signalé par > 0,1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement.

Étude REPLACE-2 (ICP) : Les effets indésirables observés durant les études cliniques ont été comparables entre le groupe de patients traités par la bivalirudine et ceux du groupe témoin. Les effets indésirables ont été semblables à ceux observés lors des études sur les ICP. Dans les études cliniques, les effets indésirables menant à l’interruption du traitement se sont produits chez 2 % des patients traités par la bivalirudine et 7 % des patients traités par l’héparine.

Études CHOOSE et EVOLUTION (chirurgie cardiaque) : Dans le cadre d’études cliniques, les effets indésirables les plus souvent observés dans le groupe traité par la bivalirudine et dans le groupe témoin ont été l’épanchement pleural, l’atélectasie et la fibrillation auriculaire; ces effets sont couramment observés à la suite d’une chirurgie cardiaque.

Effets indésirables du médicament dans les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables du médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination d’événements indésirables liés au médicament et pour avoir une idée approximative de leur fréquence.

Hémorragies :

Étude ACUITY (angor instable/IMSÉSST)

Lors de l’étude ACUITY à laquelle participaient 13 819 patients souffrant de SCA, on a observé des taux d’hémorragies et de transfusions plus faibles et statistiquement significatifs chez les patients recevant la bivalirudine en monothérapie, comparativement à ceux recevant de l’héparine en association avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa (IGP). On n’a constaté aucune différence sur le plan statistique quant aux taux d’hémorragies lorsqu’on a comparé les traitements d’association de la bivalirudine+IGP et héparine+IGP (Tableau 1).

Étude HORIZONS (IMÉSST traité par ICP primaire) :

Les données suivantes sur les effets indésirables sont basées sur une étude clinique portant sur la bivalirudine chez des patients présentant un IMÉSST et soumis à une ICP; 1800 patients ont reçu la bivalirudine en monothérapie à l’issue de la répartition aléatoire et 1802 patients, l’héparine non fractionnée en association avec un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux d’hémorragies majeures (selon les critères de l’étude ACUITY) dans le groupe recevant la bivalirudine a été statistiquement supérieur à celui observé dans le groupe recevant l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIA (p < 0,0001) (Tableau 2). Les hémorragies majeures se sont produites le plus souvent au point de ponction de l’introducteur. L’effet indésirable le plus fréquent a été un hématome < 5 cm au point de ponction. Une thrombocytopénie a été signalée chez 26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %) traités par l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Étude REPLACE-2 (ICP) et étude BAT (ACTP)

Lors d’une étude à double insu visant à évaluer 6010 patients subissant une ICP, on a observé des taux d’hémorragies, de transfusions et de thrombocytopénie plus faibles et statistiquement significatifs chez les patients recevant la bivalirudine et un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (IGP) au besoin (7,2 %; voir ESSAIS CLINIQUES) que chez ceux recevant de l’héparine et un IGP, tel que l’indique le Tableau 3. On a observé des hémorragies majeures chez 2,4 % des patients traités par la bivalirudine et un IGP comparativement à 4,1 % chez les patients traités par l’héparine et un IGP.

Lors de deux études randomisées à double insu évaluant 4312 patients souffrant d’angor instable et subissant une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP), on a observé des taux d’hémorragies majeures et de transfusions sanguines moins élevés chez les patients recevant la bivalirudine que chez ceux recevant de l’héparine (Tableau 4). Il convient de noter que la dose de comparaison d’héparine utilisée dans ces études était de 175 UI/kg, une dose significativement plus élevée que celle actuellement utilisée (voir ESSAIS CLINIQUES).

Études CHOOSE et EVOLUTION (chirurgie cardiaque)

Dans le cadre des études CHOOSE et EVOLUTION, la fréquence des transfusions de produits sanguins a été moindre dans le groupe recevant la bivalirudine (Tableau 5). L’incidence des hémorragies majeures et le volume médian total des pertes sanguines postopératoires ont été similaires dans tous les groupes.

Autres effets indésirables

Étude ACUITY (angor instable/IMSÉSST)

Lors de l’étude ACUITY à laquelle participaient 13 819 patients souffrant d’angor instable ou ayant subi un IMSÉSST, on a observé un taux d’effets indésirables non hémorragiques similaire chez les patients traités par la bivalirudine et chez ceux recevant de l’héparine et un IGP. Au sein du groupe sous la bivalirudine, aucun effet indésirable n’est survenu à une fréquence supérieure à 0,1 %.

Étude HORIZONS (IMÉSST traité par ICP primaire)

Lors de l’étude HORIZONS, 55,1 % de tous les patients recevant la bivalirudine ont manifesté au moins un effet indésirable, et 8,7 % ont manifesté un effet indésirable du médicament. Les effets indésirables le plus souvent signalés ont été les mêmes dans les deux groupes de traitement et comprenaient l’hypotension, la tachycardie ventriculaire, les douleurs thoraciques et la bradychardie.

Le Tableau 6 résume les effets indésirables individuels le plus souvent signalés (chez > 2 % des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement) au cours des 30 premiers jours de l’étude HORIZONS, sans égard au lien avec le médicament à l’étude. Aucun effet indésirable n’a été signalé par plus de 8 % des patients de la population étudiée sur le plan de l’innocuité.

La fréquence de thromboses de l’endoprothèse pendant les 24 premières heures a été de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine comparativement à 0,3 % chez les patients recevant l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Deux décès sont survenus à la suite d’une thrombose aiguë de l’endoprothèse, un dans chaque groupe de traitement. La fréquence de thromboses de l’endoprothèse survenues entre 24 heures et 30 jours après l’intervention a été de 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine comparativement à 1,9 % chez les patients recevant l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1481). Au total, 17 décès sont survenus à la suite d’une thrombose subaiguë de l’endoprothèse, trois dans le groupe recevant la bivalirudine et 14 dans le groupe recevant l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Aucune différence statistiquement significative n’a été relevée dans le taux de thromboses de l’endoprothèse entre les deux groupes à 30 jours (p = 0,3257) et à un an (p = 0,7754).

Études REPLACE-2 (ICP) et BAT (ACTP)

Lors de l’étude REPLACE-2, on a signalé un taux d’effets indésirables non hémorragiques similaire dans les deux groupes de traitement, comme l’indique le Tableau 7 ci-dessous :

Tous les effets indésirables non hémorragiques signalés chez au moins 5 % des patients dans les deux groupes de traitement de l’étude BAT sont présentés ci-dessous, dans le Tableau 8.

Études CHOOSE et EVOLUTION (chirurgie cardiaque)

Tous les effets indésirables autres que l’hémorragie observés chez au moins 5 % des patients dans les deux groupes de traitement sont présentés au Tableau 9. Les effets indésirables notés chez les témoins historiques des études CHOOSE n’ont pas été consignés. Des prolongations du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de prothrombine (TP) ont été signalées plus fréquemment dans le groupe traité par la bivalirudine. Cet effet de la bivalirudine serait dû à l’absence d’un agent d’antagonisation et n’a été signalé que par un seul centre. Toutes les autres différences statistiquement significatives quant à la survenue des effets indésirables ont été signalées dans le groupe sous héparine/protamine.

Effets indésirables peu courants du médicament dans les essais cliniques

Les événements suivants ont rarement été rapportés avec l’utilisation de la bivalirudine, sans qu’on ne puisse en définir la cause : thrombocytopénie, urticaire, érythème.

Effets indésirables post-commercialisation du médicament

Les événements suivants ont été rapportés : hémorragie mortelle; hypersensibilité et réactions allergiques incluant de très rares cas d’anaphylaxie; formation d’un thrombus durant l’ICP avec ou sans brachythérapie intracoronarienne incluant des rapports de décès; hémorragie des voies respiratoires; tamponnade cardiaque et augmentation du RIN.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Lors d’essais cliniques portant sur des patients subissant une ICP, l’administration concomitante de la bivalirudine avec de l’héparine, de la warfarine ou des thrombolytiques a été associée à un risque accru d’hémorragie majeure comparativement aux patients ne recevant pas de médication concomitante.

L’innocuité et l’efficacité de la bivalirudine n’ont pas été formellement établies lors de l’utilisation en association avec des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa. Dans le cadre de deux études cliniques, il a toutefois été noté que l’avantage de la bivalirudine quant aux saignements comparativement à l’héparine ajoutée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa prévu (Tableaux 1, 3, 12; voir aussi la section EFFETS INDÉSIRABLES, Hémorragies) a été pratiquement annulé lorsqu’un inhibiteur de la GP IIb/IIIa est ajouté à un traitement par la bivalirudine.

Aucune étude formelle sur l’interaction médicamenteuse n’a été effectuée avec la bivalirudine. Des études cliniques évaluant les effets pharmacodynamiques et fournissant l’information préliminaire relative à l’innocuité de différents produits lorsqu’ils sont utilisés en association avec la bivalirudine ont été menées, incluant l’antagoniste de l’adénosine diphosphate, la ticlopidine, les inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa, l’abciximab, le tirofiban et l’eptifibatide. Bien que ces données soient limitées et ne permettent pas, par conséquent, de tirer des conclusions quant à l’efficacité et à l’innocuité en association avec ces agents, les résultats ne démontrent pas qu’il puisse y avoir une interaction entre Bivalirudine et les médicaments individuels testés à l’égard de leur activité pharmacodynamique. Ces résultats ne sont pas suffisants pour conclure formellement qu’il n’existe aucune interaction.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations Posologiques

• Bivalirudine doit être administré en association avec de l’AAS. L’administration de clopidogrel est également possible.

• On peut amorcer le traitement par Bivalirudine 30 minutes après la fin de l’administration

  • de l’HNF par voie intraveineuse ou 8 heures après la fin de l’administration de l’HFPM par voie sous-cutanée.

Angor instable/IMSÉSST

Chez les patients souffrant d’angor instable ou ayant subi un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSÉSST), la dose recommandée de Bivalirudine est un bolus intraveineux initial de 0,1 mg/kg de bivalirudine, suivi d’une perfusion à un débit de 0,25 mg/kg/h avant et pendant l’angiographie, aussi longtemps que ce sera nécessaire. La dose doit être administrée avant le début de l’intervention (ICP, pontage aortocoronarien ou prise en charge pharmacothérapeutique).

Les patients nécessitant une prise en charge médicale peuvent continuer de recevoir la perfusion à un débit de 0,25 mg/kg/h, pendant une période allant jusqu’à 72 heures. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Chez les patients qui doivent subir une ICP, il faut administrer un bolus supplémentaire de 0,5 mg/kg et augmenter le débit de la perfusion à 1,75 mg/kg/h, pendant la durée de l’intervention. Après l’ICP, on peut poursuivre la perfusion pendant 4 à 12 heures en réduisant le débit de la perfusion à 0,25 mg/kg/h, selon les besoins cliniques.

Chez les patients qui doivent subir un pontage aortocoronarien sans circulation extracorporelle, la perfusion IV de Bivalirudine doit se poursuivre jusqu’au moment de l’intervention. Juste avant la chirurgie, il faut administrer une dose en bolus de 0,5 mg/kg suivie d’une perfusion à un débit de 1,75 mg/kg/h, pendant la durée de l’intervention.

Chez les patients qui doivent subir un pontage coronarien avec circulation extracorporelle, la perfusion IV de Bivalirudine doit se poursuivre jusqu’à 1 heure avant l’intervention. Après l’arrêt de la perfusion, le patient doit recevoir un traitement par de l’héparine non fractionnée.

ICP, incluant l’ICP primaire

La dose recommandée de Bivalirudine est un bolus IV de 0,75 mg/kg, suivi d’une perfusion à un débit de 1,75 mg/kg/h pendant la durée de l’ICP (voir le Tableau 10). Cinq minutes après l’administration de la dose en bolus, il faut effectuer une mesure du TCA (temps de coagulation activée) et administrer un bolus supplémentaire de 0,3 mg/kg, au besoin. Il faut considérer l’administration d’un IGP en présence de l’un des états énumérés dans la section « ESSAIS CLINIQUES – Étude Replace-2 ».

Après l’ICP, la poursuite de la perfusion pour une période allant jusqu’à 4 heures après l’intervention est optionnelle, à la discrétion du médecin. Après l’arrêt de la perfusion à un débit de 1,75 mg/kg/h, on peut poursuivre la perfusion pendant 4 à 12 heures en réduisant le débit de la perfusion à 0,25 mg/kg/h, selon les besoins cliniques.

Bivalirudine est destiné à être utilisé avec de l’aspirine (300 à 325 mg par jour) et a été étudié seulement chez des patients recevant un traitement concomitant par l’aspirine.

Chez les patients présentant IMÉSST qui subissent une ICP primaire, le traitement d’appoint standard avant l’ICP doit inclure le clopidogrel et peut inclure l’administration précoce d’HNF (voir ESSAIS CLINIQUES – HORIZONS)

Les patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit après l’ICP en vue de détecter tous signes et symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique.

Chirurgie Cardiaque (voir aussi le Tableau 10)

Chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle

La dose recommandée de Bivalirudine est un bolus IV de 1,0 mg/kg, suivi immédiatement d’une perfusion IV à un débit de 2,5 mg/kg/h. La perfusion de Bivalirudine peut être retirée environ 15 minutes avant la fin prévue de la circulation extracorporelle (CEC). Le TCA peut être calculé pour vérifier si la coagulation du patient est adéquate après l’administration de Bivalirudine. Il ne devrait pas être nécessaire d’ajuster la dose de perfusion. Chez les patients qui nécessitent une hémofiltration durant la CEC, la surveillance périodique du TCA peut être appropriée (voir Posologie avant et après la chirurgie cardiaque, Prise en charge médicale dans le cadre de la chirurgie cardiaque). Si la CEC n’est pas interrompue au bout de 20 minutes ou si la CEC doit être réinstaurée, un bolus IV de bivalirudine de 0,5 mg/kg devrait être administré et une perfusion IV de 2,5 mg/kg/h devrait être remise en place et poursuivie jusqu’à 15 minutes avant la fin prévue de la CEC (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie avant et après la chirurgie cardiaque, Prise en charge médicale dans le cadre de la chirurgie cardiaque pour connaître la posologie recommandée de Bivalirudine dans le cadre de la CEC).

Chirurgie cardiaque sans circulation extracorporelle

La posologie recommandée de Bivalirudine est un bolus IV de 0,75 mg/kg, suivi immédiatement d’une perfusion IV à un débit de 1,75 mg/kg/h pendant la durée de l’intervention. Le TCA peut être calculé pour vérifier si la coagulation du patient est adéquate après l’administration de Bivalirudine. Dans les études cliniques, les investigateurs avaient l’option d’administrer des bolus additionnels de 0,1 à 0,5 mg/kg ou d’ajuster le débit de la perfusion par paliers de 0,25 mg/kg/h pour obtenir une anticoagulation plus importante. Les données semblent indiquer qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de perfusion.

Chez les patients qui pourraient nécessiter une CEC, il convient d’administrer un bolus IV additionnel de Bivalirudine de 0,25 mg/kg dans la circulation générale et d’augmenter le débit de perfusion à 2,5 mg/kg/h. Consulter Posologie avant et après la chirurgie cardiaque, Prise en charge médicale dans le cadre de la chirurgie cardiaque pour connaître la posologie recommandée dans le cadre de la CEC.

Posologie avant et après la chirurgie cardiaque

Bivalirudine peut être administré comme traitement anticoagulant jusqu’à 48 heures avant la chirurgie et jusqu’à 14 jours suivant l’intervention chirurgicale. Un bolus IV de Bivalirudine de 0,1 mg/kg suivi d’une perfusion IV à un débit de 0,2 mg/kg/h peuvent être administrés en prenant soin de surveiller le TCA afin d’atteindre les valeurs cibles cliniques, soit de 1,5 à 2,5 fois les valeurs initiales.

Prise en charge médicale dans le cadre de la chirurgie cardiaque :

Circulation extracorporelle (CEC)

L’utilisation de Bivalirudine pour l’anticoagulation durant la CEC exige peu de modifications à l’installation du circuit de circulation extracorporelle traditionnel. Avant l’initiation de la CEC, il convient d’ajouter au circuit une dose en bolus de 50 mg de Bivalirudine indépendamment du poids du patient ou du volume d’amorçage. Un système ouvert ou clos peut être utilisé pour assurer le drainage veineux. Un système clos avec réservoirs veineux souples possède généralement de meilleures caractéristiques quant au débit avec un mélange interne plus optimal que celui offert par le circuit ouvert nécessitant un réservoir veineux à coque rigide. Après l’arrêt de la CEC, une fois qu’il a été déterminé que le redémarrage de la CEC ne sera pas nécessaire, il est recommandé de traiter le volume restant dans le circuit à l’aide d’une récupération peropératoire de sang (cell saver) avant la réadministration de Bivalirudine. Des précautions peuvent être prises pour permettre la recirculation dans le circuit de CEC après l’arrêt de cette dernière en administrant 50 mg de Bivalirudine par le circuit, suivi d’une perfusion continue à raison de 50 mg/h.

Cardioplégie

La cardioplégie peut s’effectuer sous perfusion de cristalloïdes ou de produits sanguins. Dans la cardioplégie à base de produits sanguins, le sang devrait être obtenu directement du circuit et, après avoir été mélangé à la solution de cardioplégie, être immédiatement réinfusé dans le système coronaire. Les lignes entre la pompe et le patient doivent être purgées avant l’administration de la cardioplégie afin d’évacuer tout liquide non circulant. L’utilisation d’un raccord permet la circulation continue durant la cardioplégie. Le volume de cardioplégie est habituellement de 250 mL; à ce volume, une perfusion continue de Bivalirudine à un débit de 6,25 mg/h permet de maintenir l’anticoagulation au sein du circuit.

Hémofiltration

Il est recommandé de mesurer le TCA régulièrement durant l’hémofiltration afin de s’assurer que l’anticoagulation est adéquate.

Récupération peropératoire du sang (dispositifs « cell saver »)

L’utilisation de dispositifs du type cell saver nécessite l’administration d’un anticoagulant, de préférence une solution à base de citrate (citrate phosphate dextrose [CPD], acide citrique dextrose [ACD], citrate de sodium).

Ajustement Posologique Pour Les Patients Atteints D’insuffisance Rénale

Aucune réduction de la dose en bolus de Bivalirudine n’est nécessaire quel que soit le statut initial de la fonction rénale du patient.

Aucun ajustement de la dose de perfusion n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée subissant une ICP ou une chirurgie cardiaque. Chez les patients soumis à une ICP, il faut envisager de réduire le débit de perfusion à 1,0 mg/kg/h si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min. Chez les patients hémodialysés qui doivent subir une ICP, le débit de perfusion doit être réduit à 0,25 mg/kg/h. Les patients dont la clairance de la créatinine se situe en deçà de 30 mL/min n’ont pas fait l’objet d’études portant sur la chirurgie cardiaque. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, pour les détails concernant les données pharmacocinétiques de la bivalirudine chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le TCA doit être surveillé lors de toute modification de la dose. Le TCA doit être vérifié après 5 et 45 minutes. Si le TCA est ≤ 250 secondes chez un insuffisant rénal, injecter un autre bolus (0,3 mg/kg) et doubler le débit de perfusion pour maintenir le TCA à environ 350 secondes. Si le TCA est de 250 à 300 secondes chez un insuffisant rénal, injecter un autre bolus (0,3 mg/kg) pour maintenir le TCA à environ 350 secondes. Bivalirudine est hémodialysable (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Emploi Suivant L’administration D’héparine Non Fractionnée (Hnf) Ou De Faible Poids Moléculaire (Hfpm)

On peut amorcer le traitement par Bivalirudine 30 minutes après la fin de l’administration de l’HNF par voie intraveineuse ou 8 heures après la fin de l’administration de l’HFPM par voie sous-cutanée.

Administration

Bivalirudine est conçu pour une injection et une perfusion par voie intraveineuse (voir la section Reconstitution). La dose à administrer est ajustée selon le poids du patient (voir le Tableau 10).

* Si le patient a reçu un traitement par Bivalirudine en raison d’un SCA avant l’ICP et/ou le pontage aortocoronarien, suivre les recommandations posologiques ci-dessus.

Bivalirudine doit être administré au moyen d’une ligne de perfusion intraveineuse réservée. Aucune incompatibilité n’a été observée avec des bouteilles en verre ni avec des sacs en chlorure de polyvinyle, ni avec aucune trousse d’administration. Les neuf médicaments suivants ne doivent pas être administrés par la même ligne IV que Bivalirudine, puisqu’ils ont mené à la formation d’une solution trouble, la formation de microparticules ou la formation de précipité lorsqu’ils sont mélangés avec Bivalirudine : altéplase, chlorhydrate d’amiodarone, amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, édisylate de prochlorpérazine, retéplase, streptokinase et chlorhydrate de vancomycine.

Les six médicaments suivants présentent des incompatibilités physiques avec les doses/concentrations de la bivalirudine (c.-à-d. une formation de précipité, des changements de la turbidité visibles à l’œil nu dans une pièce ayant une lumière diffuse normale, des augmentations de la turbidité mesurée, et des microprécipitations) pendant leur administration simultanée avec une tubulure en Y à la température ambiante (23 ºC) : chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate de labétalol, chlorhydrate de prométhazine, famotidine, lactate d’halopéridol et lorazépam. L’administration de ces produits médicinaux dans la même ligne IV que la bivalirudine n’est donc pas recommandée.

Comme avec tous les médicaments parentéraux, les solutions IV doivent être inspectés visuellement, avant l’administration et chaque fois que la solution et le contenant le permettent, pour vérifier qu’ils sont limpides, qu’il n’y a pas de particules en suspension, de précipité, de décoloration ni de fuite. Les solutions troubles, présentant des particules en suspension, un précipité, une décoloration ou une fuite ne doivent pas être utilisées. Jetez les parties inutilisées.

Reconstitution

Bivalirudine doit être reconstitué avec de l’eau pour injection, USP comme indiqué ci-dessous :

Ajoutez à chaque fiole de 250 mg, 5 mL d’eau stérile pour injection, USP. Remuez doucement jusqu’à dissolution de tout le produit. Chaque fiole reconstituée doit ensuite être diluée dans 50 mL de soluté de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % pour fournir une concentration finale de 5 mg/mL (par exemple une fiole dans 50 mL, 2 fioles dans 100 mL, 5 fioles dans 250 mL). La dose à administrer est ajustée selon le poids du patient (voir le Tableau 10).

Si l’on a recours à une perfusion à faible débit après la perfusion initiale, un sac de soluté de concentration inférieure devrait être préparé. Pour préparer ce soluté, reconstituez la fiole de 250 mg avec 5 mL d’eau stérile pour injection, USP. Remuez doucement jusqu’à dissolution de tout le produit. Chaque fiole reconstituée devrait ensuite être diluée de nouveau dans 500 mL de soluté de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % pour donner une concentration finale de 0,5 mg/mL. Le débit de la perfusion à administrer doit être choisi dans la colonne de droite du Tableau 10.

Ne pas congeler Bivalirudine reconstitué ou dilué. Le produit reconstitué peut être conservé entre 2 et 8 ^oC pendant une période allant jusqu’à 24 heures. Bivalirudine dilué ayant une concentration variant entre 0,5 mg/mL et 5 mg/mL demeure stable à la température ambiante pour une période pouvant aller jusqu’à 24 heures.

SURDOSAGE

Des hémorragies ont été signalées dans certains cas de surdosage avec des doses en bolus uniques de bivalirudine allant jusqu’à 7,5 mg/kg. L’interruption du traitement par la bivalirudine a conduit à une réduction progressive des effets anticoagulants en raison du métabolisme du médicament. Aucune expérience de surdosage n’a eu lieu au cours d’études cliniques menées auprès d’humains. En cas de surdosage, il faut interrompre la prise de la bivalirudine et surveiller de très près le patient en cherchant des signes d’hémorragie. Un traitement de soutien devrait être mis en place, si nécessaire. Il n’existe pas d’antidote connu à la bivalirudine. La bivalirudine est hémodialysable (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La bivalirudine est un inhibiteur direct de la thrombine, spécifique et réversible. La substance active est un peptide synthétique composé de vingt acides aminés. La bivalirudine inhibe directement la thrombine en se liant spécifiquement à la fois au site catalytique et à l’exosite de liaison anionique de la thrombine circulante et de la thrombine liée au caillot. La thrombine est une protéinase sérine qui joue un rôle majeur dans le processus thrombotique, clivant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de former une structure réticulée par liaison covalente, stabilisant ainsi le thrombus formé. La thrombine active aussi les Facteurs V et VIII, générant ainsi une production de thrombine supplémentaire; et active les plaquettes, stimulant ainsi l’agrégation et la libération de granules. La liaison de la bivalirudine à la thrombine est réversible étant donné que la thrombine clive lentement la liaison bivalirudine-Arg₃-Pro₄, ce qui conduit au rétablissement des fonctions du site actif de la thrombine.

Au cours d’études in vitro, la bivalirudine a inhibé la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée au caillot, et n’a pas été neutralisé par les produits de la réaction de libération plaquettaire.

La pertinence clinique de ces découvertes est inconnue. En plus, le temps de thromboplastine partielle activé (TCA), le temps de thrombine (TT), et le temps de prothrombine (TP) du plasma humain normal ont été prolongés de façon concentration-dépendante.

Pharmacodynamique

Chez les volontaires sains et les patients subissant une angioplastie de routine, la bivalirudine fait preuve d’une activité anticoagulante linéaire dose-dépendante et concentration-dépendante, comme ceci a été mis en évidence par la prolongation du TCA, du TTPa, du TP et du TT. L’administration intraveineuse de la bivalirudine produit un effet anticoagulant rapide. Le temps de coagulation revient dans l’échelle normale environ une à deux heures après la cessation de l’administration de la bivalirudine chez les patients présentant des fonctions rénales normales.

Chez 291 patients subissant une angioplastie de routine, une corrélation positive a été observée entre la dose de la bivalirudine et la proportion de patients atteignant des valeurs de TCA de 300 ou 350 secondes. Dans le sous-groupe de patients recevant la bivalirudine à une dose en bolus IV de 1,0 mg/kg plus 2,5 mg/kg/h par perfusion IV pendant quatre heures, suivie de 0,2 mg/kg/h, tous les patients ont atteint des valeurs de TCA maximales > 300 secondes.

La corrélation entre divers tests de coagulation et la concentration plasmatique de la bivalirudine a été évaluée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. Les données ont confirmé que durant la chirurgie cardiaque, à l’instar de l’ICP, la prolongation du temps de coagulation activé était proportionnelle à la concentration.

Pharmacocinétique

Absorption : La bivalirudine a présenté une pharmacocinétique linéaire après administration intraveineuse (IV) à des patients subissant une ACTP. Chez ces patients, une concentration moyenne de la bivalirudine à l’état d’équilibre de 12,3 ± 1,7 mcg/mL est obtenue après l’administration d’un bolus IV de 1 mg/kg, suivi d’une perfusion IV de 2,5 mg/kg/h pendant quatre heures.

Distribution : La bivalirudine ne se lie pas ni aux protéines plasmatiques autres que la thrombine, ni aux globules rouges.

Excrétion : La bivalirudine est éliminée du plasma par une combinaison de mécanismes rénaux et de clivage protéolytique, avec une demi-vie d’environ 25 minutes chez les patients ayant une fonction rénale normale. La bivalirudine est hémodialysable, avec un taux d’élimination d’environ 25 % par hémodialyse.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la bivalirudine a aussi été étudiée chez les patients subissant une ACTP et présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, ainsi que chez des patients présentant une insuffisance rénale grave. L’élimination du médicament a été reliée au débit de filtration glomérulaire (DFG) (voir le Tableau 11).

Le TCA doit être surveillé chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Le bolus initial doit demeurer inchangé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, mais une réduction de la dose de perfusion à administrer peut être nécessaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, AJUSTEMENT POSOLOGIQUE POUR LES PATIENTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE RÉNALE).

Chirurgie cardiaque : Dans une population de patients subissant une chirurgie cardiaque avec CEC, dont la fonction rénale initiale était normale ou légèrement/modérément dysfonctionnelle, la concentration plasmatique moyenne de la bivalirudine 5 minutes après l’administration d’une dose de 1,0 mg/kg en bolus IV, suivie d’une perfusion à raison de 2,5 mg/kg/h était de 13,3 ± 2,4 mcg/mL. Les taux de la bivalirudine se sont maintenus à ce niveau ou légèrement au-dessus pour la durée de la perfusion. La clairance de la bivalirudine était de 198 mL/min (2,34 mL/min/kg). À l’arrêt de la perfusion, les concentrations plasmatiques de la bivalirudine ont chuté de façon bi-exponentielle avec une demi-vie initiale de 27 minutes et une demi-vie terminale de 77 minutes. La température n’a eu aucun effet décelable sur la clairance de la bivalirudine. La clairance de la bivalirudine a été réduite de 20 à 30 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Les données pharmacocinétiques de la bivalirudine chez les patients soumis à une chirurgie cardiaque sans CEC étaient similaires à celles observées chez les patients soumis à une chirurgie cardiaque avec CEC.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

L’expédition et la conservation des doses unitaires de Bivalirudine doivent être conservées à la température ambiante (entre 15 et 25 ^oC). Ne pas congeler. Jeter toute partie inutilisée de la solution reconstituée restant dans la fiole.

Ne pas congeler Bivalirudine reconstitué ou dilué. Le produit reconstitué peut être conservé entre

2 et 8 ^oC pendant une période allant jusqu’à 24 heures. Bivalirudine dilué ayant une concentration variant entre 0,5 mg/mL et 5 mg/mL demeure stable à la température ambiante pour une période pouvant aller jusqu’à 24 heures.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Bivalirudine est offert sous la forme d’un produit lyophilisé stérile dans des fioles en verre à usage unique. Chaque fiole d’injection de Bivalirudine contient 250 mg de bivalirudine. La reconstitution de Bivalirudine avec 5 mL d’eau pour injection, USP fournit une solution de pH 5,0 à 6,0 avec la composition suivante : bivalirudine, 50 mg/mL; mannitol, 25 mg/mL; trifluoroacétate lié, de 4 à 6 mg/mL; et de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 5,0-6,0. Le produit reconstitué sera une solution claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jeter toute partie inutilisée de la solution reconstituée restant dans la fiole.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Le bivalirudine est un peptide synthétique présentant les attributs suivants :

Dénomination commune : Bivalirudine

Nom chimique : D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-asparagyl-glycyl-L-aspartyl-L-phénylalanyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-leucine trifluoracétate (sel) hydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃·(C₂HF₃O₂)_x·(H₂O)_y

2180 daltons (peptide base libre anhydre)

Formule développée :

H₂N-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C--NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-OH O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O CH₂ CH₂ C O OH CH₂ CH₂ C O OH CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ OH CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ NH C H₂N NH CH₂ CH₂ CH₂ H H H H CH₂ C O NH₂ H CH₂ C O OH CH₂ CH₂ CH CH₃ CH₃ CH₂ CH₂ C O OH C CH₂ CH₂ O OH CH CH₃ CH₂ CH₃

Propriétés physicochimiques : La bivalirudine est une poudre blanche à blanc cassé, avec un pH d’environ 3 lorsque dissous dans l’eau sans tamponnage.

La solubilité est ≥ 140 mg/mL à un pH de 4,6-5,6.

La bivalirudine est insoluble (≤ 0,1 mg/mL) dans l’acétonitrile, le chloroforme, l’octanol et l’acétate d’éthyle. La bivalirudine est modérément soluble (≥ 0,1 mg/mL, ≤ 1,0 mg/mL) dans l’acétone et le sec-butanol, et soluble (≥ 1,0 mg/mL, ≤ 10,0 mg/mL) dans l’eau, à un pH de 3,3-4,0. La bivalirudine est facilement soluble (≥ 10,0 mg/mL) dans le méthanol (gels), l’éthanol (gels) et l’eau à un pH de 2,2 (gels), 2,4-3,1, 4,3-4,5, 4,6-5,6.

ESSAIS CLINIQUES

Étude ACUITY (angor instable/IMSÉSST)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

L’étude ACUITY a été menée auprès de 13,819 patients présentant un risque modéré ou élevé de syndromes coronariens aigus en présence d’angor instable ou à la suite d’un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSÉSST), qui ont subi une intervention effractive précoce selon la méthodologie PROBE (évaluation ouverte, prospective, à répartition aléatoire et à l’insu) afin de déterminer la non infériorité et/ou la supériorité de la bivalirudine, administré avec ou sans inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (IGP), par rapport à l’héparine ou à l’énoxaparine administrée en association avec un IGP. Les agents antiplaquettaires additionnels ayant été utilisés au cours de l’étude sont l’aspirine et le clopidogrel.

Les patients ont été répartis également et de façon aléatoire dans l’un des trois groupes de traitement suivants : la bivalirudine en monothérapie, la bivalirudine en association prévue avec un IGP (abciximab, eptifibatide ou tirofiban) ou héparine (HNF ou énoxaparine) en association prévue avec un IGP. Pendant l’ICP, des IGP de secours ont été utilisés en présence de complications chez 6,6 % des patients ayant été randomisés dans le groupe sous la bivalirudine seul, pour l’une ou l’autre des circonstances suivantes :

1. 1. Thrombus, nouveau ou persistant, pendant ou après l’ICP;
2. 2. Perfusion lente ou non reperfusion;
3. 3. Embolisation distale;
4. 4. Fermeture d’une branche latérale;
5. 5. Autres raisons laissant croire au médecin que pour assurer la sécurité du patient, il faut lui administrer un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

On n’a noté aucune différence significative quant aux caractéristiques de départ entre les trois groupes de traitement. Les patients étaient âgés de 20 à 95 ans (âge médian de 63 ans); 45 % d’entre eux étaient âgés de 65 ans et plus; le poids variait de 34 à 195 kg (poids médian de 83 kg); 30,1 % des patients étaient des femmes; 59 % des patients présentaient des marqueurs cardiaques (créatine-kinase-MB [CK-MB], troponine T ou I) dont les taux étaient anormaux et 38 % des patients présentaient une déviation du segment ST. Dans le groupe sous la bivalirudine, 2078 patients avaient déjà reçu de l’héparine (HNF, HFPM) avant d’être randomisés pour recevoir la bivalirudine. Une angiographie a été réalisée chez 99 % des patients, puis on a déterminé le traitement à recevoir : ICP (56 %), pontage aortocoronarien (11 %) ou prise en charge médicale (33 %). On a installé des endoprothèses (stents) chez 85 % des patients ayant subi une ICP (endoprothèses à élution médicamenteuse dans 60 % des cas). Quatre-vingt-seize pour cent des patients ont reçu de l’AAS.

On a administré une dose en bolus de 0,1 mg/kg de Bivalirudine suivie d’une perfusion à un débit de 0,25 mg/kg/h. Les patients subissant une ICP ont reçu un bolus supplémentaire de 0,50 mg/kg et le débit de la perfusion a été augmenté à 1,75 mg/kg/h pour la durée de l’intervention. À la discrétion de l’investigateur, la perfusion pouvait être poursuivie après l’intervention, à un débit de 0,25 mg/kg/h. Chez les patients pris en charge sur le plan médical ou devant subir un pontage aortocoronarien, la perfusion à un débit de 0,25 mg/kg/h s’est poursuivie, à la discrétion du médecin. On a administré une dose en bolus de 60 U/kg d’héparine suivie d’une perfusion à un débit de 12 U/kg/h pendant l’angiographie; la posologie a été adaptée adéquatement pour l’ICP et le pontage aortocoronarien. L’énoxaparine et les IGP ont été administrés conformément aux directives des fabricants.

Résultats de l’étude

Les résultats et analyses primaires de l’étude ACUITY après 30 jours et après 1 an, pour l’ensemble des patients en intention de traiter (ITT) et pour les patients ayant reçu de l’aspirine et du clopidogrel conformément au protocole (avant l’angiographie ou avant l’ICP), sont présentés aux Tableaux 12 et 13.

Tableau 12. Étude ACUITY – Différence de risque après 30 jours et 1 an quant au critère d’évaluation ischémique combiné et ses composantes, pour l’ensemble des patients en intention de traiter (ITT)

HNF = héparine non fractionnée; énox = énoxaparine; IM = infarctus du myocarde; IGP = inhibiteur de la GP IIb/IIIa; revascul. = revascularisation

*Le % représente la fréquence des épisodes observés.

Tableau 13. Étude ACUITY – Différence de risque après 30 jours et 1 an quant au critère d’évaluation ischémique combiné et ses composantes, pour les patients ayant reçu de l’aspirine et du clopidogrel, conformément au protocole**

HNF = héparine non fractionnée; énox = énoxaparine; IM = infarctus du myocarde; IGP = inhibiteur de la GP IIb/IIIa; revascul. = revascularisation

*Le % représente la fréquence des épisodes observés.

**Administration de clopidogrel avant l’angiographie ou l’ICP.

Dans le cadre de l’étude ACUITY, une hémorragie majeure était définie comme étant l’apparition de l’un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie du champ opératoire nécessitant une intervention chirurgicale ou radiologique, hématome de 5 cm ou plus au point de ponction, baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dL sans hémorragie manifeste, baisse du taux d’hémoglobine ≥ 3 g/dL avec hémorragie manifeste, nouvelle opération chirurgicale en raison d’une hémorragie ou transfusion d’unités de sang/produits sanguins. Une hémorragie mineure était définie comme étant une hémorragie observée qui ne satisfait pas aux critères d’évaluation d’une hémorragie majeure.

Les taux d’hémorragies majeures sont présentés au Tableau 14, chez la population en intention de traiter (patients recevant le clopidogrel et l’aspirine). Les hémorragies majeures et mineures ont été significativement moins fréquentes chez les patients recevant la bivalirudine seulement que chez ceux recevant l’héparine ou la bivalirudine en association avec un inhibiteur de la

GP IIb/IIIa. Des réductions similaires des taux d’hémorragies ont été observées chez les patients qui sont passés d’une héparinothérapie au traitement par la bivalirudine (n = 2078).

La fréquence des épisodes hémorragiques après 30 jours chez la population définie par le protocole, selon les critères de l’étude ACUITY et les critères TIMI, est présentée au Tableau 15.

En ce qui a trait aux épisodes hémorragiques, la supériorité de la bivalirudine par rapport à l’HNF/l’énoxaparine administrée en association avec un inhibiteur de la GP IIb/IIIa n’a été observée que dans le groupe recevant la bivalirudine en monothérapie.

Tableau 14. Étude ACUITY – Taux d’hémorragies majeurs après 30 jours chez la population en intention de traiter

HNF = héparine non fractionnée; énox = énoxaparine; IGP = inhibiteur de la GP IIb/IIIa

*Le % représente la fréquence des épisodes observés.

Tableau 15. Étude ACUITY – Épisodes d’hémorragies jusqu’au jour 30, chez les patients ayant reçu de l’aspirine et du clopidogrel conformément au protocole**

HNF = héparine non fractionnée; énox = énoxaparine; IGP = inhibiteur de la GP IIb/IIIa

*Le % représente la fréquence des épisodes observés.

**Administration de clopidogrel avant l’angiographie ou l’ICP.

Étude HORIZONS (IMÉSST traité par ICP primaire)

Données démographiques et plan de l’étude

HORIZONS était une étude prospective multicentrique, à repartition aléatoire, à simple insu et à deux groupes de traitement visant à établir l’innocuité et l’efficacité de la bivalirudine chez les patients présentant un IMÉSST et devant subir une ICP primaire avec mise en place d’une endoprothèse à élution lente de placlitaxel (TAXUS^MC) ou d’une endoprothèse en métal nu

(Express2^MC) par ailleurs identique. Au total, 3 602 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit la bivalirudine (1 800 patients) soit l’association héparine non fractionnée et inhibiteur de la GP IIb/IIIa (1 802 patients). Tous les patients recevaient de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel, parmi lesquels deux fois plus de patients (environ 64 %) recevaient une dose d’attaque de 600 mg de clopidogrel plutôt qu’une dose d’attaque de 300 mg. Approximativement 66 % des patients avaient reçu un prétraitement par l’héparine non fractionnée.

La dose de la bivalirudine utilisée lors de l’étude HORIZONS était la même que celle utilisée dans le cadre de l’étude REPLACE-2 (bolus de 0,75 mg/kg suivi d’une perfusion à un débit de 1,75 mg/kg/h). Chez 92,9 % des patients traités, l’ICP primaire constituait la principale stratégie de prise en charge.

Résultats de l’étude

Les événements cardiaques (ischémiques) indésirables majeurs constituaient le principal critère d’efficacité de l’étude HORIZONS et incluaient les décès, les récidives d’infarctus, les interventions de revascularisation du vaisseau cible (RVC) dictées par une ischémie et les AVC. Les résultats et analyses primaires de l’étude HORIZONS après 30 jours et après 1 an, pour l’ensemble des patients en intention de traiter (ITT), sont présentés au Tableau 16. Les résultats obtenus après 1 an étaient conformes à ceux obtenus après 30 jours.

^a Valeur p de supériorité

¹ÉCIM : événements cardiaques indésirables majeurs

² RVC : revascularisation du vaisseau cible dictée par une ischémie

Étude REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Bivalirudine Reduced Clinical Events)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

La bivalirudine a été évalué dans le cadre de cinq études d’intervention en cardiologie incluant 19 211 patients. Des endoprothèses (stents) vasculaires ont été implantées chez 13 224 patients participant à ces études, principalement durant les études entreprises depuis 1995. Une ACTP, une athérectomie et d’autres interventions ont été réalisées chez les autres patients.

L’étude multicentrique, randomisée, à double insu REPLACE-2 (Randomized Evaluation in PCI linking bivalirudine to reduced Clinical Events) avait pour but d’évaluer la bivalirudine combiné à l’inhibition provisoire de la GP IIb/IIIa comparativement à l’héparine combinée à l’inhibition prévue de la GP IIb/IIIa chez 6010 patients subissant une ICP.

Les patients étaient âgés de 25 à 95 ans avec un poids corporel de 35 à 199 kg. Une ICP était indiquée pour les cas d’angor instable (35 % des patients), d’infarctus du myocarde dans les sept jours précédant l’intervention (8 %), d’angor stable (25 %) et de test d’effort positif d’ischémie (24 %). Des endoprothèses (stents) vasculaires ont été implantées chez 85 % des patients tandis qu’une ACTP, une athérectomie ou d’autres interventions ont été réalisées chez 15 % des patients. Un prétraitement par l’AAS (99 % des patients) et les thiénopyridines (86 %) était fondé sur des recommandations protocolaires. Un prétraitement par d’autres anticoagulants était permis par le protocole.

Une dose en bolus de 0,75 mg/kg de Bivalirudine était administrée, suivie d’une perfusion de 1,75 mg/kg/h pendant la durée de l’intervention. À la discrétion de l’investigateur, la perfusion pouvait être continuée après l’intervention pour une période allant jusqu’à 4 heures. La durée moyenne des perfusions était 44 minutes. L’héparine était administrée en bolus à une dose de 65 U/kg. L’abciximab et l’eptifibatide étaient administrés d’après les directives des fabricants. Les deux groupes randomisés ont pu recevoir des traitements « provisoires » par un inhibiteur de la GP IIb/IIIa pendant l’ICP à la discrétion de l’investigateur, mais à la condition d’être en double insu. Un traitement provisoire par un inhibiteur de la GP IIb/IIIa a été demandé par 5,2 % des patients recevant de façon aléatoire l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (ils recevaient un placebo) et par 7,2 % des patients recevant de façon aléatoire la bivalirudine (ils recevaient l’abciximab ou l’eptifibatide d’après le choix de l’investigateur et la classification des patients avant la randomisation). Les raisons d’un traitement provisoire comprenaient un thrombus nouveau ou suspecté, une dissection avec une réduction de débit et une réduction d’un flux TIMI (0−2) ou d’une reperfusion lente.

Le TCA (mesuré par un dispositif Hemochron^®) était vérifié 5 minutes après le bolus initial du médicament à l’étude. Pour les patients recevant la bivalirudine, le TCA moyen après cinq minutes était de 358 secondes (intervalle interquartile de 320 à 400 secondes) et le TCA était < 225 secondes chez 3 % des patients. Pour ceux recevant l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa, le TCA moyen après 5 minutes était de 317 secondes (intervalle interquartile de 263 à 373 secondes) et le TCA était < 225 secondes chez 12 % des patients. À la fin de l’intervention, le TCA moyen était de 344 secondes (groupe recevant la bivalirudine) et de 276 secondes (groupe recevant l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa).

La bivalirudine a aussi été évalué chez des patients ayant un angor instable subissant une ACTP dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et dont les protocoles étaient identiques (l’étude BAT, Bivalirudine Angioplasty Trial). Au total, 4312 patients présentant un angor instable, dont 741 patients (17 %) présentant un angor post-infarctus du myocarde ont été traités selon un mode de randomisation 1:1 par la bivalirudine ou l’héparine. L’âge médian des patients évalués était de 63 ans (intervalle de 29 à 90 ans), le poids médian était de 80 kg (intervalle de 39 à 120 kg), 68 % d’entre eux étaient de sexe masculin et 91 % étaient de race blanche. Vingt-trois pour cent des patients ont été traités par l’héparine de façon ouverte dans l’heure ayant précédé la randomisation. Tous les patients ont reçu de 300 à 325 mg d’AAS avant l’ACTP, et quotidiennement par la suite.

Les patients assignés au traitement par la bivalirudine recevaient une perfusion IV de Bivalirudine de 2,5 mg/kg/h en double insu. Au cours des 5 minutes suivant la perfusion et précédant l’ACTP, une dose d’attaque de 1 mg/kg était administrée en bolus IV La perfusion se poursuivait pendant 4 heures, puis était remplacée, en double insu, par la bivalirudine à 0,2 mg/kg/h pour une période supplémentaire allant jusqu’à 20 heures. Les patients ont reçu cette perfusion pendant 14 heures en moyenne. Le TCA était vérifié 5 et 45 minutes après le début de la perfusion de Bivalirudine. Si le TCA était < 350 secondes à l’une ou l’autre des deux mesures, un bolus supplémentaire de placebo était administré en double insu. La dose de la bivalirudine n’était pas ajustée selon le TCA. Les valeurs médianes de TCA (et les valeurs observées entre le 5^e et le 95^e percentile) étaient : 345 secondes (de 240 à 595 secondes) après 5 minutes et 346 secondes (de 269 à 583 secondes) après 45 minutes après le début de l’administration de la dose.

Une dose d’attaque de 175 UI/kg a été administrée en double insu aux patients recevant l’héparine sous forme de bolus IV 5 minutes avant l’intervention prévue, après le début d’une perfusion initiale d’héparine à 15 UI/kg/h. La perfusion a continué pendant 4 heures. Après ces 4 heures, la perfusion d’héparine était changée, en double insu, pour rester de l’héparine à 15 UI/kg/h pour une durée allant jusqu’à 20 heures supplémentaires. Le TCA était vérifié 5 et 45 minutes après le début de la perfusion. Si à l’une ou l’autre des mesures, le TCA était < 350 secondes, un bolus supplémentaire d’héparine à 60 UI/kg était administré en double insu. Lorsque le TCA ciblé était chez les patients recevant l’héparine, aucune autre mesure de TCA n’était faite. Le protocole permettait l’utilisation d’héparine de façon ouverte à la discrétion de l’investigateur après l’arrêt du médicament testé en insu, qu’un événement final, prédéfini comme étant un « échec de l’intervention », ait eu lieu ou non. L’utilisation d’héparine de façon ouverte après l’administration du médicament à l’étude était similaire entre les groupes traités par la bivalirudine et l’héparine, et d’environ 20 % dans les deux groupes.

Résultats de l’étude

Lors de l’étude REPLACE-2, le principal critère d’évaluation spécifié était un ensemble de trois variables d’efficacité mesurées 30 jours après l’intervention (décès, IM et revascularisation d’urgence) et une variable d’innocuité (hémorragie majeure à l’hôpital), d’après les exigences en double insu. Les résultats de cet ensemble d’éléments constituant le principal critère étaient semblables dans le groupe traité par la bivalirudine et dans le groupe traité par l’héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. L’ensemble des critères d’évaluation ischémiques secondaires comprenant le décès, l’IM ou la revascularisation d’urgence était similaire dans les deux groupes. Des hémorragies majeures ont été rapportées significativement moins fréquemment chez les patients recevant la bivalirudine. Les résultats de l’étude sont inclus dans le Tableau 17.

^# p < 0,001 vs héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa

Étude BAT (Bivalirudine Angioplasty Trial)

L’étude BAT a été conçue pour démontrer l’innocuité et l’efficacité de la bivalirudine chez les patients subissant une ACPT pour traiter l’angor instable. Le principal critère d’évaluation préspécifié était un ensemble de critères nommé « échec de l’intervention », qui se composait à la fois d’éléments cliniques et d’éléments angiographiques mesurés au cours de l’hospitalisation. Les éléments cliniques étaient la survenue du décès, d’un IM, ou la nécessité d’une revascularisation d’urgence, alors que les éléments angiographiques étaient identifiés comme un blocage imminent ou soudain des vaisseaux. Le critère d’évaluation préspécifié de l’innocuité était l’hémorragie majeure.

La durée médiane de l’hospitalisation était de 4 jours, que ce soit pour le groupe de patients traités par la bivalirudine ou pour le groupe de patients traités par l’héparine. Les taux d’échecs de l’intervention ont été similaires dans les deux groupes de traitement. Les résultats des études sont illustrés dans le Tableau 18 ci-dessous pour la population en intention de traiter.

¹ Le principal critère d’évaluation spécifié par le protocole (ensemble de critères comprenant le décès ou l’IM ou la détérioration clinique d’origine cardiaque impliquant une revascularisation ou la pose d’une pompe à ballonnet aortique ou des manifestations angiographiques de blocage soudain des vaisseaux).

² Défini tel que : IM avec onde Q, augmentation des CK-MB ≥ 2 x ULN, nouvelle anomalie de l’onde ST ou de l’onde T, et douleurs dans la poitrine ≥ 30 min; OU nouveau BBG avec douleurs dans la poitrine ≥ 30 min et/ou élévation des enzymes CK-MB; OU élévation CK-MB et nouvelle anomalie de l’onde ST ou T sans douleur dans la poitrine; OU élévation CK-MB.

³ Définie comme étant : toute intervention de revascularisation comprenant l’angioplastie, les pontages aortocoronariens, la mise en place d’une endoprothèse (stenting) ou le placement d’une pompe à ballonnet intra-aortique.

⁴ Définie comme étant la survenue de l’un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie cliniquement extériorisée avec une diminution du taux d’hémoglobine de ≥ 3 g/dL ou conduisant à une transfusion ≥ 2 unités de sang.

Il convient de noter la dose d’héparine relativement élevée administrée en bolus initial (175 UI/kg) qui a été utilisée dans le groupe témoin lors de l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de la bivalirudine dans ces études cliniques. Ceci se reflète dans les valeurs de TCA moyennes rapportées dans ces études, qui étaient de 377 secondes chez les patients traités par la bivalirudine 5 minutes après le début de la thérapie, comparativement à 414 secondes avec l’héparine; et 380 secondes chez les patients traités par la bivalirudine 45 minutes après le début, comparativement à 418 secondes chez ceux traités par l’héparine. Les valeurs de départ moyennes du TCA étaient pratiquement identiques pour les deux groupes avec 145 et 144 secondes, respectivement.

Études CHOOSE (CABG/HIT/TS On- and Off-pump Safety and Efficacy) et EVOLUTION (EValuation of patients during coronary artery bypass graft Operation: Linking UTilization of bivalirudine to Improved Outcomes and New anticoagulant strategy)

Données démographiques et méthodologie de l’étude

Les résultats de 4 études ont fourni des preuves cliniques démontrant que la bivalirudine est un anticoagulant sécuritaire et efficace chez les patients atteints ou à risque de TIH/STTH subissant une chirurgie cardiaque. Chacune des deux études prospectives CHOOSE évaluant l’efficacité auprès de patients atteints ou à risque de TIH/STTH et subissant une chirurgie cardiaque avec ou sans CEC incluait 50 patients traités par la bivalirudine et quelque 50 témoins historiques. Les patients étaient considérés comme étant atteints ou à risque de TIH/STTH s’ils venaient d’en recevoir le diagnostic ou s’ils avaient des antécédents connus de TIH/STTH, définis par un résultat positif au test d’agrégation plaquettaire, à la méthode fonctionnelle ou à l’immunodosage pour dépister les anticorps anti-HFP-4, et/ou par l’apparition d’une thrombocytopénie (baisse de la numération plaquettaire de 50 % ou plus par rapport aux valeurs initiales) consécutive à l’administration d’héparine. Les patients atteints de TIH manifestant des signes de thrombose artérielle ou veineuse étaient admissibles. Les deux études EVOLUTION évaluant l’innocuité ont regroupé 150 patients non atteints de TIH/STTH et subissant une chirurgie cardiaque avec ou sans CEC. Ces patients ont été répartis au hasard afin de recevoir, dans une proportion de 2:1, la bivalirudine ou de l’héparine/la protamine.

L’âge médian des patients admis aux études CHOOSE et EVOLUTION était de 64 à 67 ans; de 69 à 74 % des sujets étaient des hommes et de 87 à 93 % étaient de race blanche dans les deux groupes de traitement. Le poids médian variait de 77 à 88 kg avec un indice de masse corporel (IMC) correspondant de 27 à 29.

Lors des études sur la chirurgie cardiaque avec CEC, les patients ont reçu Bivalirudine en bolus IV de 1,0 mg/kg, suivi d’une perfusion IV de 2,5 mg/kg/h; les patients subissant une chirurgie cardiaque sans CEC ont, quant à eux, reçu un bolus IV de 0,75 mg/kg suivi d’une perfusion IV de 1,75 mg/kg/h.

Résultats des études

Dans les études CHOOSE et EVOLUTION, le principal critère d’évaluation était le succès de l’intervention, défini comme l’absence de décès, d’IM avec onde Q, d’une revascularisation coronarienne et d’un ACV au Jour 7 ou au congé, la première des deux occurrences prévalant. Les taux de succès de l’intervention étaient similaires dans le groupe traité par la bivalirudine et le groupe témoin dans le cadre des études CHOOSE et EVOLUTION au Jour 7/congé et au Jour 30 (voir le Tableau 19). L’incidence des décès, des IM avec onde Q, de la revascularisation et des ACV était faible et similaire dans les groupes de traitement. Les données cliniques indiquent que les tests de coagulation activée couramment utilisés peuvent être utilisés afin de s’assurer que la coagulation est adéquate à la suite de l’administration de la bivalirudine.

¹ Les données portant sur les IM avec onde Q rapportées par les investigateurs ont été utilisées dans les études CHOOSE, car les données de la cohorte historique ne pouvaient pas être certifiées.

² Les données sur les IM avec onde Q utilisées dans ces études ont été certifiées par un comité indépendant évaluant les réactions cliniques indésirables.

³ Défini comme étant l’absence de décès, d’IM avec onde Q et de revascularisation.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique chez l’humain : Chez les volontaires sains, la bivalirudine a été administré sous la forme d’une perfusion IV de 15 minutes dans une gamme de doses variées.

N/D : non décelable

Les concentrations plasmatiques de la bivalirudine ont été mesurées à l’aide d’une méthode de titrage des anticorps en utilisant la technique ELISA (Enzyme Linked Immunosorbant Assay) qui a permis de déceler la bivalirudine et des métabolites de la bivalirudine.

Des études additionnelles ont été menées chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale et subissant une ACTP qui ont reçu Bivalirudine à une dose de 1,0 mg/kg en bolus IV, suivie d’une perfusion IV de 2,5 mg/kg/h pendant 4 heures, puis de 0,5 mg/kg/h pendant 4 heures supplémentaires, et chez des volontaires atteints d’insuffisance rénale grave à qui l’on a administré un bolus de 1,0 mg/kg et une perfusion de 0,5 mg/kg/h pendant 10 heures (voir le Tableau 21 ci-dessous). Les niveaux plasmatiques et urinaires de la bivalirudine ont été détectés par une méthode basée sur la CPL/SM validée pour ne quantifier que la bivalirudine intact.

Ces données indiquent que chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, la clairance rénale est réduite d’environ 20 %. La demi-vie a été prolongée chez ces patients. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFG < 60 mL/min), le TCA doit être surveillé et la dose de la perfusion réduite (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, AJUSTEMENT POSOLOGIQUE POUR LES PATIENTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE RÉNALE).

Une étude supplémentaire portant sur des sujets ayant une fonction rénale normale ou atteints d’insuffisance rénale à divers degrés (selon la clairance d’insuline) a démontré que la clairance plasmatique de la bivalirudine était proportionnelle au débit de filtration glomérulaire à tous les niveaux de fonction rénale. L’étude a aussi démontré que la bivalirudine est hémodialysable.

TOXICOLOGIE

La bivalirudine a été administrée à des animaux pendant une période allant jusqu’à 28 jours par perfusion IV continue à des doses allant jusqu’à 80 fois la dose cliniquement recommandée de 15 mg/kg/jour. Les effets toxicologiques observés étaient directement liés à la voie d’administration et à l’activité anticoagulante de la bivalirudine, tels qu’une phlébite et une hémorragie au site d’injection, et une hémorragie des organes internes. La bivalirudine n’a causé aucun signe de toxicité à des doses cliniquement pertinentes administrées soit par injection IV répétée, soit par perfusion continue pendant une période allant jusqu’à 28 jours.

L’activité anticoagulante relative de différentes espèces est indiquée dans le Tableau 22 ci-dessous.

Toxicité aiguë :

Souris : Aucune toxicité manifeste n’a été notée sur une période d’observation de 14 jours à des doses administrées par voie IV et par voie sous-cutanée (s.-c.) allant jusqu’à 200 mg/kg inclusivement.

Rat : Une étude portant sur une seule dose toxique aiguë IV chez les rats a étudié des doses allant jusqu’à 200 mg/kg, lors de l’administration de la bivalirudine dans une perfusion de solution saline de 10 mL/kg, incluant une période d’observation de 14 jours. Cette étude a révélé un agrandissement du thymus et des ganglions lymphatiques sous-mandibulaires chez les deux sexes. La toxicité aiguë a aussi été observée, incluant le décès, la détresse respiratoire, la piloérection et une congestion vasculaire des poumons. Les résultats ont été observés pour toutes les doses.

Aucun effet indésirable n’a été rapporté lors d’une autre étude, évaluant une dose IV unique de 100 mg/kg, administrée dans une perfusion de solution saline de 2 mL/kg, avec une période d’observation et un suivi de 14 jours.

Singe : Aucun décès ni effet indésirable imputable à la bivalirudine n’a été observé chez deux singes à qui l’on a administré des doses allant jusqu’à 42 mg/kg pendant une période de 4 heures par perfusion IV

Toxicité chronique et subchronique :

Rat : Une perfusion IV continue pendant 7 à 28 jours à des doses allant de 25 à 1200 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet indésirable à 25 mg/kg/jour. Le décès survenait à des doses de 250 mg/kg/jour pendant 28 jours (2 animaux sur 30) et 500 mg/kg/jour pendant 28 jours (2 animaux sur 10) et à des doses supérieures. À 500, 1000, et 1200 mg/kg/jour, outre le décès, on a observé des hémorragies des organes internes. Une dose de 75 mg/kg/jour et plus pendant 28 jours a entraîné une phlébite au point d’injection accompagnée d’effets sur la rate (augmentation du volume), le foie (histiocytose/nécrose sinusale), et la moelle osseuse (hypercellularité myéloïde).

Singe : Les signes cliniques, le poids corporel et la consommation de nourriture semblaient normaux chez les singes cynomolgus après une perfusion IV continue pendant 14 ou 28 jours à des doses de 15 et 45 mg/kg/jour. Une hémorragie des organes internes a été identifiée chez certains animaux recevant une dose de 150 mg/kg/jour pendant 14 jours. Les activités anticoagulantes maintenues durant l’étude étaient environ 85, 200 et 350 pour cent plus importantes qu’à la base pour les trois doses testées, respectivement. Au cours d’une étude de 28 jours, on a remarqué une dégénérescence et/ou une nécrose myocardique chez deux singes recevant la dose la plus élevée, soit 150 mg/kg/jour. Les lésions étaient associées à une hémorragie légère et ont semblé survenir entre les 7 et 10 derniers jours de la période de traitement s’étendant sur 28 jours. Aucune lésion cardiaque n’a été marquante chez les singes traités par la bivalirudine à 150 mg/kg/jour pendant 14 jours.

Études spéciales :

La bivalirudine administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine à 1 mg/kg pendant trois semaines a été considéré comme non antigénique chez les cochons d’Inde.

Aucune réaction croisée anticorps-bivalirudine n’a été décelée chez les singes recevant des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg et jusqu’à 150 mg/kg/jour pendant 14 jours par perfusion continue.

La bivalirudine à 10 mg/mL n’a pas causé d’hémolyse ni de floculation des protéines plasmatiques du sang humain in vitro.

Carcinogenèse et génotoxicité :

Aucune étude à long terme chez les animaux n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de la bivalirudine. La bivalirudine a fait preuve d’aucun potentiel génotoxique au cours du test in vitro de mutation inverse des cellules bactériennes (test d’Ames), du test in vitro de mutation génétique sur des cultures de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO/HGPRT), du test in vitro d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains, du test in vitro de la synthèse de l’ADN non programmée sur des cultures d’hépatocytes des rats, et de l’essai in vivo du micronoyau chez les rats.

Toxicité reproductive et développementale :

Rat : La toxicité reproductive, telle que définie par les effets indésirables sur les indices d’accouplement et de fertilité, a été observée uniquement à des doses associées à la toxicité, c’est-à-dire 150 et 500 mg/kg/jour.

La toxicité développementale, c’est-à-dire les effets indésirables sur le fœtus, a été observée uniquement à des doses maternellement toxiques de 150 et 500 mg/kg/jour.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence, peu importe la dose évaluée.

Lapin : Aucun effet indésirable maternel ni développemental n’a été observé jusqu’à des doses de bivalirudine de 150 mg/kg/jour inclusivement.

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