Auro-Carvedilol : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ............................................ 2

TABLEAU DES MATIÈRES ................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................. 4

1 INDICATIONS .......................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ....................................................... 5

4.4 Administration .............................................................................................................. 7

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE ........................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 8

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 13

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 14

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 14

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ............................................. 15

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques (< 1 %) .... 20

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ............................................. 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 21

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................ 21

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 21

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 22

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 25

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .......................................................... 25

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 25

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 26

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 26

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................... 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 28

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .............................................................................. 29

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .............................................................................. 29

14 ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 29

14.3 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................... 29

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................ 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................... 34

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................... 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Auro-Carvedilol (comprimés de carvédilol) est indiqué

• dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de légère, modérée ou grave d'origine ischémique ou non, afin d'augmenter la survie et pour réduire le risque combiné de mortalité de toute cause et d'hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou non.

En général, Auro-Carvedilol est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA, avec ou sans digitale.

Auro-Carvedilol devrait être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans et plus) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

L’Auro-Carvedilol est contre-indiqué en cas de :

• insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux par sympathicomimétiques

• asthme bronchique ou affection bronchospastique connexe (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS)

• bloc cardiaque du 2e ou du 3e degré ; maladie du sinus (sauf en présence de stimulateur cardiaque permanent)
• choc cardiogénique
• hypotension grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• bradycardie grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• maladie valvulaire obstructive primaire

• insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomes stellaires,

  œsophagiennes, etc.)

• atteinte des fonctions mentales (p. ex. : maladie d'Alzheimer grave, alcoolisme, consommation de drogues) à moins de supervision étroite par un aidant approprié
• Hypersensibilité au de carvédilol ou à un ingrédient de la formulation d’Auro-Carvedilol, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Les bêtabloquants peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le comprimé de carvédilol ayant des propriétés bêtabloquantes, il faut user de prudence en débutant le traitement et en augmentant la posologie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, puisqu'on a observé des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque à cette étape du traitement. Afin de minimiser le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, il est impératif de respecter la posologie recommandée pour Auro-Carvedilol chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée et les patients surveillés de près au départ et durant l'augmentation de la dose, par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Tous les patients chez qui on envisage un traitement avec Auro-Carvedilol doivent être cliniquement stables depuis 4 semaines avant le début du traitement avec Auro-Carvedilol.

Avant de commencer un traitement avec Auro-Carvedilol, les patients devraient être sous doses stables de diurétiques et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digitale. Dans les essais cliniques, tous les patients prouvés d’avoir bénéficié recevaient ces médicaments, sauf en cas d'intolérance aux IECA.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie de départ recommandée pour l’Auro-Carvedilol est de 3,125 mg 2 f.p.j. durant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut être augmentée par paliers successifs aux 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d'entretien est la plus forte dose tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose d’Auro-Carvedilol ne peut être augmentée avant la stabilisation de tous les symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l'augmentation de la dose, peuvent être associés à des symptômes transitoires d'étourdissements ou de tête légère, et rarement de syncope, dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Durant cette période, ils devraient éviter de conduire et d'accomplir des taches dangereuses, au cours desquelles ces symptômes pourraient résulter en blessures. De plus, Auro-Carvedilol devrait être pris avec des aliments afin d'en ralentir la vitesse d'absorption et de réduire ainsi l'incidence d'effets orthostatiques, particulièrement dans la phase d'augmentation de la dose. Les symptômes d'hypotension nécessitent rarement un traitement, mais il peut être utile de séparer la prise du Auro-Carvedilol de celle de l'IECA ou de réduire temporairement la dose de l'IECA.

Les risques et avantages du de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque stable chez les patients dont la fréquence cardiaque est inférieure à 68 battements/minute doivent être évalués soigneusement avant d'instaurer un traitement a l’Auro-Carvedilol puisque le médicament n'a pas été étudié chez de tels patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant chaque augmentation de dose, il faut revoir le patient pour dépister d'éventuels symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque, de vasodilatation (étourdissements, tête légère, hypotension symptomatique) ou de bradycardie, afin de vérifier sa tolérance a l’Auro-Carvedilol. L’aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque peut être traitée en augmentant la dose de diurétique, en diminuant la dose d’Auro-Carvedilol ou, si nécessaire, en interrompant le traitement par Auro-Carvedilol. Les symptômes de vasodilatation tels qu’étourdissements, tête légère ou baisse de pression artérielle peuvent répondre à une diminution de la dose de diurétiques. Si ces changements ne soulagent pas les symptômes, la dose d’Auro-Carvedilol doit être diminuée. Si l'on diminue la dose d’Auro-Carvedilol, il ne faut pas l'augmenter à nouveau avant deux semaines de stabilisation de l'insuffisance cardiaque. Les difficultés initiales d'ajustement de la dose n'empêchent pas de nouvelles tentatives d'instaurer un traitement ou d'augmenter la dose d’Auro-Carvedilol ; toutefois, la prudence est requise dans de telles circonstances. En cas de bradycardie chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements/minute), il faut réduire la dose d’Auro-Carvedilol, voire même mettre fin au traitement.

Gériatrie

La fréquence et le type de réactions indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plus jeunes sont similaires. Toutefois, la concentration sérique de carvédilol est plus élevée en gériatrie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ d’Auro-Carvedilol identique quel que soit l'âge, on recommande d'user de prudence en augmentant les doses en gériatrie. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus jeunes.

Atteinte hépatique

Auro-Carvedilol est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique cliniquement manifeste (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients à l'atteinte hépatique plus légère, il existe un risque d'accentuation des manifestations de vasodilatation et d'effet bêtabloquant (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 10.3 Pharmacocinétique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ d’Auro-Carvedilol identique à celle des patients normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte hépatique. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les autres patients.

Atteinte rénale

On a rapporté des cas d'insuffisance rénale aigue réversible chez des patients sous de Carvedilol, surtout en cas d'atteinte rénale sous-jacente (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ d’Auro-Carvedilol identique à celle des patients normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte rénale. Le bilan rénal (azote uréique, créatinine) doit être vérifié à une fréquence appropriée chez de tels patients. En cas de détérioration du bilan rénal, il pourra être nécessaire de réduire la dose d’Auro-Carvedilol, voire même de mettre fin au traitement.

Arrêt du traitement

La dose d’Auro-Carvedilol doit être réduite graduellement sur environ deux semaines, si possible, et le patient doit être observé soigneusement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt brutal du traitement)

4.4 Administration

Les comprimés d’Auro-Carvedilol doivent être avalés en entier avec de l’eau. Les comprimés d’Auro-Carvedilol ne doivent pas être mâchés, écrasés, ou brisés.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il faut aviser le patient de prendre la dose dès que possible. La dose suivante peut être prise à l’heure habituelle, à condition de ne PAS prendre 2 doses en l’espace de 6 heures.

Le patient doit contacter un professionnel de la santé si plus de 2 doses d’Auro-Carvedilol ont été oubliées. Le patient ne doit PAS reprendre le traitement d’Auro-Carvedilol sans avoir consulté un professionnel de la santé.

5 SURDOSAGE

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d'autres médicaments ont été rapportés. La quantité ingérée dépassait parfois 1 000 mg. Les signes cliniques rapportés comprenaient hypotension et bradycardie. Un traitement de soutien classique a été administré et les patients se sont remis.

En cas de surdose accidentelle ou intentionnelle de carvédilol, hypotension grave, bradycardie excessive, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque peuvent se produire, par suite des effets pharmacologiques du médicament. Détresse respiratoire, bronchospasme, vomissements, perturbation de l'état de conscience et convulsions généralisées peuvent également se produire.

Les patients ayant pris une surdose de carvédilol devraient être allongés, les jambes surélevées. Peu après l'ingestion, un lavage gastrique ou l'induction pharmacologique de vomissements peuvent permettre d'évacuer le médicament. Le carvédilol n'est pas dialysable. En plus de ces mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un contexte de soins intensifs, avec monitorage continu si nécessaire.

Les mesures additionnelles de soutien suivantes peuvent également être utiles :

En cas d'hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine ou

de la noradrénaline, sous monitorage continu de l'appareil circulatoire. Digitale, diurétiques et, si nécessaire, dopamine ou dobutamine doivent être administrés en cas d'insuffisance cardiaque.

En cas de bradycardie excessive, il faut administrer de l'atropine par voie intraveineuse à raison de 0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l'administration de 1 à 10 mg de glucagon par voie intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à 2,5 mg/h, était efficace lorsqu'une surdose grave de bêtabloquant cause hypotension et/ou bradycardie. En cas de bradycardie réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque pourra être nécessaire.

En cas de bronchospasme, il faut administrer des beta2-agonistes (en aérosol ou par voie intraveineuse) ou de l'aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l'injection lente de diazépam ou de clonazépam.

NOTE : En cas d'intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit se poursuivre suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d'élimination de 7 à 10 heures du de carvédilol.

Pour obtenir les renseignements les plus récents sur la prise en charge d'une surdose présumée de médicament, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés

Auro-Carvedilol 3,125 mg : Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, portant l'inscription "E" sur une face et "01" sur l'autre. Disponible sous blister de 10 x 10 et en emballage PEHD de 30, 100 et 1000.

Auro-Carvedilol 6,25 mg : Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, portant l'inscription "E" sur une face et "02" sur l'autre. Disponible sous blister de 10 x 10 et en emballage PEHD de 30, 100 et 1000.

Auro-Carvedilol 12,5 mg : Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, portant l'inscription "E" sur une face et "03" sur l'autre. Disponible sous blister de 10 x 10 et en emballage PEHD de 30, 100 et 1000.

Auro-Carvedilol 25 mg : Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, portant l'inscription "E" sur une face et "04" sur l'autre. Disponible sous blister de 10 x 10 et en emballage PEHD de 30, 100 et 1000.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal du traitement, chez les insuffisants cardiaques sous de carvédilol à long terme, peut causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le traitement de façon graduelle si possible.

Les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique doivent être avisés de ne pas interrompre brusquement un traitement aux bêtabloquants. On a rapporté des exacerbations graves d'angine, ainsi que des cas d'infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires chez des patients angineux, après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d'exacerbation d'angine. Par conséquent, lors d'interruption du de carvédilol chez des patients angineux, la posologie devrait être diminuée progressivement sur une période d'environ 2 semaines, le patient étant suivi de près. Il faut conserver la même fréquence d'administration. En cas d'urgence, il faut cesser le de carvédilol par paliers, sous surveillance étroite. En cas d'aggravation de l'angine ou d'insuffisance cardiaque aigue, on recommande de réintroduire le médicament rapidement, au moins temporairement.

Syndrome oculomucocutané

On a rapporté diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives sous bêtabloquants. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les symptômes comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérosite sclérosante, s'est produit sous traitement au long cours avec un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n'a été rapporté ni sous de carvédilol ni sous aucun autre médicament de la même classe. Néanmoins, les professionnels de la santé doivent être conscients de l'apparition possible de telles réactions et doivent mettre fin au traitement si elles se produisent.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l'insuffisance cardiaque au début du traitement ou lors

de l'augmentation de la dose de carvédilol. La stimulation sympathique est une composante vitale du maintien de la circulation sanguine dans l'insuffisance cardiaque. L'inhibition de cette stimulation par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité myocardique.

L'insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d'instaurer un traitement au carvédilol. Dans les essais cliniques, les patients devaient être sous dose stable de diurétiques et d'IECA (si tolérés) avant de débuter le traitement au de carvédilol. Malgré ces mesures visant à s'assurer de la stabilité de l'état des patients, l'insuffisance cardiaque s'est aggravée chez un petit nombre d'entre eux. Au début du traitement (posologie de 3,125 à 6,25 mg 2 f.p.j. sur 2 à 4 semaines) une aggravation de l'insuffisance cardiaque s'est produite chez 6,0 % des patients. Durant la phase d'augmentation de la dose (12,5 à 50 mg 2 f.p.j. sur 2 à 6 semaines), on a rapporté une aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 5,1 % des patients sous de carvédilol et chez 4,1 % des patients du groupe témoin.

Au cours d'une étude contrôlée sous placebo portant sur des patients en insuffisance cardiaque grave (l'essai COPERNICUS), il s'est produit des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant la phase d'augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les 3 premiers mois était similaire sous de carvédilol (15,4 %) et sous placebo (14,8 %). Lorsque le traitement se poursuivait pendent plus de 3 mois, on rapportait moins d'aggravation de l'insuffisance cardiaque sous de carvédilol que sous placebo. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant un traitement au long cours à plus de chances d'être liée à la maladie sous-jacente du patient qu'au traitement par de carvédilol.

L'administration de carvédilol à des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable doit se faire sous supervision attentive. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les diurétiques et ne pas modifier la dose de carvédilol ne pas l'augmenter, ni même la diminuer jusqu'au retour à la stabilité clinique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toutefois, il peut être nécessaire de cesser le traitement au de carvédilol. De tels épisodes ne rendent pas impensable une augmentation subséquente de la posologie comprimés de carvédilol ou une réponse favorable au médicament.

Hypotension

L'hypotension et l'hypotension posturale se produisent à fréquence plus élevée chez les patients en insuffisance cardiaque congestive recevant du carvédilol que chez les patients recevant un placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque est plus élevé au début du traitement et au cours des 30 premiers jours, ce qui correspond à la phase d'augmentation de la dose. Il est donc impératif de suivre les recommandations quant à la posologie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

Il faut user de prudence en utilisant de carvédilol chez des patients atteints de valvulopathie primaire avec régurgitation, car l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques en cas d'angine de Prinzmetal. Il n'existe pas d'expérience clinique avec le de carvédilol chez ces patients. Il faut user de prudence en administrant du de carvédilol à des patients chez qui l'on soupçonne une angine de Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire sous de carvédilol. En pareil cas, il faut mettre fin au traitement.

Au cours des essais cliniques, les patients dont le pouls au repos était inférieur à 68 battements/minute avant de recevoir le comprimé de carvédilol n'ont pas été étudiés.

Endocrinologie et Métabolisme

Patients atteints de diabète

De carvédilol doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent augmenter l'hypoglycémie chez les patients à risque. De plus, les diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent présenter une tendance accrue à l'hypoglycémie lorsqu'ils prennent ces médicaments. Il peut également être nécessaire d'ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline. Les signes précurseurs de l'hypoglycémie aigue, et particulièrement la tachycardie, peuvent être masqués ou atténués. On recommande donc une surveillance régulière de la glycémie en cas de démarrage, d'ajustement ou d'arrêt d'un traitement au de carvédilol.

Hyperthyroïdie

On ignore les effets nocifs possibles d'un traitement au long cours au de carvédilol dans les cas de thyrotoxicose. De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques de l'hyperthyroïdie persistante et de ses complications, et donner une fausse impression d'amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du de carvédilol pourrait être suivi d'exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie, et notamment de crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du de carvédilol n'ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome. Sachant que quelques cas d'augmentation paradoxale de la pression artérielle ont été rapportés sous bêtabloquants, chez de tels patients, les professionnels de la santé doivent user de prudence en administrant du de carvédilol aux patients atteints de phéochromocytome.

Lésion hépatique

De rares cas de lésion hépatocellulaire, confirmées par la réintroduction du médicament, se sont produits sous de carvédilol.

Lors de traitements à court ou à long terme, les lésions hépatiques étaient réversibles et ne causaient qu'une symptomatologie clinique minime. Aucun décès lié à des lésions hépatiques n'a été rapporté sous de carvédilol.

Au premier signe/symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. : prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, douleur au quadrant supérieur droit ou symptômes grippaux inexpliqués), il faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats d'examens du patient démontrent une lésion hépatique ou une jaunisse, il faut mettre fin définitivement au traitement au de carvédilol.

Puisque le de carvédilol subit un effet de premier passage hépatique, le ralentissement du métabolisme hépatique pourrait conduire à une plus grande biodisponibilité du de carvédilol chez les patients présentant une atteinte hépatique. Il faut user de prudence dans l'établissement de la posologie chez de tels patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les médecins doivent être conscients du risque d'augmentation des manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension posturale, hypotension, syncope) ou d'effet bêtabloquant (bradycardie, bloc AV) chez les patients présentant une légère atteinte hépatique recevant de carvédilol (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réaction allergique

Le traitement des réactions allergiques peut être plus difficile chez les patients sous bêtabloquants. En effet, la réaction peut être plus grave, en raison des effets pharmacologiques des bêtabloquants et de problèmes liés aux changements liquidiens. L'adrénaline doit être administrée avec prudence puisqu'elle peut ne pas avoir ses effets habituels dans le traitement de l'anaphylaxie.

D'un côté, des doses plus élevées d'adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le bronchospasme mais, d'un autre côté, ces doses pourraient être associées avec une stimulation alpha-adrénergique excessive résultant en hypertension, bradycardie réflexe, bloc cardiaque et aggravation possible du bronchospasme. Les alternatives aux fortes doses d'adrénaline comprennent traitement de soutien vigoureux (p. ex. : administration de liquides) et utilisation de beta-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour renverser le bronchospasme, ainsi que de noradrénaline par voie parentérale pour renverser l'hypotension.

Ophtalmologique

Lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l'esprit la possibilité d'une réduction de la production de larmes.

Fixation à l'uvée

Des études chez l'animal ont montré que le de carvédilol se fixe à la mélanine de l'uvée. La portée de cette constatation chez l'humain est inconnue mais on recommande un examen ophtalmologique périodique chez les patients sous le de carvédilol.

Les patients et la chirurgie générale

Les effets inotropes négatifs et vasodilatateurs du comprimé de carvédilol et des anesthésiques généraux étant synergiques, il en résulte un risque d'hypotension prononcée sous anesthésie. S'il faut continuer un traitement avec les comprimés de carvédilol en phase périopératoire, il faut user de prudence en cas d'utilisation d'anesthésiants dépresseurs de la fonction myocardique.

Fonction rénale

Rarement, l'utilisation de de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a provoqué une insuffisance rénale aigue et une détérioration de la fonction rénale, probablement à cause de facteurs pré- rénaux. Les patients à risque semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse (TA systolique < 100 mm Hg), une maladie cardiaque ischémique accompagnée de maladie vasculaire générale, et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale revenait à la normale après l’arrêt du traitement par le de carvédilol. Chez ce type de patients, on recommande que la fonction rénale soit surveillée durant l'augmentation de la dose comprimés de carvédilol et qu’on mette fin au traitement ou que la posologie soit réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction respiratoire

Bronchospasme (p.ex. : bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints de maladies associées au bronchospasme ne devraient pas, en général, recevoir de bêtabloquants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les patients présentant des maladies associées au bronchospasme étaient enrôlés si leur maladie respiratoire ne nécessitait aucun traitement oral ou inhalé. Chez de tels patients, on recommande d'utiliser de carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent être suivies de près et la posologie doit être réduite en cas d'apparition de bronchospasme durant l'augmentation de la dose.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude clinique n'a porté spécifiquement sur l'utilisation de carvédilol durant la grossesse. Les bêtabloquants réduisent l'irrigation sanguine du placenta, ce qui peut provoquer mortalité fœtale intra-utérine, avortements et accouchements prématurés. De plus, des réactions indésirables (particulièrement hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire chez

le fœtus et le nouveau-né. Il existe un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase post-natale.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène du de carvédilol. On n'a observé de toxicité embryonnaire qu'après de fortes doses chez le lapin. La pertinence de ces constatations chez l'humain est incertaine.

Le de carvédilol ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels justifient le risque potentiel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé durant l'administration de carvédilol.

7.1.3 Enfants

L'efficacité et l'innocuité du de carvédilol en pédiatrie n'ont pas été démontrées.

7.1.4 Personnes âgées

Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs d’ASC et de T_max sont augmentées chez les patients âgés. La concentration plasmatique de carvédilol était environ 38 % plus élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il faut être particulièrement prudent lors de l'augmentation de la posologie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées, durant la phase à double insu des essais cliniques sur le de carvédilol aux États-Unis (voir tableau 2) comprenaient étourdissements (32,4 %), fatigue (23,9 %), dyspnée (21,3 %), infections des voies respiratoires supérieures (18,3 %), insuffisance cardiaque (15,3 %) et douleurs thoraciques (14,4 %).

Au cours de la phase à double insu de ces essais cliniques, des réactions indésirables évaluées comme graves ont été rapportées chez 22,4 % des patients sous de carvédilol et chez 31,8 % des patients du groupe témoin. Les réactions les plus graves rapportées sous de carvédilol comprenaient insuffisance cardiaque (5,6 %), syncope (1,8 %), bradycardie (1,6 %), hypotension (1,3 %), infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance rénale aigue (0,8 %) et bloc AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients affectés aux groupes de traitements dans ces essais cliniques, 5,4 % de ceux qui recevaient du de carvédilol se sont retirés de l'étude en raison d’effets indésirables, par comparaison avec 8,0 % du groupe témoin. Bradycardie, fatigue, hypotension, étourdissements et dyspnée constituaient les expériences indésirables ayant le plus souvent conduit à un retrait de l'étude de patients recevant du comprimé de carvédilol (voir tableau 2).

Six décès sont survenus chez les 1 319 patients enrôlés durant la phase de sélection (3 à 4

semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous de carvédilol (2 à 4 semaines). Il s'est produit 8 décès (3/765 sous carvédilol et 5/437 sous placebo) durant la phase d'augmentation de la dose (2 à 4 semaines) et 47 décès (20/765 sous carvédilol et 27/437 sous placebo) durant la phase d'entretien (jusqu'à 12 mois) des études.

Les retraits motivés par une aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les essais cliniques contrôlés par placebo aux États-Unis s'établissent comme suit : durant le traitement 1,4 % des patients (18/1 313 pour 2 à 4 semaines); durant l'augmentation de la dose (2 à 6 semaines) 0,9 % (7/765) sous de carvédilol et 0 % (0/437) sous placebo ; durant la phase d'entretien (jusqu'à 12 mois) 0,7 % (5/765) sous de carvédilol et 2,3 % (10/437) sous placebo.

On a vu des cas de détérioration de la fonction rénale, dont des cas d'insuffisance rénale aiguë (voir tableau 2), chez certains patients (9,5 % sous de carvédilol, 7,6 % sous placebo). Les patients le plus à risque comprenaient ceux qui présentaient, déjà avant le traitement, insuffisance rénale, hypotension, cardiomyopathie ischémique, insuffisance rénale causée par les IECA, maladie vasculaire diffuse ou sténose de l'artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Les réactions indésirables les plus fréquentes sous de carvédilol comprenaient étourdissements (24,1 %), hypotension (13,9 %) et infection des voies respiratoires supérieures (13,6 %) (voir tableau 3). La durée moyenne d'exposition au médicament durant l'étude était de 10,4 mois pour les patients sous de carvédilol et sous placebo.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Au cours de 6 essais cliniques contrôlés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du de carvédilol durant 2 à 4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été affectés au hasard, à double insu, à recevoir du de carvédilol (n = 765) ou un placebo (n = 437). Parmi les patients traités au de carvédilol, 92,5 % ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées chez 24,3% des patients sous de carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques. Les réactions indésirables de forte intensité le plus fréquemment rapportées comprenaient insuffisance cardiaque (2,9 %), fatigue (2,2 %), étourdissements (2,0 %), dyspnée (1,8 %) et syncope (1,7 %).

Le tableau 2 résume les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlée dans les essais cliniques contrôlés par placebo États-Unis.

Le tableau montre les réactions indésirables qui se sont produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, et dont l’incidence dépassait 1 %, sans égard à la cause. La durée médiane d’exposition au médicament au cours de l’étude était de 6,3 mois sous de carvédilol et sous placebo.

Tableau 2 : Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlée dans des essais cliniques sur l'insuffisance cardiaque aux États-Unis (Incidence >1%, sans égard à la cause : taux de retrait motive par réaction indésirable)

Système nerveux central Étourdissements 32,4 19,2 0,4 - Céphalées 8,1 7,1 0,3 - Paresthésies 2,0 1,8 0,1 - Hypoesthésie 1,7 1,1 - - Vertiges 1,4 1,1 - - Confusion 1,3 0,9 - -

Réactions indésirables

En plus des événements retrouvés au tableau 2, les événements suivants se sont produits chez plus de 1 % des patients sous de carvédilol mais leur fréquence était soit égale soit supérieure sous placebo : asthénie, insuffisance cardiaque, flatulence, anorexie, dyspepsie, palpitations, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles, hyperbilirubinémie, hyperkaliémie, arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie, infection virale, dyspnée, toux, troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit et crampes dans les jambes.

Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez plus de 1 % des patients sont résumées au tableau 2. Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez ≤ 1 % des patients mais plus de 0,01 % des patients comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d'interruption du traitement chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive ; (voir 7 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS, Atteinte hépatique), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie, leucopénie.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Au cours d'un essai clinique sur l'insuffisance cardiaque grave comparant le de carvédilol à dose quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez 9,4

% des patients sous de carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec 11,2 % des patients sous placebo.

Le tableau 3 montre les réactions indésirables rapportées chez les patients en insuffisance cardiaque grave enrôlés dans l'essai clinique contrôlé par placebo. Il montre les réactions indésirables s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo et dont la fréquence dépassait 1 %, sans égard à la cause.

Tableau 3 : Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (Incidence >1 %, sans égard à la cause)

En plus des événements retrouvés au tableau 3, par comparaison avec le placebo, les patients sous carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables suivants, reliés à l'appareil cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients : mort subite, fibrillation auriculaire, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque, maladie vasculaire périphérique, angine instable et tachycardie ventriculaire. Les autres événements indésirables présents chez plus de 2 % des patients mais moins fréquemment sous carvédilol comprenaient : douleurs abdominales, douleurs dans les extrémités, hypokaliémie, œdème pulmonaire, pneumonie, bilan rénal anormal et infection urinaire.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques (< 1 %)

Hypertension et insuffisance cardiaque - Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement liés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le de carvédilol chez des patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque congestive ; leur fréquence se situait entre > 0,1% et ≤ 1% :

Appareil cardiovasculaire : Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique : Hypocinésie.

General : Douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Psychiatrie : Trouble du sommeil, dépression aggravée, concentration diminuée, pensée anormale, rêves morbides, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire : Asthme.

Appareil reproducteur masculin : Diminution de la libido.

Peau et phanères : Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens : Acouphènes.

Appareil urinaire : Miction fréquente.

Système nerveux autonome : Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition : Diabète.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le de carvédilol chez des patients hypertendus ou souffrant d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence était inférieure ou égale à 1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV complet, bloc de branche, ischémie myocardique, maladie cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, érythrodermie, amnésie, hémorragie digestive, bronchospasme, œdème pulmonaire, baisse d'audition, alcalose respiratoire, diminution des HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

On a signalé de rares cas d’anémie aplasique et des graves réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique et l’érythème polymorphe), mais uniquement lorsque le de carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments également associés avec l’événement. Incontinence urinaire à l’effort chez les femmes (qui s’est résorbé après l’arrêt du médicament) et une pneumonite interstitielle ont été rarement signalés.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 : Le carvédilol subissant une importante biotransformation par oxydation, on doit user de prudence chez les patients qui prennent des inhibiteurs ou des inducteurs des cytochromes P450, lesquels pourraient modifier le taux plasmatique du médicament. Un traitement établi à la rifampicine (600 mg/jour durant 12 jours) diminuait l’ASC et la C_max du de carvédilol d'environ 70 % après une dose orale unique du médicament. L'administration concomitante de carvédilol et de cimétidine (1 000 mg/jour) résultait en une diminution de 30 % de l’ASC moyenne du carvédilol. Malgré la réduction de clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé, apparemment à cause d'une diminution de la vitesse d'absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine, et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude, mais on pourrait s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations sanguines de l’énantiomère R (+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires lors des essais cliniques a démontré que les métaboliseurs « lents » de la 2D6 présentaient une incidence plus élevée d’étourdissements lors des augmentations posologiques, présumément en raison des effets vasodilatateurs des concentrations plus élevées dès l’énantiomère alphabloquant R (+) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Polymorphisme génétique).

9.3 Interactions médicament-comportement

Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement par Auro-

Carvedilol.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 : Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas ; EC = essai clinique ; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse : Après administration simultanée d'une dose unique de 25 mg comprimés de carvédilol et de 300 mL de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC du comprimé de carvédilol augmentait d'environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était administré avec 300 mL d'eau.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le carvédilol est un médicament agissant sur l'appareil cardiovasculaire, qui sert au traitement de l'insuffisance cardiaque congestive ; il associe effets bêtabloquants et vasodilatateurs dans un même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non sélectives proviennent de son énantiomère S(-), alors que ses propriétés de blocage des récepteurs alpha1 adrénergiques se retrouvent, à puissance égale, dans l'énantiomère R (+) et l'énantiomère S (-). Le carvédilol ne possède pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Son action sur les bêtarécepteurs est 10 fois plus puissante que son action sur les alpha1-récepteurs.

À court terme, le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, ce qui produit une chute de la pression artérielle générale après administration d'une dose, avant tout par antagonisme des alpha1-récepteurs. Son effet bêtabloquant prévient toute tachycardie reflexe, avec pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée. Le carvédilol réduit la libération de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque congestive n'est pas établi.

10.2 Pharmacodynamie

Au cours de deux études ayant comparé les effets hémodynamiques à court terme du carvédilol aux valeurs de départ chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, on a constaté une réduction significative de la pression artérielle générale, de la pression de l'artère pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire bloquée et de la fréquence cardiaque. Les effets initiaux sur le débit cardiaque, sur l'indice systolique et sur la résistance vasculaire générale étaient minimes et variables.

Au plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines), le carvédilol réduisait significativement la pression artérielle générale, la pression dans l'artère pulmonaire, la pression dans l'oreillette droite, la résistance vasculaire générale et la fréquence cardiaque, lorsque l'index systolique était augmenté.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de carvédilol chez des volontaires jeunes en bonne santé ayant reçu une dose unique.

Absorption

Le de carvédilol est rapidement absorbé après administration orale, son pic plasmatique étant atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa biodisponibilité absolue n'est que de 25 % à 35 % par suite d'un effet de premier passage hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsque le carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d'absorption est ralentie, comme l'illustre l'allongement du délai d'apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après la dose), mais sa biodisponibilité n'est pas affectée significativement.

Distribution

Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et surtout à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans la zone thérapeutique. Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un volume de distribution à l'équilibre de 115 litres environ.

Métabolisme

Après administration orale, la demi-vie terminale d'élimination apparente du carvédilol va de 7 à

10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 mL/min. Le carvédilol subit une importante biotransformation, moins de 2 % de la dose étant excrétée inchangée dans l'urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son noyau aromatique, par les cytochromes P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles via la bile.

Élimination

L'élimination est surtout biliaire. La principale voie d'excrétion est constituée par les selles.

Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolites divers. L'effet de premier passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration plasmatique de l'énantiomère R (+) est deux ou trois fois plus élevée que celle de l'énantiomère S (-) après administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'énantiomère R (+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l'énantiomère S (-) va de 7 à 11 heures.

Il existe au moins 5 métabolites pharmacologiquement actifs du carvédilol : les dérives desméthylé, 4'-hydroxyphénylé, 5'-hydroxyphénylé, 1-hydroxycarbazolylé et 8- hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La concentration plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la molécule mère. Par conséquent, même dans le cas des métabolites dont l'activité est égale ou supérieure à celle du carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets demeurent inferieurs ou au plus égaux à ceux de la molécule mère.

Populations et états pathologiques particuliers

Gériatrie : L’ASC des personnes âgées (65 à 75 ans) est en moyenne de 38 % plus élevée que celle des sujets jeunes (18 à 43 ans). De plus, chez les sujets âgés, la SSC de l'énantiomère S(-) est de 50 % supérieure, et celle de l'énantiomère R (+), de 23 % supérieure à celle des sujets jeunes. La C_max des énantiomères du carvédilol est moins affectée : elle diminue de 8 % à 17 % environ, chez les personnes âgées, et la valeur de T_max ne semble pas être touchée. Bien que la demi-vie d'élimination terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l'âge, la chute initiale de concentration plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes, ce qui suggère une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l'âge (voir 7 MISES EN CARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique du carvédilol est affectée par un polymorphisme génétique. Les personnes déficientes en cytochrome P450 2D6 (qui métabolisent mal la débrisoquine) présentent des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus élevées de l'énantiomère R (+) que les autres. Au contraire, la concentration plasmatique de l'énantiomère S (-) n'est augmentée que de 20 % à 25 % chez les personnes déficientes en CYP2D6, ce qui montre que le métabolisme de cet énantiomère est moins affecté par le CYP2D6 que celui de l'énantiomère R (+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol ne semble pas être modifiée chez les personnes déficientes en CYP2C19 (qui métabolisent mal la S-méphénitoïne).

Insuffisance hépatique : Dans la cirrhose, la biodisponibilité absolue du carvédilol est 4 fois plus élevée que lorsque le foie est normal. Les médianes de la C_max et de l’ASC du carvédilol sont 4 à 7 fois plus élevées chez les patients atteints de maladies du foie après administration orale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN CARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, on a rapporté une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol chez des patients présentant une atteinte rénale. À partir des données de l’ASC, on a observé une concentration plasmatique plus élevée de 40 % à 50 % environ chez des patients hypertendus avec atteinte rénale modérée à grave, par comparaison avec un groupe témoin de patients hypertendus à la fonction rénale normale. Toutefois, l'étendue des valeurs de l’ASC était similaire dans les deux groupes. La C_max était moins affectée : elle était de 12 % à 26 % plus élevée chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n'est pas affectée par l'hémodialyse.

Patients atteins d’insuffisance cardiaque congestive : La concentration plasmatique à l'équilibre des énantiomères du carvédilol augmente proportionnellement dans l'intervalle de doses de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive.

Comparés aux sujets sains, les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe IV présentent une élévation de l’ASC moyenne et de la C_max des énantiomères du carvédilol de 50 % à 100 %. La demi-vie d'élimination terminale apparente du carvédilol est similaire à celle observée chez les sujets sains.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante entre 15 et 30 °C.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carvédilol

Nom chimique : (2RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-méthoxyphénoxy) éthyl]amino] propan-

2-ol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₂₆N₂O_4, 406,5 g/mol

Formule de structure :

Description : Poudre cristalline blanche ou presque blanche

Propriétés physicochimiques : Forme racémique, point de fusion114,0^°C à 115,0°C, pratiquement insoluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'alcool, pratiquement insoluble dans les acides dilués ; valeur pKa de 7,9 à (25 °C).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés d’Auro-Carvedilol 25 mg (Auro Pharma Inc.) et des comprimés d’Apo-Carvedilol 25 mg (Apotex Inc.) a été réalisée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 40 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentés dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ Auro-Carvedilol (carvédilol) en comprimés, 25 mg (Auro Pharma Inc.)

² Apo-Carvedilol (carvédilol) en comprimés, 25 mg (Apotex Inc.)

³ Exprimé en tant que médiane (fourchette) uniquement.

⁴ Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Au cours d'un programme multicentrique réalisé aux États-Unis, 1 197 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA), ont reçu une faible dose de carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de déterminer la tolérabilité du produit. De ces patients, 1 094 ont été repartis aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribues par strates dans quatre études en fonction de leur tolérance de départ à l'exercice, avec pour objectif prédéfini d'évaluer la mortalité totale. La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 6,5 mois dans ce programme. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et leur fraction d'éjection était ≤ 35 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est- à- dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 % dans le groupe carvédilol et de 7,8 % dans le groupe témoin. On observait donc une réduction relative du risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 % : 39-80 %, p = 0,001). Le traitement au carvédilol était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par progression de l'insuffisance cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite (56 %, p = 0,033). L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13 % dans le groupe carvédilol et de 21 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction relative du risque de 36 % (intervalle de confiance à 95 %: 14 %-53 %, p = 0,004).

Au cours de l’intervalle séparant l’entrée dans ce programme multicentrique américain et le point d’aboutissement des 4 études de phase III contrôlées par placebo, les patients sous carvédilol ont vu leur insuffisance cardiaque changer de classe NYHA, ce qui témoigne de l’amélioration du bien-être que procure ce médicament. Si l’on stratifie les sujets en fonction du protocole et de la classification initiale, on constate qu’il existe, entre les deux groupes, une différence globale significative (p < 0,001) quant à la répartition des sujets. En outre, comme l’indiquent les évaluations globales faites par les patients eux-mêmes et les médecins au cours des études de phase III, 78 % des patients sous carvédilol signalent une amélioration de leur état comparativement à 63 % dans le cas des patients sous placebo (0,001 ≤ p ≤ 0,032 pour les 4 études). La tolérance à l’effort cependant ne s’est pas améliorée.

Au cours d'une vaste étude multicentrique sur le carvédilol, réalisée en Australie et en Nouvelle- Zélande, 443 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable de classe I à Ill de la NYHA ont reçu une petite dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines afin de déterminer sa tolérabilité. De ces patients, 415 ont été affectés aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 207) ou un placebo (n = 208). La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 16,1 mois dans cette étude. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique et leur fraction d'éjection était ≤ 45 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est- à-dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l'étude réalisée en Australie et en Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe carvédilol et de 13,9% dans le groupe témoin. On observait donc une réduction relative non significative du risque, de 29% (intervalle de confiance à : -24 % à 59 %, p = 0,231). L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 31 % dans le groupe carvédilol et de 40% dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à 95 % : 1 % et 48 %, p = 0,044). L'évaluation du bien-être des patients, tel qu'évalué soit par la classe de la NYHA ou par l'échelle Specific Activity Scale, de même que la tolérance à l'exercice, ne différaient pas entre le groupe carvédilol et le groupe témoin.

Au cours de l’étude COPERNICUS, 2 289 patients atteints d'insuffisance cardiaque grave ont été affectés aléatoirement à recevoir un placebo ou du carvédilol jusqu'à 29 mois durant. Les patients présentaient des symptômes au repos ou à l'activité minime, et leur fraction d'éjection ventriculaire était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un traitement comportant des diurétiques (99 %), un IECA (89 %) et de la digitale (66 % à travers le monde, 85 % au Canada) depuis plus de 2 mois. Les patients dont l'insuffisance cardiaque ne résultait pas de dysfonction ventriculaire gauche étaient exclus de l'étude, de même que les patients suivants : patients ayant subi une greffe cardiaque ou une cardioplastie, angine instable, infarctus du myocarde, arythmies causant une instabilité cardiaque ou traitement depuis moins d'un mois par un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (sauf pour prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de classe I. L'étude était suivie par un comité de surveillance de la sécurité des données, qui a décrété un arrêt précoce de l'étude après qu'un bilan à mi-parcours à 10,4 mois ait observé une réduction de la mortalité totale (paramètre principal), de 19,7 % par année-patient sous placebo à 12,8 % par année- patient sous carvédilol (réduction relative du risque de

35 %; risque relatif 0,65, IC 95 % 0,52 et 0,81; p = 0,0014 ajuste pour la mi- parcours). Les résultats se résument comme suit :

Tableau 6 : Résultats du COPERNICUS

Figure 1 : Analyse de survie pour le COPERNICUS (intention de traiter)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Tableau 7 : DL50 en mg/kg après 14 jours d'observation (n = 10 pour tous les groupes) :

La mort survenait presque toujours un ou deux jours après la dose. Aucun signe clinique général n'a été observé chez les animaux traités par la bouche. Les animaux traités par voie intraveineuse montraient apathie transitoire et ptose palpébrale, mais non ceux traités par voie intrapéritonéale.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également administré du carvédilol dans la nourriture pendant 12 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 30, 100 ou 300 mg/kg et, dans une autre étude, durant 18 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 10, 31, 89 ou 261 mg/kg. Après administration orale, aucun effet toxique n'a été constaté à 10 mg/kg chez le chien et à 30 mg/kg chez le rat. Ces doses sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu'une dose thérapeutique relativement élevée chez l'humain (dose quotidienne de référence : 50 mg pour un patient de 70 kg).

Études de tératogénèse

Les études de tératogénèse ne montrent aucune évidence d'effet tératogène du carvédilol. Au cours d'une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité et une diminution de la capacité reproductrice générale de la génération F0, de même qu'un retard de développement physique dans la génération F1. Ces effets indésirables, considérés comme non spécifiques, sont attribués aux doses toxiques reçues par la génération F0.

Études de mutagénèse

On n'a démontré aucun potentiel mutagène du carvédilol dans plusieurs systèmes de tests in vitro et in vivo.

Études de cancérogénèse

Des études de cancérogénèse de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de l'étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes de 20, 65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de témoin non traité. Dans l'étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0, 200, 400, 800 ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations correspondaient à des doses quotidiennes de départ allant jusqu'à 21,7, 43, 86,7 et 169,5 mg/kg. La concentration du carvédilol dans les aliments restant la même au cours de l'étude et le poids

des animaux augmentant, les doses quotidiennes finales avaient diminué jusqu'à 9,5, 18,8, 38,1 et 74,7 mg/kg.

Les examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénèse ont montré que le de carvédilol ne possédait aucun potentiel tumorigène ni cancérogène.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   APO-CARVEDILOL (comprimés de 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg) Numéro de contrôle

   280604, monographie de produit, APOTEX INC. (22 MAR 2024).