Riva-Labetalol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

RIVA-LABETALOL (comprimés de chlorhydrate de labétalol) est indiqué pour le traitement de l’hypertension.

RIVA-LABETALOL est ordinairement utilisé en association avec d’autres médicaments, surtout avec un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cependant, RIVA-LABETALOL peut être administré seul en traitement d’attaque chez les sujets qui, selon la décision du médecin, doivent être traités d’abord par un alpha- bêta- bloqueur plutôt que par un diurétique.

RIVA-LABETALOL peut être utilisé en association avec les diurétiques et/ou avec d’autres antihypertenseurs dans le traitement de l’hypertension grave (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’association de comprimés de chlorhydrate de labétalol et d’un diurétique s’est révélée compatible. L’expérience limitée de l’usage de comprimés de chlorhydrate de labétalol avec d’autres agents antihypertenseurs n’a révélé aucune manifestation d’incompatibilité.

Gériatrie : Il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose de RIVA-LABETALOL chez les sujets âgés (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, populations particulières et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, patients âgés).

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

RIVA-LABETALOL est contre-indiqué chez les patients présentant :

• Une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES, LA COMPOSITION ET LE CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Une bradycardie sinusale ou une maladie du sinus.
• Une insuffisance cardiaque non corrigée.
• Un choc cardiogénique et autres états d’hypoperfusion.
• Un asthme ou un historique de maladie pulmonaire obstructive.
• Un bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
• Des troubles de la circulation artérielle périphérique graves.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Une hypotension orthostatique suivie d’une syncope peut survenir chez des patients qui prennent RIVA-LABETALOL (comprimés de chlorhydrate de labétalol), particulièrement si la dose d’attaque est trop élevée ou si les augmentations de doses sont trop rapides (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le traitement doit débuter par de faibles doses de RIVA-LABETALOL sans association avec d’autres agents bloqueurs des récepteurs alpha- ou bêta-adrénergiques.

Cardiovasculaire

Arrêt brusque du traitement

Les sujets angineux doivent être mis en garde contre l’interruption brusque de l’administration des agents bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques. On a rapporté quelques cas d’exacerbation grave de l’angor et un certain nombre de cas d’infarctus du myocarde ou d’arythmie ventriculaire chez les sujets angineux suite à l’interruption brusque du traitement. Ces deux dernières complications sont susceptibles de survenir, qu’il y ait eu ou non d’abord exacerbation de l’angor. En conséquence, lorsqu’on envisage l’arrêt du traitement par RIVA-LABETALOL chez un angineux, on doit en diminuer graduellement la posologie pendant environ 2 semaines et le patient doit être suivi de près. Il est aussi nécessaire de maintenir la fréquence des doses et, en cas d’urgence, de procéder au retrait de RIVA-LABETALOL par paliers, sous observation plus stricte encore.

Si l’angor s’aggrave considérablement ou que le sujet fait de l’insuffisance coronarienne aiguë, il faut reprendre immédiatement le traitement par RIVA-LABETALOL, au moins temporairement.

L’insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque doit être maîtrisée par l’administration de digitaline et d’un diurétique avant que soit instauré le traitement par RIVA-LABETALOL. On ne doit pas l’administrer aux sujets en insuffisance cardiaque réfractaire à la digitaline. La stimulation sympathique est essentielle à la fonction circulatoire dans les cas d’insuffisance cardiaque et son inhibition par bêta-blocage risque toujours de diminuer davantage la contractilité du myocarde et de précipiter la survenue d’une insuffisance cardiaque. On a rapporté quelques cas de défaillance cardiaque survenue chez des sujets traités par des comprimés de chlorhydrate de labétalol. En conséquence, l’administration de RIVA-LABETALOL à des sujets dont l’insuffisance est maîtrisée ou qui risquent d’en présenter une, doit être surveillée attentivement. Le médicament n’abolit pas l’action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque.

Bradycardie sinusale

À l’occasion, l’administration de RIVA-LABETALOL peut causer une bradycardie sinusale grave due à une activité vagale non contrée persistant après le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques; le cas échéant, il faut réduire la dose.

Troubles artériels périphériques graves

Les bêta-bloquants peuvent aggraver les symptômes des troubles artériels périphériques graves, principalement à cause de leur effet hypotenseur. Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui présentent de tels troubles.

Inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques

L'administration concomitante d'inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, comme le vérapamil et le diltiazem, et de bêta-bloquants nécessite de la prudence puisque des effets additifs sur la contractilité myocardique, la fréquence cardiaque et la conduction AV ont été observés. Une supervision médicale étroite est recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien et métabolisme

Diabète et hypoglycémie

RIVA-LABETALOL doit être administré avec prudence chez les patients sujets à des épisodes d'hypoglycémie puisque les agents bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie et sont susceptibles d’aggraver l’hypoglycémie chez les sujets ainsi prédisposés.

De même, les diabétiques traités par de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent voir leur tendance à l’hypoglycémie augmenter lorsqu’ils sont traités par les bêta-bloquants. Les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée et les patients atteints de diabète qui sont traités par insuline ou hypoglycémiants oraux doivent être avisés de ces effets potentiels.

Thyrotoxicose

Les effets délétères possibles de l’usage au long cours de comprimés de chlorhydrate de labétalol chez les patients souffrant de thyrotoxicose n’ont pas été établis jusqu’ici. Il se peut que le bêta-blocage masque les signes cliniques d’une hyperthyroïdie persistante ou de ses complications, donnant ainsi une fausse impression d’amélioration. En conséquence, il faut surveiller étroitement la fonction thyroïdienne de ces patients. Le retrait brusque de RIVA-LABETALOL peut causer une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie ou précipiter une crise thyréotoxique aiguë.

Phéochromocytome

Les comprimés de chlorhydrate de labétalol peuvent abaisser efficacement la tension artérielle et soulager les symptômes des sujets porteurs de phéochromocytome, mais on a rapporté dans quelques-uns de ces cas de l’hypertension paradoxale. Il faut donc administrer RIVA-LABETALOL avec prudence quand on sait ou croit qu'un patient présente un phéochromocytome.

Hépatique/biliaire/pancréatique

De rares cas de lésions hépatocellulaires graves ont été signalés suite à l’administration de comprimés de chlorhydrate de labétalol. Les lésions sont survenues après un traitement à court et à long terme et peuvent se propager lentement malgré une sémiologie mineure. La lésion hépatique est généralement réversible; cependant, de rares cas de nécrose hépatique et de décès ont été rapportés. Des analyses de laboratoire appropriées doivent être effectuées à intervalles réguliers au cours d’un traitement par RIVA-LABETALOL. De telles analyses devraient être entreprises dès les premiers signes d’insuffisance hépatique (p. ex., prurit, urine foncée, anorexie persistante, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes inexplicables ressemblant à la grippe). Si les résultats de laboratoire révèlent une lésion hépatique ou que le patient fait de l’ictère, le traitement par RIVA-LABETALOL devrait être interrompu en permanence.

Chez les sujets en insuffisance hépatique chronique, la biodisponibilité de labétalol est augmentée par suite de la réduction du métabolisme de premier passage. Il faudra vraisemblablement utiliser de plus faibles doses de RIVA-LABETALOL chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, insuffisance hépatique).

Système immunitaire

Risque de réactions anaphylactiques

Pendant le traitement par des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques graves à une variété d'allergènes peuvent présenter des réactions plus prononcées à la suite de contacts répétés avec ces allergènes que ce soit de façon accidentelle ou dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Traiter une réaction de type allergique peut s’avérer plus difficile chez les patients traités aux bêta-bloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et des problèmes associés aux changements des liquides. L’épinéphrine devrait être administrée avec précaution car il se peut que les effets habituels au traitement de l’anaphylaxie soient absents. Bien que, des doses plus élevées d’épinéphrine peuvent s’avérer nécessaires pour maîtriser le bronchospasme, d’un autre côté, ces doses peuvent aussi entraîner une stimulation alpha-adrénergique excessive avec des conséquences d’hypertension, de bradycardie réflexe et de bloc cardiaque, avec le risque d’aggraver un bronchospasme. Les solutions de rechange à l’administration de doses élevées d’épinéphrine comprennent un traitement d’appoint vigoureux, comme l’administration de liquides, et d’un bêta-agoniste comme le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour maîtriser le bronshospasme, et la norépinéphrine pour soulager l’hypotension.

Ophtalmologique

Les études chez les animaux ont démontré que labétalol se lie à la mélanine de l’uvée.

L’importance de cet effet chez l’homme demeure inconnue, et il est conseillé de procéder périodiquement à des examens ophtalmiques chez le sujet traité par RIVA-LABETALOL.

Considérations périopératoires

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale : La préparation préopératoire des patients traités aux bêta-bloquants est controversée. S'il est vrai que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques inhibe la capacité du cœur de répondre à des stimuli réflexes à médiation bêta-adrénergique, l'arrêt brusque de RIVA-LABETALOL peut entraîner des complications graves (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Certains patients recevant des produits bêta-bloquants ont subi des crises prolongées d'hypotension en cours d'anesthésie. On a également signalé des difficultés à rétablir et à maintenir le rythme cardiaque. Pour ces raisons, chez les patients angineux devant subir une intervention chirurgicale non urgente, il faut interrompre progressivement le traitement par RIVA-LABETALOL, en suivant les recommandations du paragraphe « Arrêt brusque du traitement » (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En chirurgie d'urgence, du fait que RIVA-LABETALOL est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, on peut, au besoin, inverser ses effets en administrant des doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénol.

Peau

Syndrome oculo-muco-cutané

On a observé des cas d’érythème et de xérosis conjonctival suite à l’administration de bêta-bloquants. Un syndrome grave (syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent une conjonctivite sèche et des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérite sclérosante, s’est produit suite à l’usage chronique d’un agent bloquant des bêta-récepteurs adrénergiques (practolol). Ce syndrome n’a jamais été associé aux comprimés de chlorhydrate de labétalol ou à un autre agent de cette nature. Cependant, les médecins doivent tenir compte du fait que ces réactions peuvent survenir et, le cas échéant, interrompre le traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes : Bien que les essais de reproduction chez les animaux de laboratoire n’aient révélé aucun effet tératogène, l’innocuité des comprimés de chlorhydrate de labétalol en période de grossesse chez l’humain n’a pas encore été établie. Le labétalol traverse la barrière placentaire chez la femme; chez les animaux il se fixe aux yeux des fœtus. On ne doit donc administrer RIVA-LABETALOL aux femmes enceintes que si les avantages attendus de la thérapeutique justifient le risque couru par le fœtus.

Femmes qui allaitent : On a trouvé du labétalol dans le lait de femmes qui allaitaient. Si l’usage de RIVA-LABETALOL s’avère essentiel, les mères doivent s’abstenir d’allaiter.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie : La biodisponibilité et la demi-vie des comprimés de chlorhydrate de labétalol sont accrues chez les personnes âgées. De plus, dans ce groupe d’âge, la réponse hypotensive augmente suite à l’administration du médicament. Par conséquent, il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose de RIVA-LABETALOL chez les sujets âgés.

Insuffisance hépatique : Chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique, il faudra probablement administrer une dose moins forte puisque le métabolisme du médicament est réduit (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et essais de laboratoire

Des analyses de laboratoire de la fonction hépatique appropriées doivent être effectuées à intervalles réguliers au cours d’un traitement par RIVA-LABETALOL (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, hépatique/biliaire/pancréatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les plus graves effets indésirables des comprimés de chlorhydrate de labétalol à avoir été signalés sont : hypotension orthostatique grave, ictère et bronchospasme.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Au cours d’essais cliniques bien contrôlés, les effets indésirables transitoires les plus courants aux doses thérapeutiques habituelles ont été de l’hypotension orthostatique et des étourdissements (16,9%), de la fatigue ou des malaises (13,1%), et des céphalées (8,0%).

D’autres effets transitoires comprennent la rétention aiguë de l’urine et des difficultés durant la miction. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le labétalol :

Cardiovasculaires : hypotension orthostatique/étourdissements (16,9%), angor (3,2%), syndrome de Raynaud (3,2%), œdème des pieds (1,9%), palpitations (1,3%), bradycardie (<1,0%).

Gastro-intestinaux : nausées/vomissements (6,1%), dyspepsie (1,9%), constipation (1,6%), sécheresse de la muqueuse buccale/mal de gorge (1,6%).

Respiratoires : dyspnée (3,8%), congestion nasale (1,3%).

Dermatologiques : eczéma médicamenteux (3,2%), paresthésie (particuliérement picotement au niveau du cuir chevelu) (3,8%), prurit (0,6%) et oedème de Quincke.

Uro-génitaux : impuissance (2,2%), absence d’éjaculation (0,6%), dysurie (0,6%).

Musculosquelettique : douleurs (3,5%), spasmes musculaires (1,3%).

Système nerveux central : fatigue/malaise (13,1%), céphalées (8,0%), dépression (2,6%), perte de libido (1,3%), rêves (1,3%).

Divers : troubles de la vue (4,2%), épistaxis (1,6%).

De plus, au cours d’études plus poussées, on a signalé des bronchospasmes et des bradycardies graves à une fréquence inférieure à 1%. On rapporte de rares cas d’analyses élevées de la fonction hépatique, d’ictère (hépatique et cholestatique) et de nécrose hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, hépatique/biliaire/pancréatique).

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

On a observé quelques élévations des taux de transaminases sériques et d’urée sanguine après l’administration orale.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

D’autres rapports publiés ou non publiés font état chez les patients prenant du labétalol (administration orale ou intraveineuse), d’autres effets indésirables rares et isolés tels que bronchospasmes et diminution du débit expiratoire de pointe (DEP), miction douloureuse (avec rétention urinaire aiguë), difficulté d’éjaculation, maladie de Peyronie, myopathie toxique, tremblements, distortion gustative, hypersensibilité, hypoesthésie, érythèmes d’aspects divers, tels que éruption généralisée maculopapulaire ou licheniforme, urticaire, lichen plan bulleux, érythème psoriasiforme, érythème facial, alopécie réversible et très rarement de la fièvre médicamenteuse. Un patient qui recevait des doses élevées de comprimés de chlorhydrate de labétalol a présenté des lésions cutanées évoquant le lupus érythémateux disséminé. On a signalé un syndrome lupoïde chez des patients qui prenaient des comprimés de chlorhydrate de labétalol; leurs lésions ont disparu à l’arrêt du traitement. Des auteurs ont aussi signalé la présence de facteur antinucléaire et d’anticorps antimitochondriaux chez des patients sous RIVA-LABETALOL, mais l’importance de ces constatations est encore vague.

Étant donné que ces effets indésirables proviennent de déclarations spontanées dans une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible de déterminer leur fréquence ou d’établir un lien de causalité entre ces derniers et l’exposition au médicament avec fiabilité.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Il faut être prudent quand on administre en concomitance RIVA-LABETALOL et un antiarythmique de classe I ou un antagoniste calcique de la classe du vérapamil, car ces médicaments peuvent exacerber les effets dépresseurs de RIVA-LABETALOL sur le système cardiaque.

Lorsque RIVA-LABETALOL est utilisé en association avec des diurétiques ou d’autres agents antihypertenseurs, il faut ajuster les doses en conséquence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-médicament

RIVA-LABETALOL et l’halothane exercent des effets hypotenseurs additifs. De fortes doses d’halothane (3%) associées au labétalol prédisposent le sujet aux effets dépresseurs du myocarde causés par l’halothane et à une diminution indésirable de l’activité myocardique. L’anesthésiologiste doit être averti que le patient reçoit RIVA-LABETALOL.

Les comprimés de chlorhydrate de labétalol émoussent la tachycardie réflexe produite par la nitroglycérine sans en empêcher les effets hypotenseurs. Lorsqu’il est administré à des angineux conjointement à la nitroglycérine, des effets hypertenseurs peuvent se produire.

Il a été démontré que la cimétidine augmente la biodisponibilité des comprimés de chlorhydrate de labétalol. Puisque que la cimétidine peut être administrée à des hypertendus également traités par des comprimés de RIVA-LABETALOL, il faut, dans ces cas, fixer avec précaution la dose requise pour régulariser la tension artérielle.

Dans une étude, 2,3% des patients recevant des comprimés de chlorhydrate de labétalol en association avec un antidépresseur tricyclique ont éprouvé des tremblements musculaires, comparativement à 0,7% chez ceux qui n’avaient pris que des comprimés de chlorhydrate de labétalol. La contribution de chacun de ces médicaments à cet effet indésirable n’est pas connue, mais la possibilité d’une interaction médicamenteuse n’est pas à exclure.

L’utilisation concomitante de fingolimod avec des bêta-bloquants peut potentialiser les effets bradycardiques et n’est pas recommandée. Lorsqu’une telle administration concomitante est jugée nécessaire, une surveillance appropriée au début du traitement, c’est-à-dire au moins une surveillance pendant la nuit, est recommandée.

Interactions médicament-aliment

Pris avec des aliments, le médicament inchangé possède une biodisponibilité plus grande, bien que les pics sériques demeurent les mêmes. RIVA-LABETALOL doit être pris de préférence après l’ingestion de nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

La présence d’un métabolite de RIVA-LABETALOL dans l’urine peut amener à détecter des taux faussement élevés de catécholamines urinaires lorsque ces dernières sont décelées au moyen d’une réaction non spécifique du trihydroxyindole (THI). Dans l’examen des sujets chez qui l’on soupçonne la présence d’un phéochromocytome et qui sont traités par RIVA-LABETALOL, on doit utiliser des techniques de dosage radioenzymatiques spécifiques ou de chromatographie en phase liquide de haute performance pour déterminer les taux de catécholamines ou de leurs métabolites.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

RIVA-LABETALOL (chlorhydrate de labétalol) doit être pris de préférence après l’ingestion de nourriture.

Posologie recommandée et modification posologique

La dose de RIVA-LABETALOL doit toujours être déterminée selon les besoins individuels du patient. La dose d’attaque recommandée est de 100 mg 2 fois/jour, seule ou avec un diurétique. Cette dose doit ensuite être ajustée à nouveau, chaque semaine ou 2 fois/semaine selon la réponse du patient.

La dose d’entretien habituelle s’établit entre 200 et 400 mg, 2 fois/jour. Certains patients peuvent exiger jusqu’à 1200 mg/jour, en 2 doses fractionnées.

Les doses optimales sont habituellement plus basses chez les patients qui reçoivent aussi un diurétique et/ou d’autres antihypertenseurs en raison de l’effet antihypertenseur supplémentaire que celui-ci exerce.

Insuffisance hépatique

Chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique, il faudra probablement administrer une dose moins forte puisque le métabolisme du médicament est réduit.

Patients âgés

Il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose de RIVA-LABETALOL chez les sujets âgés (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, populations particulières).

SURDOSAGE

Symptômes

Les signes et symptômes associés à la prise d'une dose excessive de RIVA-LABETALOL sont l’hypotension excessive à caractère postural et quelquefois une bradycardie excessive.

Traitement

Étendre le patient sur le dos et élever les jambes au besoin. On peut recourir au lavage gastrique ou au vomissement induit par méthode pharmacologique (à l’aide du sirop d’ipéca) pour retirer le médicament peu après son ingestion. L’hémodialyse enlève moins de 1% du labétalol en

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

circulation; par conséquent, le recours à cette technique n’est pas recommandé.

En cas de surdosage, appliquer des mesures d'appoint générales et instaurer un traitement symptomatique. En fonction des actions pharmacologiques prévues et des recommandations relatives aux autres bêta-bloquants, les mesures d’appoint suivantes peuvent être appliquées au besoin, y compris l'arrêt de RIVA-LABETALOL, lorsque la situation clinique le justifie :

Bradycardie excessive: administration d’atropine par voie intraveineuse (i.v.) afin de réaliser un bloc vagal. Si la bradycardie persiste, administrer de l’isoprénaline avec prudence. Dans les cas réfractaires, il faut songer à l’utilisation d’un stimulateur cardiaque.

Insuffisance cardiaque: le traitement classique par les glycosides cardiaques et les diurétiques.

Hypotension: administration de vasopresseurs, tels que la norépinéphrine.

Bronchospasmes: administrer un agent stimulant les récepteurs bêta2, de la théophylline, ou les deux.

Bloc cardiaque (du deuxième ou du troisième degré): surveiller et traiter au moyen d'une perfusion d'isoprotérénol. Dans certaines circonstances, l'implantation transthoracique ou transveineuse d'un stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

Hypoglycémie: administrer du glucose par voie intraveineuse. Des doses répétées de glucose par voie intraveineuse ou possiblement de glucagon, peuvent être nécessaires.

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale après un surdosage massif de labétalol (chlorhydrate de labétalol) oral. Dans un cas particulier, l’utilisation de dopamine dans le but d’augmenter la pression sanguine peut avoir contribué à aggraver l’insuffisance rénale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le labétalol (chlorhydrate de labétalol) est un agent bloqueur des récepteurs adrénergiques tant alpha1 (post-synaptiques) que bêta. Son action est 4 fois plus prononcée sur les bêta-récepteurs que sur les alpha-récepteurs et il bloque aussi bien les récepteurs bêta1 que bêta2.

Le mode d’action du labétalol en tant qu’antihypertenseur n’a pas été parfaitement élucidé. L’on croit que le labétalol abaisse la tension artérielle en bloquant partiellement les récepteurs alpha-adrénergiques dans les artérioles périphériques causant leur vasodilatation et, par conséquent, la diminution de la résistance périphérique. Simultanément, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dans le myocarde prévient la tachycardie réflexe et l’élévation subséquente du débit cardiaque. La vasodilatation périphérique est réalisée par le blocage incomplet des alpha-récepteurs dans les artérioles, et les baroréflexes sont suffisamment importants pour réduire la fréquence de l’hypotension orthostatique.

Pharmacodynamique

Au repos, le labétalol réduit légèrement la fréquence cardiaque, augmente le débit systolique, mais ne modifie pas le débit cardiaque de façon significative. Il diminue les augmentations de la pression systolique et de la fréquence cardiaque dues à l’effort, sans produire un effet d’importance significative sur le débit cardiaque.

Administré par voie orale à des sujets hypertendus, le labétalol réduit l’activité de la rénine plasmatique et les taux d’aldostérone, au repos et à l’effort, surtout dans les cas où ces taux étaient élevés avant le traitement. L’efficacité de labétalol est particulièrement marquée chez les hypertendus dont les taux de base de norépinéphrine plasmatique sont élevés.

Pharmacocinétique

Le labétalol entraîne une baisse significative de la tension artérielle de 1 à 4 heures après la première dose orale. Quelle que soit la dose, la diminution maximale se produit ordinairement en 24 à 72 heures.

Absorption: Le labétalol est bien absorbé dans les voies intestinales, les pics des taux sanguins survenant 1 à 2 heures après l’administration orale.

Une dose orale unique de 200 mg a produit des pics plasmatiques moyens de 360 µg/100 mL.

Distribution: Administré par voie i.v., le médicament connaît une distribution importante et rapide dans les compartiments tissulaires. Il est lié à 50% environ aux protéines plasmatiques.

Métabolisme: Suite à l’administration orale, le médicament subit un métabolisme de premier passage important. La biodisponibilité du labétalol oral ne vaut qu’environ 25% de celle du médicament administré par voie i.v.. Pris avec des aliments, le médicament inchangé possède une biodisponibilité plus grande, bien que les pics sériques demeurent les mêmes. Le labétalol est métabolisé principalement par conjugaison avec l’acide glucuronique; le métabolite formé est inactif.

Excrétion: Le labétalol et ses métabolites sont excrétés rapidement dans l’urine et par la bile dans les selles. La demi-vie du labétalol dans le plasma est approximativement de 6 à 8 heures après ingestion orale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15 à 25°C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés de RIVA-LABETALOL (chlorhydrate de labétalol) renferment 100 mg ou 200 mg de chlorhydrate de labétalol, ainsi que les ingrédients non-médicinaux suivants: Lactose monohydraté, amidon, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, hypromellose, polyéthylène glycol, polysorbate.

Comprimés de 100 mg: Chaque comprimé blanc, blanc cassé, biconvexe, pelliculé, à bordures arrondies contient: labetalol HCl 100 mg. Débossé "ET20" d'un côté, marqué de l'autre côté. Bouteilles de 100

Comprimés de 200 mg: Chaque comprimé blanc, blanc cassé, biconvexe, pelliculé, à bordures arrondies contient: labetalol HCl 200 mg. Débossé "ET21" sur un côté, marqué de l'autre côté. Bouteilles de 100.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de labétalol

Nom chimique : chlorure de 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) ammonium] éthyl] benzamide

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₉H₂₄N₂O₃•HCl

Masse moléculaire : 364.9 g/mol

Propriétés chlorhydrate de labétalol est une poudre blanche à blanc-cassé, physicochimiques : ayant un point de fusion d’environ 180°C

Solubilité : le chlorhydrate de labétalol est soluble dans l'eau et dans l'alcool; il est insoluble dans l'éther et le chloroforme;

Eau = 1:60

Éthanol = 1:60

Éther = presque insoluble

Chloroforme = presque insoluble

pH : le pH d’une solution de chlorhydrate de labétalol 1% p/v est de 4,0 à 5,0

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de bioéquivalence orale croisée, randomisée, à double traitement, en deux séquences, en deux périodes et à dose unique comparant les comprimés de RIVA-LABETALOL à 200 mg (chlorhydrate de labétalol, Laboratoire Riva Inc., Canada) et les comprimés de TRANDATE à 200 mg (chlorhydrate de labétalol, Paladin Labs Inc., Canada) a été réalisée chez 42 sujets humains adultes, en bonne santé, à jeun. Les résultats de l'étude sont résumés ci-dessous.

* Exprimé sous forme de moindres carrés géométriques

† Comprimés TRANDATE® (chlorhydrate de labétalol) à 200 mg - Fabriqué par: Paladin Labs Inc., achetés au Canada.

¥ Comprimés RIVA-LABETALOL à 200 mg (Laboratoire Riva Inc., Canada)

§ Exprimé en médiane (min - max)

€ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement

Résultats d’étude

Lors d’une étude de pharmacologie clinique menée auprès de sujets atteints d’hypertension grave, une injection initiale de 0,25 mg/kg de labétalol administrée à des patients en position couchée a abaissé la tension artérielle de 11/7 mmHg en moyenne. Des injections additionnelles de 0,5 mg/kg à intervalles de 15 minutes jusqu’à une dose cumulative totale de 1,75 mg/kg de labétalol ont causé des baisses de tension artérielle proportionnelles aux doses administrées. Certains patients ont toutefois eu besoin d’une dose cumulative s’élevant jusqu’à 3,25 mg/kg. L’effet maximal de chaque dose s’est produit en 5 minutes. Chez la plupart des sujets, l’interruption du traitement i.v. par labétalol a entraîné, en l’espace de 16 à 18 heures en moyenne, une hausse graduelle et progressive de la tension artérielle, celle-ci se rapprochant du niveau où elle était avant le traitement.

Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints d’hypertension grave dont l’état exigeait une baisse urgente de la tension artérielle. On a administré tout d’abord une dose initiale de 20 mg (correspondant à 0,25 mg/kg pour un sujet de 80 kg); puis, des doses additionnelles de 40 mg ou de 80 mg à intervalles de 10 minutes, jusqu’à l’obtention de l’effet désiré ou jusqu’à ce qu’une dose totale de 300 mg.

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