Dom-Carvedilol : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Dom-CARVEDILOL (carvédilol) est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de légère à grave, d'origine ischémique ou non, afin d'augmenter la survie et pour réduire le risque combine de mortalité de toute cause et d'hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ounon.

En général, Dom-CARVEDILOL est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA, avec ou sans digitale.

Dom-CARVEDILOL devrait être prescrit par un médecin ayant de l'expérience dans letraitement de l'insuffisance cardiaque.

CONTRE-INDICATIONS

Le carvédilol est contre-indiqué en cas de :

• insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux par sympathicomimétiques
• asthme ou bronchospasme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Les bêtabloquants peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le carvédilol ayant des propriétés bêtabloquantes, il faut user de prudence en débutant le traitement et en augmentant la posologie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, puisqu'on a observé des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque à cette étape du traitement. Afin de minimiser le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, il est impératif de respecter la posologie recommandée pour Dom-CARVEDILOL chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• bloc cardiaque du 2^e ou du 3^e degré; maladie du sinus (sauf en présence de stimulateur cardiaque permanent)
• choc cardiogénique
• hypotension grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• bradycardie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• maladie valvulaire obstructive primaire
• insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomesstellaires, varices œsophagiennes, etc.)
• atteinte des fonctions mentales (p. ex. : maladie d'Alzheimer grave, alcoolisme, consommation de drogues) à moins de supervision étroite par un aidant approprié
• hypersensibilité au carvédilol ou à tout ingrédient des comprimés de carvédilol. Pour une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIONS ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions sont énoncées ci-dessous par ordre alphabétique.

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal du traitement, chez les insuffisants cardiaques sous carvédilol à long terme, peut causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le traitement de façon graduelle si possible.

Les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique doivent être avisés de ne pasinterrompre brusquement un traitement aux bêtabloquants. On a rapporté des exacerbations graves d'angine, ainsi que des cas d'infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires chez des patients angineux, après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d'exacerbation d'angine. Par conséquent, lors d'interruption du carvédilol chez des patients angineux, la posologie devrait être diminuée progressivement sur une période d'environ 2 semaines, lepatient étant suivi de près. Il faut conserver la même fréquence d'administration. En cas d'urgence, ilfaut cesser le carvédilol par paliers, sous surveillance étroite. En cas d'aggravation de l'angine ou d'insuffisance cardiaque aigue, on recommande de réintroduire le médicament rapidement, au moins temporairement.

Syndrome oculomucocutané

On a rapporté diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives sous bêtabloquants. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les symptômes comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérosite sclérosante, s'est produit sous traitement au long cours avec un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n'a été rapporté ni sous carvédilol ni sous aucun autre médicament de la même classe. Néanmoins, les médecins doivent être conscients de l'apparition possible de telles réactions et doivent mettrefin au traitement si elles se produisent.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l'insuffisance cardiaque au début du traitement ou lorsde l'augmentation de la dose de carvédilol. La stimulation sympathique est une composantevitale du maintien de la circulation sanguine dans l'insuffisance cardiaque. L'inhibition de cette stimulation par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité myocardique.

L'insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d'instaurerun traitement au carvédilol. Dans les essais cliniques, les patients devaient être sous dose stablede diurétiques et d'IECA (si tolérés) avant de débuter le traitement au carvédilol. Malgré ces mesures visant à s'assurer de la stabilité de l'état des patients, l'insuffisance cardiaque s'est aggravée chez un petit nombre d'entre eux. Au début du traitement (posologie de 3,125 à 6,25 mg 2 f.p.j. sur 2-4 semaines) une aggravation de l'insuffisance cardiaque s'est produitechez 6,0 % des patients. Durant la phase d'augmentation de la dose (12,5-50 mg 2 f.p.j. sur 2-6 semaines), on a rapporté une aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 5,1 % des patientssous carvédilol et chez 4,1 % des patients du groupe témoin.

Au cours d'une étude contrô1ée sous placebo portant sur des patients en insuffisance cardiaque grave (l'essai COPERNICUS), il s'est produit des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant la phase d'augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les 3 premiers mois était similaire sous carvédilol (15,4 %) et sous placebo (14,8 %). Lorsque le traitement se poursuivait pendent plus de 3 mois, on rapportait moins d'aggravation de l'insuffisancecardiaque sous carvédilol que sous placebo. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque durant un traitement au long cours à plus de chances d'être liée à la maladie sous-jacente du patient qu'au traitement par carvédilol.

L'administration de carvédilol à des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable doit sefaire sous supervision attentive. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les diurétiques etne pas modifier la dose de carvédilol (ne pas l'augmenter, ni même la diminuer) jusqu'au retour àla stabilité clinique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toutefois, il peut êtrenécessaire de cesser le traitement au carvédilol. De tels épisodes ne rendent pas impensable une augmentation subséquente de la posologie de carvédilol ou une réponse favorable au médicament.

Hypotension

L'hypotension et l'hypotension posturale se produisent à fréquence plus élevée chez les patients en insuffisance cardiaque congestive recevant du carvédilol que chez les patients recevant un placebo (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le risque est plus élevé au début du traitementet au cours des 30 premiers jours, ce qui correspond à la phase d'augmentation de la dose. Il est donc impératif de suivre les recommandations quant à la posologie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chezles patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

Il faut user de prudence en utilisant le carvédilol chez des patients atteints devalvulopathie primaire avec régurgitation, car l'expérience clinique chez de tels patients estlimitée.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques en cas d'angine de Prinzmetal. Il n'existe pas d'expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients. Il faut user de prudenceen administrant du carvédilol à des patients chez qui l'on soupçonne une angine de Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire sous carvédilol. En pareil cas, il faut mettrefin au traitement.

Au cours des essais cliniques, les patients dont le pouls au repos était inférieur à 68 battements/minute avant de recevoir le carvédilol n'ont pas été étudiés.

Endocrinologie et Métabolisme

Patients atteints de diabète

Le carvédilol doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent augmenter l'hypoglycémie chez les patientsà risque. De plus, les diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent présenter une tendance accrue à l'hypoglycémie lorsqu'ils prennent ces médicaments. Il peut également être nécessaire d'ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline. Les signes précurseurs de l'hypoglycémie aigue, et particulièrement la tachycardie, peuvent être masquésou atténués. On recommande donc une surveillance régulière de la glycémie en cas de démarrage, d'ajustement ou d'arrêt d'un traitement au carvédilol.

Hyperthyroïdie

On ignore les effets nocifs possibles d'un traitement au long cours au carvédilol dans les casde thyrotoxicose. De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques de l'hyperthyroïdie persistante et de ses complications, et donner une fausseimpression d'amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du carvédilol pourrait être suivi d'exacerbationdes symptômes d'hyperthyroïdie, et notamment de crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du carvédilol n'ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome. Sachant que quelques cas d'augmentation paradoxale de la pression artérielle ont été rapportés sous bêtabloquants, chez de tels patients, les médecins doivent user de prudence enadministrant du carvédilol aux patients atteints de phéochromocytome.

Lésion hépatique

De rares cas de lésion hépatocellulaire, confirmées par la réintroduction du médicament, sesont produits sous carvédilol.

Lors de traitements à court ou à long terme, les lésions hépatiques étaient réversibles et ne causaient qu'une symptomatologie clinique minime. Aucun décès lié à des lésions hépatiquesn'a été rapporté sous carvédilol.

Au premier signe/symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. : prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, douleur au quadrant supérieur droit ou symptômes grippaux inexpliqués), il faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats d'examens du patient démontrent une lésion hépatique ou une jaunisse, il faut mettre fin définitivement au traitement aucarvédilol.

Atteinte hépatique

Puisque le carvédilol subit un effet de premier passage hépatique, le ralentissement du métabolisme hépatique pourrait conduire à une plus grande biodisponibilité du carvédilol chez les patients présentant une atteinte hépatique. Il faut user de prudence dans l'établissement de la posologie chez de tels patients (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les médecins doivent être conscients du risque d'augmentation des manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension posturale, hypotension, syncope) ou d'effet bêtabloquant (bradycardie, bloc AV) chez les patients présentant une légère atteinte hépatique recevant le carvédilol (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réaction allergique

Le traitement des réactions allergiques peut être plus difficile chez les patients sous bêtabloquants. En effet, la réaction peut être plus grave, en raison des effets pharmacologiques des bêtabloquants et de problèmes liés aux changements liquidiens. L'adrénaline doit être administrée avec prudence puisqu'elle peut ne pas avoir ses effets habituels dans le traitementde l'anaphylaxie.

D'un côté, des doses plus élevées d'adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le bronchospasme mais, d'un autre côte, ces doses pourraient être associées avec une stimulation alpha-adrénergique excessive résultant en hypertension, bradycardie réflexe, bloc cardiaque et aggravation possible du bronchospasme. Les alternatives aux fortes doses d'adrénaline comprennent traitement de soutien vigoureux (p. ex. : administration de liquides) et utilisationde beta-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour renverserle bronchospasme, ainsi que de noradrénaline par voie parentérale pour renverserl'hypotension.

Ophtalmologique

Lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l'esprit la possibilité d'une réduction dela production de larmes.

Fixation à l'uvée

Des études chez l'animal ont montré que le carvédilol se fixe à la mélanine de l'uvée. Laportée de cette constatation chez l'humain est inconnue mais on recommande un examen ophtalmologique périodique chez les patients sous le carvédilol.

Les patients et la chirurgie générale

Les effets inotropes négatifs et vasodilatateurs du carvédilol et des anesthésiques générauxétant synergiques, il en résulte un risque d'hypotension prononcée sous anesthésie. S'il fautcontinuer un traitement avec le carvédilol en phase périopératoire, il faut user de prudence en cas d'utilisation d'anesthésiants dépresseurs de la fonction myocardique.

Fonction rénale

Rarement, l'utilisation de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a provoqué une insuffisance rénale aigue et une détérioration de la fonction rénale, probablement à cause de facteurs pré- rénaux. Les patients à risque semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse(TA systolique < 100 mm Hg), une maladie cardiaque ischémique accompagnée de maladie vasculaire générale, et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale revenait à la normale après l’arrêt du traitement par le carvédilol. Chez ce type de patients, on recommande que la fonction rénale soit surveillée durant l'augmentation de la dose de carvédilol et qu’on mette fin au traitement ou que la posologie soit réduite en cas d'aggravation de la fonctionrénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction respiratoire

Bronchospasme (p.ex. : bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints de maladies associées au bronchospasme ne devraient pas, engénéral, recevoir de bêtabloquants (voir CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les patients présentant des maladies associées au bronchospasme étaient enrôlés si leur maladie respiratoire ne nécessitait aucun traitement oral ou inhalé. Chez de tels patients, on recommande d'utiliser le carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent être suiviesde près et la posologie doit être réduite en cas d'apparition de bronchospasme durantl'augmentation de la dose.

Population particulières

Usage chez les personnes âgées : Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs d’ASC et de Cmax sont augmentées chez les patients âgés. La concentration plasmatique de carvédilol était environ 38 % plus élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il fautêtre particulièrement prudent lors de l'augmentation de la posologie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Usage lors de l’allaitement : Le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé durant l'administration de carvédilol.

Usage chez les enfants : L'efficacité et l'innocuité du carvédilol en pédiatrie n'ont pasété démontrées.

Usage lors de la grossesse : Aucune étude clinique n'a porté spécifiquement sur l'utilisation de carvédilol durant la grossesse. Les bêtabloquants réduisent l'irrigation sanguine du placenta, ce qui peut provoquer mortalité fœtale intra-utérine, avortements et accouchements prématurés. De plus, des réactions indésirables (particulièrement hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Il existe un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase post-natale.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène du carvédilol. On n'a observé de toxicité embryonnaire qu'après de fortes doses chez le lapin. La pertinence de ces constatations chez l'humain est incertaine.

Le carvédilol ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels justifientle risque potentiel pour le fœtus.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées, durant la phase à double insu des essais cliniques sur le carvédilol aux États-Unis (voir tableau 1) comprenaient étourdissements (32,4 %), fatigue (23,9 %), dyspnée (21,3 %), infections des voies respiratoires supérieures(18,3 %), insuffisance cardiaque (15,3 %) et douleurs thoraciques (14,4 %).

Au cours de la phase à double insu de ces essais cliniques, des réactions indésirables évaluées comme graves ont été rapportées chez 22,4 % des patients sous carvédilol et chez 31,8 % des patients du groupe témoin. Les réactions les plus graves rapportées sous carvédilolcomprenaient insuffisance cardiaque (5,6 %), syncope (1 ,8 %), bradycardie (1 ,6 %), hypotension (1 ,3 %), infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance rénale aigue (0,8 %) et bloc AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients affectés aux groupes de traitements dans ces essais cliniques, 5,4 % de ceux qui recevaient du carvédilol se sont retirés de l'étude en raison d’effets indésirables, par comparaison avec 8,0 % du groupe témoin. Bradycardie, fatigue, hypotension, étourdissements et dyspnée constituaient les expériences indésirables ayant le plus souvent conduit à un retrait de l'étude de patients recevant du carvédilol (voir tableau 1).

Six décès sont survenus chez les 1 319 patients enrôlés durant la phase de sélection (3-4 semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous carvédilol (2-4 semaines). Il s'est produit 8 décès (3/765 sous carvédilol et 5/437 sous placebo) durant la phase d'augmentation de la dose (2-4 semaines) et 47 décès (20/765 sous carvédilol et 27/437 sous placebo) durant la phased'entretien (jusqu'à 12 mois) des études.

Les retraits motivés par une aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les essais cliniques contrôlés par placebo aux États-Unis s'établissent comme suit : durant le traitement 1,4 % des patients (18/1 313 durant 24 semaines); durant l'augmentation de la dose (2-6 semaines) 0,9 % (7/765) sous carvédilol et 0 % (0/437) sous placebo; durant la phase d'entretien (jusqu'à 12 mois) 0,7 % (5/765) sous carvédilol et 2,3 % (10/437) sous placebo.

On a vu des cas de détérioration de la fonction rénale, dont des cas d'insuffisance rénale aiguë (voir tableau 1), chez certains patients (9,5 % sous carvédilol, 7,6 % sous placebo). Les patients le plus à risque comprenaient ceux qui présentaient, déjà avant le traitement, insuffisancerénale, hypotension, cardiomyopathie ischémique, insuffisance rénale causée par les IECA, maladie vasculaire diffuse ou sténose de l'artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Les réactions indésirables les plus fréquentes sous carvédilol comprenaient étourdissements (24,1 %), hypotension (13,9 %) et infection des voies respiratoires supérieures (13,6 %) (voir tableau 2). La durée moyenne d'exposition au médicament durant l'étude était de 10,4 mois pour les patients sous carvédilol et sous placebo.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les tauxdes effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée - Essais cliniques contrôlés

Au cours de 6 essais cliniques contrôlés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du carvédilol durant 2-4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été affectés au hasard, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 765) ou un placebo (n = 437). Parmi les patients traités aucarvédilol, 92,5 % ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées chez 24,3% des patients sous carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques. Lesréactions indésirables de forte intensité le plus fréquemment rapportées comprenaient insuffisance cardiaque (2,9 %), fatigue (2,2 %), étourdissements (2,0 %), dyspnée (1,8 %) et syncope (1,7 %).

Le tableau 1 résume les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlés dans les essais cliniques contrôlés par placebo États-Unis. Le tableau montre les réactions indésirables qui se sont produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, et dont l’incidence dépassait 1 %, sans égard à la cause. La durée médiane d’exposition au médicament au cours de l’étude était de 6,3 mois sous carvédilol etsous placebo.

Tableau 1

Réactions indésirables en (% d'incidence et % de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque légère ou modérée enrôlés dans des essais cliniques sur l'insuffisance cardiaque aux États-Unis (Incidence >1%. sans égard à la cause: taux deretrait motive par réaction indésirable)

Réactions indésirables

En plus des événements retrouvés au tableau 1, les événements suivants se sont produits chez plus de 1 % des patients sous carvédilol mais leur fréquence était soit égale soit supérieuresous placebo : asthénie, insuffisance cardiaque, flatulence, anorexie, dyspepsie, palpitations, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles, hyperbilirubinémie, hyperkaliémie, arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie, infection virale, dyspnée, toux, troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit et crampes dans les jambes.

Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez plusde 1 % des patients sont résumées au tableau 1. Les réactions indésirables en relation avec des paramètres de laboratoires rapportées chez ≤ 1 % des patients mais plus de 0,01 % des patients comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d'interruption du traitement chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive; voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS-Atteinte hépatique), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie,leucopénie.

Insuffisance cardiaque grave - Essai clinique contrôlé

Au cours d'un essai clinique sur l'insuffisance cardiaque grave comparant le carvédilol àdose quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez 9,4 % des patients sous carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec 11,2 % des patients sous placebo.

Le tableau 2 montre les réactions indésirables rapportées chez les patients en insuffisance cardiaque grave enrôlés dans l'essai clinique contrôlé par placebo. Il montre les réactions indésirables s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo et dont la fréquence dépassait 1 %, sans égard à la cause.

Tableau 2

Réactions indésirables en (% d'incidence et% de retrait) s'étant produites plus fréquemment sous carvédilol que sous placebo, chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (Incidence >1 %, sans égard à la cause)

En plus des événements retrouvés au tableau 2, par comparaison avec le placebo, les patients sous carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables suivants, reliés à l'appareil cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients : mort subite, fibrillation auriculaire, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque, maladie vasculaire périphérique, angine instable et tachycardie ventriculaire. Les autres événements indésirables présents chez plus de 2 % des patients mais moins fréquemment sous carvédilol comprenaient : douleurs abdominales, douleurs dans les extrémités, hypokaliémie, œdème pulmonaire, pneumonie, bilan rénal anormal et infection urinaire.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (<1 %)

Hypertension et insuffisance cardiaque - Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement liés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol chez des patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence se situait entre 0,1 % et 1 %.

Appareil cardiovasculaire : Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique : Hypocinésie.

General : Douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Psychiatrie : Trouble du sommeil, dépression aggravée, concentration diminuée, pensée anormale, rêves morbides, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire : Asthme.

Appareil reproducteur masculin : Diminution de la libido.

Peau et phanères : Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens : Acouphènes.

Appareil urinaire : Miction fréquente.

Système nerveux autonome : Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition : Diabète.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol chez des patients hypertendus ou souffrant d'insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence était inférieure ou égale à 1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV complet, bloc de branche, ischémie myocardique, maladie cérébrovasculaire, convulsions, migraine,névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, érythrodermie, amnésie, hémorragie digestive, bronchospasme, œdème pulmonaire, baisse d'audition, alcalose respiratoire, diminution des HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Expérience post-commercialisation

On a signalé de rares cas d’anémie aplasique et des graves réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique et l’érythème polymorphe), maisuniquement lorsque le carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments également associés avec l’événement. Incontinence urinaire à l’effort chez les femmes (qui s’estrésorbé après l’arrêt du médicament) et une pneumonite interstitielle ont été rarementsignalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 : Le carvédilol subissant une importante biotransformation par oxydation, on doit user de prudence chez les patients qui prennent des inhibiteurs ou des inducteurs des cytochromes P450, lesquels pourraient modifier le taux plasmatique du médicament. Un traitement établi à la rifampicine (600 mg/jour durant 12 jours) diminuait l’ASC et la Cmax du carvédilol d'environ 70 % après une dose orale unique du médicament. L'administration concomitante de carvédilol et de cimétidine (1 000 mg/jour) résultait en une diminution de 30 % de l’ASC moyenne du carvédilol. Malgré la réduction de clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé, apparemment à cause d'une diminution de la vitesse d'absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine, et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude, mais onpourrait s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations sanguines de l’énantiomère R(+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires lors des essais cliniques a démontré que les métaboliseurs « lents » de la 2D6 présentaient une incidence plus élevée d’étourdissements lors des augmentations posologiques, présumément en raison des effets vasodilatateurs des concentrations plus élevées dès l’énantiomère alphabloquant R(+) (voir MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et situations particulières

• Polymorphisme génétique).

Interactions médicaments-médicaments

Agents antihypertenseurs : Lorsque administré conjointement avec d'autres médicamentsayant des effets antihypertenseurs ou qui comptent l'hypotension parmi leur profil de réactions indésirables possibles, le carvédilol peut avoir des effets additifs causant une baisse excessivede la pression artérielle.

Médicaments provoquant une déplétion en catécholamines : Les patients prenant à la fois un bêtabloquant et un médicament provoquant une déplétion en catécholamines (p. ex. : réserpine, inhibiteurs de la monoamine oxydase) pourraient présenter une hypotension et/ou une bradycardie et doivent donc être surveillés de près.

Antiarythmiques et inhibiteurs calciques : Des cas isolés de troubles de la conduction (compromettant rarement l'équilibre hémodynamique) ont été observés lorsque le carvédilolétait administré conjointement avec des antiarythmiques ou des inhibiteurs calciques, tels que le diltiazem et le vérapamil, pouvant ralentir la conduction cardiaque. Tout comme avec les autres bêtabloquants, si le carvédilol doit être administré par voie orale avec un antiarythmique ralentissant la conduction ou avec un inhibiteur calcique du type du vérapamil et du diltiazem, on recommande une surveillance de l'ECG et de la pression artérielle.

Digoxine : Après administration concomitants de carvédilol et de digoxine, le pic de concentration de la digoxine augmentait d'environ 30 % et le creux plasmatique à l'équilibre dela digoxine augmentait d'environ 15 %. La digoxine et le carvédilol ralentissent tous deux la conduction AV. Par conséquent, il faut augmenter la surveillance du taux sérique de la digoxine lors du début, de l'ajustement ou de l'interruption d'un traitement avec le carvédilol.

Clonidine : L'administration concomitante de clonidine et de bêtabloquants peut potentialiser leurs effets hypotenseurs et bradycardisants. Si l'on met fin à un traitement associant un bêtabloquant et la clonidine, le bêtabloquant doit être interrompu en premier. La clonidinepourra être interrompue graduellement plusieurs jours plus tard.

Cyclosporine : De modestes augmentations du creux plasmatique moyen de la cyclosporine ont été observées après instauration d'un traitement au carvédilol chez 21 patients ayant reçu une greffe de rein qui présentaient un rejet vasculaire différé. Chez environ 30 % des patients, il a fallu réduire la dose de cyclosporine afin de maintenir la concentration sérique de cemédicament dans la zone thérapeutique, alors que les autres patients n'ont nécessité aucun ajustement. En moyenne, la réduction de la dose de cyclosporine était de 20 % chez les patients visés. On recommande, à cause de l'importance de la variation individuelle dans l'ajustement nécessairede la dose après ajout de carvédilol, de surveiller de près la concentration de cyclosporine afin d'ajuster la dose en conséquence.

Fingolimod : L’usage concomitant de la fingolimod avec les bétabloquants peut causer potentiellement des effets bradicardiques et ainsi n’est pas recommandé. Si cette coadministration est absolument nécessaire; la surveillance doit être prise en compte depuisle traitement initial, p. ex. une surveillance durant la nuit estrecommandée.

Nitroglycérine : L'administration concomitante de carvédilol et de nitroglycérine n'a pas été étudiée. Le carvédilol, à cause de son activité bêtabloquante, pourrait atténuer la tachycardie reflexe produite par la nitroglycérine. Lorsque le carvédilol est utilisé avec la nitroglycérinechez des patients angineux, il peut apparaître une réduction plus importante de la pressionartérielle.

Insuline et hypoglycémiants oraux : Les bêtabloquants peuvent augmenter les effets hypoglycémiants de l'insuline et des hypoglycémiants oraux. Par conséquent, onrecommande une surveillance régulière de la glycémie chez les patients prenant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux.

Antidépresseurs tricycliques : Les effets de l'administration concomitante de carvédilol et d'antidépresseurs tricycliques n'ont pas été étudiés. Comme on a observé, avec d'autres médicaments de cette classe, une incidence accrue de tremblement lors d'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques, on ne peut exclure la possibilité d'uneinteraction médicamenteuse.

Warfarine: Le carvédilol (12,5 mg 2 f.p.j. durant 7 jours) n'avait aucun effet sur l'augmentation du temps de prothrombine induite par la warfarine, à l'équilibre, et n'affectait pas la pharmacocinétique des deux énantiomères de la warfarine, après administration concomitantede warfarine chez des volontaires sains.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse : Après administration simultanée d'une dose unique de 25 mg de carvédilol et de 300 mL de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC du carvédilol augmentait d'environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était administré avec

300 mL d'eau.

Interactions médicament-herbe

Les interactions avec les herbes n’ont pas été établies.

Interactions du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée et les patients surveillés de près au départ et durant l'augmentation de la dose, par un médecin avant de l'expérience dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Tous les patients chez qui on envisage un traitement avec Dom-CARVEDILOL doivent être cliniquement stables cliniquement depuis 4 semaines avant le début du traitement avec Dom- CARVEDILOL.

Avant de commencer un traitement avec Dom-CARVEDILOL, les patients devraientêtre sous doses stables de diurétiques et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, avec ou sans digitale. Dans les essais cliniques, tous les patients prouvés d’avoir bénéficié recevaient ces médicaments, sauf en cas d'intolérance aux IECA.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie de départ recommandée pour le Dom-CARVEDILOL est de 3,125 mg 2 f.p.j. durant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut être augmentée par palierssuccessifs aux 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d'entretien est la plus forte dose toléréepar le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose de Dom-CARVEDILOL ne peut être augmentée avant la stabilisation de tous les symptômes d'aggravationd'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l'augmentation dela dose, peuvent être associés à des symptômes transitoires d'étourdissements ou de tête légère, et rarement de syncope, dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Durant cette période, ils devraient éviter de conduire et d'accomplir des taches dangereuses, au cours desquelles ces symptômes pourraient résulter en blessures. De plus, Dom-CARVEDILOL devrait être prisavec des aliments afin d'en ralentir la vitesse d'absorption et de réduire ainsi l'incidence d'effets orthostatiques, particulièrement dans la phase d'augmentation de la dose. Les symptômes d'hypotension nécessitent rarement un traitement, mais il peut être utile de séparer la prise du Dom- CARVEDILOL de celle de l'IECA ou de réduire temporairement la dose de l'IECA.

Les risques et avantages du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque stable chez les patients dont la fréquence cardiaque est inférieure à 68 battements/minute doivent être évaluéssoigneusement avant d'instaurer un traitement au Dom-CARVEDILOL puisque le médicament n'a pas été étudié chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant chaque augmentation de dose, il faut revoir le patient pour dépister d'éventuelssymptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque, de vasodilatation (étourdissements, tête légère, hypotension symptomatique) ou de bradycardie, afin de vérifier sa toléranceau Dom-CARVEDILOL. L’aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque peut être traitée en augmentant la dose de diurétique, en diminuant la dose de Dom-CARVEDILOL ou, si nécessaire, en interrompant le traitement par Dom-CARVEDILOL. Les symptômes de vasodilatation tels qu’étourdissements, tête légère ou baisse de pression artérielle peuvent répondre à une diminution de la dose de diurétiques. Si ces changements ne soulagent pas les symptômes, la dose de Dom- CARVEDILOL doit être diminuée. Si l'on diminue la dose de Dom- CARVEDILOL, il ne faut pas l'augmenter à nouveau avant deux semaines de stabilisation de l'insuffisance cardiaque. Les difficultés initiales d'ajustement de la dose n'empêchent pas de nouvelles tentatives d'instaurer un traitement ou d'augmenter la dose de Dom-CARVEDILOL; il faut toutefois user de prudence dans de telles circonstances. En cas de bradycardie chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements/minute), il faut réduire la dose de Dom- CARVEDILOL, voire même mettre fin au traitement.

Gériatrie

La fréquence et le type de réactions indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plusjeunes sont similaires. Toutefois, la concentration sérique de carvédilol est plus élevée en gériatrie(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de Dom- CARVEDILOL identique quel que soit l'âge, on recommande d'user de prudence en augmentant les doses en gériatrie. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus jeunes.

Atteinte hépatique

Dom-CARVEDILOL est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique cliniquement manifeste (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients à l'atteintehépatique plus légère, il existe un risque d'accentuation des manifestations de vasodilatation et d'effet bêtabloquant (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE-Pharmacocinétique et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de Dom- CARVEDILOL identique à celle des patients normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte hépatique. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période d'augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les autres patients.

Atteinte rénale

On a rapporté des cas d'insuffisance rénale aigue réversible chez des patients sous carvédilol, surtout en cas d'atteinte rénale sous-jacente (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après une posologie de départ de Dom-CARVEDILOL identique à celle despatients normaux, l'augmentation de la dose doit se faire avec prudence en cas d'atteinte rénale. Le bilan rénal (azote uréique, créatinine) doit être vérifié à une fréquence appropriée chez de telspatients. En cas de détérioration du bilan rénal, il pourra être nécessaire de réduire la dose de Dom- CARVEDILOL, voire même de mettre fin au traitement.

Arrêt du traitement

La dose de Dom-CARVEDILOL doit être réduite graduellement sur environ deux semaines, si possible, et le patient doit être observé soigneusement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -Arrêt brutal du traitement).

SURDOSAGE

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d'autres médicaments ont été rapportés. La quantité ingérée dépassait parfois 1 000 mg. Les signes cliniques rapportés comprenaient hypotension et bradycardie. Un traitement de soutien classique a été administréet les patients se sont remis.

En cas de surdose accidentelle ou intentionnelle de carvédilol, hypotension grave, bradycardie excessive, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque peuvent se produire, par suite des effets pharmacologiques du médicament. Détresse respiratoire, bronchospasme, vomissements, perturbation de l'état de conscience et convulsions généralisées peuvent également se produire.

Les patients ayant pris une surdose de carvédilol devraient être allongés, les jambessurélevées. Peu après l'ingestion, un lavage gastrique ou l'induction pharmacologique de vomissements peuvent permettre d'évacuer le médicament. Le carvédilol n'est pas dialysable. En plus de ces mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un contexte desoins intensifs, avec monitorage continu si nécessaire.

Les mesures additionnelles de soutien suivantes peuvent également être utiles :

En cas d'hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine ou de la noradrénaline, sous monitorage continu de l'appareil circulatoire. Digitale, diurétiques et,si nécessaire, dopamine ou dobutamine doivent être administrés en cas d'insuffisancecardiaque.

En cas de bradycardie excessive, il faut administrer de l'atropine par voie intraveineuse àraison de 0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l'administration de 1 à 10 mg de glucagon par voie intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à 2,5 mg/h, était efficace lorsqu'une surdose grave de bêtabloquant cause hypotension et/ou bradycardie. En cas de bradycardie réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque pourra être nécessaire.

En cas de bronchospasme, il faut administrer des beta2-agonistes (en aérosol ou par voie intraveineuse) ou de l'aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l'injection lente de diazépam ou de clonazépam.

NOTE : En cas d'intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit sepoursuivre suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d'élimination de 7-10 heures du carvédilol.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le carvédilol est un médicament agissant sur l'appareil cardiovasculaire, qui sert au traitementde l'insuffisance cardiaque congestive; il associe effets bêtabloquants et vasodilatateurs dans un même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non sélectives proviennent de son énantiomère S(-), alors que ses propriétés de blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques se retrouvent, à puissance égale, dans l'énantiomère R(+) et l'énantiomère S(-). Le carvédilol ne possède pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Son action sur les bêtarécepteursest 10 fois plus puissante que son action sur les alpha1-récepteurs.

À court terme, le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, cequi produit une chute de la pression artérielle générale après administration d'une dose, avant toutpar antagonisme des alpha1-récepteurs. Son effet bêtabloquant prévient toute tachycardie reflexe, avec pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée. Le carvédilol réduit la libération de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque congestiven'est pas établi.

Pharmacodynamique

Au cours de deux études ayant comparé les effets hémodynamiques à court terme du carvédilol aux valeurs de départ chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, on a constaté une réduction significative de la pression artérielle générale, de la pression de l'artère pulmonaire,de la pression capillaire pulmonaire bloquée et de la fréquence cardiaque. Les effets initiaux sur le débit cardiaque, sur l'indice systolique et sur la résistance vasculaire générale étaient minimeset

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

variables.

Au plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines) le carvédilol réduisait significativement la pression artérielle générale, la pression dans l'artère pulmonaire, lapression dans l'oreillette droite, la résistance vasculaire générale et la fréquence cardiaque, lorsquel'index systolique était augmenté.

Pharmacocinétique

Tableau 3 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de carvédilol chez des volontaires jeunes en bonne santé ayant reçu une dose unique.

Absorption : Le carvédilol est rapidement absorbé après administration orale, son pic plasmatique étant atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa biodisponibilité absolue n'est que de 25 % à 35 % par suite d'un effet de premier passage hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsquele carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d'absorption est ralentie, comme l'illustre l'allongement du délai d'apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après la dose), mais sa biodisponibilité n'est pas affectée significativement.

Distribution : Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et surtout à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans la zone thérapeutique. Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un volume de distribution à l'équilibre de 115 litres environ.

Métabolisme : Après administration orale, la demi-vie terminale d'élimination apparentedu carvédilol va de 7 à 10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 mL/min. Lecarvédilol subit une importante biotransformation, moins de 2 % de la dose étant excrétée inchangée dans l'urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son noyau aromatique, par les cytochromes P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles via la bile.

Excrétion : L'élimination est surtout biliaire. La principale voie d'excrétion est constituée parles selles. Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolitesdivers.

L'effet de premier passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration plasmatique de l'énantiomère R(+) est deux ou trois fois plus élevée que celle de l'énantiomère S(-) après administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'énantiomère R(+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l'énantiomère S(-) va de 7 à 11 heures.

Il existe au moins 5 métabolites pharmacologiquement actifs du carvédilol : les dérives desméthylé, 4'-hydroxyphénylé, 5'-hydroxyphénylé, 1-hydroxycarbazolylé et 8- hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La concentration plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la molécule mère. Par conséquent, même dans le cas des métabolites dont l'activité est égale ou supérieure à celle du carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets demeurent inferieurs ou au plus égaux à ceux de la molécule mère.

Populations et situations particulières

Gériatrie : L’ASC des personnes âgées (65 - 75 ans) est en moyenne de 38 % plus élevée que celle des sujets jeunes (18-43 ans). De plus, chez les sujets âgés, la SSC de l'énantiomère S(-) est de 50 % supérieure, et celle de l'énantiomère R(+), de 23 % supérieure à celle des sujets jeunes. La Cmax des énantiomères du carvédilol est moins affectée : elle diminue de 8 % à

17 % environ, chez les personnes âgées, et la valeur de Tmax ne semble pas être touchée. Bien que la demi-vie d'élimination terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l'âge, la chute initiale de concentration plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes, ce qui suggère une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l'âge (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique : Dans la cirrhose, la biodisponibilité absolue du carvédilol est 4 fois plus élevée que lorsque le foie est normal. Les médianes de la Cmax et de l’ASC du carvédilol sont 4 à 7 fois plus élevées chez les patients atteints de maladies du foie après administration orale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, ona rapporté une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol chez des patients présentant une atteinte rénale. À partir des données de l’ASC, on a observé uneconcentration plasmatique plus élevée de 40 % à 50 % environ chez des patients hypertendus avec atteinte rénale modérée à grave, par comparaison avec un groupe témoin de patients hypertendus àla fonction rénale normale. Toutefois, l'étendue des valeurs de l’ASC était similaire dans lesdeux groupes. La Cmax était moins affectée : elle était de 12 % à 26 % plus élevée chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n'est pas affectée par l'hémodialyse.

Patients atteins d’insuffisance cardiaque congestive : La concentration plasmatique à l'équilibre des énantiomères du carvédilol augmente proportionnellement dans l'intervalle de doses de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Comparés aux sujets sains, les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe IV présentent une élévation de l’ASC moyenne et de la Cmax des énantiomères du carvédilol de 50 % à 100 %. La demi-vie d'élimination terminale apparente du carvédilol est similaire àcelle observée chez les sujets sains.

Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique du carvédilol est affectée par un polymorphisme génétique. Les personnes déficientes en cytochrome P450 2D6 (qui métabolisent mal la débrisoquine) présentent des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus élevées de l'énantiomère R(+) que les autres. Au contraire, la concentration plasmatique de l'énantiomère S(-) n'est augmentée que de 20 % à 25 % chez les personnes déficientes en CYP2D6, ce qui montre que le métabolisme de cet énantiomère est moins affecté par le CYP2D6 que celui de l'énantiomère

R(+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol ne semble pas être modifiée chez les personnes déficientes en CYP2C19 (qui métabolisent mal la 5-méphénitoïne).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés de Dom-CARVEDILOL devraient être conservés à température ambiante, entre 15° et 30 °C, dans des contenants hermétiquement fermés ou distribués dans des contenants hermétiques opaques. Protéger de l'humidité élevée.

Puisque les comprimés se décolorent lorsqu’exposés à la lumière, ils doivent être conservésdans un contenant opaque.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés :

3,125 mg : Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV » d’un côté et rien de l’autre contiennent 3,125 mg de carvédilol et les ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline, Citrate d’éthyle, Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde de titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose, Polydextrose, Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate de magnésium.

6,25 mg : Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV » d’un côté et « 6.25 » de l’autre contiennent 6,25 mg de carvédilol et les ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline, Citrate d’éthyle, Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde de titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose, Polydextrose, Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate de magnésium.

12,5 mg : Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV » d’un côté et « 12.5 » de l’autre contiennent 12,5 mg de carvédilol et les ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline, Citrate d’éthyle, Crospovidone, Dioxyde de silice colloïdal, Dioxyde de titanium, Hydroxypropylméthylcellulose, Lactose, Polydextrose, Polyéthylèneglycol, Povidone et Stéarate de magnésium.

25 mg : Les comprimés blancs, de formes ovales et pelliculés portent l’inscription « CV » d’un côté et « 25 » de l’autre contiennent 25 mg de carvédilol et les ingrédients non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : Cellulose microcristalline, citrate d’éthyle, crospovidone, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, polydextrose, polyéthylèneglycol, povidone et stéarate de magnésium.

Emballages

Dom-CARVEDILOL est disponible en flacons PEHD de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carvédilol

Nom chimique : 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(2-[2-(methoxyphenoxy) éthyl]

amino)-2- propanol

Formule moléculaire : C24H26N2O4Structure moléculaire :

Masse moléculaire : 406,49 g/mol Propriétés physico-chimiques :

Description : Poudre blanche à blanc cassé, Molécule racémique

Point de fusion : 113 – 117 ^oC

Solubilité : Insoluble dans l'eau, soluble dans l'acétone et le chloroforme (1 g dans 30 mL)

pKa : 7,9 à 25 °C.

ESSAIS CLINIQUES

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés Dom-CARVEDILOL à 12, 5 mg (Dominion Pharmacal, Québec, Canada) vs. Comprimés COREG^MD à 12, 5 mg (SmithKline Beecham, Ontario, Canada)

Données mesurées

Paramètre Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV%)

Test A Référence B

Rapport des moyennes géométriques

ASC

T

133,39

125,88

106

(ng·h/mL)

156,32 (73,29)

151,91 (78,49)

ASC_∞

(ng·h/mL)

140,83

164,03 (70,72)

134,80

160,47 (75,53)

104

Cmax (ng/mL)

38,72

42,66 (47,41)

38,61

45,11 (54,11)

100

Tmax (h)

1,03 (97,72) 0,81 (45,62) ---

T1/2el (h)

6,91 (62,90) 6,85 (52,48) ---

Pour T_max et T_1/2el, la moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSE STATISTIQUE

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

[Administration orale unique de 12,5 mg (1 comprimé) à l’état de jeûne]

Comprimés Dom-CARVEDILOL à 12, 5 mg (Dominion Pharmacal, Québec, Canada) vs. Comprimés COREG^MD à 12, 5 mg (SmithKline Beecham, Ontario, Canada)

Données corrigées quant à la puissance

Paramètre Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV%)

Test A Référence B

Rapport

ASC

T

135,58

128,35

106

(ng·h/mL)

158,88 (73,29)

154,89 (78,49)

ASC_∞

(ng·h/mL)

143,15

166,72 (70,72)

137,45

163,62 (75,53)

104

Cmax (ng/mL)

39,36

43,36 (47,41)

39,37

46,00 (54,11)

100

Tmax (h)

1,03 (97,72) 0,81 (45,62) ---

T1/2el

6,91 (62,90) 6,85 (52,48) ---

(h)

Pour T_max et T_1/2el, la moyenne arithmétique seulement est présentée.

ANALYSES STATISTIQUES

* Basé sur la moyenne géométrique

** Test A/Référence B

Au cours d'un programme multicentrique réalisé aux États-Unis, 1 197 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA), ontreçu une faible dose de carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de déterminer la tolérabilité du produit. De ces patients, 1 094 ont été repartis aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribues par strates dans quatre études en fonction de leur tolérance de départ à l'exercice, avec pour objectif prédéfini d'évaluer la mortalité totale. La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 6,5 mois dans ce programme. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaquecongestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et leur fraction d'éjection était 35 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est-à-dire des diurétiques etdes inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 % dans le groupe carvédilol et de 7,8 % dans le groupe témoin. On observait donc une réductionrelative du risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 %: 39-80 %, p = 0,001). Le traitement au carvédilol était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par progressionde l'insuffisance cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite (56 %, p = 0,033).

L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13 % dans le groupe carvédilol et de 21 % dans le groupe témoin, ce qui donne une réduction relative du risque de 36 % (intervalle de confiance à 95 %: 14 %-53 %, p = 0,004).

Au cours d'une vaste étude multicentrique sur le carvédilol, réalisée en Australie et en Nouvelle- Zélande, 443 patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable declasse I à Ill de la NYHA ont reçu une petite dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,5 mg, 2 f.p.j.) durant 2-4 semaines afin de déterminer sa tolérabilité. De ces patients, 415 ont été affectés aléatoirement, à double insu, à recevoir du carvédilol (n = 207) ou un placebo (n = 208). La durée moyenne du traitement au carvédilol était de 16,1 mois dans cette étude. Les patients inscrits étaient atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique et leur fraction d'éjection était ≤ 45 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c'est- à- dire des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), avec ou sans digoxine.

L'analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l'étude réalisée en Australieet en Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe carvédilol et de 13,9% dans le groupe témoin. On observait donc une réduction relative non significative du risque, de 29% (intervalle deconfiance à 95 % : -24 % à 59 %, p = 0,231). L'incidence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 31 % dans le groupe carvédilol et de 40% dans le groupe témoin, cequi donne une réduction relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à 95 % : 1 % - 48 %, p = 0,044).

L'évaluation du bien-être des patients, tel qu'évalué soit par la classe de la NYHA ou par l'échelle Specific Activity Scale, de même que la tolérance à l'exercice, ne différaient pasentre le groupe carvédilol et le groupe témoin.

Au cours de l’étude COPERNICUS, 2 289 patients atteints d'insuffisance cardiaque grave ontété affectés aléatoirement à recevoir un placebo ou du carvédilol jusqu'à 29 mois durant. Lespatients présentaient des symptômes au repos ou à l'activité minime, et leur fraction d'éjection ventriculaire était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un traitement comportant desdiurétiques (99 %), un IECA (89 %) et de la digitale (66 % à travers le monde, 85 % au Canada) depuis plus de 2 mois. Les patients dont l'insuffisance cardiaque ne résultait pas de dysfonctionventriculaire gauche étaient exclus de l'étude, de même que les patients suivants: patients ayant subi unegreffe cardiaque ou une cardioplastie, angine instable, infarctus du myocarde, arythmies causant une instabilité cardiaque ou traitement depuis moins d'un mois par un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (sauf pour prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de classe I. L'étude était suivie par un comité de surveillance de la sécurité des données, qui a décrété un arrêt précoce de l'étude après qu'un bilan à mi-parcours à 10,4 mois ait observé une réduction de la mortalité totale (paramètre principal), de 19,7 % par année-patient sous placeboà 12,8 % par année-patient sous carvédilol (réduction relative du risque de 35 %; risque relatif 0,65, IC 95 % 0,52-0,81; p = 0,0014 ajuste pour la mi-parcours). Les résultats se résument comme suit :

Tableau 4 Résultats du COPERNICUS

Figure 1 : Analyse de survie pour le COPERNICUS (intention de traiter)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'activité bêtabloquante du carvédilol a été démontrée dans des études chez l'animal et chez l'humain, ou l'on a constaté qu'il diminue 1) la tachycardie induite par l'exercice et/ou l'isoprotérénol 2) la tachycardie orthostatique reflexe. L'effet bêtabloquant apparaît dansl'heure suivant l'administration d'une dose orale (à jeun). Le carvédilol n'est pas cardiosélectif et ne possède aucune activité sympathicomimétique intrinsèque; il possède une certaine activité de stabilisation de la membrane.

L'activité de blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques du carvédilol a été démontrée dansdes études chez l'animal et chez l'humain, ou l'on a constaté 1) qu'il attenue les effets vasopresseurs de la phénylephrine mais non ceux de l'angiotensine II 2) qu'il cause une vasodilatation 3) qu'il réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets apparaissent dans les 30 minutes suivant l'administration d'une dose orale (à jeun).

Au cours d'études in vivo chez l'animal et d'étude in vitro sur tissus humains, on a démontré que le carvédilol avait une activité antioxydante. Certains de ses métabolites sont dix fois plus puissantes à cet égard, mais leur concentration sérique est dix fois moindre que celle du carvédilol. La portion carbazole de la molécule est responsable de cette activité antioxydante, de puissance égale chez les deux énantiomères; les activités bêtabloquante et vasodilatatrice résident sur d'autres parties de la molécule et les deux énantiomères du carvédilol ont la même puissance antioxydante. La portée clinique de cet effet antioxydant n'a pas étéétablie.

% d e su r vie

TOXICOLOGIE

DL50 en mg/kg après 14 jours d'observation (n = 10 pour tous les groupes) :

La mort survenait presque toujours un ou deux jours après la dose. Aucun signe clinique général n'a été observé chez les animaux traités par la bouche. Les animaux traites par voie intraveineuse montraient apathie transitoire et ptose palpébrale, mais non ceux traités par voieintrapéritonéale.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également administré du carvédilol dans la nourriture pendant 12 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 30, 100 ou 300 mg/kg et, dans une autre étude, durant 18 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à dose quotidienne de 10, 31, 89 ou 261 mg/kg. Après administration orale, aucun effet toxique n'a été constaté à 10 mg/kg chez le chien et à 30 mg/kg chez le rat. Ces doses sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu'une dose thérapeutique relativement élevée chez l'humain (dose quotidienne de référence: 50 mg pour un patient de 70 kg).

Études de tératogénèse

Les études de tératogénèse ne montrent aucune évidence d'effet tératogène du carvédilol. Au cours d'une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité et une diminution de la capacité reproductrice générale de la génération Fo, de même qu'un retardde développement physique dans la génération F1. Ces effets indésirables, considérés commenon spécifiques, sont attribués aux doses toxiques reçues par la génération Fo.

Études de mutagénèse

On n'a démontré aucun potentiel mutagène du carvédilol dans plusieurs systèmes de tests invitro et in vivo.

Études de cancérogénèse

Des études de cancérogénèse de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de l'étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes de 20, 65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de témoin non traité. Dans l'étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0, 200, 400, 800 ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations correspondaient à des doses quotidiennes de départ allant jusqu'à 21,7, 43, 86,7 et 169,5 mg/kg. La concentration du carvédilol dans les aliments restant la même au cours de l'étude et le poids des animaux augmentant, les doses quotidiennes finales avaient diminué jusqu'à 9,5, 18,8, 38,1 et 74,7 mg/kg.

Les examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénèse ont montré que le carvédilol ne possédait aucun potentiel tumorigène ni cancérogène.

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