Auro-Cephalexin : monographie de produit

INDICATIONS

Auro-Cephalexin peut-être indiqué pour le traitement des infections des voies respiratoires,^{(1,12)(13,14)}, y compris l’otite moyenne^(1,2), des voies génito-urinaires⁽³⁾, des os et des articulations^(4,5), et de la peau et des tissus mous^(6,7), lorsque l’infection est causée par des microorganismes sensibles. Des cultures et des études de sensibilité doivent être effectuées.

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité d’Auro-Cephalexin et d’autres antibiotiques, il faut utiliser Auro-Cephalexin seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

CONTRE-INDICATIONS

Auro-Cephalexin (céphalexine) est contre-indiqué chez les patients qui ont une allergie connue aux céphalosporines, un groupe d’antibiotiques.

MISES EN GARDE

On doit procéder à un interrogatoire minutieux concernant toute réaction d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments avant d’entreprendre un traitement par Auro-Cephalexin (céphalexine). Auro-Cephalexin doit être utilisé avec prudence chez les patients allergiques à la pénicilline, car certaines données indiquent qu’il existe une allergénicité croisée partielle entre les pénicillines et les céphalosporines. On a fait état de patients présentant une grave réaction (y compris l’anaphylaxie) aux deux.

Les antibiotiques, y compris Auro-Cephalexin, doivent être administrés avec prudence, et ce, uniquement lorsqu’absolument nécessaires, à tout patient ayant présenté une quelconque forme d’allergie, surtout aux médicaments. Parmi les 12 917 patients ayant participé aux essais cliniques, 462 avaient des antécédents d’allergie à la pénicilline⁽⁸⁾. Vingt-et-un d’entre eux (environ 4,6 pour cent) étaient parmi ceux chez lesquels on a observé des réactions allergiques possibles à la céphalexine.

Effets indésirables cutanés graves

Des effets indésirables cutanés graves comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), l’éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson syndrome (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) ont été signalés en association avec un traitement par les bêta-lactames. Lorsqu’on soupçonne des effets indésirables cutanés graves, la prise d’Auro-Cephalexin doit être interrompue et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Appareil digestif

Maladies associées à Clostridium difficile

Les maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été reportées avec l’usage de plusieurs antibactériens, incluant Auro-Cephalexin. La gravité des MACD peut varier de la diarrhée bénigne à la colite fatale. Il est important de considérer ce diagnostic chez les patients présentant de la diarrhée, ou des symptômes de colite, colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique, ou de perforation du colon après la prise d’agent antibactérien. Des cas de MACD ont été reportés plus de 2 mois après la prise d’agents antibactériens.

L’usage d’agents antibactériens peut altérer la flore normale du colon and permettre la croissance de la Clostridium difficile. La C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement des MACD. Les MACD peuvent être associées à un taux de mortalité et morbidité élevés. La MACD peut être réfractaire de la thérapie antimicrobienne.

Si un diagnostic de MACD est suspecté ou confirmé, des mesures thérapeutiques doivent être appliquées. Les cas légers de MACD réagissent généralement au retrait du médicament mais qui ne sont pas dirigés directement à la Clostridium difficile. Dans des cas modérés à graves, il faudrait considérer donner des fluides et des électrolytes, des suppléments protéinés ainsi qu’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la Clostridium difficile. Une évaluation chirurgicale peut être effectuée dans des cas très sévères (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire Auro-Cephalexin s’il n’y pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.

PRÉCAUTIONS

Comme pour tout autre médicament, les patients doivent être sous étroite surveillance, afin qu’on puisse déceler toute réaction indésirable ou manifestation inhabituelle d’idiosyncrasie médicamenteuse. Si une réaction allergique à Auro-Cephalexin (céphalexine) survient, on doit abandonner le traitement et traiter le patient avec les médicaments d’usage (p.ex., épinéphrine ou autres amines vasopressives, antihistaminiques ou corticostéroïdes).

L’emploi prolongé d’Auro-Cephalexin peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles. Il est essentiel de garder le patient sous étroite observation. Si une surinfection survient en cours de traitement, on doit prendre les mesures qui s’imposent.

Auro-Cephalexin doit être administré avec prudence en présence d’insuffisance marquée de la fonction rénale. Dans de telles conditions, une observation clinique étroite et des épreuves de laboratoire doivent être effectuées, car la posologie pourrait devoir être inférieure à celle qui est généralement recommandée pour demeurer sécuritaire.

Les fonctions hépatique et rénale des patients qui reçoivent Auro-Cephalexin pendant une période prolongée doivent être surveillées périodiquement, et des tests hématologiques réguliers doivent être effectués.

Toute procédure chirurgicale indiquée devrait être effectuée en même temps qu’une antibiothérapie; p.ex., l’incision et le drainage des abcès.

L’innocuité de ce médicament n’a pas été établie pendant la grossesse.

On a rapporté des résultats positifs du test de Coombs direct en cours de traitement par des antibiotiques de type céphalosporine. Lors des analyses hématologiques ou des épreuves de compatibilité sanguine, lorsqu’on a recours au test de Coombs direct, ou encore lorsqu’on pratique un test de Coombs chez un nouveau-né dont la mère avait reçu un traitement par une céphalosporine avant l’accouchement, on doit tenir compte qu’un résultat positif peut être attribuable à l’antibiotique.

La solution de Bénédict, la liqueur de Fehling et les comprimés Clinitest peuvent donner des résultats faussement positifs dans la détermination de la glycosurie chez les patients qui reçoivent Auro-Cephalexin, mais tel n’est pas le cas avec les bandelettes réactives Tes-Tape^® (Glucose Enzymatic Test Strip, USP).

EFFETS INDÉSIRABLES

Parmi les 12 917 patients traités par la céphalexine dans le cadre d’essais cliniques formels, 771 (6 %) d’entre eux ont signalé des effets indésirables, dont 385 (3 %) ont été jugés attribuables au médicament⁽⁸⁾. Quatre cent soixante-deux de ces patients avaient une sensibilité connue à la pénicilline; 4,6 % ont réagi. La fréquence des effets secondaires signalés est présentée dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Effets indésirables signalés chez 12 917 patients traités par la céphalexine

D’autres effets indésirables sont survenus moins fréquemment, notamment : glossite/stomatite, candidose buccale, prurit anal, gastroentérite, fièvre, prurit, un résultat positif au test de Coombs direct, allergie/anaphylaxie, intertrigo, œdème de Quincke, étourdissements, paresthésie, somnolence, hallucination visuelle/diplopie, insomnie, tremblement, leucorrhée, dysurie, malaise/fatigue, surinfection, myalgie/dorsalgie, œdème nucal, dyspnée, arythmie cardiaque et vasodilatation.

Cent soixante-dix patients (1,3 %) ont présenté des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire. Les anomalies ne présentaient pas de tendances marquées et seuls 2 patients ont été retirés des études en raison de ces observations.

TABLEAU 2 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire

D’autres résultats anormaux ont été signalés moins fréquemment, soit : élévation des taux de la créatinine, de la bilirubine et du cholestérol; diminution des plaquettes, des hémoglobines et/ou des hématocrites.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance, après la commercialisation du produit :

Appareil digestif

Des symptômes de colite pseudomembraneuse peuvent se manifester soit au cours de l’antibiothérapie ou après la fin du traitement. On a fait état de nausées et de vomissements. L’effet indésirable le plus courant a été la diarrhée, qui a cependant été rarement d’intensité assez grave pour justifier l’abandon du traitement. On a également signalé des cas de dyspepsie et de douleur abdominale. À l’instar de certaines pénicillines et de certaines autres céphalosporines, on a rapporté des cas d’ictère cholestatique et d’hépatite transitoires.

Hypersensibilité

On a observé des réactions allergiques sous forme d’éruption cutanée, d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyse épidermique toxique. Ces réactions se sont généralement résorbées lors de l’arrêt du traitement. Certaines de ces réactions pourraient nécessiter un traitement de soutien. L’anaphylaxie a également été rapportée.

Les autres réactions observées incluent : prurit génital et anal, candidose génitale, vaginite et pertes vaginales, étourdissements, fatigue, maux de tête, agitation, confusion, hallucinations, arthralgie, arthrite, et troubles articulaires. Néphrite interstitielle réversible, éosinophilie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie et légères hausses de l’ASAT et de l’ALAT ont été rapportées.

Chez de jeunes enfants auxquels on avait administré de la céphalexine, on a signalé : vertiges, acouphènes, perte auditive et changements comportementaux.

SURDOSAGE

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l'élimination du médicament non absorbé. On recommande d'appliquer des mesures de soutien générales.

Signes et symptômes

Les symptômes du surdosage oral peuvent comprendre des nausées, des vomissements, des troubles épigastriques, de la diarrhée et de l’hématurie. Les autres symptômes, le cas échéant, seront dus à une maladie sous-jacente, à une réaction allergique ou aux effets toxiques d’un deuxième médicament.

Traitement

La décontamination gastro-intestinale ne devrait pas être nécessaire, à moins que la quantité de céphalexine ingérée ne soit 5 à 10 fois plus élevée que la dose normale.

Protéger les voies respiratoires de la victime et assurer le soutien de la ventilation et de l’irrigation sanguine. Surveiller méticuleusement les signes vitaux, les gaz du sang, les électrolytes sériques, etc., et faire en sorte que ces paramètres demeurent à l’intérieur des limites acceptables. Plus efficace que l’induction du vomissement ou le lavage gastrique dans bien des cas, l’administration de charbon activé peut réduire l’absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal; on recommande donc d’envisager cette mesure en sus du lavage gastrique, ou à la place de ce dernier. L’administration de doses répétées de charbon activé sur une certaine période peut accélérer l’élimination de certains médicaments après leur absorption. Les voies respiratoires du patient doivent être dûment protégées pendant le lavage gastrique ou l’administration de charbon.

La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l’hémodialyse et l’hémoperfusion sur charbon ne sont pas

des mesures reconnues comme bénéfiques dans les cas de surdosage de céphalexine. Il serait d’ailleurs extrêmement peu probable que l’une de ces interventions fût indiquée.

En cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région pour connaître les mesures à prendre.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Auro-Cephalexin (céphalexine) se prend par voie orale. Chez l’adulte, la posologie est de 1 à 4 g par jour, en doses fractionnées. La dose habituelle chez les adultes est de 1 g/jour, en doses fractionnées, toutes les 6 heures. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires en cas d’infections plus graves ou d’infections causées par des microorganismes peu sensibles. Si des doses quotidiennes supérieures à 4 g par jour d’Auro-Cephalexin s’avèrent nécessaires, on devrait envisager l’administration de céphalosporines parentérales, aux doses appropriées. La dose quotidienne recommandée pour les enfants est de 25 à 50 mg/kg/jour, en doses fractionnées, toutes les 6 heures.

Pour le traitement d’une pharyngite bactérienne causée par Streptococcus pyogenes du groupe A, et d’une cystite aiguë, la dose quotidienne peut être fractionnée en deux et administrée toutes les 12 heures.

Suspension Auro-Cephalexin

La posologie peut être multipliée par deux en cas d’infections graves.

Pour le traitement des infections causées par des streptocoques β-hémolytiques, on recommande que l’administration d’Auro-Cephalexin dure au moins dix (10) jours.

Auro-Cephalexin se prend, de préférence, à jeun pour obtenir des concentrations de pointe maximales.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Nom propre : Céphalexine

Nom chimique : Acide 7-(D-α-amino-α-phénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4- carboxylique monohydraté

Formule développée :

Formule moléculaire : C16H17N3O4S•H2O

Poids moléculaire : 365,4 g/mol

Description : La céphalexine monohydratée est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Elle est peu soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans l’alcool, dans le chloroforme et dans l'éther.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

Auro-Cephalexin (céphalexine pour suspension orale) à 125 mg/5 mL (à saveur artificielle de cerises). Chaque portion de 5 mL de suspension reconstituée contient l’équivalent de 125 mg de céphalexine sous forme de céphalexine monohydratée. Disponible en flacons de 100 mL, 150 mL et 200 mL.

Auro-Cephalexin (céphalexine pour suspension orale) à 250 mg/5 mL (à saveur artificielle de cerises). Chaque portion de 5 mL de suspension reconstituée contient l’équivalent de 250 mg de céphalexine sous forme de céphalexine monohydratée. Disponible en flacons de 100 mg, 150 mL et 200 mL.

RECOMMANDATIONS CONCERNANT L’ENTREPOSAGE

Conserver la poudre sèche entre 15 °C et 25 °C. Garder à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Après reconstitution : La suspension peut être gardée au réfrigérateur pendant 14 jours sans perte importante de sa force (2 – 8 °C). Ne pas congeler. Garder hermétiquement fermé. Bien agiter avant l’emploi.

Ranger hors de la portée et de la vue des enfants.

Directives pour la préparation et délivrance de la suspension orale

Préparer la suspension au moment de délivrer l’ordonnance. Pour plus de facilité, ajouter l’eau au flacon en deux temps et bien agiter entre chaque ajout. Ajouter la quantité totale d’eau indiquée sur l’emballage du produit à administrer.

La suspension reconstituée est stable pendant 14 jours au réfrigérateur (2 ºC – 8 ºC).

Une fois reconstituée, la suspension contient l’équivalent de 125 mg ou de 250 mg de céphalexine par portion de 5 mL, sous forme de céphalexine monohydratée. Teneur en sucre par portion de 5 mL : La suspension à 125 mg contient 2,55 g de sucre, équivalant à 10,2 cal. La suspension à 250 mg contient 2,42 g de sucre, équivalant à 9,7 cal.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée en double insu auprès d’adultes asiatiques de sexe masculin en bonne santé et à jeun (n = 32) dans le but d’établir la bioéquivalence d’Auro-Cephalexin (suspension orale) 250 mg/5 mL (Auro Pharma Inc.) par rapport à Teva-Cephalexin (suspension orale) 250 mg/5 mL (Teva Canada Limitée). Un résumé des résultats de biodisponibilité pour les 32 volontaires qui ont complété l’étude est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Auro-Cephalexin, suspension orale, 250 mg/5 mL (Auro pharma Inc.)

† Teva-Cephalexin, suspension orale, 250 mg/5 mL (Teva Canada Limited) a été acheté au Canada. § Exprimé en tant que médiane (marge).

$ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

MICROBIOLOGIE

La céphalexine est active contre les microorganismes suivants in vitro : Les bêta-hémolytiques et autres streptocoques (plusieurs souches d’entérocoques; p.ex., Streptococcus faecalis, sont résistants).

Les staphylocoques, y compris à coagulase positive et à coagulase négative, et les souches productrices de pénicillinase (quelques souches de staphylocoques sont résistantes à la céphalexine).

La céphalexine n’est pas active contre la plupart des souches de l’espèce Enterobacter, Pr. morganii, et Pr. vulgaris.

Elle n’exerce aucune activité contre les espèces Pseudomonas ou Herellea. Lors d’épreuves menées in vitro, les staphylocoques ont démontré une résistance croisée entre la céphalexine et les antibiotiques de type méthicilline.

Le tableau 3 présente les données de sensibilité par la méthode de dilution en tubes, telles que fournies par divers investigateurs.

TABLEAU 3⁽¹¹⁾ Sensibilité de bactéries cliniquement isolées à la céphalexine, exprimée en pourcentage cumulatif

PHARMACOLOGIE

Chez l’animal

Chez le chien, il a été démontré que la céphalexine est absorbée principalement dans la région du duodénum. Chez les chiens qui ont reçu 10 mg/kg de céphalexine par voie intraveineuse, intramusculaire et orale, le taux sérique sanguin était approximativement pareil après 1 heure 45 minutes⁽⁹⁾. Le médicament est éliminé principalement par l’urine. Chez le rat, 5 % de la dose administrée a été récupérée dans la bile. La demi-vie sérique chez le rat et la souris est de 1,5 heure et 45 minutes respectivement. Des quantités insignifiantes entrent dans le liquide céphalorachidien des chiens et des singes. Des quantités variables ont été retrouvées dans le lait des rates. La céphalexine se distribue aisément dans divers tissus chez le rat, surtout le foie et le rein. (Voir le tableau 4).

TABLEAU 4 Taux de céphalexine marquée au ¹⁴C dans les tissus des rats et des souris après une dose unique de céphalexine marquée au ¹⁴C (46 μmoles/kg)

Chez l’humain

La céphalexine administrée par voie orale est bien absorbée et les concentrations plasmatiques culminent en l’espace d’une heure. (Figure 1)

Figure 1 Taux sanguins de céphalexine avec diverses doses (sujets à jeun)

Moins de 10 % de la céphalexine absorbée est liée aux protéines sériques en concentrations supérieures à 1 g/mL⁽¹⁰⁾. Plus de 80 % est excrété sous forme de céphalexine dans l’urine. La céphalexine est stable en milieu acide. La présence d’aliments dans l’estomac retarde le début de l’action, réduit la concentration maximale et prolonge les taux sanguins. L’excrétion dans l’urine est réduite d’environ 10 % chez les patients qui ne sont pas à jeun par rapport à ceux qui le sont.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Le tableau 5 résume les données sur la toxicité aiguë ⁽⁹⁾, indiquant un faible taux de toxicité chez la souris, le rat, le chat, le chien et le singe, lorsque le médicament est administré par voie orale. On n’a observé aucune toxicité jusqu’à ce qu’on atteigne des doses très élevées. Ça n’est qu’à la suite de l’administration de doses uniques par voie orale de 2 à 4,5 g/kg à des souris qu’on a observé une léthargie ou dépression et une anorexie qui a duré vingt-quatre heures. La diurèse a été documentée.

TABLEAU 5 Toxicité aiguë de la céphalexine

DL50 (g/kg)

* Les vomissements ont exclu la possibilité de mener une étude de létalité chez ces espèces.

Bien que l’examen histologique des reins des animaux qui sont morts ait révélé une légère dégénération hydropique de l’épithélium tubulaire, la cause ou les causes des décès demeurent incertaines. Les reins de certains des animaux survivants démontraient une régénération dans l’épithélium tubulaire. Les reins des autres souris ayant survécu ces fortes doses semblaient normaux. Aucun des paramètres de la chimie sanguine, exception faite de l’azote uréique sanguin, n’a été affecté par une dose de 1000 mg/kg. Les concentrations d’azote uréique sanguin ont augmenté à 200 mg chez la souris après 30 heures, mais celles-ci étaient revenues à la normale après 72 heures.

Le rat était encore moins sensible à la céphalexine administrée par voie orale. Tous les rats ont survécu à la dose de 5 g/kg. Les reins de ces animaux ne présentaient aucune lésion lors de l’examen microscopique.

Puisque chez le chat, le chien et le singe, des doses orales à 500 mg/kg ont produit de la salivation, des vomissements et de la diarrhée, une étude satisfaisante de la létalité chez ces espèces a été exclue. Les concentrations sériques sanguines chez le chien et le chat atteignaient jusqu’à 200 g/mL après une heure et demie. Les concentrations minimales après 24 heures étaient de 4 g/mL ou moins. Une dose unique de 400 mg/kg par voie orale a été bien tolérée chez le singe.

À la suite de l’administration orale aux animaux, on n’a rien décelé qui pourrait indiquer que la préparation pédiatrique augmentait la toxicité de la céphalexine. La dose pratique la plus élevée, soit 40 mL/kg (1,0 g/kg), n’a causé aucune mortalité.

Les injections intrapéritonéales ont produit des effets toxiques semblables à ceux observés après l’administration orale.

Toxicité subaiguë et chronique :

Lors des études de toxicologie chez l’animal, aucune toxicité organique n’a été observée à des doses de 400 mg/kg administrées sur des périodes d’un an.

L’innocuité à long terme de la céphalexine a été démontrée dans des études d’un mois chez le rat, le chien et le singe, et dans des études d’un an chez le rat et le chien. Les doses quotidiennes maximales de 1 000 mg/kg ont été bien tolérées par le chien et le singe.

Les seuls effets attribuables au médicament chez le rat étaient une suppression transitoire de la croissance, une légère diarrhée de courte durée, et l’hypertrophie des cæcums et des colons. Chez le chien, on a observé une suppression transitoire de l’appétit, une salivation, des vomissements occasionnels et des diarrhées occasionnelles. Les observations histopathologiques étaient normales, quoique les concentrations sanguines atteignaient jusqu’à 200 g/mL. Les études à court terme ont démontré que les chiens pouvaient même tolérer des doses plus élevées (1 000 à 2 000 mg/kg), dans quel cas les effets secondaires les plus graves ont été la salivation et les vomissements. La salivation et une diarrhée modérée ont été les seuls effets secondaires observés chez le singe.

Des doses intraveineuses de 15 à 60 mg/kg/jour de céphalexine ont été bien tolérées pendant 14 jours chez le rat; le chien a toléré des injections intraveineuses quotidiennes de 7,5 à 30 mg/kg. Aucun effet indésirable apparent n’a été observé.

Reproduction et tératologie :

Des doses de céphalexine pouvant atteindre jusqu’à 500 mg/kg n’ont pas affecté la fertilité ni la reproduction des rats et des souris. Des anomalies squelettiques, survenant chez deux des vingt- deux portées de souris, comprenaient les côtes ondulées et des membres en varus, mais n’étaient pas considéré attribuables au médicament⁽⁹⁾. Le taux de survie de la progéniture des rats à douze et vingt-et-un jours était significativement moins élevé que celui des animaux témoins dans une étude, mais semblable aux animaux témoins dans une autre étude.

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    Monographie de produit Keflex par PENDOPHARM, Division de Pharmascience Inc.,

    Numéro de contrôle : 233620, le 17 mai 2020.