Auro-Meloxicam : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Auro-Meloxicam (meloxicam) est indiqué pour le traitement symptomatique :

• de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes ; et
• de la douleur arthrosique (arthrose, maladie articulaire dégénérative) chez les adultes.

Dans ce document, le terme AINS inclut les AINS non sélectifs et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, sauf en cas d’indication contraire.

Chez les patients qui courent un risque plus élevé de manifestations indésirables cardiovasculaires et/ou gastro-intestinales, d’autres stratégies de prise en charge n’incluant PAS l’utilisation d’AINS devraient être considérées en premier (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Auro-Meloxicam devrait être administré à la dose efficace la plus faible possible, et ce, pour la durée de traitement la plus courte possible afin de minimiser le risque potentiel de manifestations indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinales (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

À titre d’AINS, Auro-Meloxicam ne permet PAS de traiter la maladie clinique ni de prévenir son évolution.

Auro-Meloxicam, en tant qu’AINS, peut uniquement soulager les symptômes et réduire l’inflammation tant que le patient continue de prendre le médicament.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données provenant d’études cliniques et de la pharmacovigilance semblent suggérer que l’administration chez les personnes âgées est associée à des différences en termes d’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Populations particulières — Personnes âgées (> 65 ans) : et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION — Posologie recommandée et modification posologique — Personnes âgées (> 65 ans) :).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Auro-Meloxicam est CONTRE – INDIQUÉ dans cette population de patients.

CONTRE-INDICATIONS

Auro-Meloxicam est contre-indiqué :

• dans le contexte périopératoire du pontage coronarien. Bien que meloxicam n’ait PAS fait l’objet d’études auprès de cette population de patients, l’évaluation d'un AINS inhibant de façon sélective la COX-2 dans ce contexte a révélé une incidence accrue de manifestations cardiovasculaires/thromboemboliques, d'infections chirurgicales profondes et de complications de plaie sternale.
• pendant le troisième trimestre de grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de la parturition prolongée.
• chez les femmes qui allaitent en raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson allaité. Il a été démontré que les AINS se retrouvent dans le lait maternel.
• chez les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• chez les personnes présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée au meloxicam ou à l'un ou l'autre des composants/excipients du produit.
• chez les personnes présentant des antécédents de crise aiguë d'asthme ou de symptômes d'asthme, d'urticaire, de polypes nasaux, d'anaphylaxie, de rhinite, d'œdème de Quincke ou d'autres manifestations allergiques provoquées par la prise d'AAS ou d'autres AINS en raison de la possibilité d'une sensibilité croisée. Des réactions anaphylactoïdes mortelles peuvent survenir chez ces patients. Les patients présentant le problème médical susmentionné courent le risque de présenter une réaction grave, et ce, même s'ils ont déjà pris des AINS sans présenter de réactions indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Réactions d’hypersensibilité — Réactions anaphylactoïdes, Intolérance à l’AAS).
• chez les personnes souffrant d’ulcération/perforation gastro-intestinale / gastrique / duodénale / gastroduodénale en évolution ou récente, d’hémorragie gastro-intestinale en évolution.
• chez les personnes souffrant d’hémorragie vasculaire cérébrale ou d’autres troubles hémorragiques.
• chez les personnes souffrant de maladies intestinales inflammatoires (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
• chez les personnes souffrant d’insuffisance hépatique grave ou de maladie hépatique en évolution.

• chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

  < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou d’une aggravation de la maladie rénale (la fonction rénale des patients souffrant d'insuffisance rénale moins grave pourrait se détériorer à l’administration d’AINS; ces patients devraient donc être surveillés de près) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Appareil rénal).

• chez les personnes souffrant d’hyperkaliémie connue (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS – Appareil rénal — Équilibre hydroélectrolytique :).

• chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• dans le cas de maladies héréditaires rares pouvant être incompatibles avec l’ingestion d’un des excipients du produit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Risque de manifestations indésirables cardiovasculaires : Cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Effets cardiovasculaires).

Auro-Meloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue de manifestations indésirables cardiovasculaires (telles qu’infarctus du myocarde, AVC ou événements thrombotiques) possiblement mortelles. Le risque de telles manifestations peut augmenter en fonction de la durée du traitement. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent courir un risque plus élevé.

La prudence est de mise lorsque l’Auro-Meloxicam est prescrit à tout patient souffrant de cardiopathie ischémique (incluant, mais ne se limitant PAS à, un infarctus aigu du myocarde, des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'angor), de maladie vasculaire cérébrale (incluant, mais ne se limitant PAS à un AVC, des ischémies cérébrales transitoires et/ou une amaurose fugace) et/ou d'insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

L’utilisation d’AINS, tels que l’Auro-Meloxicam, peut favoriser, en fonction de la dose administrée, la rétention de sel par l’entremise d'un mécanisme à médiation rénale, ce qui peut entraîner une élévation de la tension artérielle et/ou une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Appareil rénal — Équilibre hydroélectrolytique :).

Les études cliniques à répartition aléatoire menées avec du meloxicam n'avaient pas comme objectif de détecter les différences en termes d'événements cardiovasculaires dans le cadre de soins chroniques. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit Auro-Meloxicam.

Risque de manifestations indésirables gastro- intestinales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Appareil gastro-intestinal).

L’utilisation d'AINS, tels que l’Auro-Meloxicam, est associée à une incidence accrue de manifestations indésirables gastro-intestinales (telles qu’ulcération, perforation, obstruction gastroduo dénales/duodénales et hémorragie gastro-intestinale).

Risque pendant la grossesse : Auro-Meloxicam doit être prescrit avec prudence au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse. L’utilisation d’AINS au environ de 20 semaines de gestation ou plus tard peut causer un dysfonctionnement rénal fœtal entrainant une insuffisance ou une défaillance rénale néonatale avec oligohydramnios (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’utilisation d’Auro-Meloxicam est contre-indiqué pendant le troisième trimestre en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (parturition prolongée) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Pour obtenir la liste des interactions médicamenteuses pertinentes nécessitant une attention particulière, voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Les patients frêles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et, par conséquent, des précautions particulières devraient être prises auprès de cette population. Afin d’amoindrir le risque possible d’effet indésirable, il faudrait utiliser la dose efficace la plus faible possible pour la durée la plus courte possible. Comme avec tout autre AINS, la prudence est de mise auprès de personnes âgées plus susceptibles de présenter une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, on devrait considérer des traitements autres que les AINS.

L'administration d’Auro-Meloxicam et d'autres AINS, à l'exception d'une faible dose d'AAS pour la prophylaxie cardiovasculaire, n'est PAS recommandée en raison de l'absence de données démontrant des bienfaits synergiques et le potentiel de manifestations indésirables additives (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES — Interactions médicament- médicament — Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

Les comprimés d’Auro-Meloxicam dosés à 7,5 mg contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Les comprimés d’Auro-Meloxicam dosés à 15 mg contiennent du lactose par dose quotidienne maximale recommandée. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE.

Effets cardiovasculaires

Auro-Meloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue de manifestations indésirables cardiovasculaires (telles qu’infarctus du myocarde, AVC ou événements thrombotiques) possiblement mortelles. Le risque de telles manifestations peut augmenter en fonction de la durée du traitement. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent courir un risque plus élevé.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit Auro-Meloxicam à des patients présentant des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, vasculaires cérébrales ou rénales, telles que (liste INCOMPLÈTE) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/Hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (NYHA I)
• Coronaropathie (Athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine (< 60 mL/min ou 1 mL/s)

L'utilisation d'AINS, tels que l’Auro-Meloxicam, peut entraîner l'apparition d'hypertension ou son aggravation, ce qui peut faire augmenter le risque d'événements cardiovasculaires décrits ci-haut. Par conséquent, la tension artérielle devrait être évaluée régulièrement. Si une hypertension devait se manifester ou s'aggraver, il faudrait considérer l'interruption du traitement au Auro-Meloxicam.

L'utilisation d'AINS, tels que le Auro-Meloxicam, peut entraîner la rétention d'eau et un œdème, et peut exacerber l'insuffisance cardiaque congestive par l'entremise d'un mécanisme à médiation rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Appareil rénal — Équilibre hydro-électrolytique).

Chez les patients à risque élevé de manifestations indésirables cardiovasculaires, d'autres stratégies de prise en charge n'incluant PAS l'utilisation d'AINS devraient être considérées en premier Afin d’amoindrir le risque possible d'effet indésirable cardiovasculaire, il faudrait utiliser la dose efficace la plus faible possible pour la durée la plus courte possible.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes :

L’Auro-Meloxicam n’est PAS un substitut des corticostéroïdes. Ce médicament ne traite PAS l'insuffisance corticostéroïdienne. L'interruption soudaine de l’administration de corticostéroïdes peut entraîner l’exacerbation des maladies répondant aux corticostéroïdes. Si la décision est prise d'interrompre l’administration de corticostéroïdes chez les patients recevant un traitement prolongé par corticostéroïdes, l'interruption du traitement devrait se faire progressivement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES — Interactions médicament-médicament : — Glucocorti costéroïdes).

Appareil gastro-intestinal

Une toxicité gastro-intestinale grave (parfois mortelle), telle qu'une ulcération, une inflammation, une perforation, une obstruction gastroduodénale / duodénale et une hémorragie gastro-intestinale, peut survenir en tout temps, avec ou sans symptôme, chez les patients traités par des AINS, tels que le Auro-Meloxicam. Des problèmes bénins de l'appareil gastro-intestinal supérieur, tels qu'une dyspepsie, surviennent couramment et peuvent survenir en tout temps. Les médecins devraient vérifier l'apparition d'ulcères et d'hémorragie chez les patients recevant Auro-Meloxicam, même si ceux-ci n'ont jamais présenté de symptômes gastro-intestinaux. La majorité des rapports spontanés d'événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou débilités et, par conséquent, des précautions particulières devraient être prises lorsqu'on traite cette population. Afin d’amoindrir le risque possible d'effet indésirable gastro-intestinal, il faudrait utiliser la dose efficace la plus faible possible pour la durée la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, on devrait considérer des traitements autres que les AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Populations particulières — Personnes âgées).

Les patients devraient être avisés des signes et / ou symptômes d'une toxicité gastro-intestinale grave et de cesser de prendre Auro-Meloxicam pour obtenir des soins d'urgence le cas échéant. L'utilité de tests périodiques de laboratoire n'a PAS été démontrée, ni évaluée de façon appropriée. La majorité des patients présentant une manifestation indésirable grave de l'appareil gastro-intestinal supérieur durant le traitement par AINS sont asymptomatiques. Il a été démontré que les ulcères, l'hémorragie importante ou la perforation au niveau de l'appareil gastro-intestinal supérieur, causés par des AINS, semblent survenir chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Ces observations sont toujours valables, correspondant ainsi à un risque accru de présenter un événement gastro-intestinal grave à un moment donné durant le traitement. Même un traitement de courte durée n'est pas dénué de risques.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit Auro-Meloxicam à des patients présentant des antécédents d'ulcère gastroduodénal / duodénal ou d'hémorragie gastro-intestinale étant donné que ces patients courent un risque 10 fois plus élevé d'hémorragie gastro-intestinale à la prise d'un AINS que les patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Les autres facteurs de risque

d'ulcération et d’hémorragies gastro-intestinales comprennent : une infection par Helicobacter pylori, un âge avancé, l'utilisation prolongée d’AINS, l’abus d’alcool, le tabagisme, un état de santé général précaire ou un traitement concomitant par l'un ou l'autre des médicaments suivants :

• Anticoagulants (p. ex., warfarine);
• Agents antiplaquettaires (p. ex., AAS, clopidogrel);
• Corticostéroïdes par voie orale (p. ex., prednisone);
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline).

L’utilisation d’Auro-Meloxicam devrait être interrompue en présence d’ulcère gastro-intestinal ou de saignement gastro-intestinal (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les études prospectives de longue durée nécessaires en vue de comparer l'incidence d'effets indésirables graves et cliniquement significatifs de l'appareil gastro- intestinal supérieur chez les patients recevant du meloxicam par rapport à ceux recevant d'autres AINS n'ont pas encore été effectuées.

Il n'existe aucune donnée probante définitive indiquant que l'administration concomitante d'antagonistes du récepteur H2 de l'histamine et/ou d'antiacides permet soit de prévenir l'occurrence de manifestations indésirables gastro-intestinales soit de poursuivre le traitement lorsque ces réactions indésirables se manifestent.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, augmentation de la fréquence mictionnelle), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent survenir à n'importe quel moment après le début du traitement par un AINS.

En cas d'apparition de symptômes urinaires, et ce, en l'absence d'une autre explication possible, l'administration d’Auro-Meloxicam devrait être interrompue afin de déterminer si les symptômes vont disparaître. Cette mesure devrait être prise avant d'avoir recours à des tests ou des traitements urologiques.

Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines nuisent à la fonction plaquettaire à divers degrés ; les patients pouvant être affectés négativement par un tel effet, tels que ceux recevant des anticoagulants ou souffrant d'hémophilie ou de troubles plaquettaires, devraient être surveillés de près lorsqu’Auro-Meloxicam est administré.

Anticoagulants :

On devrait faire preuve de précautions chez les patients recevant un traitement par des anticoagulants. De nombreuses études ont démontré que l'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants augmente le risque d'hémorragie. Un traitement concomitant par du meloxicam et la warfarine nécessite une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Même lorsque le RIN se situe à l’intérieur de la marge thérapeutique, un risque accru d'hémorragie est possible (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES — Interactions médicament-médicament — Anticoagulants).

Effets antiplaquettaires :

Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l'acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moins prononcé, ou de plus courte durée, et réversible.

L'efficacité du meloxicam et d’autres AINS comme agents antiplaquettaires n'a pas été éprouvée et, par conséquent, ces médicaments ne devraient PAS être utilisés comme substituts de l'AAS ou d'autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex., AAS) ne devraient PAS être interrompus. Il existe des données indiquant que l'utilisation d'AINS et d'AAS peut nettement atténuer les effets cardioprotecteurs de l'AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES — Interactions médicament-médicament — Acide acétylsalicylique ou autres AINS).

L'administration concomitante d’Auro-Meloxicam et d'une faible dose d'AAS augmente le risque d'ulcération gastro-intestinale et des complications s'y rattachant.

Pour de plus amples renseignements sur l'interaction entre une faible dose d'AAS et de meloxicam et toute autre interaction, consulter la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES — Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS.

Dyscrasies :

Les dyscrasies (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l'anémie aplasique et l'agranulocytose) associées à l'emploi d'AINS sont rares, mais peuvent avoir des conséquences graves si elles surviennent.

L'anémie peut parfois être observée chez des patients recevant des AINS, dont du meloxicam. Cette manifestation peut être causée par une rétention liquidienne, une perte de sang au niveau gastro-intestinal, ou un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si les patients recevant un traitement prolongé par des AINS, y compris Auro-Meloxicam, présentent des signes ou des symptômes d'anémie ou de perte de sang, il faut vérifier leur taux d'hémoglobine ou leur hématocrite.

L'incidence de l'anémie attribuable au traitement est supérieure à 1 %. L'incidence d'anomalies au niveau de la numération globulaire (y compris la différentielle leucocytaire), de leucopénie et de thrombocytopénie se situe entre 0,1 et 1 %.

L'administration concomitante d'un médicament potentiellement myélotoxique, plus particulièrement le méthotrexate, semble être un facteur prédisposant à l'apparition d’une cytopénie.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour d’autres AINS, des élévations aux limites de la normale des valeurs d’enzymes hépatiques (SGOT, SGPT, phosphatase alcaline) peuvent survenir chez jusqu’à 15 % des patients. Ces anomalies peuvent évoluer, demeurer essentiellement inchangées, ou disparaître avec la poursuite du traitement. Des élévations notables du SGPT ou du SGOT (à environ trois fois la limite supérieure de la normale ou plus) ont été observées chez environ 1 % des patients durant les études cliniques menées avec des AINS.

Un patient présentant des signes et/ou symptômes indiquant une dysfonction hépatique, ou ayant obtenu des tests de la fonction hépatique anormaux, devrait faire l'objet d'une évaluation visant à détecter l’évolution vers une réaction hépatique plus grave durant l'administration d’Auro-Meloxicam. Des cas de réactions hépatiques graves, dont l'ictère et l'hépatite grave aiguë, la nécrose hépatique ou l'insuffisance hépatique, dont certaines ont été mortelles, ont été signalés avec d'autres AINS.

Bien que ces réactions soient rares, si les résultats anormaux aux tests hépatiques persistent ou s'amplifient, si des signes et des symptômes cliniques correspondant à une maladie hépatique (p. ex., ictère) se manifestent ou si des manifestations systémiques (p. ex., éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.) surviennent, l'administration d’Auro-Meloxicam devrait être interrompue.

S'il est nécessaire de prescrire Auro-Meloxicam en présence d'une dysfonction hépatique, l'administration du médicament doit se faire sous étroite surveillance.

Réactions d'hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes :

Comme avec les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes sont survenues chez des patients n'ayant apparemment jamais été exposés au meloxicam. Dans les rapports de pharmacovigilance, de rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d'œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par le meloxicam. Auro-Meloxicam ne devrait PAS être administré aux patients présentant la triade AAS. Ce syndrome survient typiquement

chez les patients asthmatiques souffrant de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui souffrent d'un bronchospasme grave et possiblement mortel après la prise d'AAS ou d'autres AINS (voir CONTRE-INDICATIONS). Il faut immédiatement avoir recours à des soins d'urgence en cas de réaction anaphylactoïde.

Intolérance à l'AAS :

L’Auro-Meloxicam ne devrait PAS être administré aux patients présentant un syndrome d'intolérance à l'AAS complet ou partiel (rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l'asthme, l'anaphylaxie, l'urticaire/œdème de Quincke, la rhinite ou d'autres manifestations allergiques sont provoquées par l'AAS ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ce type de patients. De plus, les personnes aux prises avec les problèmes médicaux susmentionnés courent un risque de réaction grave mortelle, et ce, même si elles ont déjà pris des AINS sans présenter de réactions indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée :

Les patients présentent une sensibilité à un des AINS pourraient également en présenter une à n'importe quel autre AINS.

Réactions cutanées graves :

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Peau.

Système immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Infection — Méningite aiguë aseptique bénigne.

Infection

Comme c'est le cas avec les autres AINS, Auro-Meloxicam peut masquer les signes et symptômes d'une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique :

Dans de rares cas observés avec certains AINS, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation) ont été observés. Les patients souffrant de troubles auto-immuns (lupus érythémateux aigu disséminé, collagénoses, etc.) semblent être prédisposés. Par conséquent, le médecin doit vérifier l'apparition de cette complication chez ces patients.

Neurologie

Certains patients peuvent ressentir une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène, une perte d'audition, de l'insomnie ou une dépression avec la prise d'AINS, tels que le meloxicam. Si les patients ressentent ces effets secondaires, ils devraient faire preuve de prudence s'ils s'adonnent à des activités nécessitant de la vigilance.

Ophtalmologie

Une vision trouble et / ou réduite a été observée avec l'administration d'AINS. Si ces symptômes surviennent, l'administration de meloxicam devrait être interrompue et un examen ophtalmologique devrait être effectué. Les patients recevant du meloxicam pendant une période prolongée devraient subir un examen ophtalmologique à intervalles réguliers.

Considérations peropératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS — Pontage aortocoronarien.

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Neurologie.

Appareil rénal

L'administration à long terme d'AINS à des animaux a entraîné une nécrose médullaire rénale et d'autres pathologies rénales. Chez les humains, on a rapporté des cas de néphrite interstitielle aiguë, d'hématurie, de protéinurie de faible degré, de glomérulonéphrite, de nécrose médullaire rénale et, à l'occasion, de syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale liée à l'utilisation d'AINS est observée chez des patients ayant des antécédents d'affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou de la volémie. Dans ces cas, les prostaglandines rénales aident à maintenir la perfusion rénale et le débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines entraînant une insuffisance rénale. Les patients courant le risque le plus élevé de présenter cette réaction sont ceux présentant une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, les patients suivant une régime alimentaire à teneur réduite en sel, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose, d’insuffisance hépatique et ceux prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine, des diurétiques et les patients âgés. Une insuffisance rénale grave ou possiblement mortelle a été rapportée chez des patients dont la fonction rénale était normale ou compromise à la suite d'un traitement de courte durée par des AINS. Même les patients à risque élevé en mesure de tolérer un AINS dans des situations stables peuvent voir leur état s'aggraver au cours de périodes de stress additionnel (p. ex., déshydratation liée à une gastro-entérite).

L'interruption du traitement par les AINS est généralement suivie d'un retour à l'état précédant le traitement.

Le degré d'accumulation des métabolites chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été étudié avec le meloxicam. Comme avec d’autres AINS, dont les métabolites sont éliminés par le rein, les patients atteints d'une insuffisance rénale importante devraient faire l'objet d'une surveillance plus étroite.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on commence à administrer des AINS, tels Auro-Meloxicam, aux patients présentant une déshydratation considérable. Ces patients devraient être réhydratés avant d'instaurer le traitement. Il faut également user de précaution chez les patients souffrant d'une maladie rénale préexistante. Aucune réduction de la dose n'est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée (c.-à-d. chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min ou 0,50 mL/s).

Maladie rénale avancée :

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique :

L'utilisation d'AINS, tels qu’Auro-Meloxicam, peut favoriser, en fonction de la dose administrée, la rétention de sel, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et un œdème, ainsi que d'autres conséquences telles qu'une tension artérielle élevée et une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’Auro-Meloxicam est prescrit à des patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, une fonction cardiaque compromise, de l'hypertension, un âge avancé où souffrant de maladies les prédisposant à la rétention liquidienne. Une surveillance clinique est recommandée pour les patients à risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Effets cardiovasculaires).

L'utilisation d'AINS, tels qu’Auro-Meloxicam, peut faire augmenter le risque d'hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète sucré, d'insuffisance rénale, les patients âgés ou recevant un traitement concomitant par des bloqueurs des récepteurs adrénergiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes devraient être périodiquement surveillés (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation avec le pemetrexed en présence d’insuffisance rénale légère à modérée : L’administration d’Auro-Meloxicam en association avec le pemetrexed chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine située entre 45 et 79 mL/min) devrait se faire avec prudence. Les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure

à 45 mL ne devraient pas prendre Auro-Meloxicam en association avec du pemetrexed (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil respiratoire

L'asthme provoqué par l'AAS est l’indication peu courante, mais très importante, d’une sensibilité à l'AAS et aux AINS. Cette réaction survient plus fréquemment chez les patients asthmatiques présentant des polypes nasaux.

Fonction sexuelle/Reproduction

L'utilisation d’Auro-Meloxicam, et de tout autre médicament qui inhibe la synthèse de cyclo-oxygénase / de prostaglandines, peut nuire à la fertilité et n'est donc pas recommandée chez les femmes tentant de concevoir un enfant. Par conséquent, l'interruption du traitement par meloxicam devrait être considérée chez les femmes ayant de la difficulté à concevoir un enfant ou qui se soumettent à des examens pour infertilité.

Peau

Réactions cutanées graves : l’utilisation de certain AINS, comme Auro-Meloxicam, a été associée à de rares cas, après la commercialisation, de réactions cutanées graves, fatales ou potentiellement mortelles, notamment :

• réaction des drogues avec l’éosinophilie et les symptômes systémique (DRESS)
• syndrome de Stevens-Johnson,
• nécrolyse épidermique toxique,
• dermatite exfoliatrive et
• érythème polymorphe.

Les patients semblent être plus exposés à ces événements au début du traitement, l'apparition des cas se produisant généralement au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l'agent causal est arrêté et qu’un traitement approprié est instauré. Il est important d’aviser les patients d’interrompre leur AINS à la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Ils doivent contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment sur les traitements à interrompre.

Le DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage. D'autres manifestations cliniques peuvent inclure une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite. Parfois, les symptômes du DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë, et une éosinophilie est souvent présente. Comme ce trouble est variable dans sa présentation, d'autres systèmes d’organes non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est

important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même si l'éruption cutanée n'est pas évidente.

Populations particulières

Femmes enceintes :

L'administration d’Auro-Meloxicam est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse en raison des risques possibles de la fermeture prématurée du canal artériel et une potentielle parturition prolongée (voir TOXICOLOGIE). Auro-Meloxicam doit être prescrit avec prudence au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse, en particulier du milieu à la fin du deuxième trimestre de grossesse (début à environ 20 semaines) en raison d'un possible dysfonctionnement rénal fœtal avec oligohydramnios et, dans certains cas, une insuffisance ou une défaillance rénale néonatale.

Des études publiées et des rapports après la commercialisation décrivent l'utilisation d'AINS chez la mère, environ à 20 semaines de gestation ou plus tard dans la grossesse, est associé à un dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, à une insuffisance ou à une défaillance rénale néonatale. Il a été démontré que les AINS entraînaient une réduction significative de la production d'urine du fœtus réduisant le volume du liquide amniotique. Un nombre limité de cas ont été rapporté lors d'utilisation d'AINS chez la mère de dysfonctionnement rénal néonatal et d'insuffisance rénale sans oligohydramnios, dont certains étaient irréversibles, même après l'arrêt du traitement.

Ces effets indésirables sont observés, en moyenne, après plusieurs jours ou semaines de traitement, bien qu'un oligohydramnios ait été infréquemment signalé dès 48 heures après le début l’introduction du AINS. Les complications d'un oligohydramnios prolongé peuvent par exemple inclure des contractures des membres et un retard de la maturation du poumon. Des procédures invasives telles que un échange de transfusion ou une dialyse ont été nécessaires dans des cas d'altération de la fonction rénale néonatale rapporte après la commercialisation

Si, après un examen attentif du rapport bénéfice-risque, il est jugé nécessaire d'administrer un traitement AINS entre le milieu (début à environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse. L'utilisation doit être limitée à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. Il est également recommandé d'envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par le Auro-Meloxicam se prolonge au-delà de 48 heures et d'interrompre le traitement des AINS en cas d'oligohydramnios, suivi d'un suivi médical approprié.

Chez l'animal, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraînait une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la létalité embryo-fœtale. En outre, des incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d'organogenèse.

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut entraver la grossesse et/ou le développement embryofœtal. Les données provenant d'études épidémiologiques laissent entrevoir qu'il existe un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque et de gastroschisis suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiaque est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. On estime que le risque augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
• une dysfonction rénale, pouvant mener à l'insuffisance rénale avec oligoamnios ; la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :
• une prolongation possible du temps de saignement, effet antiagrégant pouvant survenir, et ce, même à des doses très faibles ;
• une inhibition des contractions utérines retardant ou prolongeant le travail.

L'administration du meloxicam peut affecter la fertilité et n’est donc pas recommandée chez les femmes désirant devenir enceintes. L’utilisation du meloxicam peut retarder l’ovulation. Par conséquent, on devrait considérer interrompre le traitement par meloxicam chez les femmes ayant de la difficulté à devenir enceintes ou qui se soumettent à des examens pour infertilité.

Voir CONTRE-INDICATIONS et TOXICOLOGIE.

Femmes qui allaitent :

L'administration d’Auro-Meloxicam est CONTRE- INDIQUÉE chez les femmes qui allaitent. L'administration de meloxicam est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent, et ce, en raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson allaité. Il a été démontré que les AINS se retrouvent dans le lait maternel.

Enfants (< 18 ans) :

Voir CONTRE-INDICATIONS.

L'innocuité et l'efficacité de meloxicam chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.

Personnes âgées (65 ans) :

Les patients âgés de plus de 65 ans (ci-après appelés patients âgés) et frêles ou affaiblis sont plus susceptibles aux diverses réactions indésirables liées aux AINS ; l'incidence de ces réactions

indésirables augmente en fonction de la dose administrée et de la durée du traitement. De plus, ces patients sont plus susceptibles de présenter une ulcération et une hémorragie. La majorité des rapports de manifestations indésirables gastro-intestinales mortelles surviennent chez cette population. Les patients âgés courent également un risque de lésion œsophagienne, y compris d'ulcération et d'hémorragie. Chez ces patients, il faudrait considérer administrer une dose initiale moins élevée que la dose habituellement recommandée. Par la suite, la dose peut être ajustée au besoin et le patient devrait faire l'objet d'une surveillance étroite.

Surveillance et tests de laboratoire

Les critères de surveillance et les tests de laboratoire suivants sont recommandés pour les patients recevant du meloxicam. Cette liste n'est pas complète.

Tests de laboratoire :

• Kaliémie (fonction rénale, hyperkaliémie)
• RIN/effets des anticoagulants (prescription concomitante d'anticoagulants oraux)
• Transaminases sériques et autres tests de la fonction hépatique

• Paramètres d'évaluation de la fonction rénale, tels que créatininémie et urée sérique

  (dans le cas de prescription concomitante de méthotrexate, de diurétiques, de cyclosporine, d’IECA ou d'IRA et chez les patients sensibles en ce qui a trait aux effets rénaux du meloxicam [insuffisance rénale ou déshydratation])

• Lithémie (dans le cas de prescription concomitante de lithium)
• Numération globulaire, y compris la différentielle leucocytaire (dans le cas de prescription concomitante de méthotrexate)

Surveillance :

• Patients présentant des symptômes gastro-intestinaux
• Patients recevant des anticoagulants oraux (voir ci-haut)
• Tension artérielle (dans le cas de prescription concomitante d'antihypertenseurs et chez les patients sensibles présentant une rétention liquidienne)
• Examens ophtalmologiques périodiques (patients recevant un traitement prolongé)

Grossesse : Il est recommandé de surveiller étroitement le volume du liquide amniotique chez les femmes enceintes, si le Auro-Meloxicam est administré entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, car le Auro-Meloxicam peut entraîner une réduction du volume du liquide amniotique, voire un oligohydramnios (voir Populations particulières). Le Auro-Meloxicam est contre-indiqué au troisième trimestre de grossesse.

Pour obtenir de plus amples renseignements, consulter les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets médicamenteux indésirables

L'information nécessaire pour compiler les données suivantes est tirée d'études cliniques menées auprès de 14 325 patients ayant reçu des doses quotidiennes orales de 7,5 et de 15 mg de meloxicam sous forme de comprimés ou de capsules. Dans le cadre de ces études cliniques, les indications suivantes ont été évaluées : arthrose et polyarthrite rhumatoïde (indications approuvées) ; spondylarthrite ankylosante, sciatalgie et lombalgie (indications non approuvées).

Dans la base d'études cliniques globales de 14 325 patients, une exposition au traitement pendant un maximum de 6 semaines a été obtenue chez 14 313* patients, et une exposition pendant un maximum de 3 mois chez 2 185 patients. Une exposition au meloxicam pendant un maximum de 6 mois a été obtenue chez 1 642 patients, pendant un maximum d'un an chez 1 031 patients et pendant plus d'un an chez 471 patients.

* Pour 12 patients traités par le meloxicam, il n'est pas possible de catégoriser la durée de l'exposition en raison de données manquantes.

Effets indésirables fréquents :

Les effets indésirables suivants, pouvant être attribuables au meloxicam, sont survenus à une fréquence ≥ 1 %.

Appareil gastro-intestinal : dyspepsie, nausées, douleur abdominale, diarrhée Peau et phanères : éruptions cutanées

Système nerveux central : étourdissements, céphalée

Effets médicamenteux indésirables graves :

Les effets médicamenteux indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'administration de meloxicam :

• Ulcération, perforation ou hémorragie gastro-intestinales (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament — Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)) ;

• Asthme, bronchospasme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité — Réactions anaphylactoïdes et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire) ;

• Réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke, éruptions cutanées, prurit (voir

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité — Réactions anaphylactoïdes et Peau) ;

• Insuffisance rénale, hématurie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire et rénal, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

  médicament — Antihypertenseurs, Cyclosporine ou tacrolimus, Diurétiques et méthotrexate) ;

• Troubles visuels y compris vision trouble (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Neurologie et Ophtalmologie) ;

• Vomissements ou dyspepsie persistante, nausées, douleur abdominale ou diarrhée (voir

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal et Infection — Méningite aseptique) ;

• Troubles de la miction ;

• Œdème (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires et Appareil rénal

  — Équilibre hydroélectrolytique :) ;

• Ictère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique / biliaire / pancréatique) ;
• Malaise, fatigue ;
• Méningite aseptique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection — Méningite aseptique) ;

• Confusion, dépression, étourdissements (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Neurologie ;

• Acouphène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Effets indésirables du médicament rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les fréquences des effets indésirables qui sont observées peuvent ne pas refléter les fréquences observées en pratique et ne doivent pas être comparées aux fréquences observées dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables médicamenteux qui sont tirés d'études cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des fréquences.

Les effets médicamenteux indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % dans le cadre d'une étude clinique à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par médicament actif et placebo de 12 semaines portant sur l'arthrose (Étude 107.181) sont présentés au Tableau 1. Le diclofénac a été utilisé comme agent de comparaison à raison de 100 mg/jour.

Tableau 1 : Effets médicamenteux indésirables dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo et médicament actif portant l'arthrose (107.181) rapportés à une incidence ≥ 1 % avec tout traitement - terme préféré

Les effets médicamenteux indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % dans une étude à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo et médicament actif de 12 semaines portant sur la polyarthrite rhumatoïde (Étude 107.183) sont présentés au Tableau 2. Le diclofénac a été utilisé comme agent de comparaison à raison de 150 mg/jour (n = 182).

Tableau 2 : Effets médicamenteux indésirables dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo et médicament actif portant sur la polyarthrite rhumatoïde (107.183) rapportés à une incidence ≥ 1 % avec tout traitement - terme préféré

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables médicamenteux de toutes causes confondues rapportés ci- dessous sont survenus chez < 1 % des patients recevant du meloxicam à 7,5 mg ou 15 mg lors d'études cliniques menées auprès d'environ 14 325 patients. Dans le cadre de ces études, les indications suivantes ont été étudiées : arthrose et polyarthrite rhumatoïde (indications approuvées); spondylarthrite ankylosante, sciatalgie et lombalgie (indications non approuvées).

Organisme en entier :

Réaction allergique, œdème facial, fatigue, fièvre, bouffées de chaleur, malaise, syncope, perte pondérale, gain pondéral.

Appareil cardiovasculaire :

Angine de poitrine, insuffisance cardiaque, hypertension (élévation de la tension artérielle), hypotension, infarctus du myocarde, vasculite, œdème, bouffées de chaleur.

Systèmes nerveux central et périphérique :

Convulsions, étourdissements, paresthésies, tremblements, vertiges, acouphènes, somnolence.

Appareil gastro-intestinal :

Colite, sécheresse de la bouche, ulcère duodénal, éructations, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gastro- intestinale (hémorragie gastro-intestinale occulte ou macroscopique), hématémèse, ulcère duodénal hémorragique, ulcère gastrique hémorragique, perforation gastro-intestinale, méléna, pancréatite, ulcère duodénal perforé, ulcère gastrique perforé, stomatite ulcéreuse, vomissements, constipation, flatulences, ulcère gastroduodénal.

L'hémorragie, l'ulcération ou la perforation gastro-intestinale peuvent être mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Gastro-intestinal).

Fréquence et rythme cardiaques :

Arythmie, palpitations, tachycardie.

Réactions hématologiques :

Troubles de la numération globulaire (incluant la différentielle leucocytaire), leucopénie, purpura, thrombocytopénie et anémie.

Foie et système biliaire :

Hépatite, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique (p. ex., élévation des transaminases ou de la bilirubine).

Métabolisme et alimentation :

Déshydratation.

Troubles psychiatriques :

Rêves anormaux, anxiété, augmentation de l'appétit, confusion, dépression, nervosité, somnolence.

Appareil respiratoire :

Asthme, bronchospasme, dyspnée.

Peau et annexes :

Alopécie, œdème de Quincke, éruption bulleuse, dermatite bulleuse, réaction de photosensibilité (photosensibilisation), prurit, sudation accrue, stomatite, urticaire.

Sens spéciaux :

Vision anormale (dont vision trouble), conjonctivite, altération du goût, acouphènes.

Appareil urinaire :

Albuminurie, paramètres de la fonction rénale anormaux (créatininémie élevée ou élévation des taux sériques d'urée), hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Quelques patients prenant part aux études cliniques sur l'arthrose (étude 107.181) et la polyarthrite rhumatoïde (étude 107.183) ont présenté des résultats hématologiques ou biochimiques anormaux d'importance clinique potentielle. On a rapporté quelques cas de numération réduite des érythrocytes chez les patients traités par le meloxicam (1,1 %) et placebo (0,7 %). Une élévation de la numération des érythrocytes a été observée chez les patients traités par placebo (0,7 %). Une hyperkaliémie a été rapportée chez des patients traités par le meloxicam (7,5 mg - 0,7 % ; 15 mg - 1,7 %) et par placebo (1,3 %). Une élévation du taux d'azote uréique du sang et de la créatininémie a été observée chez des patients traités par le meloxicam (de 1,3 % et 2,0 %, respectivement).

Effets indésirables médicamenteux rapportés suivant la commercialisation

Les rapports additionnels d'effets indésirables graves associés dans le temps au meloxicam dans le cadre de la pharmacovigilance à l'échelle mondiale sont fournis ci-dessous. Étant donné que ces effets sont rapportés volontairement par une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable leur fréquence ou d'établir un lien causal définitif avec l'exposition au meloxicam.

Système nerveux central :

Confusion, désorientation, altération de l'humeur.

Réactions dermatologiques :

Réactions bulleuses, érythème polymorphe, réaction de photosensibilité (photosensibilisation), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Appareil gastro-intestinal :

Hépatite, gastrite.

Appareil génito-urinaire :

Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, troubles de la miction, rétention urinaire aiguë.

Réaction hématologique :

Agranulocytose.

Réactions d'hypersensibilité :

Œdème de Quincke et réactions immédiates d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques, dont le choc.

Foie et système biliaire :

Ictère, insuffisance hépatique.

Troubles de l’appareil reproducteur et mammaire :

Infertilité chez les femmes, ovulation retardée.

Appareil respiratoire :

Survenue de crises d'asthme chez des personnes ayant une allergie à l’AAS ou à d'autres AINS.

Troubles de la vue :

Conjonctivite, troubles visuels, y compris une vision trouble.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions avec le cytochrome P450 :

Le meloxicam est presque complètement éliminé par métabolisme hépatique, soit près des deux tiers par les enzymes du cytochrome (CYP) P450 (voie principale CYP 2C9 et voie mineure CYP 3A4) et un tiers par l'entremise d'autres voies, telles que l’oxydation par peroxydase. Le potentiel d'interaction pharmacocinétique devrait être pris en considération lorsque le meloxicam est administré en association avec des médicaments reconnus pour inhiber le CYP 2C9 et / ou le CYP 3A4, ou être métabolisés par le CYP 2C9 et / ou le CYP 3A4.

Interactions médicament-médicament :

Les médicaments énumérés dans le tableau suivant sont tirés soit de rapports d’interactions médicamenteuses ou d’études, ou d’interactions possibles en raison de l’ampleur et de la gravité prévue de l’interaction (c.-à-d. avec les médicaments contre-indiqués).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas ; ÉC = étude clinique

Autres interactions médicamenteuses

Une étude de cinétique populationnelle portant sur le meloxicam a indiqué qu’il n’y a pas d'interaction pertinente de la sulfasalazine, de composés d'or et des glucocorticoïdes avec la pharmacocinétique du meloxicam. Il n'existe aucune donnée sur l'interaction médicamenteuse

du meloxicam administré avec les produits suivants : phénytoïne, acétaminophène, alcool, aminosides, butémide, colchicine, cyclosporine, indapamide, insuline, agents néphrotoxiques, AINS (autres que l'AAS), contraceptifs oraux, suppléments potassiques, probénécide, acide valproïque, zidovudine.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n'a été établie.

Interactions médicament-produits à base de plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n'a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n'a été établie.

Interactions médicament-mode de vie

Effets sur la capacité de conduire et d’opérer de la machinerie :

Aucune étude évaluant les effets du médicament sur la capacité de conduire un véhicule et d’opérer de la machinerie n’a été effectuée. Cependant, il faudrait aviser les patients qu’ils pourraient éprouver des effets indésirables, tels que des troubles visuels, dont une vision trouble, des étourdissements, de la somnolence, des vertiges et d’autres troubles du système nerveux central. Par conséquent, les patients qui éprouvent ces effets devraient éviter toute activité possiblement dangereuse, comme conduire ou opérer de la machinerie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Chez les patients dont le risque de réactions indésirables est plus élevé (p. ex., chez les patients présentant des antécédents de maladie gastro-intestinale, des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les patients âgés ou les patients souffrant d’une insuffisance rénale), la dose initiale devrait être de 7,5 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose quotidienne maximale recommandée des comprimés d’Auro-Meloxicam est de 15 mg.

Posologie recommandée et modification posologique

L'administration d’Auro-Meloxicam est réservée aux adultes de 18 ans et plus. Auro-Meloxicam devrait être administré à la dose efficace la plus faible possible, et ce, pour la durée de traitement la plus courte possible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Arthrose douloureuse :

7,5 mg, une fois par jour. Au besoin, la dose peut être augmentée à 15 mg, une fois par jour.

Polyarthrite rhumatoïde :

15 mg, une fois par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, la dose peut être réduite à 7,5 mg, une fois par jour.

Auro-Meloxicam peut être pris sans tenir compte de l’heure des repas.

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.

L'administration d’Auro-Meloxicam est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave ou de maladie hépatique en évolution.

Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Fonction hépatique / biliaire / pancréatique et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE — Populations et conditions particulières — Insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (c.-à-d. patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min ou 0,50 mL/s). Auro-Meloxicam est contre-indiqué chez les patients non dialysés atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou de maladie rénale s’aggravant (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse, la dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 7,5 mg/jour. Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Appareil rénal et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE — Populations et conditions particulières — Insuffisance rénale.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Chez les patients âgés, frêles ou affaiblis, l'administration d'une dose initiale moins élevée que la dose habituellement recommandée devrait être considérée. La dose peut être augmentée individuellement au besoin et faire l'objet d'une surveillance étroite.

Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Généralités et Populations particulières — Personnes âgées et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE — Populations et conditions particulières — Personnes âgées.

Omission de dose

Si une dose est omise, l'horaire habituel devrait être repris le lendemain. Une dose additionnelle ne doit pas être prise.

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage avec le meloxicam sont limitées. Quatre cas ont pris 6 à 11 fois la dose la plus élevée recommandée; tous se sont rétablis. La cholestyramine est reconnue pour accélérer la clairance du meloxicam.

Les symptômes associés à un surdosage aigu d'AINS se limitent habituellement à une léthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements et une douleur épigastrique, et sont généralement réversibles avec des soins de soutien. Une hémorragie gastro-intestinale peut survenir. Un empoisonnement grave peut entraîner de l'hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une insuffisance hépatique, une dépression respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées avec l'ingestion d'AINS à des doses thérapeutiques, et peuvent survenir à la suite d’un surdosage.

En cas de surdosage par des AINS, les patients devraient recevoir des soins de soutien et un traitement symptomatique. Dans les cas de surdosage aigu, un lavage gastrique suivi de l’administration de charbon activé est recommandé. Le lavage gastrique administré plus d'une heure après un surdosage apporte peu de bienfaits dans le traitement du surdosage. L'administration du charbon activé est recommandée pour les patients se présentant 1 à 2 heures après le surdosage. En cas de surdosage plus grave ou chez les patients présentant des symptômes graves, on peut administrer le charbon activé de façon répétée. L'élimination accélérée du meloxicam par l'administration de doses orales de 4 g de cholestyramine trois fois par jour a été démontrée lors d'une étude clinique. L'administration de la cholestyramine peut être utile par suite d'un surdosage. La diurèse forcée, l'alcalinisation de l'urine, l'hémodialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison de la liaison élevée aux protéines.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Le meloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques chez les animaux. Le meloxicam a montré une activité anti-inflammatoire puissante dans tous les modèles standards d'inflammation. Les AINS semblent exercer leurs effets pharmacologiques principalement par l'inhibition de l'enzyme cyclo-oxygénase (COX). Ainsi, l'inhibition de cet enzyme entraîne l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines et d'autres autacoïdes, substances qui sont des médiateurs biologiques puissants participant à diverses fonctions physiologiques et diverses pathologies.

À ce jour, deux isoenzymes de la COX ont été identifiés et caractérisés, notamment, la COX-1 et la COX-2, dont les propriétés intrinsèques, les contrôles de l'expression et la localisation diffèrent. La forme constitutive de la COX-1 a été décrite comme un enzyme constitutif que l'on retrouve dans de nombreux tissus, dont l'appareil gastro-intestinal, les reins, les poumons, le cerveau et les plaquettes. On retrouve la COX-1 dans les vaisseaux sanguins, les plaquettes, l'estomac et les reins. Par contre, la forme adaptive de la COX-2 est principalement un enzyme adaptatif, à distribution limitée et exprimée à un taux élevé dans les tissus enflammés. On estime que la COX-2 participe aux réactions inflammatoires. Des études récentes ont montré que l'inhibition différentielle de ces deux isoenzymes était associée à un profil biologique différent. Plusieurs systèmes de tests in vitro ont montré que le meloxicam inhibe de façon sélective la COX-2, comme le montre une inhibition de la COX-2 dépendant plus de la dose que la COX-1 à des concentrations semblables à celles observées dans le plasma aux concentrations thérapeutiques à l'état d'équilibre. Les prostaglandines produites par les cyclo-oxygénases ne sont pas les seuls facteurs prenant part à la protection de la muqueuse gastrique.

Une étude de pharmacologie humaine a comparé les effets d'une dose uniquotidienne de meloxicam de 7,5 mg et d'une dose d'indométhacine de 25 mg trois fois par jour sur l'agrégation plaquettaire et la formation de thromboxane plaquettaire, lesquelles dépendent exclusivement de la COX-1 et de l’excrétion des prostaglandines rénales (PGE2). L'agrégation plaquettaire et la formation de lathromboxane étaient presque complètement inhibées par l'indométhacine, mais n'ont pas été influencées par le meloxicam. Le meloxicam n'a montré aucun effet notable sur l'excrétion urinaire de la PGE2, alors que l'indométhacine a diminué l'excrétion urinaire de PGE2 de 43 %.

Dans une autre étude, le meloxicam (7,5 et 15 mg) a montré une inhibition plus marquée de la COX-2 ex vivo, démontrée par une inhibition plus marquée de la production de PGE2 stimulée par le complexe glucido-lipido-protéique (COX-2) comparativement à la production de thromboxane sérique (COX-1).

Plusieurs systèmes de tests in vitro et ex vivo ont montré que le meloxicam inhibait la COX-2. L'inhibition de la thromboxane dans les plaquettes, et par conséquent l'agrégation des plaquettes, se produit par l'inhibition de la COX-1. L'inhibition de la thromboxane dans les plaquettes par le meloxicam (par l'entremise de la COX- 1) est fonction de la dose et incomplète aux doses anti-

inflammatoires. Aucune inhibition notable de l'agrégation plaquettaire n'a été observée avec le meloxicam aux doses thérapeutiques recommandées de 7,5 mg et de 15 mg une fois par jour.

L'inhibition de la COX-2 inhibe également la production de la prostacycline systémique. L'inhibition de la prostacycline peut avoir un effet pro-thrombotique.

Aucune étude prospective, contrôlée et de longue durée (> 3 mois) nécessaire pour établir l'importance clinique de ces résultats n'a été menée.

Pharmacodynamie

Voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE — Mode d'action.

Pharmacocinétique

Absorption :

La biodisponibilité absolue des capsules de meloxicam était de 89 % par suite d'une dose orale unique de 30 mg, comparativement à une injection par bolus intraveineux de 30 mg. Les capsules de meloxicam se sont révélées bioéquivalentes aux comprimés du meloxicam. Par suite de doses intraveineuses uniques, la pharmacocinétique proportionnelle à la dose s'est située entre 5 et 60 mg. Après plusieurs doses orales, la pharmacocinétique des capsules de meloxicam était proportionnelle à la dose pour les doses entre 7,5 mg et 15 mg. La Cmax moyenne a été atteinte en quatre à cinq heures après l'administration d'un comprimé de meloxicam à 7,5 mg à jeun, ce qui indique une absorption prolongée du médicament. Le taux d'absorption n'a pas été affecté par l'administration de doses multiples, ce qui semble indiquer que la pharmacocinétique est linéaire. Avec des doses multiples, l'état d’équilibre a été atteint au jour 5. Une deuxième concentration maximale de meloxicam est atteinte environ 12 à 14 heures après la dose, ce qui semble indiquer une recirculation.

L'administration d'une dose uniquotidienne entraîne des concentrations plasmatiques moyennes de médicament avec fluctuations creux-pic relativement mineures de l'ordre de 0,4 à 1,0 mcg/mL pour la dose de 7,5 mg et de 0,8 à 2,0 mcg/mL pour la dose de 15 mg, respectivement (C_min et C_max à l'état d'équilibre, respectivement).

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de dose unique et d'état d’équilibre pour le meloxicam à 15 mg par voie orale (moyenne et % CV) 1

1. 1) Les valeurs des paramètres du tableau proviennent de diverses études;
2. 2) n'étaient pas des conditions à teneurs élevées en gras;
3. 3) comprimés de meloxicam; 4) V z/f = dose/ (ASC•Kel)

Effets de la nourriture et d'antiacides :

L'administration du médicament après un petit déjeuner à teneur élevée en matières grasses (75 g de matières grasses) n'a pas influencé le taux d'absorption des capsules de meloxicam, mais a entraîné une C_max 22 % plus élevée. Les valeurs moyennes de la Cmax ont été atteintes entre cinq et six heures. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été détectée avec l'administration concomitante d'antiacides. Les comprimés de meloxicam peuvent être administrés sans avoir à tenir compte de l'heure des repas ni de la prise d'antiacides.

Distribution :

Le volume de distribution moyen (Vss) du meloxicam est d'environ 10 L. Le meloxicam se lie à environ 99,4 % aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine), aux doses thérapeutiques. La fraction de la liaison protéinique est indépendante de la concentration du médicament, aux concentrations cliniquement pertinentes, mais diminue à environ 99 % chez les patients atteints d'une maladie rénale. La pénétration du meloxicam dans les globules rouges humains, après une dose orale, est inférieure à 10 %. Par suite de l'administration d'une dose radiomarquée, plus de 90 % de la radioactivité détectée dans le plasma était sous forme de meloxicam inchangé.

Les concentrations de meloxicam dans le liquide synovial, après l'administration d'une dose orale unique, équivalaient à 40-50 % de la concentration plasmatique. La fraction libre dans le liquide synovial est 2,5 fois plus élevée que dans le plasma, en raison du contenu moins élevé d'albumine dans le liquide synovial comparativement au plasma. La signification de ce degré de pénétration est inconnue.

Métabolisme :

Le meloxicam est presque entièrement métabolisé en quatre métabolites inactifs sur le plan pharmacologique. Le principal métabolite, le 5'-carboxy meloxicam (60 % de la dose), du métabolisme à médiation par le cytochrome P-450, a été formé par l'oxydation d'un métabolite intermédiaire, 5'-hydroxyméthyl meloxicam, également excrété à un moindre degré (9 % de la dose). Des études in vitro indiquent que le cytochrome P-450 2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, alors que la contribution de l'isoenzyme CYP 3A4 est moins importante.

L'activité de la peroxydase des patients est sans doute responsable de la présence des deux autres métabolites qui représentent 16 % et 4 % de la dose administrée, respectivement.

Excrétion :

Le meloxicam est principalement excrété sous forme de métabolites que l’on retrouve à parts égales dans l’urine et dans les fèces. Seules des traces de la molécule-mère sont excrétées inchangées dans l'urine (0,2 %) et les fèces (1,6 %). Le degré d’excrétion urinaire a été confirmé pour des doses multiples non marquées de 7,5 mg : 0,5 %, 6 % et 13 % de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de meloxicam et des métabolites 5'-hydroxyméthyl et 5'- carboxy, respectivement. La sécrétion biliaire et / ou entérale du médicament est importante et a été démontrée lorsque l'administration orale de cholestyramine par suite d'une dose unique intraveineuse de meloxicam a diminué l'ASC pour le meloxicam de 50 %.

La demi-vie d'élimination (t½) moyenne varie entre 15 et 20 heures. La demi-vie d'élimination est constante pour toutes les doses, ce qui indique un métabolisme linéaire à l’intérieur de la zone thérapeutique. La clairance plasmatique varie entre 7 et 9 mL/min.

Populations et situations particulières

Enfants :

Au cours d'une étude menée auprès de 36 enfants, des mesures cinétiques ont été effectuées chez 18 enfants à des doses de 0,25 mg/kg de poids corporel sous forme d’une suspension orale. La concentration plasmatique maximale (C_max) (- 34 %) et ASC0-∞ (- 28 %) avaient tendance à être moins élevées chez le groupe d'enfants moins âgés (2 à 6 ans, n = 7) par rapport au groupe d'enfants plus âgés (7 à 14 ans, n = 11), alors que la clairance normalisée en fonction du poids semblait être plus élevée chez le groupe d'enfants plus jeunes. Une comparaison historique avec des adultes a révélé que les concentrations plasmatiques étaient au moins semblables chez les enfants plus âgés et les adultes. La demi- vie d'élimination (13 h) était comparable dans les deux groupes, et tendait à être plus courte que celle observée chez l'adulte (15 à 20 h).

Personnes âgées :

Les hommes âgés ( ≥ 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de meloxicam et une pharmacocinétique à l’état d’équilibre semblables à celles des hommes plus jeunes. Les femmes âgées (≥ 65 ans) ont présenté des ASCSS 47 % plus élevées, une C max 32 % plus élevée et une demi- vie d’élimination plus longue que les femmes plus jeunes (< 55 ans) après la normalisation du poids corporel. Les femmes âgées ont également présenté des valeurs de l’ASC plus élevées et des demi-vies d’élimination prolongées comparativement aux hommes plus jeunes (< 65 ans). Malgré l'élévation des concentrations totales chez les femmes âgées, le profil des manifestations indésirables était comparable pour les deux populations âgées. Une fraction libre moins importante a été observée chez les femmes âgées comparativement aux hommes âgés.

La clairance plasmatique moyenne à l'état d’équilibre chez les sujets âgés était légèrement inférieure à celle rapportée chez les sujets plus jeunes.

Sexe :

Les femmes jeunes présentaient des concentrations plasmatiques légèrement moins élevées que les hommes jeunes. Après l'administration de doses uniques de 7,5 mg de meloxicam, la demi-vie d'élimination moyenne était de 19,5 heures pour le groupe de femmes comparativement à 23,4 heures pour le groupe d'hommes. A l'état d’équilibre, les données étaient semblables (17,9 heures comparativement à 21,4 heures). Cette différence pharmacocinétique liée au sexe du patient n'a probablement aucune importance clinique. La pharmacocinétique était linéaire et aucune différence appréciable entre les sexes au niveau de la Cmax ou de la Tmax n'a été observée.

Race :

Les données pharmacocinétiques chez des sujets japonais semblent indiquer une clairance moins élevée du meloxicam comparativement à chez les sujets de race blanche, mais on n'a pas jugé que cette différence nécessitait un ajustement de la dose en raison de la grande variabilité observée entre les sujets.

Insuffisance hépatique :

Par suite de l'administration d'une dose unique de 15 mg de meloxicam, aucune différence marquée des concentrations plasmatiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh I) et modérée (catégorie Child-Pugh II) n'a été observée par rapport aux volontaires sains. La liaison protéinique du meloxicam n'a pas été affectée par l'insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire en présence d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (catégorie Child-Pugh III) n'ont pas fait l'objet d'études adéquates.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du meloxicam a été étudiée chez des sujets atteints de différents degrés d’insuffisance rénale. Les concentrations plasmatiques totales du médicament diminuaient avec le degré de l'insuffisance rénale, alors que les valeurs d'ASC libres restaient semblables. La clairance totale du meloxicam augmentait chez ces patients probablement en raison de l'augmentation de la quantité de fraction libre du médicament, ce qui entraînait une élévation de la clairance métabolique. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (CrCl > 30 mL/min ou > 0,50 mL/s). Les patients souffrant d'insuffisance rénale grave n'ont pas fait l'objet d'études adéquates. L'administration de meloxicam chez des sujets atteints d'insuffisance rénale grave est contre-indiquée (voir CONTRE-

INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS — Maladie rénale avancée :, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale :).

En présence d'insuffisance rénale terminale, l'augmentation du volume de distribution pourrait entraîner l’établissement de concentrations de meloxicam libre plus élevées.

Hémodialyse :

Par suite de l'administration d'une dose unique de meloxicam, les concentrations plasmatiques libres C_max étaient plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale soumis à une hémodialyse chronique (fraction libre de 1 %) que chez les volontaires sains (fraction libre de 0,3 %). L'hémodialyse n'a pas diminué la concentration totale du médicament dans le plasma; par conséquent, il n'est pas nécessaire d'administrer des doses additionnelles après une hémodialyse. Le meloxicam n'est pas dialysable.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15°C - 30°C). Conserver dans un endroit sec.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés d’Auro-Meloxicam

7,5 mg :

Les comprimés à 7,5 mg sont fournis pour une administration orale. Comprimé non enrobé jaune clair, rond, biconvexe, portant l'inscription « Z » gravée sur une face et « 45 » sur l'autre. Contient du méloxicam équivalant à 7,5 mg de méloxicam et les ingrédients non médicinaux suivants : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, citrate de sodium, crospovidone, povidone, silice, colloïdal anhydre et stéarate de magnésium. Les comprimés sont conditionnés en plaquettes thermoformées de 10, 30 et 100 unités et en emballage PEHD de 30, 100 et 500 unités.

15 mg :

Les comprimés de 15 mg sont fournis pour une administration orale. Comprimé jaune clair, rond, non enrobé, avec une ligne de cassure entre « F » et « 2 » gravée sur une face et lisse sur l'autre face. Contient du méloxicam équivalant à 15 mg de méloxicam et les ingrédients non médicinaux suivants : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, citrate de sodium, crospovidone, povidone, silice, colloïdal anhydre et stéarate de magnésium. Les comprimés sont conditionnés en plaquettes thermoformées de 10, 30 et 100 unités et en emballage PEHD de 30, 100 et 500 unités.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Meloxicam Nom chimique : 4-hydroxy-2-méthyl-N-(5-méthyl-1,3-thiazol-

2-yl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde.

(ou)

4-hydroxy-2-méthyl-N- (5-méthyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1-sulfone.

Formule moléculaire : C₁₄H₁₃N₃O₄S₂ Poids moléculaire : 351,4 g/mol Formule développée :

S

N

O H

O O

C H ₃

HN

O S

N

C H ₃

Propriétés physicochimiques

Description : Une poudre jaune pâle.. Solubilité : Soluble dans le N,N-Diméthylformamide, très légèrement soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'eau.

pKa₁ : 1,1

pKa₂ : 4,2

Plage de fusion : 243°C (avec décomposition) Coefficient de partage : : Log _P 3,43 (octanol/eau) Polymorphisme. Forme polymorphe cristalline I

ÉTUDES CLINIQUES

Données comparatives de biodisponibilité pour les comprimés de méloxicam 15 mg

Une étude ouverte, randomisée, à deux traitements, deux séquences, deux périodes, croisée, à dose unique, comparative de biodisponibilité orale des comprimés de méloxicam à 15 mg (test) d'Auro Pharma Inc. Inde et des comprimés MOBICOX à 15 mg (référence) de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., chez 27 sujets humains adultes, de sexe masculin, en bonne santé, à jeun.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité des comprimés de méloxicam à 15 mg

*Comprimés AURO-MELOXICAM à 15 mg, fabriqués par Aurobindo Pharma Ltd, Inde pour Auro Pharma Inc.

† Les comprimés Mobicox à 15 mg (référence) fabriqués par Boerhringer Ingelheim (Canada) ont été achetés au Canada.

§ Exprimé sous forme de médiane (plage) au lieu de moyenne arithmétique (% CV) $ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (%CV) uniquement

Données comparatives de biodisponibilité pour les comprimés de méloxicam 7,5 mg

Une étude en double aveugle,, randomisée, à deux traitements, deux séquences, deux périodes, croisée, à dose unique, comparative de biodisponibilité orale des comprimés de méloxicam à 7,5 mg (test) d'Auro Pharma Inc. Inde et des comprimés MOBICOX à 7,5 mg (référence) de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., chez 28 sujets humains adultes, de sexe masculin, en bonne santé, à jeun.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité des comprimés de méloxicam à 7,5 mg

*Comprimés AURO-MELOXICAM à 7,5 mg, fabriqués par Aurobindo Pharma Ltd, Inde pour Auro Pharma Inc.

† Les comprimés Mobicox à 7,5 mg (référence) fabriqués par Boerhringer Ingelheim (Canada) ont été achetés au Canada.

§ Exprimé sous forme de médiane (plage) au lieu de moyenne arithmétique (% CV) $ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (%CV) uniquement

Études cliniques

Les études cliniques à répartition aléatoire menées avec le meloxicam n'avaient PAS comme objectif de détecter les différences en termes d'événements indésirables cardiovasculaires dans le cadre de soins chroniques.

Aucune étude prospective à long terme visant à comparer l'incidence de manifestations indésirables graves et significatives sur le plan clinique de l'appareil gastro-intestinal supérieur chez des patients recevant du meloxicam et d'autres AINS n'a été menée.

Arthrose

Étude 107.181 :

L'emploi de meloxicam pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose du genou et de la hanche a été évalué lors d'une étude contrôlée à double insu menée auprès d'un total de 774 patients répartis au hasard et traités par le meloxicam (n = 464), le placebo (n = 157) ou diclofénac (n = 153) pendant 12 semaines. Le meloxicam (3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg par jour) a été comparé au placebo et au diclofénac (100 mg) (voir le Tableau 5). Les quatre paramètres d'évaluation principaux étaient l'évaluation globale par l'investigateur, l'évaluation globale par le patient, l'évaluation de la douleur par le patient, et le score au questionnaire WOMAC total (questionnaire à remplir soi-même portant sur la douleur, la capacité fonctionnelle et la raideur) (voir le Tableau 6). Une amélioration significative sur le plan de chaque paramètre d'évaluation a été observée chez les patients recevant 7,5 mg de meloxicam par jour et 15 mg de meloxicam par jour, comparativement au placebo (voir le Tableau 6).

Polyarthrite rhumatoïde

Étude 107.183 :

Une étude comparative à double insu, contrôlée par placebo et médicament actif, d'une durée de 12 semaines, visant à évaluer des doses de meloxicam de 7,5 mg, 15 mg et 22,5 mg dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a également été effectuée dans le but d'évaluer toutes les doses de meloxicam dans une seule étude (voir le Tableau 5). Dans le cadre de cette étude, un total de 894 patients a été répartis au hasard et traités par placebo (n = 177), meloxicam (7,5 mg, 15 mg, 22 mg) (n = 536) ou diclofénac (2 x 75 mg) (n = 181) (voir le Tableau 5). Une dose biquotidienne de 75 mg de diclofénac a également été incluse à titre de témoin actif pour évaluer la sensibilité de l'étude. Les doses de meloxicam de 7,5 mg et 22,5 mg étaient statistiquement supérieures au placebo pour tous les paramètres d'évaluation principaux, alors que la dose de 15 mg était statistiquement supérieure pour trois paramètres d'évaluation principaux sur cinq (voir le Tableau 6). Le diclofénac s'est révélé supérieur au placebo pour quatre paramètres d'évaluation principaux sur cinq. Tous les traitements actifs étaient supérieurs au placebo pour les paramètres d'évaluation secondaires tels que l'abandon en raison d'un manque d'efficacité, l'évaluation globale de l'efficacité par le patient et l'investigateur, l'évaluation par le patient de la modification de la maladie arthritique et après ajustement en fonction de la valeur initiale également en ce qui concerne le questionnaire modifié de l'évaluation de l'état de santé.

L'évaluation de l'efficacité après 4 semaines a révélé des différences importantes entre les doses plus élevées de meloxicam et le placebo, mais pas entre la dose de 7,5 mg de meloxicam et le placebo, ce qui semble indiquer que la dose de 7,5 mg pourrait être une dose utile pour le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais que des poussées aiguës pourraient nécessiter une dose initiale plus élevée.

Données démographiques et plan des études

Tableau 5 : Sommaire des données démographiques des études cliniques sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde

Résultats des études

Tableau 6 : Résultats des études sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir la section MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

TOXICOLOGIE

Les valeurs de DL50 après administration orale variaient entre environ 98 mg/kg chez les rates et > 800 mg/kg chez les porcs miniatures. Les valeurs pour les doses intraveineuses variaient entre environ 52 mg/kg chez les rates et 100-200 mg/kg chez les porcs miniatures. Les principaux signes de toxicité comprenaient une diminution de l'activité motrice, l'anémie et la cyanose. La majorité des décès survenaient par suite d'ulcères gastriques et d'une péritonite perforante subséquente.

Des études sur la toxicité de doses répétées chez des rates et des porcs miniatures ont démontré des changements caractéristiques observés avec d'autres AINS, p. ex., des ulcères et des érosions gastro-intestinaux et, dans les études prolongées, une nécrose médullaire rénale. Les effets secondaires gastro- intestinaux ont été observés à des doses orales de 1 mg/kg et plus chez les rates et de 3 mg/kg et plus chez les porcs miniatures. L'administration intraveineuse de doses de 0,4 mg/kg chez les rates et de 9 mg/kg chez des porcs miniatures à causé des lésions gastro-intestinales. La nécrose médullaire rénale n'a été observée que chez les rates à des doses de 0,6 mg/kg ou plus, après une exposition au meloxicam durant toute la durée de leur vie.

Des études sur la reproduction menées auprès de rates ont démontré une réduction de l'ovulation, une inhibition de l'implantation et des effets embryotoxiques (augmentation de la résorption) à des doses maternelles toxiques de 1 mg/kg et plus. Les doses affectées excédaient la dose clinique (7,5 à 15 mg) d'un facteur de 6,6 à 3,3 fois sur une base en mg/kg (personne de 50 kg). Des effets fœtotoxique à la fin de la gestation communs à tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines ont été rapportés.

Des études de toxicité sur la reproduction menées auprès de rates et de lapines n'ont révélé aucune tératogénicité jusqu'à des doses orales de 4 mg/kg chez les rates et de 80 mg/kg chez les lapines. Des doses de 2,5 mg/kg chez les rates et de 20 mg/kg et plus chez les lapines étaient embryotoxiques. La prolongation de la gestation et de la mise bas, ainsi qu'une incidence plus élevée de mortinaissance, qui est un phénomène bien connu de l'inhibition des prostaglandines, ont été observées lors d'une étude péri- et postnatale à des doses de 0,125 mg/kg et plus. Des études non cliniques indiquent que le meloxicam se retrouve dans le lait de rates allaitant.

Le meloxicam n'a pas révélé d'effet mutagène avec le test d'Ames, le test à médiation par l’hôte et l'épreuve de mutation génique dans les cellules de mammifères (V79/HPRT), ni d'activité clastogène avec le test d'aberration chromosomique sur les lymphocytes humains et du test du micronoyau de la moelle osseuse réalisé in vivo sur des souris.

Des études sur le pouvoir carcinogène menées chez des rats et des souris n'ont révélé aucun risque carcinogène jusqu'à des doses de 0,8 mg/kg chez les rats et de 8 mg/kg chez les souris.

Dans les études à vie susmentionnées menées chez des rats et des souris, le meloxicam n'a pas endommagé le cartilage articulaire; il était considéré chondroneutre chez ces espèces.

Le meloxicam n'a pas causé de réactions immunogènes lors de tests chez des souris et des cobayes. Dans plusieurs tests, le meloxicam s'est révélé moins phototoxique que d'autres AINS plus anciens, mais semblable à ce niveau au piroxicam et au ténoxicam.

Lors d'études sur la tolérance locale, le meloxicam était bien toléré pour toutes les voies d'administration testées : intraveineuse, intramusculaire, rectale, dermique et oculaire.

RĖFERĖNCES

1. 1) Bigby M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Uses in dermatology and cutaneous toxicity. In: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Mechanisms and clinical uses. 2nd Edition. Eds. Lewis AJ, Furst DE. New York: Marcel Dekker Inc., 207-215:207-215.
2. 2) Bata MS, Al-Ramahi M, Salhab AS, Gharaibeh MN, Schwartz J. Delay of ovulation by meloxicam in healthy cycling volunteers: a placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Clin Pharmacol 2006; 46:925-932.
3. 3)

   Bird HA, Bevis PJR, Lapham G: An open study to assess the safety and tolerability of

   meloxicam 15 mg in subjects with rheumatoid disease and mild renal impairment. Data on file, Boehringer Ingelheim.

4. 4) Bush U, Heinzel G, Narjes H: The effect of cholestiramine on the pharmacokinetics of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) in man. Eur J Pharmacol 1995; 48: 269-72.
5. 5) Degner FL, Heinzel G, Narjes H et al.: The effect of meloxicam on the pharmacokinetics of beta-acetyl-digoxin. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 486-8.
6. 6)

   Distel M, Muller H, Bluhmki E et al.: Global analysis of safety of a new NSAID: meloxicam.

   Data on file, Boehringer Ingelheim.

7. 7) Engelhardt G, Homma D, Schlegel K et al.: Anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and related properties of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory agent with favourable gastrointestinal tolerance. Inflamm Res 1995; 44: 423-33.
8. 8) Engelhardt G, Homma D, Schnitzler C: Meloxicam: a potent inhibitor of adjuvant arthritis in the rat. Inflamm Res 1995; 44: 548-55.5)
9. 9)

   Engelhardt G, Bogel R, Schnitzler C et al.: Meloxicam: Influence on ArachidonicAcid

   Metabolism - Part I. IN VITRO FINDINGS. Biochem Pharmacol 1996; 51:21-8.

10. 10)

    Ericson A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod Toxicol 2001;

    15:371.

11. 11)

    European Commission Enterprise Directorate-General. Volume 3B Guidelines: Medicinal

    Products for Human Use: Safety, Environment and Information - Excipients in the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use. July 2003. CPMP/463/00

12. 12) Hosie J, Distel M, Bluhmki E: Meloxicam in osteoarthritis: a six-months, double-blind comparison with diclofenac sodium. Data on file, Boehringer Ingelheim
13. 13) Huskisson EC, Ghozlan R, Kurthen R et al.: A long term study to evaluate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthritis. Data on file, Boehringer Ingelheim.
14. 14) Li DK, Liu L, Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. Br Med J 2003; 327(7411):368.
15. 15)

    Linden B, Distel M, Bluhmki E: A double-blind study to compare the efficacy and safety of

    meloxicam 15 mg with piroxicam 20 mg in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Data on file, Boehringer Ingelheim.

16. 16) Muller FO, Schall R, de Vaal AC et al.: Influence of meloxicam on furosemide pharmaco- kinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Eur J Pharmacol 1995; 48: 247-51.
17. 17) Noble S, Balfour JA: Meloxicam - New Drug Profile. Drugs 1996; 51(3):424-430.
18. 18) Patoia L, Santucci L, Furno P et al.: A 4-week, double-blind, parallel-group study to compare the gastrointestinal effects of meloxicam 7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by means of faecal blood loss, endoscopy and symptoms evaluation in healthy volunteers. Data on file, Boehringer Ingelheim.
19. 19) Schmid J, Busch U, Heinzel G et al.: Meloxicam: pharmacokinetics and metabolic pattern after intravenous infusion and oral administration to healthy subjects. Drug Metab Dispos 1995; 23(11): 1206-13.
20. 20)

    Takeuchi K, Smale S, Premchand P, Maiden L, Sherwood R, Thjodleifsson B, Bjornsson E,

    Bjarnason I. Department of Internal Medicine, Guy's, King's, St. Thomas' Medical School, London, United Kingdom. Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Feb; 4(2):196-202.

21. 21) Tata LJ, Fortun PJ, Hubbard RB, Smeeth L, Hawkey CJ, Smith CJP, et al. Does concurrent prescription of selective serotonin reuptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs substantially increase the risk of upper gastrointestinal bleeding? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(3):175-181.
22. 22)

    Turck D, Busch U, Heinzel G et al.: Clinical pharmacokinetics of meloxicam. Eur J

    Rheumatol Inflamm 1996; 15: 23-30.

23. 23) Turck D, Busch U, Heinzel G et al.: Effect of food on the pharmacokinetics of meloxicam after oral administration. Clin Drug Invest 1995; 9: 270-6.
24. 24)

    Vane JR, Botting RM: New insights into the mode of action of anti-inflammatorydrugs.

    Inflamm Res 1995; 44: 1-10.

25. 25) Verhamme KMC, Dieleman JP, Wijk MAM van, Lei J van der, Bosch JLHR, Stricker BHC, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and increased risk of acute urinary retention. Arch Intern Med 2005; 165 (13):1547-1551.
26. 26)

    Warner TD et al.: Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo- oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis.

    Proc. Natl. Acad. Sci. 1999; 96: 7563-7568.

27. 27) Wojtulewski JA, Schattenkirchner M, Barcelo P et al.: A six-months double-blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg daily and naproxen 750 mg daily in patients with rheumatoid arthritis. Data on file, Boehringer Ingelheim.
28. 28)

    Monographie de produit, MOBICOX® (7.5 & 15 mg, comprimés), Boehringer

    Ingelheim (Canada) Ltd., 6 novembre, 2014, Control #176777

29. 29)

    ^Prpms-MELOXICAM (comprimés, 7.5 mg and 15 mg), Numéro de contrôle 255832,

    Product Monograph, Pharmascience Inc. (19 Janvier, 2022)