Auro-Repaglinide : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AURO-REPAGLINIDE est indiqué :

• Comme traitement d'appoint au régime alimentaire et à l’exercice pour réduire la glycémie chez les patients atteints du diabète de type 2 dont l’hyperglycémie ne peut être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire et l’exercice seuls.
• En combinaison avec la metformine pour réduire la glycémie chez les patients dont l'hyperglycémie ne peut être contrôlée par le régime alimentaire, l'exercice et la metformine en monothérapie.
• En combinaison avec la rosiglitazone lorsque la metformine est non tolérée ou contre-indiquée, lorsque le diabète n’est pas maîtrisé adéquatement par le régime alimentaire, l’exercice et la prise de rosiglitazone ou d’AURO-REPAGLINIDE en monothérapie.

Gériatrie (> 65 ans) : On recommande de porter une attention particulière et d’effectuer une surveillance étroite chez les personnes âgées de 65 à 75 ans qui présentent des troubles rénaux ou hépatiques ou d’autres problèmes médicaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

AURO-REPAGLINIDE n’est pas recommandé pour les patients âgés de plus de 75 ans en raison du manque de données sur l’innocuité ou l’efficacité du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Pédiatrie : Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients âgés de moins de 18 ans. Voir la section Mises en garde et Précautions.

CONTRE-INDICATIONS

AURO-REPAGLINIDE est contre-indiqué chez les patients :

• présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses ingrédients. Pour la liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• présentant une acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
• atteints du diabète de type 1.
• souffrant d’un trouble hépatique grave.

• prenant le gemfibrozil. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES).

• prenant du clopidogrel (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

AURO-REPAGLINIDE est efficace comme régulateur prandial du glucose et devrait être pris avant les repas (2, 3 ou 4 fois par jour, avant le repas). Par conséquent, si un repas est sauté ou retardé, la dose d’AURO-REPAGLINIDE devrait être sautée ou retardée, selon le cas.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

L’administration des sécrétagogues de l’insuline en général a été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire comparativement au traitement par un régime alimentaire seul ou combiné à l’insuline. Au cours des essais cliniques contrôlés comparant la répaglinide au glyburide et à d’autres sulfonylurées, la répaglinide n’était pas associé à plus de mortalité. L’incidence totale des manifestations cardiovasculaires graves, y compris la mort, était de 4,2 pour 100 années-patients.

Au cours des essais cliniques, l’incidence des effets cardiovasculaires graves liés au traitement par la répaglinide était plus élevée que celle du glyburide, mais moins élevée que celle du glipizide. (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et ESSAIS CLINIQUES).

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie : AURO-REPAGLINIDE peut causer une hypoglycémie. La sélection appropriée des patients, la posologie ainsi que les directives données aux patients sont importantes pour éviter des épisodes d’hypoglycémie.

L’insuffisance hépatique peut causer des taux élevés de la répaglinide sanguine et peut aussi réduire la capacité gluconéogène. Ces deux phénomènes augmentent le risque de graves réactions d’hypoglycémie. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). La AURO-REPAGLINIDE est contre-indiquée chez les patients souffrant d’un trouble hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les personnes âgées, affaiblies ou souffrant de malnutrition, ainsi que celles atteintes d’une insuffisance surrénale, pituitaire ou hépatique sont particulièrement sensibles à l’action hypoglycémiante des médicaments hypoglycémiants.

L’hypoglycémie peut être difficile à déceler chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des bloqueurs bêta-adrénergiques.

Il est plus probable qu’une hypoglycémie survienne quand l’apport calorique est déficient ou quand des repas sont sautés. Étant donné sa prise préprandiale, les patients sous AURO-REPAGLINIDE peuvent adapter leur traitement aux changements dans leurs habitudes alimentaires et ainsi diminuer le risque d’hypoglycémie quand un repas est sauté (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il est également plus probable qu’une hypoglycémie survienne après des exercices prolongés ou épuisants, après l’ingestion d’alcool ou quand on prend plus d’un hypoglycémiant.

Perte de contrôle glycémique : Une perte de contrôle glycémique peut survenir quand un patient stabilisé avec la répaglinide est exposé à un stress comme la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale. Il peut alors s’avérer nécessaire d’interrompre temporairement le traitement par AURO-REPAGLINIDE et d’administrer de l’insuline.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Les insuffisants hépatiques peuvent être exposés à des concentrations de répaglinide plus élevées que celles observées chez les patients dont la fonction hépatique est normale et qui prennent des doses habituelles de répaglinide. AURO-REPAGLINIDE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On doit appliquer des intervalles prolongés entre les ajustements posologiques pour permettre une évaluation complète de la réponse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme et Surveillance et examens de laboratoire, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Population particulières et états pathologiques). AURO-REPAGLINIDE est contre-indiqué chez les patients souffrant d’un trouble hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système nerveux

Des réactions graves d’hypoglycémie accompagnées de coma, de convulsions ou d’autres perturbations neurologiques surviennent rarement, mais elles constituent des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si on diagnostique ou soupçonne un coma hypoglycémique, on doit rapidement administrer une injection intraveineuse de solution de glucose, suivie d’une perfusion continue, conformément aux normes de la pratique médicale.

Rénale

Insuffisance rénale

Normalement, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale d’AURO-REPAGLINIDE chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Cependant, on doit porter une attention particulière aux augmentations subséquentes d’AURO-REPAGLINIDE chez les patients diabétiques de type 2 qui présentent une altération de la fonction rénale ou une insuffisance rénale nécessitant l’hémodialyse (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

Considérations préopératoires

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système endocrinien et métabolisme - Perte de contrôle glycémique.

Populations particulières

Femmes enceintes : AURO-REPAGLINIDE n’est pas recommandé pendant la grossesse. L’innocuité de la répaglinide chez les femmes enceintes n’a pas été établie (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : L’innocuité de la répaglinide chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie. Au cours d’études de reproduction chez le rat, des taux décelables d’AURO-REPAGLINIDE ont été retrouvés dans le lait maternel des rates, et une diminution de la glycémie a été observée chez leurs petits. On ignore si la répaglinide est excrétée dans le lait humain. La répaglinide n’est pas recommandée aux femmes qui allaitent, en raison du risque d’hypoglycémie pour les nourrissons (voir TOXICOLOGIE).

Pédiatrie (< 18 ans) : L'administration d’AURO-REPAGLINIDE à des patients d’âge pédiatrique n’est pas recommandée, puisque l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’a pas été établie chez cette catégorie de patients. Aucune étude n’a été effectuée sur la répaglinide chez des patients d’âge pédiatrique.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucun ajustement spécial de la dose n’est requis chez les personnes âgées. Quatre cent quinze (415) personnes âgées de plus de 65 ans ont participé à des études cliniques sur la répaglinide d’une durée d’au moins 24 semaines. Au cours d’essais comparatifs avec traitement actif de référence d’une durée de un an, on n’a observé aucune différence dans l’efficacité ou dans les effets indésirables entre ces patients âgés et les patients de moins de 65 ans, sauf pour une augmentation des manifestations cardiovasculaires anticipées en raison de l’âge, qui ont été

observées à la fois avec la répaglinide et les médicaments de comparaison. Il n’y a pas eu d’augmentation de la fréquence ou de la gravité de l’hypoglycémie chez les sujets âgés. Les autres rapports d’expérience clinique ne font pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes, mais on ne peut exclure une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées au traitement par la répaglinide, en particulier si elles souffrent de troubles rénaux, hépatiques ou autres (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients diabétiques de type 2 âgés de plus de 75 ans.

Insuffisance hépatique : AURO-REPAGLINIDE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. AURO-REPAGLINIDE est contre-indiqué chez les patients souffrant d’un trouble hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance rénale : Les ajustements posologiques doivent être faits avec prudence chez les patients diabétiques de type 2 qui présentent une altération de la fonction rénale ou une insuffisance rénale nécessitant l’hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

Surveillance et examens de laboratoire

En plus de l’autosurveillance du glucose sanguin ou urinaire par le patient, le médecin doit surveiller la glycémie pour déterminer la dose efficace minimale. Une surveillance périodique est nécessaire pour déceler un échec primaire (effet hypoglycémiant insuffisant à la dose maximale recommandée) et un échec secondaire (perte d’efficacité après une période initiale d’efficacité).

On devrait envisager de surveiller plus étroitement la glycémie des patients qui présentent un risque accru d’hypoglycémie ou qui risquent de perdre leur contrôle glycémique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système endocrinien et métabolisme). Les taux d’hémoglobine glycosylée (HbA_1C) sont utiles pour le suivi de la réponse à long terme.

Une évaluation de la fonction hépatique devrait être effectuée avant le début du traitement et périodiquement chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables à un médicament

L’effet indésirable observé le plus souvent est l’hypoglycémie. Quel que soit le traitement antidiabétique, la survenue de cet effet indésirable dépend de facteurs individuels, comme les habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice et le stress.

Au cours des essais comparatifs de un an, l’incidence des manifestations n’était pas supérieure à 1 %, sauf pour les douleurs thoraciques (1,8 %) et l’angine (1,8 %). L’incidence totale des autres manifestations cardiovasculaires (hypertension, anomalies de l’ECG, infarctus du myocarde, arythmies et palpitations) était ≤ 1 % et n’était pas différente entre la répaglinide et les médicaments de comparaison.

L’incidence de l’ensemble des manifestations cardiovasculaires graves, y compris l’ischémie, était un peu plus élevée pour la répaglinide (4 %) que pour les sulfonylurées (3 %) dans le cadre des essais cliniques comparatifs contrôlés. Dans les essais contrôlés de un an, la répaglinide n’était pas associée à un taux de mortalité plus élevé que ceux observés avec les autres hypoglycémiants oraux.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

La répaglinide a été administrée à 2 931 sujets dans le monde au cours d’essais cliniques. Environ 1 500 de ces sujets atteints de diabète de type 2 ont été traités durant au moins 3 mois, 1 000, durant au moins 6 mois et 800, durant au moins un an. La majorité de ces sujets (1 228) ont reçu de la répaglinide à raison de 0,5 mg à 4 mg trois fois par jour, à l’heure des repas, dans le cadre de l’un des cinq essais contrôlés avec un traitement actif, d’une durée de un an. Les médicaments de comparaison de ces essais de un an étaient des sulfonylurées (SU) orales.

La répaglinide a bien été tolérée au cours de ces essais cliniques, et l’analyse des effets indésirables ne démontre aucune relation entre la dose et la fréquence de ces effets. Sur une période de un an, les profils d’effets indésirables des groupes répaglinide et SU à l’étude étaient généralement comparables. Le taux de retrait pour effet indésirable était de 13 % chez les patients recevant la répaglinide et de 14 % chez ceux recevant une SU. Les effets indésirables qui ont entraîné un retrait le plus souvent sont l’hyperglycémie, l’hypoglycémie et les symptômes associés. Une hypoglycémie légère ou modérée est survenue chez 16 % des patients recevant la répaglinide et 20 % de ceux recevant une SU.

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables fréquemment constatés chez les patients recevant de la répaglinide comparativement au placebo (au cours des essais de moins de 6 mois) et au glyburide, au gliclazide ou au glipizide au cours des essais de un an. Le profil d’effets indésirables de la répaglinide était en grande partie comparable à celui des sulfonylurées (SU).

Tableau 2 – Effets indésirables apparus pendant le traitement par la répaglinide à une fréquence 1 % ayant un lien possible ou probable avec la prise du médicament

* Aucun effet observé

Effets indésirables observés moins souvent au cours des essais cliniques (< 1 %)

Troubles cardiovasculaires

Au cours des essais comparatifs de un an, l’incidence de chaque manifestation cardiovasculaire ayant un lien possible ou probable avec le médicament étudié était inférieure à 1 %.

L’incidence de l’ensemble des manifestations cardiovasculaires graves (que la manifestation ait un lien possible ou probable avec le médicament étudié ou non), y compris l’ischémie, était un peu plus élevée pour la répaglinide (4 %) que pour les sulfonylurées (3 %) dans le cadre des essais cliniques comparatifs contrôlés. Dans les essais contrôlés de un an, la répaglinide n’était pas associé à un taux de mortalité plus élevé que ceux observés avec les autres hypoglycémiants oraux.

Tableau 3 – Résumé des manifestations cardiovasculaires graves (% du nombre total de patients avec manifestations)

*glyburide et glipizide

Troubles oculaires : Trouble de la vue très rare

De tels troubles ont été signalés très rarement après l’instauration d’un traitement par la répaglinide pendant les essais cliniques. Aucun de ces cas n’a entraîné l’abandon du traitement par la répaglinide.

Troubles gastro-intestinaux : Vomissements

Troubles hépatobiliaires : Dysfonction hépatique grave

On a signalé de très rares cas de dysfonction hépatique grave. Cependant, d’autres causes étaient en jeu dans ces cas, et un lien causal avec le traitement par la répaglinide n’a pas été établi.

Troubles du système immunitaire: Allergie. Des réactions d’hypersensibilité généralisées ou des réactions immunologiques, telles qu’une vascularite, surviennent très rarement.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Des réactions d’hypersensibilité de la peau, notamment de l’érythème, des démangeaisons, une éruption cutanée et de l’urticaire, peuvent survenir.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Parmi les effets indésirables observés moins souvent au cours des essais cliniques, y compris les manifestations sans lien possible ou probable avec le médicament à l’étude, se trouvent une élévation des enzymes hépatiques, une bilirubinémie, une thrombocytopénie et une leucopénie.

On a rapporté des cas isolés d’élévation des enzymes hépatiques durant le traitement par la répaglinide. La plupart des cas étaient légers et transitoires, et très peu de patients ont abandonné le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du médicament

Troubles oculaires : trouble de la vue

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, constipation, nausées

Troubles hépatobiliaires : dysfonction hépatique, élévation des enzymes hépatiques

Troubles du système immunitaire : très rares cas d’allergie et de réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie, coma hypoglycémique, inconscience hypoglycémique

Des rapports ont fait état d’épisodes d’hypoglycémie graves survenus chez des patients prenant en même temps du répaglinide et du gemfibrozil. L’administration concomitante du répaglinide et du gemfibrozil est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hypersensibilité (érythème, démangeaisons, éruption cutanée, urticaire)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

L’administration concomitante du gemfibrozil et du répaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament).

L’administration concomitante du clopidogrel et du répaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament).

Aperçu

Les études d’interactions médicamenteuses effectuées chez des volontaires en bonne santé ont montré que la répaglinide n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine à l’état d’équilibre. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie de ces composés lorsqu’ils sont administrés avec la répaglinide. L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’œstrogènes ou de simvastatine avec la répaglinide n’a pas modifié de façon significative l’absorption et le sort de la répaglinide.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau suivant est établie à partir de signalements de cas, d'études cliniques ou du risque potentiel d'interaction grave (médicaments contre-indiqués).

L’administration concomitante des médicaments suivants et du répaglinide a été étudiée chez des volontaires en bonne santé.

Tableau 4 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de case; EC = essai clinique; T = théorique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmatique de répaglinide. Une étude portant sur l’ingestion de jus de pamplemousse par des sujets en bonne santé 2 heures avant la prise de répaglinide a montré une augmentation de l’ASC de 13 %. Aucune autre interaction avec des aliments n'a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n'a été établie.

Interactions médicament-examen de laboratoire

Aucune interaction avec des examens de laboratoire n’a été établie.

Interactions médicament-mode de vie

L’alcool peut intensifier ou prolonger l’effet hypoglycémiant de la répaglinide. L’hypoglycémie peut réduire la capacité du patient à se concentrer et à réagir, ce qui peut représenter un risque dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes, par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre des précautions afin d'éviter une crise d’hypoglycémie en conduisant. Cette mesure est particulièrement importante pour les patients qui ont de la difficulté à reconnaître les symptômes avant-coureurs de l'hypoglycémie ou qui sont fréquemment victimes d’hypoglycémie. Dans ces circonstances, il serait judicieux d’évaluer la capacité du patient à conduire un véhicule.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il n’y a pas de schéma posologique fixe pour le traitement du diabète de type 2 avec AURO-REPAGLINIDE

Les doses d’AURO-REPAGLINIDE sont habituellement prises 15 minutes avant le repas, mais elles peuvent être prises n’importe quand dans les 30 minutes avant le repas. Les patients qui sautent un repas (ou prennent un repas additionnel) doivent être avisés de sauter (ou d’ajouter) une dose pour ce repas.

L’administration à court terme d’AURO-REPAGLINIDE pourrait se révéler suffisante dans les cas de perte transitoire de contrôle chez les patients qui répondent habituellement bien à leur régime alimentaire.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Dose initiale

Pour les patients non traités auparavant avec un antidiabétique ou ceux dont le taux d’HbA_1C est < 8 %, la dose initiale est de 0,5 mg à pendre avant chaque repas.

Pour les patients traités auparavant avec des hypoglycémiants ou dont le taux d’HbA_1C est ≥ 8 %, la dose initiale est de 1 ou 2 mg avant chaque repas.

Remplacement d’un autre traitement

Quand AURO-REPAGLINIDE est utilisé pour remplacer un autre hypoglycémiant oral, on peut instituer son utilisation le jour suivant la dernière dose de l’ancien traitement. Les patients doivent alors être suivis de façon attentive pour déceler l’apparition d’hypoglycémie en raison du chevauchement possible des effets médicamenteux. Lorsqu’on remplace une sulfonylurée à longue demi-vie (p. ex. le chlorpropamide) par AURO-REPAGLINIDE, une étroite surveillance pourrait être indiquée pendant une semaine ou plus.

Ajustement

Les ajustements posologiques devraient être déterminés selon la réponse glycémique, habituellement la glycémie à jeun. La dose préprandiale devrait être doublée jusqu’à concurrence de 4 mg ou l’obtention d’une réponse glycémique satisfaisante. Une durée minimale d’une semaine est nécessaire entre les ajustements pour pouvoir évaluer la réponse.

Traitement d’entretien

L’éventail posologique recommandé est de 0,5 mg à 4,0 mg, avec les repas. AURO-REPAGLINIDE offre une posologie flexible et peut être pris de façon préprandiale 2, 3 ou 4 fois par jour en fonction des changements dans les habitudes alimentaires du patient. La dose maximale recommandée est de 16 mg par jour.

On devrait suivre l’efficacité à long terme du traitement par des évaluations du taux d’HbA_1C tous les 3 mois. Ne pas suivre un schéma posologique approprié risque de précipiter une hypoglycémie ou une hyperglycémie. Les patients qui ne suivent pas leur régime alimentaire ou leur traitement médicamenteux tel qu’ils ont été prescrits sont plus susceptibles de présenter une réponse insatisfaisante, y compris des épisodes d’hypoglycémie.

Quand les patients sous contrôle glycémique serré sautent un repas, le risque d’hypoglycémie est moindre avec AURO-REPAGLINIDE qu’avec un hypoglycémiant ayant une demi-vie plus longue.

Traitement d’association

Si le traitement par la répaglinide seule ne produit pas un contrôle adéquat de la glycémie, on peut lui ajouter la metformine ou la rosiglitazone. Ou alors, si la metformine ou la rosiglitazone en monothérapie ne produit pas un contrôle adéquat de la glycémie, la répaglinide peut lui être ajoutée. La dose initiale et les ajustements posologiques du traitement d’association avec la répaglinide sont les mêmes que pour la monothérapie par la répaglinide. La dose de chaque médicament devrait être ajustée avec précaution pour déterminer la dose minimale requise pour l’obtention de l’effet pharmacologique désiré. Sinon, il pourrait survenir une augmentation de la fréquence des épisodes d’hypoglycémie. On devrait surveiller adéquatement la glycémie à jeun (GJ) et l’HbA_1C pour s’assurer que le patient n’est pas soumis à de trop fortes concentrations de médicament ou à un risque accru d’échec secondaire du traitement.

Dose oubliée

En cas d’oubli d'une dose, il faut prendre la dose suivante comme d’habitude. La dose ne doit pas être doublée.

SURDOSAGE

Au cours d’un essai clinique, des patients ont reçu des doses croissantes de répaglinide allant jusqu’à 80 mg par jour pendant 14 jours. Il y a eu peu d’effets indésirables autres que ceux associés à l’effet pharmacodynamique prévu, c’est-à-dire la diminution de la glycémie. Une hypoglycémie n’est pas survenue quand des repas ont été pris en conjonction avec ces doses élevées.

Les symptômes d’hypoglycémie sans perte de connaissance ou manifestations neurologiques doivent être traités énergiquement à l’aide de glucose par voie orale et d’ajustements dans la posologie du médicament et/ou les repas. La surveillance étroite peut se poursuivre jusqu’à ce que le médecin s’assure que le patient est hors de danger. On devrait surveiller les patients étroitement pendant au moins 24 à 48 heures, car l’hypoglycémie pourrait se reproduire après une récupération clinique apparente. Rien n’indique que la répaglinide soit dialysable par hémodialyse.

Pour la gestion d’une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La répaglinide est un hypoglycémiant oral destiné au traitement du diabète de type 2. La répaglinide est un sécrétagogue de l’insuline à action de courte durée qui diminue la glycémie (mesurée par l’HbA_1C et la glycémie à jeun) et qui est efficace dans la régulation des pics glycémiques prandiaux (liés aux repas). Le répaglinide réduit la glycémie en stimulant la libération d’insuline par le pancréas. Cette action est tributaire des cellules bêta fonctionnelles des îlots pancréatiques. La libération d’insuline est un effet glucodépendant, qui diminue de pair avec la glycémie. Le répaglinide ne s’apparente pas chimiquement aux sulfonylurées utilisées dans le traitement oral du diabète de type 2.

La répaglinide ferme les canaux potassiques dépendant de l’ATP dans la membrane des cellules bêta en se fixant à des sites caractérisables. Ce blocage des canaux potassiques dépolarise les cellules bêta, ce qui entraîne une ouverture des canaux calciques. L’afflux de calcium qui en résulte provoque la sécrétion d’insuline. Ce mécanisme au niveau des canaux ioniques dépend fortement du tissu, la répaglinide n’ayant qu’une faible affinité pour les muscles cardiaques et squelettiques.

Pharmacocinétique

Absorption : Après son administration par voie orale, la répaglinide est rapidement et complètement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Après l’administration de doses orales

uniques ou multiples à des sujets en bonne santé ou à des patients, le médicament atteint sa concentration maximale (C_max) en moins d’une heure (T_max). La répaglinide est rapidement éliminée du flot sanguin, avec une demi-vie approximative d’une heure. La biodisponibilité moyenne absolue est de 56 %. Quand on a administré la répaglinide avec des aliments, le T_max moyen n’était pas modifié, mais la C_max et l’ASC (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) moyennes ont diminué de 20 % et de 12,4 % respectivement.

Distribution : Après une administration intraveineuse (IV) à des sujets en bonne santé, le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_eq) était de 31 litres approximativement et la clairance corporelle totale (CL), de 38 litres/heure. La liaison protéique et la liaison à l’albumine sérique humaine étaient supérieures à 98 %.

Métabolisme : Après une administration orale ou IV, la répaglinide est complètement métabolisée par biotransformation oxydative et par conjugaison directe avec de l’acide glucuronique. Les métabolites principaux sont un acide dicarboxylique oxydé (M₂), l’amine aromatique (M₁) et l’acyl-glucuronide (M₇). Il a été démontré que le système enzymatique du cytochrome P-450, notamment le 2C8 et le 3A4, intervient dans la N-désalkylation de la répaglinide en M₂ et l’oxydation subséquente en M₁. Les métabolites ne contribuent pas à l’effet hypoglycémiant de la répaglinide.

Élimination : Dans les 96 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de¹⁴C-répaglinide, environ 90 % du produit radiomarqué a été récupéré dans les matières fécales et 8 %, dans l’urine. Seulement 0,1 % de la dose a été éliminé dans l’urine sous forme de molécule mère. Le métabolite principal (M₂) représentait 60 % de la dose administrée. On a récupéré moins de 2 % de la molécule mère dans les matières fécales.

Paramètres pharmacocinétiques : Les données indiquent que la répaglinide ne s’est pas accumulée dans le sérum. La linéarité pharmacocinétique de la répaglinide a été démontrée pour des doses allant de 0,5 mg à 4 mg.

Le tableau ci-après résume les paramètres pharmacocinétiques de la répaglinide obtenus au cours d’une étude croisée à dose unique chez des sujets en bonne santé et d’une étude à groupes parallèles et à doses multiples, sur la proportionnalité de la dose (0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg), chez des patients atteints du diabète de type 2.

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques du répaglinide

a : administré trois fois par jour avant un repas CL = clairance corporelle totale Veq = volume de distribution à l’équilibre Biodisp. absolue = biodisponibilité absolue

Variabilité : Les variabilités intra-individuelle et interindividuelle (coefficient de variation) de l’ASC étaient de 36 % et de 69 % respectivement, après l’administration de doses multiples de comprimés de répaglinide à des patients (0,25 mg à 4 mg avec chaque repas).

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Des sujets volontaires en bonne santé ont été traités par l’administration de 2 mg de répaglinide avant chacun des trois repas. Il n’y avait pas de différence significative dans la pharmacocinétique de la répaglinide entre le groupe de patients de moins de 65 ans et un groupe de dimension comparable de patients ayant 65 ans ou plus.

Sexe : Une comparaison pharmacocinétique de sujets des deux sexes a démontré que l’ASC était de 15 % à 70 % supérieure chez les sujets de sexe féminin atteints du diabète de type 2 pour des doses allant de 0,5 mg à 4 mg. Cette différence ne s’est pas reflétée dans la fréquence des épisodes d’hypoglycémie (hommes : 16 %; femmes : 17 %) ou par d’autres effets indésirables. Le sexe du patient ne dicte aucune modification des recommandations posologiques générales puisque la posologie doit être individualisée afin d’optimiser la réponse clinique.

Race : Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée pour déterminer les effets reliés à la race. Cependant, une étude de un an effectuée aux États-Unis chez des patients atteints du diabète de type 2 a démontré que l’effet hypoglycémiant était comparable chez les sujets de race blanche (n = 297) et les Afro-Américains (n = 33). Au cours d’une étude sur la relation dose-effet effectuée aux États-Unis, il n’y a eu aucune différence apparente dans l’exposition (ASC) entre les sujets de race blanche (n = 74) et les Latino-Américains (n = 33).

Insuffisance hépatique : Une étude ouverte à dose unique a été menée chez 12 sujets en bonne santé et 12 patients souffrant de maladie hépatique chronique (MHC), classés selon la clairance de la caféine. Les patients atteints d’une altération modérée à grave de la fonction hépatique ont présenté des concentrations sériques plus élevées et plus prolongées de répaglinide totale et de répaglinide non liée en comparaison des sujets sains (ASC_{sain :} 91,6 ng/mL•h; ASC_{patients MHC :} 368,9 ng/mL•h; C_{max sain :} 46,7 ng/mL; C_{max patients MHC :} 105,4 ng/mL). L’ASC et la clairance de la caféine étaient statistiquement corrélées. Aucune différence dans les profils de glycémie n’a été observée entre les groupes de patients. Aux mêmes doses, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à des concentrations plus élevées de répaglinide et de ses métabolites que les patients présentant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale : On a évalué la pharmacocinétique de la répaglinide à des doses uniques et à l’état d’équilibre chez des patients présentant des degrés variés de dysfonction rénale. La répaglinide a été bien tolérée par tous les groupes de patients. Les valeurs de l’ASC et de la C_max après la prise de doses multiples de 2 mg de répaglinide étaient plus élevées dans les trois groupes de patients atteints d’une altération de la fonction rénale (ASCdysfonction faible/modérée : 90,8 ng/mL•h à ASCdysfonction grave : 137,7 ng/mL•h contre ASCsain : 29,1 ng/mL•h; Cmax dysfonction faible/modérée : 46,7 ng/mL à Cmax dysfonction grave : 44,0 ng/mL contre C_{max sain :} 20,6 ng/mL). L’ASC de la répaglinide ne présente qu’une faible corrélation avec la clairance de la créatinine.

Polymorphisme génétique : Chez des sujets sains, le polymorphisme du gène SLCO1B1 (c.521T>C) qui code pour le transporteur OATP1B1 a donné lieu à une exposition (ASC) environ 72 % plus élevée. Le polymorphisme de l’enzyme CYP2C8 (CYP2C8*3) a fait l’objet de diverses études chez des sujets sains. L’allèle CYP2C8*3 ne produisait aucun effet sur l’exposition (ASC) ou était associée à une réduction de 50 % environ. Les effets observés sont des facteurs qui expliquent la variabilité interindividuelle observée en fonction de la variabilité de l’expression des enzymes de biotransformation.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). Protéger de l'humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Répaglinide

Nom chimique : Acide (+)-2-éthoxy-α[[(S)-α-isobutyl-o-piperdinobenzyl]

carbamoyl]-p-toluique

Formule moléculaire C₂₇H₃₆N₂O₄

Masse moléculaire : 452,6 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La répaglinide est une poudre de couleur blanche à blanc cassé. Il est facilement soluble dans le méthanol et le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau.

ESSAIS CLINIQUES

Une étude à double insu, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 40 volontaires adultes sains et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés Auro- Répaglinide à 2 mg (À l’étude; Aurobindo Pharma Limitée., Inde), à celle des comprimés GlucoNorm® à 2mg (Référence; Novo Nordisk Canada Inc.). Un sommaire des données sur la biodisponibilité est présenté dans le tableau ci-dessous :

Résumé des données de biodisponibilité comparée.

^∗Comprimés AURO-REPAGLINIDE (comprimés de répaglinide à 2 mg) d’Auro Pharma Inc. ^† Comprimés GlucoNorm® (comprimés de répaglinide à 2 mg) de Novo Nordisk Canada Inc., achetés au Canada. ^§Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

^$Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Données démographiques et plan des essais

Un essai à double insu, à contrôle placebo, d’une durée de 4 semaines, sur la relation dose-effet a été mené chez des patients atteints du diabète de type 2, en utilisant des doses de 0,25 mg à 4 mg administrées avec chacun des trois repas quotidiens. Le traitement par la répaglinide a produit une diminution de la glycémie proportionnelle à la dose sur tout l’éventail posologique. Les taux plasmatiques d’insuline ont augmenté après les repas et ont redescendu avant le repas suivant. La plus grande partie de l’effet hypoglycémiant à jeun était évidente après 1 à 2 semaines.

Au cours d’une étude de détermination de la dose, d’une durée de 3 mois, à double insu et à contrôle placebo, les doses de répaglinide ou de placebo de chaque patient ont été augmentées hebdomadairement à partir de 0,25 mg jusqu’à un maximum de 4 mg, en passant par 0,5 mg, 1 mg et 2 mg, jusqu’à ce que la glycémie à jeun (GJ) soit < 8,9 mmol/L ou que la dose maximale

soit atteinte. On a continué l’administration de la dose permettant le contrôle visé ou de la dose maximale jusqu’à la fin de l’étude. La GJ et la glycémie postprandiale (GPP) à 2 heures ont augmenté chez les patients recevant le placebo et ont diminué chez ceux recevant la répaglinide. Les différences entre le groupe sous répaglinide et le groupe sous placebo étaient de -3,41 mmol/L (GJ) et de -5,78 mmol/L (GPP). La différence absolue d’HbA_1C (qui reflète le contrôle à long terme de la glycémie) entre les deux groupes était de 1,7 %.

Tableau 6 – Répaglinide vs placebo : GJ, GPP et HbA1c moyennes

PL = placebo, R = répaglinide

* p≤ 0,05 pour la différence entre les groupes

Un autre essai à double insu et à contrôle placebo a été mené chez 362 patients traités durant 24 semaines. L’efficacité des doses préprandiales de 1 mg et 4 mg a été démontrée par la réduction de la glycémie à jeun et celle de l’HbA_1C à la fin de l’étude. Le taux d’HbA_1C des patients traités par la répaglinide (les 2 groupes recevant 1 mg et 4 mg combinés) à la fin de l’étude était inférieur à celui des patients recevant le placebo, et ce, de 2,1 % chez les patients n’ayant pas reçu d’hypoglycémiants oraux auparavant et de 1,7 % chez les patients en ayant reçu auparavant. Au cours de cet essai à doses fixes, les patients n’ayant jamais reçu d’hypoglycémiants oraux ainsi que ceux ayant une glycémie relativement bien contrôlée au départ (HbA_1C < 8 %) ont présenté une plus forte diminution de la glycémie et une fréquence plus élevée d’épisodes d’hypoglycémie. Les patients ayant auparavant été traités et qui présentaient un taux initial d’HbA_1C ≥ 8 % ont signalé de l’hypoglycémie à la même fréquence que ceux recevant le placebo. Le remplacement des hypoglycémiants oraux utilisés auparavant par la répaglinide n’a provoqué aucun gain pondéral moyen chez les patients. Le gain pondéral moyen des patients traités par la répaglinide qui n’avaient pas reçu auparavant de sulfonylurées était de 3,3 %.

On a étudié l’administration de répaglinide en relation avec la libération prandiale d’insuline au cours de trois essais menés chez 58 patients. Le contrôle de la glycémie a été maintenu durant une période pendant laquelle les schémas alimentaire et posologique ont varié (2, 3 ou 4 repas par jour et 2, 3 ou 4 prises préprandiales) comparativement à une période comportant 3 repas réguliers et 3 doses préprandiales par jour. Il a aussi été montré que la répaglinide peut être administrée au début d’un repas, 15 minutes ou 30 minutes avant le repas et produire le même effet hypoglycémiant.

On a comparé la répaglinide à d’autres sécrétagogues de l’insuline pendant un an, au cours d’essais contrôlés, pour comparer leur efficacité et leur innocuité. On a signalé de l’hypoglycémie chez 16 % des 1 228 patients recevant la répaglinide, chez 20 % des 417 patients recevant le glyburide et chez 19 % des 81 patients recevant le glipizide. Aucun des patients traités par la répaglinide et présentant une hypoglycémie symptomatique n’a subi de coma ni requis d’hospitalisation.

On a étudié la répaglinide en association avec la metformine chez 83 patients dont le contrôle de la glycémie n’était pas satisfaisant avec une combinaison d’exercice, de régime alimentaire et de metformine seule. Le traitement d’association par la répaglinide et la metformine a eu pour résultat une amélioration synergique du contrôle de la glycémie comparativement à la monothérapie par la répaglinide ou la metformine. On a noté une amélioration absolue de 1 % de l’HbA_1C et une diminution additionnelle de 1,94 mmol/L de la GJ.

Tableau 7 - Traitement par la répaglinide et la metformine : Variation moyenne de l’HbA1C et de la GJ en trois mois de traitement

* p # 0,05 pour la comparaison entre le traitement d’association et chaque monothérapie

Un essai d’une durée de 24 semaines auquel ont participé 252 patients ayant déjà été traités par une sulfonylurée ou la metformine (HbA1c > 7,0 %) a permis de comparer le traitement par la répaglinide et celui par la rosiglitazone à leur utilisation en association. En comparaison avec les monothérapies, le traitement d’association a entraîné une amélioration significativement supérieure du contrôle glycémique. Les effets du traitement d’association sur la glycémie ont permis de réduire la dose quotidienne totale de la répaglinide et celle de la rosiglitazone. Le groupe recevant le traitement d’association a présenté une efficacité plus grande avec la moitié de la dose quotidienne médiane de répaglinide et de rosiglitazone que les groupes recevant l’un ou l’autre de ces produits en monothérapie. L’augmentation pondérale moyenne reliée au traitement d’association, au traitement par la répaglinide et à celui par la rosiglitazone était respectivement de 4,4 kg, de 1,6 kg et de 2,3 kg.

Tableau 8 : Traitement par la répaglinide et la rosiglitazone : Variation moyenne de l’HbA_1C et de la GJ en 24 semaines de traitement

* p < 0,001 pour la comparaison entre le traitement d’association et chaque monothérapie

Traitement d’association avec la rosiglitazone

Au cours d’un essai clinique comparatif d’une durée de 24 semaines sur le traitement d’association par la répaglinide et la rosiglitazone (au total, 127 patients ayant reçu le traitement d’association), on a signalé de l’hypoglycémie (glycémie < 2,78 mmol/l) chez 9 % des patients recevant le traitement d’association comparativement à 6 % dans le groupe répaglinide seule et à 2 % dans le groupe rosiglitazone seule.

Durant cet essai, 5 des 127 patients du groupe répaglinide-rosiglitazone ont présenté un œdème périphérique comparativement à 2 des 62 patients du groupe rosiglitazone seule et à aucun patient dans le groupe répaglinide seule. Aucun des patients du groupe répaglinide-rosiglitazone n’a souffert d’œdème accompagné d’insuffisance cardiaque.

Dans le groupe répaglinide-rosiglitazone, le changement de poids moyen par rapport au début de l’essai s’élevait à +4,4 kg. Aucun patient ayant reçu le traitement d’association n’a présenté d’élévation des transaminases hépatiques (équivalant, par définition, à trois fois la limite supérieure des valeurs normales).

Tableau 9 – Traitement par la répaglinide et la rosiglitazone : Épisodes d’hypoglycémie, œdème périphérique et changement de poids

Effets cardiovasculaires

L’incidence des effets indésirables cardiovasculaires graves liés au traitement par la répaglinide était plus élevée que celle du glyburide, mais moins élevée que celle du glipizide. La différence d’incidence n’était pas statistiquement significative quand on a tenu compte des différences initiales dans les antécédents médicaux et les facteurs prédisposants. Les différences initiales dans l’ECG, les antécédents cardiovasculaires et le cholestérol pourraient avoir contribué en partie à la différence d’incidence. Lorsqu’on a comparé la répaglinide aux sulfonylurées dans leur ensemble, on n’a pas observé de différence statistiquement significative pour les manifestations cardiovasculaires graves ou pour l’ensemble des manifestations cardiovasculaires. Les analyses relatives à la dose n’ont révélé aucune augmentation du risque cardiovasculaire avec l’augmentation des doses de répaglinide.

Voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

ÉTUDES ANIMALES :

Pharmacodynamique

Tableau 10 – Modèles pharmacologiques animaux et résultats des études

IV = intraveineux, PO = par voie orale (per os)

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Chez le rat, par voie orale, la répaglinide n’a pas fait preuve de toxicité aiguë significative; la DL₅₀ était > 3000 mg/kg pour les mâles, et de 2500 à 3000 mg/kg pour les femelles. Par voie intraveineuse, pour les rats, les DL₅₀ de la répaglinide étaient > 50 mg/kg pour les mâles, et de 20 à

50 mg/kg pour les femelles. Les signes cliniques étaient semblables à ceux observés après l’administration orale.

Les chiens se sont avérés plus sensibles que les rats. La mort est survenue chez les chiens à 300 et 1000 mg/kg.

Les deux espèces d’animaux ont présenté des signes évoquant des effets sur le SNC, y compris une diminution de l’activité, un ptosis et l’hypothermie chez le rat ainsi que des tremblements, des vomissements et une démarche titubante chez le chien. À la nécropsie, on n’a observé aucune lésion imputable au médicament pour l’une ou l’autre espèce.

Tableau 11 – Études de toxicité à long terme

Rat

Chbb : Thom 20M,

20F/groupe

femelles : 150 à 180 g

mâles : 180 à 250 g

Alimentation 13 sem.,

groupes de récupération de 6 sem. après 13

semaines de traitement (10

animaux/ groupe)

0, 30, 60, 120, 240

Aucun effet du traitement sur la mortalité, la consommation d’eau, l’ophtalmologie, la fréquence cardiaque, l’hématologie, le sang fécal occulte, la pathologie macroscopique, les poids des organes, l’histopathologie ou la cytologie de la moelle osseuse.

Signes cliniques : Apparence non soignée durant les 2 premières semaines de traitement pour les groupes de 120 et 240 mg/kg. La consommation d’aliments a légèrement diminué chez les mâles (tous les groupes) et

Tableau 12 – Carcinogénicité

Tableau 13 – Reproduction et tératologie

Pendant toute la gestation, la répaglinide n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins à des doses 40 fois (rats) et environ 0,8 fois (lapin) la dose maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²). Cependant, au cours de certaines études menées sur des rats, la progéniture de rates exposées à des doses élevées de répaglinide durant le dernier trimestre de la grossesse et durant la lactation a développé des malformations squelettiques : raccourcissement, épaississement et courbure de l’humérus durant la période postnatale. Cet effet n’a pas été observé à des doses s’élevant à 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²) administrées durant toute la gestation ou à des doses plus élevées administrées durant les deux premiers trimestres de la gestation.

Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse chez l’humain, l’utilisation de la répaglinide n’est pas recommandée durant la grossesse.

RÉFÉRENCES

1. 1. Ampudia-Blasco FJ, Heinemann L, Bender R et al. Comparative dose-related time-action profiles of glibenclamide and a new non-sulphonylurea drug, AG-EE 623 ZW, during euglycaemic clamp in healthy subjects. Diabetologia 1994; 37: 703-707.
2. 2.

   Kajosaari L.I., Niemi M, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen P.J., Backman J.T. Clinical

   Pharmacology and Therapeutics 2006; 78 (4): 388-399.

3. 3. Wolffenbuttel BHR, Nijst L, Sels JPJE, Menheere PPCA, Muller PG. Effects of a new oral hypoglycemic agent, répaglinide, on metabolic control in sulphonylurea-treated patients with NIDDM. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 113-116.
4. 4. Expert Committee of the Canadian Diabetes Advisory Board. Clinical practice guidelines for treatment of diabetes mellitus. Can Med Assoc J 1992;147:697-712.
5. 5.

   Raskin P, McGill J, Hale P, Khutoryansky N, Santiago, O. Repaglinide/Rosiglitazone

   Combination Therapy of Type 2 Diabetes. DIABETES, Abstracts from ADA 61st Scientific Sessions, June 2001, Vol 50, Supp 2

6. 6. Marbury T, Ruckle JL, Hatorp P et al. Pharmacokinetics of répaglinide in subjects with renal impairment. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2000; 67(1): 7-15.
7. 7.

   Bidstrup TB, Damkier P, Olsen AK, Ekblom M, Karlsson A, Brøsen K. The impact of

   CYP2C8 polymorphism and grapefruit juice on the pharmacokinetics of répaglinide. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(1):49-57.

8. 8. Kalliokoski A, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of répaglinide and nateglinide. J Clin Pharmacol 2008; 48(3):311-321.
9. 9. Kalliokoski A, Backman JT, Kurkinen KJ, Neuvonen PJ, Niemi M. Effects of Gemfibrozil and Atorvastatin on the Pharmacokinetics of Repaglinide in Relation to SLCO1B1 Polymorphism. Clin Pharmacol Ther 2008;doi: 10.1038/clpt.2008.74.
10. 10. Niemi M, Backman JT, Kajosaari LI et al. Polymorphic organic anion transporting polypeptide 1B1 is a major determinant of répaglinide pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2005; 77(6):468-478.
11. 11. Niemi M, Leathart JB, Neuvonen M, Backman JT, Daly AK, Neuvonen PJ. Polymorphism in CYP2C8 is associated with reduced plasma concentrations of répaglinide. Clin Pharmacol Ther 2003; 74(4):380-387.
12. 12.

    Tirona RG, Leake BF, Merino G, Kim RB. Polymorphisms in OATP-C. Identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and

    African-Americans. Journal of Biological Chemistry 2001; 276(38):35669-35675.

13. 13. Dai D, Zeldin DC, Blaisdell JA et al. Polymorphisms in human CYP2C8 decrease metabolism of the anticancer drug paclitaxel and arachidonic acid. Pharmacogenetics 2001; 11(7):597-607.
14. 14. Bahadur N, Leathart JBS, Mutch E et al. CYP2C8 polymorphisms in Caucasians and their relationship with paclitaxel 6alpha-hydroxylase activity in human liver microsomes. Biochemical Pharmacology 2002; 64(11):1579-1589.
15. 15.

    Lecointre, K, Furlan V, Taburet A.M. In vitro effects of tacrlimus on human cytochrome

    P450. Fundamental & Clinical Pharmacology 2002; 455-460

16. 16. Niwa T, Yamamoto S, Saito M, Shiraga T, Takagi A. Effect of Cyclosporine and Tacrolimus on Cytochrome P450 Activities in Human Liver Microsomes. The Pharmaceutical Society of Japan 2007; 127(1): 209-216
17. 17.

    Turk T., Pietruck F., Dolff S., Kriben A., Janseen O.E., Mann K., Philipp T., Heemann U.

    and Witzke O. Repaglinide in the Management of New-Onset Diabetes Mellitus After Renal Transplntation. American journal of Transplantation 2006; 6: 842-846

18. 18. Hatorp V. and Thomsen MS. Drug interaction studies with répaglinide on digoxin or theophylline pharmacokinetics and cimetidine on répaglinide pharmacokinetics. J. Clin. Pharmacol. 2002; 40; 184
19. 19.

    Hatorp V., Hansen Kristian T. and Thomsen M.S. Influence of Drugs Interacting with

    CYP3A4 on the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of the Prandial Glucose Regulator Repaglinide. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43;649

20. 20.

    Rosenberg M.A., Strange P., Chohen A. Assessment of pharmacokinetic and

    pharmacodynamic interactions between warfarin and répaglinide [abstract]. Diabetes 48 suppl. 1:A356, 1999.

21. 23. Monographie de Produit- GlucoNorm^®, Novo Nordisk Canada Inc., Date de révision : Le 9 sseptembre 2015, Numéro de contrôle de la présentation : 186101.