Avonex : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................................2

TABLE DES MATIÈRES............................................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...................................................4

1 INDICATIONS............................................................................................................................4

1.1 Enfants..................................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS..............................................................................................................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.............................................................................................5

4.1 Considérations posologiques................................................................................................5

4.2 Dose recommandée et modification posologique................................................................5

4.4 Administration......................................................................................................................6

4.5 Dose oubliée .........................................................................................................................6

5 SURDOSAGE.............................................................................................................................6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .........................6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................................7

7.1 Populations particulières....................................................................................................13

7.1.1 Femmes enceintes..........................................................................................................13

7.1.2 Allaitement .....................................................................................................................14

7.1.3 Enfants............................................................................................................................14

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................................14

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................................14

8.1 Aperçu des effets indésirables............................................................................................14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................................15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .......................................................17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.......................................................................................19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................................19 9.4 Interactions médicament-médicament ..............................................................................19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE...................................................................................................19

10.1 Mode d’action.................................................................................................................19

10.3 Pharmacocinétique.........................................................................................................20

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.............................................................................21

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION................................................................22

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE.............................................................................................23

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ........................................................................................23

14 ESSAIS CLINIQUES...................................................................................................................24

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ..........................24

14.2 Résultats de l’étude ........................................................................................................25

15 MICROBIOLOGIE.....................................................................................................................33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................................33

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...............................................................35 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AVONEX^MC PS, seringue préremplie et AVONEX^MC PEN, auto-injecteur prérempli (interféron bêta-1a) sont indiqués pour :

• Le traitement des formes rémittentes de la sclérose en plaques (SEP) :

  • afin de ralentir la progression de l’incapacité;
  • afin de diminuer la fréquence des poussées cliniques;
  • afin de réduire le nombre et le volume des lésions cérébrales actives décelées aux examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM).
• La SEP rémittente comprend également un sous-groupe, soit la SEP secondaire progressive où il continue à y avoir des poussées, aussi appelée SEP progressive-rémittente. Au cours d’une étude portant sur des patients atteints de SEP progressive-rémittente, AVONEX^MC a montré qu’il peut réduire la fréquence des poussées et améliorer les résultats des examens d’IRM chez les patients qui présentent une plus grande incapacité au départ.

• Le traitement des patients ayant subi un épisode de démyélinisation unique et dont l’examen d’IRM a mis en évidence des lésions caractéristiques de la SEP :

  • afin de retarder la survenue d’une SEP cliniquement certaine, ou SEPCC (déterminée par un deuxième épisode de démyélinisation);
  • afin de réduire le nombre et le volume des lésions cérébrales actives ainsi que la surface lésionnelle totale (déterminée par un examen d’IRM). Avant d’amorcer le traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN, on doit exclure les autres diagnostics possibles.

L’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été évaluées chez des patients souffrant d’une SEP progressive d’emblée.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés de 65 ans et plus n’étaient pas suffisamment nombreux dans les essais cliniques portant sur AVONEX^MC (interféron bêta-1a) pour que l’on puisse déterminer si leur réponse est différente de celle des patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le médicament doit être administré sous la surveillance d’un médecin et suivant ses conseils. • L’auto-injection est réservée aux patients :

  • pour qui le médecin a jugé cette méthode opportune
  • qui peuvent faire l’objet d’un suivi médical approprié

  • qui ont reçu une formation adéquate sur la technique d’injection par voie i.m. avec

    AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN.

• Il faut changer de point d’injection (cuisse ou partie supérieure du bras pour AVONEX^MC PS, face externe de la cuisse pour AVONEX^MC PEN) chaque semaine. Éviter d’injecter dans une partie douloureuse, rouge, infectée ou lésée d’une façon quelconque.

• Avant d’instaurer un traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) chez un patient, il faut prendre note des contre-indications suivantes :

  • AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN sont contre-indiqués chez les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’interféron bêta naturel ou recombinant ou à toute autre composante de la préparation. L’anaphylaxie a été associée à l’utilisation d’AVONEX^MC PS et d’AVONEX^MC PEN.
• Veuillez également passer en revue la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et vous assurer de bien surveiller les patients présentant une dépression, une atteinte hépatique, des antécédents de crises convulsives, une cardiopathie, un trouble thyroïdien ou une myélosuppression, ainsi que les patientes en âge de procréer.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• 30 μg par injection intramusculaire une fois par semaine.
• Les patients atteints de SEP progressive-rémittente ou de SEP secondaire progressive qui présentent des poussées récurrentes caractérisées par des troubles neurologiques peuvent bénéficier de l’augmentation de la dose d’AVONEX^MC, laquelle peut être portée à un maximum de 60 μg.

• Chez les patients atteints d’une SEP rémittente ou cyclique, on peut amorcer le traitement par

  AVONEX^MC avec un quart de dose, soit environ 7,5 µg, pour ensuite majorer la dose d’environ 7,5 µg chaque semaine pendant les trois prochaines semaines, jusqu’à l’atteinte de la pleine dose recommandée, soit 30 µg/semaine (voir le Tableau 1 ci-dessous).

• Cette instauration graduelle peut se faire à l’aide de la trousse AVOSTARTCLIP^MC, qui contient trois dispositifs conçus pour une instauration à dose progressive. Ces dispositifs s’emploient uniquement avec AVONEX^MC PS. Chaque dispositif AVOSTARTCLIP^MC ne doit servir qu’une seule fois. Il faut jeter le dispositif en même temps que la seringue AVONEX^MC PS, même s’il reste du médicament dans la seringue.

Tableau 1 – Schéma d’adaptation posologique

¹ Administrée une fois par semaine, par voie intramusculaire.

• L’instauration graduelle du traitement a réduit l’intensité et la fréquence des symptômes pseudogrippaux chez des sujets volontaires en santé (voir 14 ESSAIS CLINIQUES), mais cette observation n’a pas été précisée lors d’essais cliniques chez des patients atteints de SEP. Un autre schéma possible pour l’instauration graduelle consiste à augmenter la dose par paliers de ¼ de dose toutes les deux semaines, de façon à atteindre la pleine dose (30 µg/semaine) à la septième semaine.
• Il est conseillé de prendre un analgésique antipyrétique avant l’injection et pendant la période de 24 heures suivant l’injection pour aider à limiter les symptômes pseudogrippaux associés à l’administration d’AVONEX^MC.
• L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

4.4 Administration

• Les patients doivent être informés des effets secondaires du traitement par AVONEX^MC PS ou

  AVONEX^MC PEN et apprendre la technique aseptique pour l’utilisation d’AVONEX^MC PS et d’AVONEX^MC PEN. On doit passer en revue soigneusement avec tous les patients les RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT, leur apprendre l’autoadministration des soins et leur conseiller de continuer à consulter les RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT pendant le traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN. • Le médecin peut prescrire l’utilisation d’une aiguille plus courte et plus fine pour l’injection intramusculaire d’AVONEX^MC PS, s’il le juge à propos.

4.5 Dose oubliée

Si une injection est oubliée, il faut prendre la dose suivante le plus tôt possible. Il faut reprendre le plan de traitement habituel la semaine suivante. Il ne faut pas utiliser AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN deux jours de suite.

5 SURDOSAGE

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n’a été signalé chez les patients qui recevaient l’interféron bêta-1a administré à raison de 75 µg par voie sous-cutanée trois fois par semaine.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

AVONEX^MC (interféron bêta-1a) est disponible sous les formes suivantes :

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Emballage et format(s)

AVONEX^MC PS

Offert en emballage de quatre nécessaires d’administration et d’une trousse d’accessoires refermable contenant quatre tampons imbibés à l’alcool, quatre tampons de gaze et quatre pansements adhésifs. Chaque nécessaire d’administration renferme une seringue préremplie AVONEX^MC PS et une aiguille pour l’injection.

AVONEX^MC PEN

Offert en emballage de quatre nécessaires d’administration et d’une trousse d’accessoires refermable contenant quatre tampons imbibés à l’alcool, quatre tampons de gaze et quatre pansements adhésifs. Chaque nécessaire d’administration renferme un auto-injecteur prérempli AVONEX^MC PEN, une aiguille pour l’injection et un capuchon pour AVONEX^MC PEN.

Description

AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) sont des produits fabriqués par la technique de l’ADN recombinant. L’interféron bêta-1a est une glycoprotéine composée de 166 acides aminés dont le poids moléculaire prévu est d’environ 22 500 daltons. Il est fabriqué à partir de cellules de mammifères (cellules provenant des ovaires de hamster chinois) à l’intérieur desquelles le gène de l’interféron bêta humain a été introduit. La séquence d’acides aminés de l’interféron bêta-1a est identique à celle de l’interféron bêta humain naturel.

Selon la norme de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en matière d’interféron bêta naturel, fibroblaste humain (Gb-23-902-531), AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN possèdent une activité spécifique équivalant à environ 200 millions d’unités internationales (UI) d’activité antivirale par mg; 30 µg d’AVONEX^MC PS ou d’AVONEX^MC PEN équivalent donc à 6 millions d’UI d’activité antivirale.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) doivent être utilisés sous la surveillance d’un médecin. La première injection doit être donnée sous la supervision d’un professionnel de la santé compétent (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On doit transmettre l’information suivante aux patients :

• Effets indésirables les plus fréquents de l’administration d’un interféron bêta, y compris symptômes du syndrome pseudogrippal (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ces symptômes sont généralement plus marqués en début de traitement, mais leur fréquence et leur intensité diminuent au fil du traitement. L’augmentation graduelle de la dose lors de l’instauration du traitement a réduit l’intensité et la fréquence des symptômes pseudogrippaux chez des sujets volontaires en santé (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’utilisation concomitante d’analgésiques ou d’antipyrétiques pourrait également aider à limiter les symptômes pseudogrippaux.
• Ne pas arrêter ni modifier leur traitement sauf sur avis du médecin.
• Signaler tout symptôme de dépression ou toute idée suicidaire.

• Il y a risque de diminution de la numération globulaire, notamment des leucocytes et des plaquettes, et nécessité d’épreuves de laboratoire périodiques. Les patients doivent signaler sans délai tout symptôme clinique associé à un nombre anormal de globules sanguins, après quoi l’on procédera aux épreuves de laboratoire conformément aux normes médicales actuelles. Chez les patients montrant des signes de myélosuppression, la surveillance de l’hémogramme, de la formule leucocytaire et de la numération plaquettaire peut devoir être plus intensive. • Il pourrait y avoir risque d’atteinte hépatique pendant le traitement par AVONEX^MC PS ou

  AVONEX^MC PEN et nécessité d’épreuves de laboratoire fréquentes. Les patients doivent être informés des symptômes évoquant un trouble hépatique, comme une diminution de l’appétit accompagnée de nausées et de vomissements et un ictère, et de la nécessité de communiquer immédiatement avec leur médecin si ces symptômes surviennent.

• On doit prévenir les patients de signaler tout symptôme thyroïdien (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie). L’exploration de la fonction thyroïdienne doit être réalisée conformément aux normes médicales actuelles.

• Les femmes doivent être informées du risque d’avortement associé au traitement par

  AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN et de la nécessité d’avoir recours à une méthode contraceptive. Si la patiente prévoit tenter de concevoir un enfant, il faut lui conseiller d’aborder auprès de son médecin les risques et avantages possibles de la poursuite du traitement. On ignore si les interférons ont un effet sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux. • Lorsqu’un médecin établit qu’AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN peuvent être employés en externe, les personnes qui seront chargées d’administrer AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN doivent recevoir des instructions précises sur la façon d’injecter le produit, en plus de revoir les principes de la technique d’injection (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT). S’il est prévu que le patient s’auto-administrera le produit, on doit évaluer sa capacité physique de s’auto-injecter le produit par voie i.m. Si les injections se font à domicile, la première doit être faite sous la supervision d’un professionnel de la santé compétent. Le patient doit utiliser un contenant à l’épreuve des perforations pour y jeter les aiguilles, les seringues et les auto-injecteurs. Le patient doit être informé de la façon et de l’importance de jeter les aiguilles, les seringues et les auto-injecteurs dans un endroit sûr et savoir qu’il ne doit pas les réutiliser. • Les patients qui prennent AVONEX^MC à raison de 60 μg par voie i.m. une fois par semaine et qui sont atteints de SEP rémittente présentent des effets secondaires et une tolérance semblables à ceux qui prennent une dose de 30 μg. Les effets secondaires reconnus comme étant associés à l’administration d’interféron (p. ex., syndrome pseudogrippal, asthénie, dépression, céphalées, myalgies, nausées, fièvre, diarrhée, étourdissements et frissons) ont généralement été observés à la même fréquence dans les deux groupes, à l’exception du syndrome pseudogrippal (AVONEX^MC à 30 μg contre AVONEX^MC à 60 μg : 85 % et 92 %, respectivement). Cancérogenèse et mutagenèse

Il n’existe pas de données sur la carcinogenèse de l’interféron bêta-1a chez l’animal ou l’humain. L’interféron bêta-1a ne s’est pas révélé mutagène lorsqu’il a fait l’objet du test d’Ames sur bactéries et du test cytogénétique in vitro sur des lymphocytes humains, avec ou sans activation métabolique. Ces tests sont conçus pour déceler les agents qui interagissent directement avec l’ADN cellulaire et peuvent l’altérer. L’interféron bêta-1a est une protéine glycosylée qui ne se lie pas directement à l’ADN.

Cardiovasculaire

On doit surveiller étroitement les patients présentant une cardiopathie, notamment l’angine de poitrine, l’insuffisance cardiaque globale (ICG) ou l’arythmie, afin de s’assurer que leur état clinique ne s’aggrave pas au début du traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN ni au fil du traitement. Ni AVONEX^MC PS ni AVONEX^MC PEN n’entraînent de toxicité cardiaque directe manifeste, mais pendant le programme de pharmacovigilance, des cas non fréquents d’ICG, de myocardiopathie et de myocardiopathie accompagnée d’ICG ont été signalés chez des patients que l’on ne savait pas prédisposés à ces événements ou à d’autres causes connues. Dans de rares cas, ces complications ont été liées de façon temporelle à l’administration d’AVONEX^MC et sont réapparues lorsque le traitement a repris chez des patients que l’on savait prédisposés à ces troubles.

Endocrinien/métabolisme

On a observé que d’autres interférons ralentissent le métabolisme des médicaments par suite de leur action sur les oxydases du cytochrome P450. On n’a pas réalisé d’études formelles sur le métabolisme hépatique des médicaments avec AVONEX^MC PS ni avec AVONEX^MC PEN chez l’humain. Les microsomes hépatiques isolés chez des singes rhésus traités par AVONEX^MC ont démontré qu’AVONEX^MC n’influait pas sur l’activité métabolique des enzymes du cytochrome P450 hépatique.

Hématologique

Diminution de la numération globulaire dans le sang périphérique :

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé une diminution de la numération globulaire dans le sang périphérique, toutes lignées cellulaires confondues, y compris une pancytopénie et une thrombocytopénie (très rares) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Chez certains patients, la thrombocytopénie se définissait par un minimum inférieur à 10 000/mL. Certaines anomalies sont réapparues lorsque le traitement a repris. Le médecin doit être à l’affût des signes de ces troubles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Microangiopathie thrombotique (MAT) :

Des cas de microangiopathie thrombotique sous forme de purpura thrombotique thrombopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), y compris des cas mortels, ont été signalés chez des patients utilisant des produits à base d’interféron bêta. Ces événements ont été signalés à divers moments au cours du traitement et pourraient survenir plusieurs semaines et même plusieurs années après l’instauration du traitement par l’interféron bêta. Les premiers signes cliniques comprennent une thrombopénie, l’apparition d’une hypertension artérielle, une fièvre, des symptômes relevant du système nerveux central (tels que la confusion et la parésie) et une altération de la fonction rénale. Si des signes cliniques d’une MAT apparaissent, il est recommandé de faire vérifier la fonction rénale, ainsi que la numération plaquettaire, les taux sériques de lactate-déshydrogénase (LDH) et la présence de schizocytes (fragmentation des érythrocytes) dans un frottis sanguin présentant une réaction négative au test à l’antiglobuline. Il faut traiter sans tarder tout cas de PTT ou de SHU et il est recommandé de cesser le traitement par AVONEXMC immédiatement.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme d’autres interférons bêta, AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN peuvent causer une atteinte hépatique grave (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des lésions hépatiques, notamment une élévation des taux d’enzymes hépatiques et une hépatite, ainsi qu’une hépatite autoimmune – dont quelques-unes étaient graves – (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire) ont été signalées après la commercialisation du produit. Chez certains patients, la reprise du traitement par AVONEX^MC a de nouveau entraîné une élévation des taux sériques d’enzymes hépatiques. Dans quelques cas, ces troubles se sont produits en présence d’autres médicaments comportant un risque d’atteinte hépatique. Le risque d’effets additifs découlant de l’association de plusieurs médicaments ou d’autres substances hépatotoxiques (p. ex., l’alcool) n’a pas été déterminé.

On a signalé des cas d’insuffisance hépatique après la commercialisation de l’interféron bêta-1a, y compris de très rares cas avec AVONEX^MC.

On doit surveiller l’apparition de signes d’atteinte hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire) et faire preuve de prudence lorsque AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN est administré en association avec d’autres médicaments comportant un risque d’atteinte hépatique.

Immunitaire

Comme c’est le cas pour d’autres interférons, des troubles auto-immuns touchant de multiples organes cibles ont été signalés après la commercialisation du produit, notamment une thrombocytopénie idiopathique, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie. De même, de rares cas d’hépatite auto-immune ont été signalés. Le médecin doit être à l’affût des signes de ces troubles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire) et amorcer un traitement approprié au besoin.

La présence d’anticorps neutralisants a été signalée chez seulement 2 à 6 % des patients traités par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN. Bien que l’on ignore l’importance clinique exacte de ces anticorps, il est ressorti de nombreuses études publiées que la formation d’anticorps neutralisants sous l’effet du traitement par un interféron bêta exerce un effet sur l’efficacité clinique, les résultats des examens par IRM et l’induction des marqueurs biologiques.

Neurologique

Crises convulsives :

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN à des patients présentant un trouble convulsif préexistant. Dans deux études contrôlées par placebo sur la SEP, quatre patients traités par AVONEX^MC ont eu des crises convulsives, tandis que les patients recevant le placebo n’en ont eu aucune. De ces quatre patients, trois n’avaient aucun antécédent de crises convulsives. On ne sait pas si ces manifestations découlaient de la SEP seule, des effets d’AVONEX^MC ou d’une combinaison des deux. Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de troubles convulsifs, mais subissant des crises convulsives au cours du traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN, on doit déterminer l’origine des crises et instaurer un traitement anticonvulsivant approprié avant d’envisager la reprise du traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN. On ne connaît pas les effets de l’administration d’AVONEX^MC PS ou d’AVONEX^MC PEN sur le traitement médical des patients souffrant d’un trouble convulsif.

Dépression et suicide :

AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN doivent être utilisés avec prudence chez les patients déprimés. On a signalé des cas de dépression et de suicide chez les patients recevant d’autres interférons. Il est admis que la dépression et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de SEP. L’existence d’un lien entre, d’une part, l’emploi d’AVONEX^MC PS ou d’AVONEX^MC PEN et, d’autre part, l’apparition d’une dépression ou d’idées suicidaires, ou les deux, n’a pas été établie. L’incidence de la dépression était la même chez les patients du groupe placebo et chez ceux du groupe AVONEX^MC dans l’étude contrôlée par placebo sur la SEP rémittente. Dans le cadre de l’étude où AVONEX^MC était administré à des patients ayant subi un épisode de démyélinisation unique, les patients recevant AVONEX^MC étaient plus susceptibles de souffrir de dépression que les patients recevant un placebo (p = 0,05). On a noté des tendances suicidaires chez un sujet du groupe placebo, mais aucune tentative de suicide n’a été signalée. On doit conseiller aux patients traités par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN de signaler dans les plus brefs délais tout symptôme de dépression ou toute idée suicidaire à leur médecin traitant. Dans l’éventualité où le patient manifesterait une dépression, on doit envisager de prescrire un antidépresseur ou de mettre fin au traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de l’interféron bêta sur la fertilité de femmes en bonne santé ou atteintes de SEP. On ignore si AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN peuvent altérer la capacité de reproduction chez l’humain.

• Fonction sexuelle

  Des anomalies menstruelles ont été observées chez des guenons à qui l’on administrait l’interféron bêta à 100 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l’humain (d’après une comparaison de la surface corporelle). L’anovulation et une baisse du taux sérique de progestérone ont également été notées temporairement chez certains animaux. Ces effets étaient réversibles après l’arrêt du traitement médicamenteux.

  Chez la guenon, l’administration de l’interféron bêta au double de la dose hebdomadaire recommandée chez l’humain (d’après une comparaison de la surface corporelle) n’a eu aucun effet sur la durée des cycles ni sur l’ovulation.

  On ignore s’il est approprié d’extrapoler les doses utilisées chez l’animal aux doses utilisées chez l’humain. Dans l’étude contrôlée par placebo, 6 % des patientes recevant un placebo et 5 % des patientes recevant AVONEX^MC ont eu des troubles menstruels. Si une anomalie menstruelle survient chez l’humain, on ignore pendant combien de temps elle persistera après le traitement.

• Risque tératogène

  En raison de données contradictoires, l’existence ou l’absence d’effets tératogènes associés au médicament AVONEX^MC reste à élucider (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Sensibilité/résistance

L’anaphylaxie est une complication rare du traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN. Les autres réactions allergiques signalées sont la dyspnée, l’œdème orolingual, les éruptions cutanées et l’urticaire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et tests de laboratoire

L’utilisation des interférons est associée à des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire. Pendant les études contrôlées par placebo menées chez des patients atteints de SEP, on évaluait la fonction hépatique au moins tous les six mois. Il est recommandé d’explorer la fonction hépatique et notamment de mesurer le taux d’ALT au départ, puis une fois par mois jusqu’au sixième mois et tous les six mois par la suite. Le traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN doit être amorcé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles hépatiques importants, chez les patients montrant des signes cliniques de maladie hépatique évolutive, de consommation excessive d’alcool ou d’élévation du taux d’ALT (> 2,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients qui reçoivent en concomitance des médicaments comportant un risque d’atteinte hépatique. Chez ces patients, il pourrait être souhaitable de doser les enzymes hépatiques plus souvent. On doit envisager l’abandon ou l’interruption du traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN si le taux d’ALT excède cinq fois la LSN. On doit mettre fin au traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN si un ictère ou d’autres symptômes cliniques d’un trouble hépatique surviennent. En plus des épreuves de laboratoire normalement nécessaires à la surveillance des patients atteints de SEP et du dosage des enzymes hépatiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique), on recommande d’effectuer un hémogramme, une formule leucocytaire, une numération plaquettaire et une évaluation de la chimie sanguine pendant le traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ces épreuves doivent être réalisées au départ, après un, trois et six mois, de même que tous les six mois par la suite. Chez les patients montrant des signes de myélosuppression, une surveillance plus intensive de l’hémogramme, de la formule leucocytaire et de la numération plaquettaire peut s’imposer.

Il peut arriver, à l’occasion, que les patients traités par un interféron bêta présentent de nouveaux troubles thyroïdiens, ou que les troubles existants s’aggravent. Il convient donc de procéder à des épreuves de la thyroïde au départ et tous les six mois par la suite. Si les résultats sont anormaux, ou si le patient présente des antécédents de troubles thyroïdiens, on instituera tout traitement nécessaire ou on procédera à des épreuves plus fréquentes, selon les besoins cliniques.

Peau

Des réaction au point d’injection, notamment la nécrose

Depuis la commercialisation du médicament, des réactions au point d’injection, notamment des cas d’abcès, de cellulite et de nécrose au point d’injection ont été signalés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Certains cas ont nécessité une hospitalisation pour un drainage chirurgical et une antibiothérapie intraveineuse. On doit informer le patient de la nécessité d’une rotation continue des points d’injection afin de réduire le risque de réaction au point d’injection, notamment la nécrose. Il faut conseiller aux patients d’éviter d’injecter le médicament dans une partie qui semble anormale et de consulter leur médecin s’ils présentent des lésions au point d’injection qui ne disparaissent pas après quelques jours, car il faudra peut-être décider d’interrompre le traitement par AVONEX^MC jusqu’à ce que la peau soit cicatrisée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes :

Le nombre de femmes enceintes dans les essais cliniques était

Limité : < 1000 grossesses

Aucune étude comparative rigoureuse n’a évalué un traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN chez la femme enceinte. Il faut éviter d’administrer AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN en présence d’une grossesse confirmée, à moins que le traitement soit clairement nécessaire.

Lors d’une étude européenne fondée sur un registre, les chercheurs ont recueilli les données concernant 948 grossesses prospectives chez des femmes dont la sclérose en plaques avait été traitée avec l’un des cinq médicaments à base d’interféron bêta répertoriés. La fréquence cumulative des cas d’issue défavorable de la grossesse concordait avec les taux de référence publiés dans la littérature médicale.

Les données tirées d’un registre de grossesses prospectives portant sur 302 patientes atteintes de SEP et ayant été exposées à AVONEX^MC aux États-Unis ont révélé une incidence accrue d’anomalies congénitales majeures par rapport à une population de référence. D’après les données d’une étude rétrospective fondée sur des registres établis en Suède et en Finlande, l’exposition à des médicaments de la classe des interférons bêta au début de la grossesse n’a pas augmenté le risque d’anomalies congénitales majeures. Compte tenu de ces données opposées, l’existence ou l’absence d’effets tératogènes associés au médicament AVONEX^MC reste à élucider.

On ne connaît pas la durée précise de l’exposition pendant le premier trimestre chez les femmes incluses dans les études décrites ci-dessus, puisque lors de la collecte des données, l’utilisation de l’interféron bêta était contre-indiquée ou fortement déconseillée pendant la grossesse. Le traitement a donc été interrompu dès la détection ou confirmation d’une grossesse. Le nombre de cas d’exposition pendant les deuxième et troisième trimestres étant trop limité, il est impossible de déterminer si cette exposition a un effet sur la santé de la mère ou du fœtus.

La toxicité d’AVONEX^MC PS et d’AVONEX^MC PEN pour la fonction de reproduction a été étudiée chez l’animal. Chez des guenons gravides à qui l’on administrait AVONEX^MC à raison de 100 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l’humain (d’après une comparaison de la surface corporelle), on n’a pas signalé d’effet tératogène sur le développement du fœtus. L’action abortive est devenue manifeste après l’administration de trois à cinq de ces doses très élevées. Ces effets concordent avec les effets abortifs d’autres interférons de type I.

Les données disponibles à l’heure actuelle ne permettent pas d’évaluer le risque d’avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l’interféron bêta.

7.1.2 Allaitement

Aucune étude n’a été effectuée concernant l’emploi d’AVONEX^MC PS ou d’AVONEX^MC PEN pendant l’allaitement. La littérature médicale actuelle renferme peu d’information sur le passage de l’interféron bêta-1a dans le lait maternel humain, mais d’après ces données limitées, la quantité d’interféron bêta-1a excrétée dans le lait maternel humain serait faible. On ne peut exclure la possibilité d’un risque pour le nourrisson.

Il faudra peser les avantages et les risques possibles de l’allaitement contre la nécessité médicale du traitement de la patiente avec l’interféron bêta-1a.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur AVONEX^MC ne comptaient pas suffisamment de patients de plus de 65 ans pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des patients plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les cinq effets indésirables le plus souvent associés (p < 0,075) au traitement par AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) étaient les symptômes pseudogrippaux (par ailleurs non précisés), les myalgies, la fièvre, les frissons et l’asthénie. L’incidence de ces cinq effets indésirables a diminué au fil du traitement.

Dans l’étude contrôlée par placebo regroupant des patients atteints d’une SEP rémittente, l’un des patients du groupe placebo a tenté de se suicider, alors qu’aucun patient du groupe AVONEX^MC n’a fait pareille tentative. L’incidence de la dépression était égale dans les deux groupes de l’étude. Cependant, comme des signes de dépression et des suicides ont été signalés avec d’autres interférons, AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN doivent être employés avec prudence chez les patients déprimés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Quatre patients traités par AVONEX^MC ont présenté des crises convulsives, comparativement à aucun patient du groupe placebo. De ces quatre patients, trois n’avaient aucun antécédent de crises convulsives. On ne sait pas si ces manifestations découlaient de la SEP seule, des effets d’AVONEX^MC ou d’une combinaison des deux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans l’étude menée auprès de patients ayant présenté un épisode de démyélinisation unique, les effets indésirables survenus le plus souvent au cours des six premiers mois de traitement par AVONEX^MC (p ≤ 0,05) étaient le syndrome pseudogrippal (39 % pour AVONEX^MC, 22 % pour le placebo), la fièvre (17 % pour AVONEX^MC, 6 % pour le placebo) et les frissons (17 % pour AVONEX^MC, 3 % pour le placebo). Une proportion plus forte de patients traités par AVONEX^MC (20 %) que de patients ayant reçu un placebo (13 %) ont souffert de dépression (p = 0,05) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les patients qui prenaient AVONEX^MC à raison de 60 μg par voie i.m. une fois par semaine et qui étaient atteints de SEP rémittente ont présenté des effets indésirables et une tolérance semblables à ceux des patients qui prenaient une dose de 30 μg. Les effets indésirables qu’on sait associés à l’interféron (p. ex., syndrome pseudogrippal, asthénie, dépression, céphalées, myalgies, nausées, fièvre, diarrhée, étourdissements et frissons) ont généralement été observés à une fréquence semblable dans les deux groupes, à l’exception du syndrome pseudogrippal (AVONEX^MC à 30 μg contre AVONEX^MC à 60 μg : 85 % et 92 %, respectivement).

On a observé des effets indésirables graves chez 52 % des patients qui ont pris la dose de 30 μg et chez 45 % de ceux qui ont pris la dose de 60 μg. L’incidence des effets indésirables graves était semblable dans les deux groupes de traitement, à l’exception des lésions accidentelles, qui sont survenues plus souvent dans le groupe sous la dose de 30 μg (30 μg contre 60 μg : 4 % et 1 %, respectivement). Globalement, le profil d’innocuité d’AVONEX^MC à 60 μg semble comparable à celui d’AVONEX^MC à 30 μg chez les sujets atteints d’une SEP rémittente.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Sclérose en plaques rémittente : Les données sur l’innocuité d’AVONEX^MC chez les patients atteints de SEP rémittente s’appuient sur les résultats de l’étude contrôlée par placebo et à répartition aléatoire au cours de laquelle 158 patients ont reçu un traitement par AVONEX^MC pendant une période maximale de deux ans (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Épisode de démyélinisation unique : Les effets indésirables observés dans l’étude contrôlée par placebo qui a été réalisée chez des patients ayant subi un épisode de démyélinisation unique étaient semblables aux effets indésirables observés dans l’étude contrôlée par placebo réalisée chez des patients atteints de SEP rémittente. Lorsque les sujets de cette étude (n = 193) ont commencé à recevoir le traitement par AVONEX^MC, ils recevaient également la prednisone par voie orale, laquelle servait au traitement du premier épisode de démyélinisation.

Le Tableau 3 est une liste d’effets indésirables et de certaines anomalies biologiques signalés chez 2 % ou plus des 158 patients présentant une SEP rémittente qui recevaient 30 µg d’AVONEX^MC une fois par semaine, par voie i.m. Les effets indésirables signalés ont été classés à l’aide du glossaire standard COSTART. Les effets décrits en termes tellement généraux qu’ils ne donnaient aucune information ou ceux qui étaient plus courants chez les patients recevant le placebo ont été exclus.

Tableau 3 – Effets indésirables et certaines anomalies biologiques signalés dans le cadre de l’étude contrôlée par placebo sur la SEP rémittente

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures 28 31 Sinusite 17 18

* Lien significatif avec le traitement par AVONEX^MC (p ≤ 0,05).

Autres maladies : AVONEX^MC a également été évalué chez 290 patients atteints de troubles autres que la SEP. La majorité de ces patients ont été recrutés pour participer à des études visant à évaluer AVONEX^MC dans le traitement d’hépatites virales B et C chroniques; les doses à l’étude variaient alors entre 15 et 75 µg et étaient administrées par voie sous-cutanée (s.c.) trois fois par semaine pendant un maximum de six mois. L’incidence des effets indésirables courants dans le cadre de ces études était généralement semblable à celle que l’on a observée dans l’étude contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints de SEP. Lors des études ne portant pas sur la SEP, on a observé une inflammation au point d’injection s.c. chez 52 % des patients traités. En revanche, l’inflammation au point d’injection n’a été signalée que chez 3 % des patients atteints de SEP et recevant un traitement par 30 µg d’AVONEX^MC administré par voie i.m. Les injections s.c. ont également été associées aux réactions localisées suivantes au point d’injection : nécrose, atrophie, œdème et hémorragie. Aucune des réactions précédentes n’a été observée chez les patients atteints de SEP participant à l’étude contrôlée par placebo sur la SEP rémittente.

On a constaté que l’innocuité et l’immunogénicité d’AVONEX^MC PS et d’AVONEX^MC PEN étaient comparables à ce que l’on a signalé par suite de l’utilisation d’AVONEX^MC dans les essais cliniques et la pratique. Dans l’essai qui a porté sur l’innocuité et l’immunogénicité de la préparation liquide (AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN), trois des cinq effets indésirables dont l’incidence était supérieure à 20 % [(syndrome grippal : 134 (88 %); céphalées : 69 (45 %); asthénie : 40 (26 %)] étaient attribuables au syndrome pseudogrippal associé au traitement par l’interféron. On a observé des paresthésies chez 33 (22 %) patients et une poussée de SEP, phénomène inhérent à la SEP rémittente, chez 50 (33 %) patients. On a aussi noté de la dépression, qui, on le sait, est associée à la SEP et peut-être aussi au traitement par l’interféron, chez 23 (15 %) patients. On n’a signalé aucune tentative de suicide ni tendance suicidaire dans cette étude. L’incidence de la dépression dans cette étude est semblable à ce que l’on a observé dans les groupes traités par AVONEX^MC dans les essais cliniques (15 %). Enfin, 25 % des sujets (38/153) ont présenté un effet indésirable au point d’injection, les plus fréquents étant les ecchymoses (12 %) et la douleur (11 %), ce qui est semblable à ce que l’on avait constaté dans les études cliniques antérieures sur AVONEX^MC. On n’a constaté aucun résultat anormal inattendu dans les analyses de laboratoire. De légers changements en dehors des valeurs normales ont été constatés, l’incidence étant semblable à ce que l’on avait observé avec AVONEX^MC.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Des réactions anaphylactiques et d’autres réactions allergiques ainsi qu’une baisse de la numération globulaire dans le sang périphérique ont été signalées chez des patients recevant AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN. Des crises convulsives, des effets indésirables cardiovasculaires et des troubles auto-immuns ont également été associés à l’utilisation d’AVONEX^MC (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas de lupus érythémateux d’origine médicamenteuse ont été signalés pendant l’utilisation d’un interféron.

Les autres manifestations observées au cours de l’évaluation précédant et suivant la commercialisation d’AVONEX^MC administré par voie s.c. ou i.m. sont énumérées ci-après. Étant donné que la plupart d’entre elles ont été observées dans le cadre d’études ouvertes et non comparatives ou du programme de pharmacovigilance, le lien entre AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN et leur survenue ne peut être établi hors de tout doute.

Corps entier : abcès, ascite, cellulite, céphalée secondaire à une sinusite, fibrose au point d’injection, frissons, hernie, hypersensibilité au point d’injection, lipome, nécrose au point d’injection, néoplasie, odontalgie, œdème facial, réaction au point d’injection (y compris douleur, inflammation et, dans de très rares cas, abcès ou cellulite), réaction de photosensibilité, septicémie, tachycardie.

Cardiovasculaire : angiome stellaire, arrêt cardiaque, artérite, arythmie, embolie pulmonaire, hémorragie, hypotension, hypotension orthostatique, insuffisance cardiaque globale, ischémie périphérique, palpitations, péricardite, tachycardie, télangiectasies, troubles vasculaires, trouble vasculaire périphérique.

Digestif : abcès périodontique, affections de la langue, anomalies dans les résultats de l’exploration hépatique, augmentation de l’appétit, cholécystopathie, colite, constipation, diverticulite, gastrite, gingivite, hémorragie digestive, hépatite, hépatome, hépatomégalie, obstruction intestinale, perforation intestinale, périodontite, présence de sang dans les fèces, proctite, saignement des gencives, soif, vomissements, xérostomie.

Système endocrinien : hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Systèmes sanguin et lymphatique : adénopathies, augmentation du temps de coagulation, ecchymoses, pétéchie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : cicatrisation anormale, déshydratation, hypoglycémie, hypokaliémie, hypomagnésémie.

Locomoteur : arthrite, douleur osseuse, myasthénie, ostéonécrose, synovite.

Système nerveux : amnésie, anxiété, asthénie grave transitoire, augmentation de la libido, démarche anormale, confusion, dépersonnalisation, hyperesthésie, hypertonie, labilité émotionnelle, maladresse, névrose, paralysie de Bell, paralysie faciale, paresthésies, pharmacodépendance, psychose.

Appareil rénal : Syndrome néphrotique : On a signalé chez des patients utilisant des produits à base d’interféron bêta des cas de syndrome néphrotique, où les néphropathies sous-jacentes comprenaient une hyalinose segmentaire et focale (HSF) avec collapsus, un syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant ou SNI (aussi appelé néphropathie à lésions glomérulaires minimes), une glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) et une glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM). Les cas signalés étaient survenus à divers moments pendant le traitement et de tels cas pourraient survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de prévoir des examens de suivi périodiques pour surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme précurseur tel que l’œdème, la protéinurie ou l’altération de la fonction rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque accru de néphropathie. Advenant la survenue d’un syndrome néphrotique, il faut le traiter sans tarder et il faudra envisager l’arrêt du traitement par AVONEX^MC.

Appareil génital et troubles mammaires : métrorragie, ménorragie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : emphysème, hémoptysie, hoquet, hyperventilation, laryngite, œdème pharyngien, pneumonie; des cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont été signalés chez des patients utilisant des produits à base d’interféron bêta.

Peau et annexes cutanées : ampoules, carcinome basocellulaire, coloration de la peau dermatite de contact, éruption cutanée (y compris éruption vésiculaire), érythème, furonculose, nævus, peau moite et froide, prurit, prurit génital, séborrhée, ulcère cutané.

Organes sensoriels : conjonctivite, corps flottants du vitré, douleur oculaire, labyrinthite, otalgie, vision anormale.

Appareil génito-urinaire : atteintes péniennes, atteintes testiculaires, douleur au rein, douleur urétrale, dysurie, épididymite, fibroadénose mammaire, fibromes, gynécomastie, hématurie, hémorragie postménopausique, hémorragies vaginales, incontinence urinaire, leucorrhée, maladie de La Peyronie, masse au sein, ménopause, miction impérieuse, néphrolithiase, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, rétention urinaire, salpingite aiguë, transformation fibrokystique du sein, troubles prostatiques.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

AVONEX^MC PS et AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) n’ont fait l’objet d’aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses. Dans le cadre de l’étude contrôlée par placebo, des corticostéroïdes ou la corticotrophine (ACTH) ont été administrés pour traiter les poussées chez certains patients recevant AVONEX^MC. En outre, certains patients traités par AVONEX^MC ont également reçu un antidépresseur et (ou) un contraceptif oral. Aucun effet indésirable inattendu n’a été associé à l’administration concomitante de ces traitements.

9.4 Interactions médicament-médicament

Comme c’est le cas pour tous les interférons, il est nécessaire de bien surveiller les patients lorsque AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN est administré en association avec un agent myélosuppresseur.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les interférons constituent une famille de protéines et glycoprotéines naturelles produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d’autres inducteurs biologiques. L’interféron bêta, l’un des membres de cette famille, est produit par différents types de cellules, y compris les fibroblastes et les macrophages. L’interféron bêta naturel et l’interféron bêta-1a sont glycosylés de la même façon. On sait que la glycosylation d’autres protéines influe sur leur stabilité, leur activité, leur biodistribution et leur demi-vie dans le sang. La glycosylation d’autres protéines a également pour effet de diminuer l’agrégation des protéines. On croit que les agrégats de protéines jouent un rôle dans l’immunogénicité des protéines recombinantes. Il a été établi que les formes agglomérées d’interféron bêta présentent un degré d’activité spécifique inférieur à celui des formes monomères (non agglomérées).

Les interférons sont des cytokines qui agissent comme médiateurs de l’activité antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice en réponse à une infection virale ou à d’autres inducteurs biologiques. Trois grandes classes d’interféron ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les interférons alpha et bêta représentent la classe des interférons de type I, tandis que l’interféron gamma est un interféron de type II. Les activités biologiques respectives de ces types d’interféron se chevauchent, mais elles demeurent complètement distinctes.

L’interféron bêta exerce ses effets biologiques en se fixant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Ce phénomène de fixation donne lieu à une cascade complexe de manifestations intracellulaires menant à l’expression de nombreux produits géniques et marqueurs de gène induits par l’interféron. Ce sont, entre autres, la 2’, 5’-oligoadénylate-synthétase, la ß2-microglobuline et la néoptérine. Ces produits ont été dosés dans le sérum et dans les fractions cellulaires du sang prélevé chez des patients traités par AVONEX^MC (interféron bêta-1a).

Les mécanismes et les protéines spécifiques induits par l’interféron par l’intermédiaire desquels AVONEX^MC exerce son action dans la sclérose en plaques n’ont pas été entièrement élucidés. Pour arriver à comprendre le mode d’action d’AVONEX^MC, on a réalisé des études afin d’établir l’effet d’une injection d’AVONEX^MC par voie intramusculaire sur les concentrations d’interleukine 10 (IL-10), cytokine immunosuppressive, dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR) de patients traités. L’IL-10, ou facteur d’inhibition de la synthèse de la cytokine, est un immunosuppresseur puissant de plusieurs cytokines pro-inflammatoires comme l’interféron gamma (IFN-γ), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α ou cachectine), l’interleukine 1 (IL-1), le facteur de nécrose tumorale bêta (TNF-ß) et l’interleukine 6 (IL-6), lesquels sont sécrétés par les lymphocytes T auxiliaires (Th1) et les macrophages. On a observé des concentrations sériques élevées d’IL-10 à la suite d’une injection d’AVONEX^MC par voie i.m., à partir de 48 heures après l’injection et pendant au moins 7 jours. De la même façon, dans le cadre de l’étude de phase III, les concentrations d’IL-10 dans le LCR étaient nettement plus élevées chez les patients traités par AVONEX^MC que chez ceux qui recevaient un placebo. Les concentrations d’IL-10 dans le LCR correspondaient à une réponse clinique favorable au traitement par AVONEX^MC.

La régulation positive de l’IL-10 constitue un mode d’action possible de l’interféron bêta dans la SEP rémittente. Il a été démontré que l’IL-10 réduit le nombre de poussées dans les formes aiguës et chroniques de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) rémittente, modèle animal apparenté à la SEP. Toutefois, aucun lien n’a été établi entre les concentrations absolues d’IL-10 et l’issue clinique de la SEP.

10.3 Pharmacocinétique

Pharmacocinétique chez l’humain

La pharmacocinétique de l’interféron bêta-1a chez les patients souffrant de SEP n’a pas été évaluée. On a étudié les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique d’AVONEX^MC (interféron bêta-1a) chez des sujets en bonne santé après l’administration de doses de 30 à 75 µg. Les concentrations sériques d’interféron bêta-1a, mesurées par l’activité antivirale, sont légèrement supérieures aux limites décelables après l’administration par voie i.m. d’une dose de 30 µg et augmentent dans le cas de doses plus importantes.

Après l’administration d’une dose par voie i.m., les concentrations sériques d’interféron bêta-1a atteignent généralement un maximum en trois à 15 heures, puis déclinent à un rythme correspondant à une demi-vie d’élimination de 10 heures.

Les marqueurs de la réponse biologique (p. ex., la néoptérine et la β₂-microglobuline) sont induits par l’interféron bêta-1a après l’administration parentérale de doses de 15 à 75 µg chez des sujets en bonne santé et chez des patients traités. Les concentrations des marqueurs de la réponse biologique augmentent dans les 12 heures suivant l’administration et demeurent élevées pendant au moins quatre jours. On observe généralement les concentrations maximales des marqueurs de la réponse biologique 48 heures après l’administration. On ne connaît pas la relation entre les concentrations sériques d’interféron bêta-1a ou les concentrations de ces marqueurs de la réponse biologique induits et les mécanismes par lesquels l’interféron bêta-1a agit sur la SEP.

On a déterminé les paramètres pharmacocinétiques d’AVONEX^MC administré par voie i.m. à raison d’une fois par semaine sous sa forme habituelle de poudre lyophilisée reconstituée par rapport à la solution ne renfermant pas de sérumalbumine humaine, dans un essai clinique croisé à répartition aléatoire, à simple insu et à dose unique mené auprès de volontaires en bonne santé. Dans un essai de bioéquivalence comparant les préparations liquide et lyophilisée, l’analyse de la variance a montré que la préparation liquide d’AVONEX^MC était plus biodisponible que la préparation lyophilisée. Ce fait ne se traduit toutefois pas par des différences cliniques et immunologiques entre les deux préparations (d’après la mesure des anticorps liants et neutralisants contre l’interféron bêta-1a humain). L’étude de pharmacodynamie (néoptérine et β₂-microglobuline sériques) des deux types de préparation montre que les concentrations ont augmenté aux cours des 24 et 48 premières heures, respectivement, puis ont diminué graduellement après 48 heures.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Il faut conserver AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN (interféron bêta-1a) au réfrigérateur à une température variant entre 2 et 8° C. Une fois sorti du réfrigérateur, il faut laisser réchauffer AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN à la température ambiante (environ 30 minutes). Ne pas utiliser de sources externes de chaleur, comme l’eau chaude, pour amener AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN à la température ambiante. On peut conserver AVONEX^MC PS ou AVONEX^MC PEN à la température ambiante (entre 15 et 30 °C) pendant une semaine au maximum. Si ces conditions n’ont pas été respectées, NE PAS UTILISER LE PRODUIT et LE JETER.

Renseignements supplémentaires pour la seringue préremplie AVONEX^MC PS et l’auto-injecteur prérempli AVONEX^MC PEN :

• Ne pas exposer à des températures élevées.
• Craint le gel.
• Conserver le produit à l’abri de la lumière, dans sa boîte extérieure.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences des autorités locales.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : interféron bêta-1a (USAN)

Nom chimique : La structure d’acides aminés de l’interféron bêta-1a est la suivante :

Met Ser Tyr Asn Leu Gly Phe Leu Gln 10 Arg Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu 20 Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr 30 Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile 40 Pro Glu Ile Lys Gln Leu Gln Phe 50 Gln Lys Glu Asp Ala Leu Thr Ile Tyr 60 Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe 70 Arg Gln Asp Ser Thr Gly Trp Asn 80 Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Ala Asn 90 Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr 100 Val Leu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp 110 Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Leu 120 His Leu Lys Arg Tyr Gly Arg Ile Leu 130 His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His 140 Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile 150 Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu 160 Thr Gly Tyr Leu Arg Asn

(Des oligosaccharides sont liés à l’azote de l’Asn à la position 80.)

Formule moléculaire et masse moléculaire : L’interféron bêta-1a est un polypeptide glycosylé composé de 166 acides aminés, dont le poids moléculaire est d’environ 22 500 daltons.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le traitement de formes rémittentes de la SEP

Le protocole de l’étude prévoyait un recrutement échelonné couplé à une date prédéterminée pour la fin de l’étude, d’où un suivi de durée variable. Au total, 144 patients ont été traités par AVONEX^MC (interféron bêta-1a) pendant plus d’un an, 115 patients, pendant plus de 18 mois et 82 patients, pendant deux ans.

Tous les patients souffraient d’une SEP confirmée depuis au moins un an et avaient eu au moins deux poussées au cours des trois années précédant leur admission à l’étude (ou une poussée par année si la maladie remontait à moins de trois ans). Au moment de leur admission à l’étude, les sujets n’avaient pas eu de poussée depuis deux mois et avaient une cote EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue d’incapacité de Kurtzke) qui variait entre 1,0 et 3,5. La cote EDSS moyenne se chiffrait au départ à 2,3 dans le groupe placebo et à 2,4 dans le groupe AVONEX^MC. Les patients souffrant de SEP chronique progressive étaient exclus de cette étude.

Le paramètre d’évaluation principal était le délai de progression de l’incapacité, lequel était mesuré par une augmentation de la cote EDSS d’au moins 1,0 point qui devait persister pendant au moins six mois. Le critère d’une augmentation persistante pendant six mois a été choisi parce qu’il reflète une incapacité permanente plutôt qu’une incapacité transitoire imputable à une poussée. Des études ont révélé que, parmi les patients dont la progression de la SEP est confirmée après seulement trois mois, 18 % reviennent à la cote EDSS initiale; si le critère est fixé à six mois, seulement 11 % reviennent à la cote initiale.

Les paramètres d’évaluation secondaires étaient notamment la fréquence des poussées et les résultats des examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, y compris le nombre et le volume des lésions prenant le gadolinium (Gd⁺) ainsi que le volume des lésions pondérées en T2 (densité de protons). Les autres paramètres d’évaluation secondaires étaient les résultats des tests sur la capacité fonctionnelle des membres supérieurs et inférieurs.

14.2 Résultats de l’étude

Le délai avant la progression soutenue de l’incapacité a été significativement plus long chez les patients traités par AVONEX^MC que chez les patients recevant un placebo (p = 0,02). Ces données – calculées selon la méthode de Kaplan-Meier – sont illustrées à la Figure 1. L’estimation du pourcentage de patients en progression après deux ans selon la méthode de Kaplan-Meier était de 34,9 % dans le groupe placebo et de 21,9 % dans le groupe AVONEX^MC, ce qui indique un ralentissement du processus morbide. Cela représente une réduction de 37 % du risque de progression de l’incapacité chez les patients traités par AVONEX^MC, par rapport aux patients recevant un placebo.

Figure 1 – Délai avant la progression soutenue de l’incapacité en fonction de la durée de participation à l’étude (méthode de Kaplan-Meier)

Remarque : La progression de l’incapacité se définit comme une augmentation d’au moins 1,0 point de la cote EDSS qui persiste pendant au moins six mois. La valeur p (0,02) représente la différence statistique entre la distribution globale des deux courbes, et non la différence entre les estimations à un moment donné (p. ex., 34,9 % par rapport à 21,9 % à la semaine 104).

Semaines p = 0,02

(34,9 %)

(21,9 %)

La distribution des variations confirmées de la cote EDSS entre le début de l’étude (valeurs de départ) et la fin de l’étude est illustrée à la Figure 2. On a enregistré une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement quant à la variation confirmée de la cote EDSS chez les patients qui s’étaient présentés à au moins deux visites prévues (136 patients du groupe placebo et 150 du groupe AVONEX^MC; p = 0,006; voir le Tableau 5). La variation confirmée de la cote EDSS se définissait comme la différence entre la cote EDSS initiale et l’une des cotes déterminées aux deux dernières visites. D’autres analyses faisant appel à une définition plus stricte de la progression de l’incapacité ont été effectuées. Lorsque le critère d’une variation soutenue de la cote EDSS est passé de six mois à un an, l’avantage significatif en faveur d’AVONEX^MC a persisté (p = 0,002). Lorsque l’échec du traitement a été défini comme une augmentation d’au moins 2,0 points de la cote EDSS persistant pendant six mois, les échecs se chiffraient à 18,3 % dans le groupe placebo et à 6,1 % dans le groupe AVONEX^MC. De plus, un nombre significativement moindre de patients du groupe AVONEX^MC ont atteint le seuil d’une cote EDSS de 4,0 (14 % contre 5 %; p = 0,014) ou de 6,0 (7 % contre 1 %; p = 0,028).

La fréquence des poussées était un paramètre d’évaluation secondaire (voir le Tableau 5). Le traitement par AVONEX^MC a réduit significativement la fréquence des poussées chez les patients qui étaient inscrits à l’étude depuis au moins deux ans : 0,90 dans le groupe placebo par rapport à 0,61 dans le groupe AVONEX^MC (p = 0,002). Cette différence représente une baisse de 32 % de la fréquence annuelle des poussées. Le pourcentage de patients exempts de poussées se chiffrait à 38 % (p = 0,03) dans le groupe AVONEX^MC.

De plus, le risque d’avoir trois poussées ou plus était deux fois plus élevé pendant l’étude chez les patients du groupe placebo que chez ceux du groupe AVONEX^MC (32 % contre 14 %).

Figure 2 – Variation confirmée de la cote EDSS entre le début et la fin de l’étude

Des clichés d’IRM du cerveau réalisés après administration de Gd et pondérés en T2 (densité de protons) ont été obtenus chez la plupart des patients au départ de même qu’après un et deux ans de traitement. Les lésions Gd⁺ observées sur les clichés d’IRM du cerveau témoignent d’une rupture de la barrière hémato-encéphalique que l’on croit attribuable à l’inflammation. Chez les patients traités par AVONEX^MC, le nombre de lésions Gd⁺ était significativement plus faible après un et deux ans de traitement (p ≤ 0,05; voir le Tableau 4). Le nombre moyen de lésions Gd⁺ dans le groupe AVONEX^MC était de 3,2 au départ et de 0,8 après deux ans, comparativement à 2,3 au départ et à 1,6 après deux ans dans le groupe placebo. Le volume de lésions Gd⁺ – qui a aussi fait l’objet d’une analyse – a varié de

Variation confirmée de la cote EDSS par rapport à la cote initiale

Amélioration Aggravation

p = 0,006 façon similaire sous l’effet du traitement (p = 0,03). La variation en pourcentage des lésions pondérées en T2 entre l’admission à l’étude et la fin de la première année était significativement plus faible dans le groupe AVONEX^MC que dans le groupe placebo (p = 0,02). Cependant, on n’a pas observé de différence significative quant à la variation du volume des lésions pondérées en T2 entre le début de l’étude et la fin de la deuxième année. Le traitement par AVONEX^MC a produit une diminution significative du nombre de lésions en T2 actives (nouvelles et en progression) sur une période de deux ans (p = 0,002).

Vingt-trois des 301 patients (8 %) ont mis fin à leur traitement prématurément. De ces patients, un du groupe placebo (1 %) et six du groupe AVONEX^MC (4 %) ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. De ces 23 patients, 13 sont restés dans l’étude et ont été pris en compte dans l’évaluation des paramètres cliniques. Un résumé des effets d’AVONEX^MC sur le paramètre principal et les paramètres secondaires de cette étude est présenté au Tableau 5.

Tableau 5 – Résultats de l’étude 1 sur la SEP rémittente

¹ La participation à l’étude des patients inclus dans cette analyse a été de durée variable. ² Test de Mantel-Cox (test logarithmique par rang).

³ Test de Mann-Whitney

⁴ Test de Cochran-Haenszel

Deux autres analyses ont été effectuées dans un sous-groupe de patients qui ont participé à l’étude de base pendant la totalité des deux années. La première était une analyse rétrospective des résultats des examens d’IRM dont l’objectif était d’évaluer l’atrophie cérébrale d’après la fraction parenchymateuse du cerveau. La deuxième était une analyse prospective dont l’objectif était d’évaluer le déclin cognitif d’après une batterie complète et une batterie sommaire de paramètres neuropsychologiques. Ces analyses avaient pour objectif d’évaluer les effets d’AVONEX^MC sur l’atrophie cérébrale et le déclin cognitif.

Au cours de la deuxième année, les résultats ont révélé que, au sein de ces cohortes de patients, il semble y avoir un effet du traitement qui a atteint le seuil de signification statistique. Lorsque le groupe AVONEX^MC a été comparé à un groupe placebo, il a été démontré que la détérioration des paramètres suivants avait été retardée chez les patients recevant AVONEX^MC : atrophie cérébrale [n = 140 (placebo 72; AVONEX^MC 68) p = 0,03]; traitement de l’information/mémoire [n = 137 (placebo 70; AVONEX^MC 67) p = 0,011]; et test PASAT (additions en série en réponse à des directives vocales) [n = 148 (placebo 71; AVONEX^MC 77) p = 0,023]. La portée clinique de ces données et leur corrélation avec les résultats cliniques doivent être évaluées plus à fond.

Effets sur le délai d’apparition de la SEP cliniquement certaine

Les patients qui ont subi un épisode unique de névrite optique, de myélite transverse incomplète ou de syndrome par atteinte du tronc cérébral ou du cervelet sont exposés à un risque élevé de SEP cliniquement certaine (SEPCC) lorsque les clichés d’IRM du cerveau sont évocateurs de la SEP. On a réalisé une étude multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu pour déterminer si AVONEX^MC, par comparaison au placebo, pouvait retarder la survenue d’une SEPCC (confirmée par un deuxième

⁵ Test de Wilcoxon

épisode de démyélinisation) chez des patients à risque élevé. Dans cette étude, 383 patients qui avaient récemment été victimes d’un épisode isolé de démyélinisation touchant le nerf optique, la moelle épinière ou le tronc cérébral/cervelet et qui présentaient au moins deux lésions subcliniques évocatrices de la SEP sur les clichés d’IRM du cerveau, ont reçu soit 6 millions d’UI (30 μg) d’AVONEX^MC (n = 193), soit un placebo (n = 190), par injection i.m. une fois par semaine. Tous les patients avaient initialement reçu des corticostéroïdes. Les patients ont ensuite été recrutés pour l’étude sur une période de deux ans et suivis pendant une période maximale de trois ans ou jusqu’à l’apparition d’une SEPCC ou leur retrait de l’étude. Chez les sujets qui ont terminé l’étude sans qu’une SEPCC ne se manifeste, le suivi moyen a duré 30,9 ± 4,9 mois dans le groupe AVONEX^MC et 30,6 ± 5,1 mois dans le groupe placebo. Seize pour cent des sujets du groupe AVONEX^MC et 14 % des sujets du groupe placebo se sont retirés de l’étude pour une raison autre que l’apparition d’une SEPCC.

Le principal paramètre d’évaluation était le délai d’apparition d’une SEPCC. Les paramètres secondaires étaient des paramètres d’IRM du cerveau : augmentation cumulative de nouveaux événements pathologiques (nombre de lésions en T2 nouvelles ou en progression); variation de la surface lésionnelle totale (variation du volume de lésions en T2 par rapport aux valeurs de départ); et activité inflammatoire au moment du cliché (lésions Gd⁺).

Le délai avant l’apparition d’une SEPCC était significativement plus long chez les patients traités par AVONEX^MC que chez ceux qui recevaient un placebo (p = 0,002). La fréquence des cas de SEPCC était 44 % plus faible dans le groupe AVONEX^MC que dans le groupe placebo (rapport des taux : 0,56; intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,81). Après avoir tenu compte de l’âge, du type d’événement initial, du volume lésionnel en T2 et de la présence de lésions Gd⁺, les chercheurs ont constaté que l’effet du traitement semblait plus marqué (rapport des taux corrigé = 0,49; intervalle de confiance à 95 % : 0,33 à 0,73; p < 0,001). Ces données analysées selon la méthode de Kaplan-Meier sont présentées à la Figure 3.

Figure 3 – Survenue d’une SEP cliniquement certaine en fonction de la durée de participation à l’étude (méthode de Kaplan-Meier)

0

10

20

30

40

50

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months

AVONEX® Placebo

R

193 177 164 151 143 139 112 112 73 69 41 36

190 165 146 139 131 124 98 90 58 54 26 25

44 %

Mois

R

L’augmentation du volume lésionnel pondéré en T2 aux examens d’IRM du cerveau était moins marquée dans le groupe AVONEX^MC que dans le groupe placebo à six mois (p < 0,001), à 12 mois (p = 0,004) et à 18 mois (p < 0,001) (Tableau 5). À six, à 12 et à 18 mois, on a aussi observé une diminution du nombre de lésions en T2 nouvelles ou en progression (p = 0,01, < 0,001 et < 0,001, respectivement) et du nombre de nouvelles lésions Gd⁺ (p = 0,03, 0,02 et < 0,001, respectivement) dans le groupe AVONEX^MC par rapport au groupe placebo (Tableau 5). À 18 mois, la comparaison du groupe AVONEX^MC et du groupe placebo a mis au jour une augmentation 91 % (p < 0,001) moins marquée du volume lésionnel médian pondéré en T2, une diminution de 58 % (p < 0,001) du nombre moyen de lésions en T2 nouvelles ou en progression ainsi qu’une diminution de 71 % (p < 0,001) du nombre moyen de lésions Gd⁺ (Tableau 6).

Tableau 6 – Résultats des examens d’IRM du cerveau en fonction du groupe de traitement

* La valeur p a été déterminée à l’aide du test de Mann-Whitney Autres études

Étude sur l’instauration à dose progressive : L’effet d’une majoration graduelle de la dose d’AVONEX^MC sur l’intensité et la fréquence des symptômes pseudogrippaux a été évalué dans le cadre d’une étude de 8 semaines à répartition aléatoire et à l’insu regroupant des sujets volontaires en santé. Les sujets ont été randomisés pour recevoir AVONEX^MC selon l’un des trois schémas posologiques suivants : 30 μg une fois par semaine (pleine dose), dose initiale équivalant à ¼ de la pleine dose, majorée par paliers de ¼ de dose sur une période de 3 semaines (adaptation rapide), ou dose initiale équivalant à ¼ de la pleine dose, augmentée par paliers de ¼ de dose toutes les deux semaines sur une période de 6 semaines (adaptation lente). Tous les sujets ont pris 650 mg d’acétaminophène par voie orale dans l’heure suivant l’injection, puis 4 à 6 heures, 8 à 10 heures et 12 à 15 heures après l’injection.

Les effets de l’instauration graduelle ont été observés dès la première semaine et se sont maintenus pendant les 8 semaines de l’étude. Les résultats de l’analyse primaire du changement du score d’intensité total des symptômes pseudogrippaux entre le moment pré-injection et 4 à 6 heures après l’injection sur une période de 8 semaines figurent dans le Tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 – Changement moyen (méthode des moindres carrés) du score des symptômes pseudogrippaux sur une période de 8 semaines

^a d’après les données observées.

^b Moyenne selon la méthode des moindres carrés [IC à 95 %] à partir d’un modèle mixte analysant la différence thérapeutique globale à l’aide des évaluations répétées sur 8 semaines. On a estimé la différence des moyennes MC en utilisant comme groupe témoin le groupe recevant la pleine dose dès le départ.

L’incidence des symptômes pseudogrippaux (score total ≥ 2 par rapport à avant l’injection) 4 à 6 heures après l’injection, la 1^re, la 5^e et la 8^e semaines, était respectivement :

• Pleine dose dès le départ : 21 % (16/78), 4 % (3/74) et 12 % (8/68)
• Adaptation rapide : 3 % (2/78), 0 % (0/70) et 3 % (2/64)
• Adaptation lente : 0 % (0/78), 6 % (4/69) et 11 % (7/63).

Lors de l’étude sur l’instauration à dose progressive, l’incidence d’effets indésirables en cours de traitement a été légèrement plus élevée chez les sujets recevant la pleine dose dès le départ (78/78, 100 %) que dans les groupes sous le schéma d’adaptation rapide (74/78, 95 %) ou lente (73/78, 94 %), bien que les types d’effets indésirables signalés aient été semblables dans les trois groupes. Les effets indésirables signalés le plus souvent ont été les suivants : céphalées, symptômes pseudogrippaux (myalgie, pyrexie, frissons et fatigue), hausse de la température corporelle, douleur au point d’injection et nausées. Des effets indésirables plus intenses ont été signalés chez 13 %, 12 % et 5 % des patients dans les groupes Pleine dose, Adaptation rapide et Adaptation lente, respectivement. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Pharmacodynamie chez l’animal

À des doses d’interféron bêta-1a de 1,25, de 5,0 et de 50 µg/kg (0,25, 1,0 et 10 MU/kg), les concentrations sériques étaient de 20 à 80 unités d’activité par mL (U/mL), de 160 à 320 U/mL et d’environ 3200 à 6400 U/mL, respectivement. On a surveillé l’activité pharmacologique in vivo dans le cadre de tests portant sur l’administration de doses répétées chez des singes rhésus ayant reçu l’interféron bêta-1a, en mesurant les concentrations sériques de néoptérine et de 2’,5’-OAS. Ces marqueurs semblent être les deux indicateurs les plus sensibles de l’activité pharmacologique de l’interféron bêta.

Les concentrations sériques de néoptérine et de 2’,5’-OAS ont augmenté toutes deux proportionnellement à la dose. Les concentrations de néoptérine et de 2’,5’-OAS semblaient augmenter à une dose d’interféron bêta-1a de 1,25 µg/kg (0,25 MU/kg) ou plus. L’augmentation de la concentration des marqueurs pharmacologiques correspondait au degré d’activité antivirale sérique de l’interféron bêta mesuré dans le cadre d’une analyse de l’effet cytopathique sur la cellule humaine. Les données indiquaient que le singe rhésus répond à l’interféron bêta-1a in vivo.

Pharmacocinétique d’une dose unique

Des doses uniques d’interféron bêta-1a ont été administrées à des singes rhésus. Les pics sériques et l’exposition générale, mesurés selon l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps, indiquaient que l’absorption de l’interféron bêta-1a était générale à la suite d’une injection par voie s.c. et par voie i.m. La biodisponibilité apparente du produit administré par ces voies était variable, mais presque totale. Le volume de distribution se situait généralement entre 0,5 et 1,0 L/kg; la demi-vie sérique apparente d’activité du produit était de 1,0 à 1,5 heure. La voie d’administration semblait avoir une incidence sur le temps requis pour l’atteinte des concentrations sériques maximales (t_max) : à la suite d’une injection par voie i.m., le t_max variait entre 1 et 4 heures; à la suite d’une administration par voie s.c., il variait entre 2 et 8 heures. En ce qui a trait aux pics sériques (C_max) et à l’ASC, on a observé un chevauchement général dans la valeur des paramètres entre les voies d’administration s.c. et i.m.

Ces résultats montrent que, chez le singe rhésus, l’administration de l’interféron bêta-1a par voie s.c. se traduit par des profils d’activité sérique semblables à ceux que l’on obtient après une injection par voie i.m. (alors que, chez l’humain, on obtient des concentrations supérieures après une injection par voie i.m.). La biodisponibilité absolue à la suite de l’administration par voie s.c. et i.m. était élevée et semblait refléter une absorption presque totale. On a observé des concentrations sériques proportionnelles à la dose lors de l’administration par voie s.c. de doses de 5,0 et de 50 µg/kg. Pour une dose de 5,0 µg/kg (par voie s.c. ou i.m.), les pics sériques étaient environ 10 à 15 fois plus élevés chez les singes que chez les humains qui avaient reçu la dose thérapeutique prévue par voie i.m. de 30 µg (6 MU) d’interféron bêta-1a.

Pharmacocinétique et toxicocinétique d’une dose répétée

En général, à la suite d’une dose répétée administrée à des singes rhésus par voie s.c. tous les deux jours, les concentrations sériques de l’interféron bêta-1a étaient semblables ou supérieures aux concentrations obtenues après l’administration d’une dose unique. Les concentrations sériques obtenues quatre heures après l’administration de la dose étaient proportionnelles à la dose, constantes pour une même dose et indépendantes du sexe. Les concentrations sériques étaient de deux à trois fois supérieures pour chaque dose répétée tous les deux jours. Comme la demi-vie d’absorption et la demi-vie d’élimination étaient toutes deux inférieures à six heures, on ne pouvait prévoir de telles augmentations des concentrations sériques, ce qui laisse supposer que l’élimination de l’interféron bêta-1a chez les singes a pu être non linéaire. Toutefois, ces observations ont été faites à l’égard de doses et de fréquences d’administration bien plus élevées que celles qui prévalent dans le traitement chez l’humain; par conséquent, elles peuvent ne pas être pertinentes sur le plan clinique.