Baxdela : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1. 1.

   INDICATIONS ................................................................................................................. 4

   1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2. 2. CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 5
3. 3. ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................... 6
4. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 7

   4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 7 4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 7 4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 10 4.4 Administration ....................................................................................................... 12 4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 13

5. 5. SURDOSAGE ................................................................................................................. 13
6. 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............. 13
7. 7.

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 14

   7.1 Populations particulières ....................................................................................... 19 7.1.1. Femmes enceintes ................................................................................................. 19 7.1.2. Allaitement ............................................................................................................ 20 7.1.3. Enfants .................................................................................................................. 20 7.1.4. Personnes âgées .................................................................................................... 20

8. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 21

   8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 21 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................... 22 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 26 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives........................................................................................................... 26

9. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 26

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 26 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 28 9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 29

10. 10.

    PHARMACOLOGIE CLINIQUE......................................................................................... 29

    10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 29 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................. 29 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................ 30

11. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................... 34
12. 12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 34

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 35

1. 13. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 35
2. 14.

   ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 36

   14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 36 Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) ................. 36 Pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE) ................................................ 41

3. 15. MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 44
4. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 49

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 52

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 63

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées

BAXDELA est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) causées par les microorganismes sensibles suivants : Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline [SARM] et sensibles à la méthicilline [SASM]), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa.

Pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière

BAXDELA est indiqué chez les adultes pour le traitement de la pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE) causée par les microorganismes sensibles suivants : Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline [SASM] seulement), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila et Mycoplasma pneumoniae.

Pour limiter l’émergence de bactéries pharmacorésistantes et maintenir l’efficacité de BAXDELA et d’autres médicaments antibactériens, BAXDELA ne doit être utilisé pour traiter des infections que lorsque la sensibilité de la bactérie en cause a été confirmée ou est fortement soupçonnée. Il faut tenir compte des résultats des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont connus, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles informations, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Les fluoroquinolones provoquent une arthropathie chez les jeunes animaux.

1.2 Personnes âgées

Les patients gériatriques présentent un risque accru de développer des troubles tendineux graves, y compris une rupture de tendon, lorsqu’ils sont traités par une fluoroquinolone. Ce risque est encore plus élevé chez les patients recevant un traitement concomitant par des corticostéroïdes. Des études épidémiologiques ont rapporté une augmentation du taux d’anévrisme et de dissection aortiques dans les deux mois suivant l’utilisation de fluoroquinolones, en particulier chez les patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

2. CONTRE-INDICATIONS

BAXDELA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la délafloxacine, à tout médicament antibactérien de la classe des fluoroquinolones, ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

1. 3. ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Les fluoroquinolones ont été associées à des effets indésirables graves, invalidants et potentiellement irréversibles, qui se sont produits ensemble, notamment des tendinites, des ruptures de tendon, des neuropathies périphériques et des effets sur le système nerveux central (SNC). Cessez immédiatement d’utiliser BAXDELA dès l’apparition des premiers signes d’une réaction indésirable grave ou évitez de l’utiliser si vous avez eu l’une de ces réactions avec d’autres fluoroquinolones.
• Le risque de présenter une tendinite et une rupture de tendon associées aux fluoroquinolones est plus élevé chez les patients âgés, habituellement de plus de 60 ans, chez les patients prenant des corticostéroïdes et chez les patients ayant subi une greffe rénale, cardiaque ou pulmonaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les fluoroquinolones peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter d’utiliser BAXDELA chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les fluoroquinolones, y compris BAXDELA, ont été associées à un risque accru d’effets indésirables psychiatriques. Ces effets indésirables peuvent survenir après l’administration de la première dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves, dont certaines après l’administration de la première dose, ont été signalées chez des patients recevant un traitement par des fluoroquinolones, y compris BAXDELA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Des cas de maladie associée à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’utilisation d’un grand nombre d’agents antibactériens, y compris BAXDELA. La MACD se présente sous des formes de gravité allant d’une légère diarrhée à une colite mortelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les fluoroquinolones ont été associées à un risque accru de convulsions, d’augmentation de la pression intracrânienne, d’étourdissements et de tremblements. Il convient d’utiliser BAXDELA lorsque les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques chez les patients présentant des troubles du SNC connus ou soupçonnés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Comprimés BAXDELA

BAXDELA doit être administré au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise d’antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium et la prise de sucralfate, de cations métalliques tels que le fer ou de préparations de multivitamines contenant du zinc ou du fer, ou de comprimés tamponnés de didanosine pour suspension orale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les comprimés de BAXDELA peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

BAXDELA pour injection

NE PAS administrer BAXDELA pour injection avec une solution contenant des cations multivalents (p. ex., calcium et magnésium) par la même tubulure intraveineuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament). Ne PAS perfuser BAXDELA pour injection avec d’autres médicaments.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Le schéma posologique recommandé de BAXDELA est décrit dans le tableau 1 ci-dessous pour le traitement des adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) et de pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE).

Tableau 1 – Posologie de BAXDELA chez les patients adultes atteints d’ABSSSI ou de PBE

Posologie et voie d’administration

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Le tableau 2 ci-dessous décrit la modification posologique en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²). BAXDELA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) et grave (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²), on observe une accumulation de l’excipient intraveineux sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine (SBECD); par conséquent, le taux de créatinine sérique de ces patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par BAXDELA administré par voie intraveineuse. En cas d’augmentation de la créatinine sérique, le passage au traitement par BAXDELA administré par voie orale doit être envisagé. Le traitement par BAXDELA doit être arrêté si le DFGe diminue à moins de 15 mL/min/1,73 m².

On ne dispose que de données limitées sur l’efficacité et l’innocuité des comprimés de BAXDELA utilisés chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²). Les patients adultes atteints d’insuffisance rénale grave ont présenté une concentration sérique élevée de délafloxacine; par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par BAXDELA administré par voie orale.

Tableau 2 – Ajustement posologique de BAXDELA chez les patients atteints d’insuffisance rénale

a. Calculé à l’aide de la formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) pour le DFGe comme suit : DFGe (mL/min/1,73 m²) = 175 x (créatinine sérique)^-1,154 x (âge)^-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Américain). b. Toutes les doses de BAXDELA sont administrées par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes. c. Pour une durée de traitement totale de 5 à 14 jours pour une ABSSSI et de 5 à 10 jours pour une PBE chez des patients adultes.

d. Non recommandé en raison d’un manque d’informations ne permettant pas de formuler des recommandations posologiques.

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de BAXDELA n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

4.3 Reconstitution

1. 1. BAXDELA doit être reconstitué et ensuite dilué dans des conditions aseptiques. Reconstituer la poudre dans la fiole de BAXDELA en utilisant 10,5 mL de dextrose injectable à 5 % (D5W) ou de chlorure de sodium injectable à 0,9 % pour chaque fiole de 300 mg (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament). Agiter vigoureusement la fiole jusqu’à dissolution complète du contenu. La fiole reconstituée contient 300 mg par 12 mL (25 mg/mL) de BAXDELA sous forme de solution jaune clair à ambre.
2. 2. La solution reconstituée doit ensuite être diluée à un volume total de 250 mL en utilisant du chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou du dextrose injectable à 5 % avant l’administration. Préparer la dose requise pour la perfusion intraveineuse en prélevant le volume approprié à partir de la fiole reconstituée conformément au tableau 3 ci-dessous :

Tableau 3 – Préparation des doses de BAXDELA

1. 3. Transférer de façon aseptique le volume requis de solution reconstituée de BAXDELA de la fiole dans un sac pour perfusion intraveineuse afin d’obtenir un volume de 250 mL de solution pour perfusion. Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée.
2. 4. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant l’administration pour déceler toute particule ou décoloration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

Tableau 4 – Reconstitution et dilution pour utilisation

Entreposage des solutions reconstituées et diluées

Les fioles de solution reconstituée, comme décrit ci-dessus, peuvent être conservées au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F) ou à une température ambiante contrôlée comprise entre 20 °C et 25 °C (68 °F et 77 °F) pendant une période maximale de 24 heures. Ne pas congeler (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

Une fois dilué dans le sac pour perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessus, BAXDELA peut être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F) ou à une température ambiante contrôlée comprise entre 20 °C et 25 °C (68 °F et 77 °F) pendant une période maximale de 24 heures. Ne pas congeler.

4.4 Administration

Après reconstitution et dilution, BAXDELA doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée totale de perfusion de 60 minutes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution).

La compatibilité de BAXDELA reconstitué avec des médicaments intraveineux, des additifs ou des substances autres que le dextrose injectable à 5 % (D5W) ou le chlorure de sodium injectable à 0,9 % n’a pas été établie. Si une tubulure intraveineuse commune est utilisée pour administrer d’autres médicaments en plus de BAXDELA, la tubulure doit être rincée avant et après chaque perfusion de BAXDELA avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou du dextrose injectable à 5 %.

4.5 Dose oubliée

Comprimés BAXDELA

Si les patients oublient une dose, ils doivent la prendre dès que possible jusqu’à 8 heures avant leur prochaine dose prévue. S’il reste moins de 8 heures avant la prochaine dose, ils doivent attendre jusqu’à la prochaine dose prévue.

5. SURDOSAGE

Le traitement d’une surdose de BAXDELA doit comprendre une observation et des mesures de soutien générales. L’hémodialyse a éliminé environ 19 % de la délafloxacine et 56 % de SBECD (sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine) suivant l’administration intraveineuse de BAXDELA (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 5 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

BAXDELA pour injection

Poudre lyophilisée stérile contenant 300 mg de délafloxacine (équivalant à 433 mg de délafloxacine méglumine) dans une fiole à dose unique, qui doit être reconstituée et ensuite diluée avant la perfusion intraveineuse. La poudre lyophilisée est un gâteau de couleur jaune pâle à brun clair, qui peut se fissurer et rétrécir, et présenter une légère variation de texture et de couleur. BAXDELA pour injection est fourni en 10 fioles à dose unique par boîte. Les fioles sont en verre d’injection tubulaire transparent de type I (20R), fermées avec un bouchon en caoutchouc gris et scellées par une capsule amovible gris foncé de 20 mm en aluminium avec du polypropylène.

Comprimés BAXDELA

Comprimés en forme de capsule modifiés de couleur beige à beige marbré, avec l’inscription RX3341 gravée en creux sur un côté, contenant 450 mg de délafloxacine (équivalant à 649 mg de délafloxacine méglumine). Les comprimés BAXDELA sont fournis dans une bouteille blanche en polyéthylène haute densité (HDPE). La bouteille est scellée par induction de chaleur et fermée par une capsule à vis en HDPE à l’épreuve des enfants. Chaque flacon contient 20 comprimés.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Cardiovasculaire

Anévrisme et dissection aortiques

Des études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrisme et de dissection de l’aorte après la prise de fluoroquinolones, en particulier dans la population âgée.

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistants, ou en présence d’autres facteurs de risque d’anévrisme et de dissection aortiques (p. ex, syndrome de Marfan, syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire, maladie de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behcet, hypertension, athérosclérose).

Il faut informer les patients qu’en cas de douleur abdominale, thoracique ou dorsale soudaine et intense, ils doivent immédiatement consulter un professionnel de la santé dans un service d’urgence.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables (p. ex., fatigue, asthénie, troubles visuels, étourdissements et convulsions) peuvent nuire à la capacité d’un patient de se concentrer et de réagir. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à BAXDELA avant de conduire une voiture, d’utiliser des machines ou d’entreprendre d’autres activités exigeant de la vigilance et de la coordination. Il faut aviser les patients qui présentent de tels symptômes de ne pas conduire ni utiliser des machines. Les patients doivent avertir leur médecin en cas de mal de tête persistant, accompagné ou non de vision floue.

Endocrinien/métabolisme

Perturbations de la glycémie

Les fluoroquinolones ont été associées à des perturbations de la glycémie, y compris une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (p. ex., le glyburide) ou par l’insuline. Chez ces patients, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Des cas graves d’hypoglycémie entraînant un coma ou la mort ont été signalés avec d’autres fluoroquinolones. Si une réaction hypoglycémique survient chez un patient traité par BAXDELA, l’administration de BAXDELA doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Gastro-intestinal

Maladie associée à Clostridium difficile

Des cas de maladie associée à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’utilisation d’un grand nombre d’agents antibactériens, y compris BAXDELA. La MACD se présente sous des formes de gravité allant d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un agent antibactérien, quel qu’il soit. Des cas de MACD ont été signalés plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut modifier la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de la MACD. La MACD peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes. La MACD peut être réfractaire à un traitement antimicrobien.

Si le diagnostic de MACD est soupçonné ou confirmé, des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises. Les cas légers de MACD répondent habituellement à l’arrêt du traitement par des agents antibactériens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés à graves, il convient d’envisager des mesures comme l’administration adéquate de liquides et d’électrolytes, la prise de suppléments protéinés et l’instauration d’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Une évaluation chirurgicale doit être réalisée selon les indications cliniques, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologique

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients présentant des anomalies latentes ou réelles de l’activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des agents antibactériens quinolones. Par conséquent, si BAXDELA doit être utilisé chez ces patients, il faut surveiller la survenue éventuelle d’une hémolyse.

Immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves et parfois fatales ont été signalées chez des patients recevant un traitement systémique par des quinolones, y compris la délafloxacine. Ces réactions sont souvent survenues après la première dose. Certaines réactions étaient accompagnées d’un collapsus cardiovasculaire, d’une hypotension ou d’un choc, de convulsions, d’une perte de conscience, de picotements, d’un œdème de Quincke (y compris œdème/gonflement de la langue, du larynx, de la gorge ou du visage), d’une obstruction des voies respiratoires (y compris bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), de dyspnée, d’urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves. La délafloxacine doit être immédiatement arrêtée dès la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions d’hypersensibilité aiguës graves peuvent nécessiter un traitement à l’épinéphrine et d’autres mesures de réanimation, y compris l’administration d’oxygène, de liquides intraveineux, d’antihistaminiques, de corticostéroïdes, de vasopresseurs et d’amines, ainsi que le dégagement des voies respiratoires, selon les indications cliniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des événements graves et parfois mortels, certains dus à une hypersensibilité et d’autres à une étiologie incertaine, ont été signalés rarement chez des patients recevant un traitement systémique avec des quinolones. Ces événements peuvent être graves et surviennent généralement après l’administration de doses multiples. Les manifestations cliniques peuvent inclure un ou plusieurs des éléments suivants : fièvre; éruption cutanée ou réactions dermatologiques graves (p. ex, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson); vascularite; arthralgie; myalgie; maladie sérique; pneumopathie allergique; néphrite interstitielle; lésion ou insuffisance rénale aiguë; hépatite, y compris hépatite aiguë; jaunisse; insuffisance ou nécrose hépatique aiguë; anémie, y compris anémie hémolytique et aplasique; thrombocytopénie, y compris purpura thrombotique thrombopénique; leucopénie; agranulocytose; pancytopénie; et/ou autres anomalies hématologiques. L’administration de BAXDELA doit être immédiatement arrêtée, dès la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et des mesures de soutien doivent être prises.

Musculo-squelettique

Tendinite et rupture de tendon

Des ruptures des tendons de l’épaule et de la main et du tendon d’Achille ayant nécessité une réparation chirurgicale ou entraîné une incapacité prolongée ont été signalées chez des patients recevant des quinolones. Le traitement par BAXDELA doit être arrêté chez les patients en cas de douleur, d’inflammation ou de rupture d’un tendon. Les patients doivent se reposer et s’abstenir de faire de l’exercice jusqu’à ce que le diagnostic de tendinite ou de rupture du tendon ait été exclu avec certitude. Le risque de présenter une tendinite et une rupture de tendon associées aux fluoroquinolones est plus élevé chez les patients âgés, habituellement de plus de 60 ans, chez les patients prenant des corticostéroïdes et chez les patients ayant subi une greffe rénale, cardiaque ou pulmonaire. Outre l’âge et l’utilisation de corticostéroïdes, les facteurs susceptibles d’augmenter indépendamment le risque de rupture du tendon sont l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et les troubles tendineux antérieurs tels que la polyarthrite rhumatoïde. Des tendinites et des ruptures de tendon sont également survenues chez des patients prenant des fluoroquinolones et ne présentant pas les facteurs de risque susmentionnés. Les ruptures de tendon peuvent survenir pendant le traitement (dans les heures ou les semaines suivant l’administration) ou après la fin du traitement; des cas survenant jusqu’à plusieurs mois après la fin du traitement ont été signalés.

Le traitement par BAXDELA doit être immédiatement arrêté si le patient présente une douleur, une enflure ou une inflammation au niveau d’un tendon, ou en cas de rupture d’un tendon. Il faut aviser les patients de se reposer dès les premiers signes de tendinite ou de rupture de tendon, et de contacter rapidement leur professionnel de la santé afin de passer à un médicament antimicrobien autre qu’une quinolone. BAXDELA ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de troubles tendineux ou de pathologies du tendon liés à un traitement antérieur par une quinolone.

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Après la mise en marché des produits, des effets indésirables graves, y compris des décès et la nécessité d’une assistance respiratoire, ont été associés à l’utilisation de fluoroquinolones chez des personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter d’utiliser BAXDELA chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave.

Neurologique

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés chez des patients recevant BAXDELA au cours d’essais cliniques.

De rares cas de polyneuropathie axonale sensorielle ou sensorimotrice touchant les axones de petite et/ou de grande taille et entraînant des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies et des faiblesses ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris BAXDELA. Les symptômes peuvent survenir peu de temps après le début du traitement et peuvent être irréversibles chez certains patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le traitement par BAXDELA doit être immédiatement arrêté si le patient présente des symptômes de neuropathie, y compris une douleur, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement et/ou une faiblesse ou d’autres altérations des sensations, notamment du toucher léger, de la douleur, de la température, du sens de la position, de la sensibilité aux vibrations, et/ou de la force motrice, afin de prévenir l’apparition d’une affection irréversible. Il faut éviter d’utiliser des fluoroquinolones, y compris BAXDELA, chez des patients ayant déjà présenté une neuropathie périphérique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones ont été associées à un risque accru de crises d’épilepsie (convulsions), d’augmentation de la pression intracrânienne (y compris méningite séreuse), de tremblements et d’étourdissements. Comme toutes les fluoroquinolones, BAXDELA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés du système nerveux central (SNC) susceptibles de les prédisposer aux crises d’épilepsie ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex., artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risque susceptibles de prédisposer les patients aux crises d’épilepsie ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex., certaines pharmacothérapies, dysfonctionnement rénal). Si ces réactions surviennent chez des patients recevant BAXDELA, le traitement par BAXDELA doit être immédiatement arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.

Ophtalmologique

En cas de troubles de la vision liés à l’utilisation de BAXDELA, consulter immédiatement un ophtalmologiste.

Psychiatrique

Les fluoroquinolones, y compris BAXDELA, ont été associées à un risque accru d’effets indésirables psychiatriques, y compris : psychose toxique; hallucinations ou paranoïa; dépression, ou pensées ou gestes suicidaires; anxiété, agitation, instabilité psychomotrice ou nervosité; confusion, délire, désorientation ou troubles de l’attention; insomnie ou cauchemars; et troubles de la mémoire. Ces réactions indésirables peuvent survenir après la première dose. Si ces réactions surviennent chez des patients recevant BAXDELA, le traitement par BAXDELA doit être immédiatement arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries pharmacorésistantes

Le fait de prescrire BAXDELA à un patient en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou fortement suspectée est peu susceptible de lui procurer des bienfaits et risque d’entraîner l’apparition de bactéries pharmacorésistantes.

Peau

Phototoxicité

Des réactions de phototoxicité modérées à graves ont été observées chez des patients exposés à la lumière directe du soleil ou aux rayons ultraviolets (UV) pendant qu’ils recevaient des médicaments de cette classe. Une exposition excessive à la lumière du soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Le traitement doit être arrêté en cas de phototoxicité (p. ex., éruption cutanée).

7.1 Populations particulières

7.1.1. Femmes enceintes

Sommaire des risques

Les données limitées dont on dispose concernant l’utilisation de BAXDELA chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour évaluer s’il existe un risque de malformations congénitales majeures et de fausses couches associé au médicament. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la délafloxacine.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée n’est pas connu.

Données

Données sur les animaux

Dans les études embryofœtales, l’administration de la délafloxacine par voie orale à des rates gravides pendant la période d’organogenèse majeure a entraîné une toxicité maternelle et une réduction du poids corporel fœtal à la dose la plus élevée (1 600 mg/kg/jour), ainsi que des retards d’ossification fœtale à toutes les doses. Aucune malformation n’a été signalée jusqu’à la plus forte dose évaluée (environ 7 fois l’exposition plasmatique estimée chez l’humain selon l’ASC). La dose la plus faible, soit 200 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l’exposition plasmatique estimée chez l’humain selon l’ASC), était toujours toxique pour le fœtus, sur la base des retards d’ossification. Chez le lapin, une espèce connue pour être extrêmement sensible à la toxicité maternelle des médicaments antibactériens, aucune toxicité sur le développement embryofœtal n’a été observée jusqu’à la dose la plus élevée ayant induit une toxicité maternelle (1,6 mg/kg/jour, soit environ 0,01 fois l’exposition plasmatique estimée chez l’humain selon l’ASC). Dans une étude pré et postnatale menée sur des rats ayant reçu de la délafloxacine par voie intraveineuse, les mères ayant reçu la plus forte dose évaluée (120 mg/kg/jour) présentaient un poids corporel légèrement inférieur et une durée de gestation légèrement supérieure à ceux des animaux témoins. L’exposition à cette dose a été estimée à environ 5 fois l’exposition plasmatique chez l’humain selon l’ASC, comme déterminé dans une étude distincte à plus court terme portant sur un stade plus précoce de la grossesse. Les effets sur les ratons à cette dose comprenaient une augmentation de la mortalité pendant la lactation, une petite stature et un poids corporel inférieur, mais on n’a observé aucun changement dans l’apprentissage et la mémoire, la fonction sensorielle, l’activité locomotrice, les repères développementaux ou la performance reproductive. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité maternelle et le développement des ratons dans cette étude était de 60 mg/kg/jour (environ 580 mg/jour par voie intraveineuse pour un patient de 60 kg, ou juste en dessous de la dose intraveineuse clinique).

7.1.2. Allaitement

Sommaire des risques

Aucune donnée n’est disponible concernant la présence de la délafloxacine dans le lait maternel, ni ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. La délafloxacine est excrétée dans le lait maternel des rates. Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de la mère de recevoir BAXDELA et tout effet indésirable potentiel de BAXDELA ou de l’affection maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.

Données

Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 20 mg/kg (environ 194 mg pour un patient de 60 kg) de délafloxacine marquée au ¹⁴C au jour 11 après la naissance, la radioactivité a été transférée dans le lait des rates lactantes. Les rapports moyens de la concentration de radioactivité dans le lait/plasma chez les rates 4 et 8 heures après l’administration étaient de 8,5 et 4,0, respectivement, et 24 heures après l’administration, il restait essentiellement une radioactivité de fond. Le taux d’élimination de la radioactivité était similaire dans le lait et le plasma. L’absorption du médicament radioactif par les ratons après l’allaitement a été observée.

7.1.3. Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Les fluoroquinolones provoquent une arthropathie chez les jeunes animaux.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Parmi les 754 patients adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) traités par BAXDELA dans les études RX-3341-302 et RX-3341-303, 101 patients sur 754 (13,4 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Les taux de réponse clinique obtenue de 48 à 72 heures après l’instauration du traitement chez les patients traités par BAXDELA et chez ceux traités par un comparateur étaient de 75 sur 101 (74,3 %) et de 67 sur 95 (70,5 %), respectivement, pour les patients atteints d’ABSSSI âgés de > 65 ans comparativement à 538 sur 653 (82,4 %) et 543 sur 661 (82,1 %), respectivement, pour les patients atteints d’ABSSSI âgés de ≤ 65 ans. Dans la population de l’analyse de l’innocuité, parmi les 741 patients adultes traités par BAXDELA, 16 patients sur 101 (15,8 %) âgés de > 65 ans et 148 patients sur 640 (23,1 %) âgés de ≤ 65 ans ont présenté au moins une réaction indésirable au médicament.

Sur les 431 patients adultes atteints de pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE) traités par BAXDELA dans l’étude ML-3341-306, 203 patients sur 431 (47,1 %) étaient âgés de ≥ 65 ans, tandis que 85 patients sur 431 (19,7 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Les taux de réponse clinique obtenue de 72 à 120 heures après l’instauration du traitement chez les patients traités par BAXDELA et chez ceux traités par moxifloxacine étaient de 177 sur 203 (87,2 %) et de 161 sur 179 (89,9 %), respectivement, pour les patients atteints de PBE âgés de ≥ 65 ans comparativement à 206 sur 228 (90,4 %) et 220 sur 249 (88,4 %), respectivement, pour les patients âgés de < 65 ans. Dans la population d’analyse de l’innocuité, parmi les 429 patients adultes traités par BAXDELA, 10 patients sur 84 (11,9 %) âgés de ≥ 75 ans, 27 patients sur 202 (13,4 %) âgés de ≥ 65 ans et 38 patients sur 227 (16,7 %) âgés de < 65 ans ont présenté au moins une réaction indésirable au médicament.

Les patients gériatriques présentent un risque accru de développer des troubles tendineux graves, y compris une rupture de tendon, lorsqu’ils sont traités par une fluoroquinolone. Ce risque est encore plus élevé chez les patients recevant un traitement concomitant par des corticostéroïdes. La tendinite ou la rupture de tendon peut toucher le tendon d’Achille, les tendons de la main et de l’épaule ou d’autres tendons et peut survenir pendant le traitement ou après la fin de celui-ci; des cas survenant jusqu’à plusieurs mois après le traitement par une fluoroquinolone ont été signalés. Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de BAXDELA à des patients âgés, en particulier ceux qui prennent des corticostéroïdes. Les patients doivent être informés de cet effet indésirable potentiel et doivent être avisés d’arrêter le traitement par BAXDELA et de contacter leur professionnel de la santé en cas de symptômes de tendinite ou de rupture de tendon (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des études épidémiologiques ont signalé une augmentation du taux d’anévrismes et de dissections aortiques dans les deux mois suivant l’utilisation de fluoroquinolones, en particulier chez les patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients âgés (≥ 65 ans), la C_max et l’ASC_∞ moyennes de la délafloxacine étaient environ 35 % plus élevées que chez les jeunes adultes, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

8.

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables graves suivants sont décrits plus en détail dans d’autres sections de la monographie de produit :

• Tendinite et rupture de tendon (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Neuropathie périphérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Effets sur le système nerveux central (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Réactions d’hypersensibilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Maladie associée à Clostridium difficile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Perturbations de la glycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Effets indésirables graves et effets indésirables ayant entraîné l’abandon dans les essais cliniques sur les ABSSSI

Des effets indésirables graves sont survenus chez 2 patients sur 741 (0,3 %) dans le groupe recevant BAXDELA et chez 4 patients sur 751 (0,5 %) dans le groupe recevant le comparateur.

Le traitement par BAXDELA a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 6 patients sur 741 (0,8 %) et le comparateur a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 18 patients sur 751 (2,4 %).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ayant entraîné le retrait de l’étude dans le groupe traité par BAXDELA comprenaient l’urticaire (2/741; 0,3 %) et l’hypersensibilité (2/741; 0,3 %), alors que les effets indésirables les plus fréquemment signalés ayant entraîné le retrait de l’étude dans le groupe traité par le comparateur comprenaient l’urticaire (5/751; 0,7 %), l’éruption cutanée (4/751; 0,5 %), l’hypersensibilité et l’extravasation au point de perfusion (2/751; 0,3 %).

Effets indésirables graves et effets indésirables ayant entraîné l’abandon dans les essais cliniques sur la PBE

Des effets indésirables graves sont survenus chez 3 patients sur 429 (0,7 %) dans le groupe recevant BAXDELA et chez 0 patient sur 427 (0 %) dans le groupe recevant la moxifloxacine. Le traitement par BAXDELA a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 9 patients sur 429 (2,1 %) et la moxifloxacine a été arrêtée chez 4 patients sur 427 (0,9 %). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude dans le groupe recevant BAXDELA étaient liés à des troubles hépatobiliaires, signalés chez 2 patients sur 429 (0,5 %) et comprenaient une élévation des enzymes hépatiques, survenue chez 1 patient sur 428 (0,2 %) et une élévation des transaminases, survenue chez 1 patient sur 429 (0,2 %). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude dans le groupe recevant le comparateur étaient les troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (2/427; 0,5 %) et comprenaient la dermatite allergique (1/427; 0,2 %) et l’urticaire (1/427; 0,2 %).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Aperçu de l’évaluation de l’innocuité de BAXDELA

BAXDELA a été évalué dans le cadre de trois essais cliniques de phase III multicentriques, multinationaux, à répartition aléatoire et à double insu. Ces essais comprenaient deux essais chez des patients atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) (études RX-3341-302 et RX-3341-303) et un essai sur la pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE) (étude ML-3341-306). Au total, 1 170 patients ont été traités par BAXDELA dans l’ensemble des essais de phase III (741 patients dans les deux essais sur les ABSSSI et 429 patients dans l’essai sur la PBE).

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI)

BAXDELA a été évalué dans le cadre de deux essais de non-infériorité multicentriques, multinationaux, à répartition aléatoire, à double insu et à double placebo (études RX-3341-302 et RX-3341-303) menés auprès d’adultes atteints d’ABSSSI. Dans l’étude RX-3341-302, les patients ont reçu BAXDELA à 300 mg par perfusion intraveineuse toutes les 12 heures et dans l’étude RX-3341-303, les patients ont reçu BAXDELA à 300 mg par perfusion intraveineuse toutes les 12 heures pour 6 doses, puis sont passés aux comprimés de 450 mg de BAXDELA administrés toutes les 12 heures. La durée totale du traitement était de 5 à 14 jours. Les effets indésirables ont été évalués chez 741 patients traités par BAXDELA et 751 patients traités par des comparateurs, soit d’autres médicaments antibactériens. L’âge médian des patients traités par BAXDELA était de 49 ans, variant entre 18 et 94 ans; 13,6 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients traités par BAXDELA étaient principalement des hommes (61,9 %) et de race blanche (85,8 %). La population traitée par BAXDELA comprenait 44,1 % de patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²), ainsi que 11,3 % atteints de diabète et 16,3 % atteints d’insuffisance rénale initiale (clairance de la créatinine calculée ˂ 90 mL/min).

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par BAXDELA étaient la diarrhée (7,8 %), les nausées (7,6 %), l’infection (5,9 %), l’extravasation au point de perfusion (5,5 %), l’élévation des transaminases, de l’aspartate aminotransférase (AST) et de l’alanine aminotransférase (ALT) (3,6 %) et les céphalées (3,2 %). Le tableau 6 énumère certains effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients recevant BAXDELA dans les essais cliniques de phase III regroupés menés chez les adultes.

Tableau 6 – Effets indésirables sélectionnés survenus chez ≥ 1 % des patients recevant BAXDELA dans le cadre des essais cliniques de phase III regroupés menés chez des adultes atteints d’ABSSSI

Effets indésirables

^# Les données ne constituent pas une base adéquate pour la comparaison des taux entre le médicament à l’étude et le contrôle actif.

* Les rapports regroupés font état d’une augmentation des transaminases, de l’aspartate aminotransférase (AST) et de l’alanine aminotransférase (ALT).

Pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière

BAXDELA a été évalué dans le cadre d’un essai multicentrique, multinational, à répartition aléatoire et à double insu mené chez des adultes atteints de PBE (étude ML-3341-306). Les patients ont reçu BAXDELA à 300 mg pendant 60 minutes toutes les 12 heures pour un minimum de 6 doses, et ont eu la possibilité de passer au comprimé de 450 mg de BAXDELA administré par voie orale toutes les 12 heures pour les doses restantes (pour un total de 10 à 20 doses combinées administrées par perfusion intraveineuse et par voie orale). Les effets indésirables ont été évalués chez 429 patients traités par BAXDELA et 427 patients traités par la moxifloxacine. L’âge médian des patients traités par BAXDELA était de 63 ans, variant entre 18 et 89 ans; 47,1 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 19,6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients traités par BAXDELA étaient principalement des hommes (58,3 %) et de race blanche (92,3 %). La population traitée par BAXDELA comprenait des patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) (24,0 %), de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)/d’asthme (14,2 %), de maladie cardiaque (24,2 %), de diabète (16,3 %) et d’insuffisance rénale initiale, dont 36,4 % atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 mL/min) et 4,0 % d’insuffisance rénale grave (ClCr < 29 mL/min). Le risque de mortalité des patients atteints de PBE a été déterminé selon les critères de classification de l’étude Patient Outcomes Research Team (PORT) : dans l’ensemble, environ 12,4 % des patients faisaient partie de la classe de risque II, 60,1 % de la classe de risque III, 26,6 % de la classe de risque IV et 0,9 % de la classe de risque V.

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par BAXDELA étaient la diarrhée (4,7 %) et l’élévation des transaminases (3,0 %). Le tableau 7 énumère certains effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients recevant BAXDELA dans l’essai clinique de phase III mené chez des adultes atteints de PBE.

Tableau 7 – Effets indésirables sélectionnés survenus chez ≥ 1 % des patients recevant BAXDELA dans le cadre de l’essai clinique de phase III mené chez des adultes atteints de PBE

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été signalés chez des patients traités par BAXDELA à un taux < 1 % dans les essais cliniques sur les ABSSSI (études RX-3341-302 et RX-3341-303) et sur la PBE (étude ML-3341-306) :

Affections cardiaques : tachycardie sinusale, palpitations, bradycardie, extrasystoles ventriculaires.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphène, vertige, trouble vestibulaire. Affections oculaires : vision floue.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, enflure au point de perfusion, phlébite au point de perfusion, frissons, érythème au point de perfusion. Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, dyspepsie.

Affections du système immunitaire : hypersensibilité.

Infections et infestations : Infection à Clostridium difficile, infection fongique, candidose buccale, candidose vulvovaginale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypoglycémie. Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : myalgie.

Affections du système nerveux : étourdissements, hypoesthésie, paresthésie, dysgueusie, présyncope, syncope.

Affections psychiatriques : agitation, anxiété, état confusionnel, insomnie, rêves anormaux. Affections du rein et des voies urinaires : détérioration de la fonction rénale, insuffisance rénale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, urticaire, dermatite, éruption cutanée. Affections vasculaires : bouffées vasomotrices, hypotension, hypertension.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les effets indésirables sélectionnés suivants liés aux analyses de laboratoire et aux affections hématologiques et du système lymphatique ont été signalés à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques sur les ABSSSI (études RX-3341-302 et RX-3341-303) et sur la PBE (étude ML-3341-306) :

• Analyses de laboratoire : augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du taux de créatinine dans le sang, augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.
• Affections hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose, anémie, leucopénie, neutropénie.

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Enzymes métabolisant les médicaments

La délafloxacine à des concentrations cliniquement pertinentes n’inhibe pas les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 in vitro dans les microsomes hépatiques humains.

Chez les hépatocytes humains, la délafloxacine n’a montré aucun potentiel d’induction in vitro du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C19 ou du CYP2C8, mais elle s’est révélé être un inducteur léger du CYP2C9 à une concentration de 100 μM et du CYP3A4 à une concentration pertinente sur le plan clinique. À une concentration de délafloxacine (500 μM) bien supérieure aux expositions cliniquement pertinentes, l’activité du CYP2E1 a augmenté.

L’administration de 450 mg de délafloxacine toutes les 12 heures pendant 5 jours à des participants (hommes et femmes) en bonne santé (n = 22) avant le jour 6, ainsi qu’au jour 6, avec une dose orale unique de 5 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) n’a pas affecté les valeurs de la Cmax et de l’ASC pour le midazolam ou le 1-hydroxy midazolam par rapport à l’administration du midazolam seul.

Transporteurs

À des concentrations cliniquement pertinentes, la délafloxacine n’inhibe pas les transporteurs MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K et BSEP. La délafloxacine n’était pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ou OATP. La délafloxacine s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine BCRP in vitro. La pertinence clinique de l’administration concomitante de délafloxacine et d’inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP est inconnue.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 8 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les comprimés BAXDELA peuvent être pris avec ou sans nourriture et sans restrictions alimentaires.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

BAXDELA est un médicament antibactérien. L’activité antibactérienne de la délafloxacine est due à l’inhibition des enzymes topoisomérase IV et ADN gyrase (topoisomérase II) qui sont nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN bactérien (voir 15 MICROBIOLOGIE).

10.2 Pharmacodynamie

L’activité antibactérienne de la délafloxacine semble présenter la meilleure corrélation avec le rapport entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la délafloxacine plasmatique libre et la concentration minimale inhibitrice (ASCl/CMI) pour les organismes à Gram positif tels que Staphylococcus aureus et les organismes à Gram négatif tels qu’Escherichia coli en fonction des modèles animaux d’infection.

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre d’une étude d’électrophysiologie cardiaque croisée, à répartition aléatoire, à groupe témoin positif et contrôlée par placebo, 51 participants en bonne santé ont reçu BAXDELA à 300 mg par voie intraveineuse (i.v.), BAXDELA à 900 mg par voie i.v., de la moxifloxacine à 400 mg par voie orale ou un placebo. Ni BAXDELA à 300 mg par voie i.v. ni BAXDELA à 900 mg par voie i.v. (trois fois la dose thérapeutique intraveineuse) administrés en doses uniques perfusées sur une période de 60 minutes n’ont entraîné une prolongation de l’intervalle QTc.

La dose suprathérapeutique de 900 mg de BAXDELA par voie i.v. a entraîné une augmentation de la fréquence cardiaque. En ce qui concerne la fréquence cardiaque, la plus grande différence ajustée en fonction de la valeur initiale par rapport au placebo était de 2,72 bpm (IC à 90 % : 1,04 à 4,39) à la dose thérapeutique de 300 mg par voie i.v. et de 15,13 bpm (IC à 90 % : 13,45 à 16,81) à la dose suprathérapeutique de 900 mg par voie i.v., les deux survenant à la fin de la perfusion de 60 min.

Potentiel de photosensibilité

Une étude sur le potentiel photosensibilisant aux rayons ultraviolets (UVA et UVB) et aux radiations visibles a été menée auprès de 52 volontaires en bonne santé (à l’origine, 13 participants par groupe de traitement). BAXDELA, administré à raison de 200 mg/jour et de 400 mg/jour (0,22 et 0,44 fois la dose orale quotidienne approuvée, respectivement) pendant 6 jours et le placebo n’ont pas démontré de potentiel phototoxique cliniquement significatif à toutes les longueurs d’onde évaluées (295 nm à 430 nm), y compris la simulation solaire. Le comparateur actif (loméfloxacine) a démontré un degré modéré de phototoxicité à des rayons UVA de 335 nm et 365 nm et à des longueurs d’onde de simulation solaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la délafloxacine après l’administration d’une dose unique et de doses multiples (toutes les 12 heures) par voie orale (450 mg) et intraveineuse (300 mg) sont présentés au tableau 9. L’état d’équilibre a été atteint dans un délai d’environ trois jours, avec une accumulation d’environ 10 % et 36 % suivant l’administration par voie intraveineuse et orale, respectivement.

Tableau 9 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la délafloxacine après l’administration d’une dose unique et de doses multiples par voie orale et intraveineuse

Cmax = concentration maximale; Tmax = temps pour atteindre la Cmax; t1⁄2 = demi-vie d’élimination terminale; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; CL = clairance systémique; CL/F = clairance orale apparente.

† Médiane (intervalle).

‡ L’ASC est l’ASCτ (ASC de 0 à 12 heures) pour l’administration d’une dose unique et de doses multiples. & La CL est signalée pour l’injection intraveineuse. La CL/F est signalée pour le comprimé. § q12h : toutes les 12 heures.

Absorption

La biodisponibilité absolue du comprimé de 450 mg de BAXDELA administré par voie orale en tant que dose unique était de 58,8 %. L’ASC de la délafloxacine après l’administration d’une dose unique de 450 mg par voie orale (comprimé) était comparable à celle observée après l’administration d’une dose unique de 300 mg par voie intraveineuse. La C_max de la délafloxacine a été atteinte environ 1 heure après l’administration par voie orale à jeun. Les aliments (kcal : 917, matières grasses : 58,5 %, protéines : 15,4 %, glucides : 26,2 %) n’ont pas eu d’incidence sur la biodisponibilité de la délafloxacine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la délafloxacine est de 30 à 48 L, ce qui correspond approximativement à l’eau corporelle totale. La liaison de la délafloxacine aux protéines plasmatiques est d’environ 84 %; la délafloxacine se lie principalement à l’albumine. L’insuffisance rénale n’a pas d’incidence significative sur la liaison de la délafloxacine aux protéines plasmatiques.

À la suite de l’administration par voie intraveineuse de 7 doses de 300 mg de BAXDELA à 30 volontaires en bonne santé, l’ASC_0-12 moyenne de BAXDELA (3,6 µg•h/mL) dans les macrophages alvéolaires correspondait à 83 % de l’ASC_0-12 de la concentration plasmatique libre, et l’ASC_0-12 moyenne de BAXDELA (2,8 µg•h/mL) dans le liquide de revêtement épithélial correspondait à 65 % de l’ASC_0-12 de la concentration plasmatique libre.

Métabolisme

La glucuronidation de la délafloxacine est la principale voie métabolique, le métabolisme oxydatif représentant environ 1 % de la dose administrée. La glucuronidation de la délafloxacine est principalement médiée par UGT1A1, UGT1A3 et UGT2B15. La molécule mère non modifiée est la principale composante du plasma. Il n’y a pas de métabolites circulants significatifs chez l’humain.

Élimination

Dans une étude sur le bilan massique, la demi-vie moyenne de la délafloxacine était de 3,7 heures (écart-type de 0,7 heure) après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse. Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de BAXDELA par voie intraveineuse, la clairance moyenne (CL) de la délafloxacine était de 16,3 L/h (écart-type de 3,7 L/h) et la clairance rénale (CL_r) de la délafloxacine représente 35 à 45 % de la clairance totale. Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de délafloxacine marquée au ¹⁴C, 65 % de la radioactivité a été excrétée dans l’urine sous forme de délafloxacine inchangée et de métabolites glucuronidés, et 28 % a été excrétée dans les selles sous forme de délafloxacine inchangée. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de délafloxacine marquée au ¹⁴C , 50 % de la radioactivité a été excrétée dans l’urine sous forme de délafloxacine inchangée et de métabolites glucuronidés, et 48 % a été excrétée dans les selles sous forme de délafloxacine inchangée.

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la délafloxacine n’a été observée en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du poids, de l’indice de masse corporelle et de l’état pathologique (ABSSSI et PBE).

• Enfants : La pharmacocinétique de la délafloxacine chez les enfants de moins de 18 ans n’a pas été évaluée.
• Personnes âgées : Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 250 mg de délafloxacine (environ 0,6 fois la dose orale approuvée et recommandée), les valeurs moyennes de la C_max et de l’ASC_∞ de la délafloxacine chez les participants âgés (≥ 65 ans) étaient environ 35 % plus élevées que les valeurs obtenues chez les jeunes adultes (18 à 40 ans). Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de patients atteints d’ABSSSI ou de PBE a montré que les patients âgés de plus de 65 ans présentent une clairance plus lente que les patients plus jeunes. Cependant, l’effet global sur la pharmacocinétique de la délafloxacine n’est pas considéré comme cliniquement significatif et ne justifie pas un ajustement posologique chez les patients âgés.
• Sexe : Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 250 mg de délafloxacine (environ 0,6 fois la dose orale approuvée et recommandée), les valeurs moyennes de la C_max et de l’ASC_∞ de la délafloxacine chez les participants de sexe masculin étaient comparables à celles observées chez les participantes de sexe féminin. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont montré que l’ASC des femmes était 24 % inférieure à celle des hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
• Origine ethnique : D’après les analyses pharmacocinétiques de population, il n’y a aucune différence dans la pharmacocinétique de la délafloxacine en fonction de la race.
• Insuffisance hépatique : Aucun changement cliniquement significatif dans la C_max et l’ASC de la délafloxacine n’a été observé après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 300 mg de BAXDELA à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classes A, B et C de Child-Pugh) comparativement aux participants témoins en bonne santé appariés.

• Insuffisance rénale : Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique

  (300 mg) de délafloxacine à des patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe = 51 à 80 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe = 31 à 50 mL/min/1,73 m²) et grave (DFGe = 15 à 30 mL/min/1,73 m²), ainsi que d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse recevant de la délafloxacine par voie intraveineuse dans l’heure précédant et 1 heure après l’hémodialyse, l’exposition totale moyenne (ASC_t) de la délafloxacine était respectivement 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 et 4,1 fois plus élevée que celle des participants du groupe témoin normal. La clairance moyenne du dialysat (CL_d) de la délafloxacine était de 4,21 L/h (écart-type de 1,54 L/h). Après environ 4 heures d’hémodialyse, la fraction moyenne de la délafloxacine administrée récupérée dans le dialysat était d’environ 19,2 %.

  Après l’administration par voie orale d’une dose unique (400 mg) de délafloxacine à des patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe = 51 à 80 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe = 31 à 50 mL/min/1,73 m²) ou grave (DFGe = 15 à 30 mL/min/1,73 m²), l’exposition totale moyenne (ASC_t) à la délafloxacine était environ 1,5 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave que chez les participants en bonne santé, alors que les expositions systémiques totales à la délafloxacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère étaient comparables à celles observées chez les participants en bonne santé.

  Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe = 31 à 50 mL/min/1,73 m²) ou grave (DFGe = 15 à 30 mL/min/1,73 m²) ou d’IRT sous hémodialyse, on observe une accumulation de l’excipient intraveineux sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine (SBECD). L’exposition systémique moyenne (ASC) a augmenté de 2,2 fois, 5,3 fois, 8,5 fois et 29,8 fois chez les patients présentant une insuffisance modérée, une insuffisance grave, une IRT sous hémodialyse recevant de la délafloxacine par voie intraveineuse dans l’heure précédant et 1 heure après l’hémodialyse, respectivement, comparativement au groupe témoin en bonne santé. Chez les patients atteints d’IRT sous hémodialyse, la SBECD est dialysée avec une CL_d moyenne de 4,74 L/h (écart-type de 2,55 L/h). Lorsque l’hémodialyse a eu lieu 1 heure après la perfusion de BAXDELA chez les patients atteints d’IRT, la fraction moyenne de SBECD récupérée dans le dialysat était de 56,1 % sur une période d’environ 4 heures.

• ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

BAXDELA pour injection et les comprimés BAXDELA doivent être conservés à une température comprise entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

La poudre reconstituée peut être conservée jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou à une température ambiante contrôlée (entre 20 °C et 25 °C) et ensuite diluée pour perfusion intraveineuse. Ne pas congeler.

La solution reconstituée dans le sac pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou à une température ambiante contrôlée (entre 20 °C et 25 °C) pendant une période maximale de 24 heures (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ne pas congeler.

12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

1. 13. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre/usuel : délafloxacine méglumine

Nom chimique : 1-désoxy-1-(méthylamino)-D-glucitol, 1-(6-amino-3,5-difluoropyridine-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazétidine-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (sel)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La délafloxacine méglumine se présente sous la forme d’une poudre blanche à brun clair. La solubilité de la délafloxacine méglumine (forme 1A) dans l’eau à 25 °C a été déterminée à 35,5 mg d’acide (délafloxacine)/mL, le pH après l’équilibration étant d’environ 9,1. Le point de fusion de la délafloxacine méglumine par calorimétrie différentielle à balayage (Differential Scanning Calorimetry, DSC) est de 170,9 °C.

14. ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI)

Tableau 10 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur les ABSSSI

Tableau 10 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur les ABSSSI

ABSSSI = acute bacterial skin and skin structure infections (infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées); i.v. = intraveineuse; q12h = toutes les 12 heures.

(1) Plus 2 g d’aztréonam par perfusion i.v. de placebo, toutes les 12 heures (q12h) pendant 5 à 14 jours (arrêt de l’aztréonam si aucun organisme à Gram négatif n’est présent dans les cultures).

Les patients de l’essai RX-3341-302 présentaient les infections suivantes : cellulite (38,8 %), infection d’une plaie (35,2 %), abcès cutané majeur (25,3 %) et infection suite à une brûlure (0,8 %). La surface moyenne globale de la lésion infectée mesurée par planimétrie numérique était de 307 cm². Les patients étaient principalement des hommes (62,9 %) et de race blanche (91,1 %); 32,4 % avaient un IMC ≥ 30 kg/m². La population étudiée dans l’étude RX-3341-302 comprenait une distribution de patients présentant des comorbidités associées comme l’hypertension (21,1 %) et le diabète (8,6 %). 55,2 % des patients ont signalé une consommation actuelle ou récente de drogues, incluant l’usage de drogues par voie intraveineuse. Une bactériémie a été documentée au départ chez 2,3 % des patients.

Les patients de l’essai RX-3341-303 présentaient les infections suivantes : cellulite (48,0 %), infection d’une plaie (26,2 %), abcès cutané majeur (24,9 %) et infection suite à une brûlure (0,8 %). La surface moyenne globale de la lésion infectée mesurée par planimétrie numérique était de 353 cm². Les patients étaient principalement des hommes (63,3 %) et de race blanche (82,7 %); 50,0 % avaient un IMC ≥ 30 kg/m². La population étudiée dans l’étude RX-3341-303 comprenait une distribution de patients présentant des comorbidités associées comme l’hypertension (30,6 %) et le diabète (12,7 %). 32,6 % des patients ont signalé une consommation actuelle ou récente de drogues, incluant l’usage de drogues par voie intraveineuse. Une bactériémie a été documentée au départ chez 2,2 % des patients.

Dans les deux essais, une réponse clinique objective obtenue de 48 à 72 heures après l’instauration du traitement était définie comme une réduction ≥ 20 % de la taille de la lésion tel que déterminée par planimétrie numérique du bord principal de l’érythème. Le tableau 11 résume les taux de réponse clinique objective dans ces deux études.

Tableau 11 – Réponse clinique obtenue après 48 à 72 heures* dans la population en IDT atteinte d’ABSSSI dans le cadre des études RX-3341-302 et RX-3341-303

IC = intervalle de confiance; IDT = population en intention de traiter qui comprend tous les patients randomisés. * La réponse clinique objective était définie comme une réduction ≥ 20 % de la taille de la lésion tel que déterminée par planimétrie numérique du bord principal de l’érythème 48 à 72 heures après l’instauration du traitement sans aucune raison d’échec (< 20 % de réduction de la taille de la lésion, administration d’un traitement antibactérien de secours, recours à une autre procédure antibactérienne ou chirurgicale pour le traitement en raison d’un manque d’efficacité, ou le décès). Les patients manquants ont été traités comme des échecs. † Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC selon la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.

Dans les deux essais, une évaluation de la réponse par l’investigateur a été effectuée lors du suivi (jour 14 ± 1) dans les populations en IDT et cliniquement évaluables (CE). Les taux de guérison et de réussite dans les populations en IDT et CE sont présentés au tableau 12.

L’évaluation de la guérison par l’investigateur était définie comme la disparition complète des signes et symptômes à la visite de suivi. La réussite était définie comme « guérison + amélioration », c’est-à-dire que les patients ont présenté une résolution complète ou quasi complète des signes et des symptômes, sans qu’aucun autre agent antibactérien soit nécessaire. La délafloxacine était comparable à l’association vancomycine + aztréonam lorsque l’on utilisait la définition élargie de réussite (guérison + amélioration).

Tableau 12 – Guérison et réussite évaluées par l’investigateur à la visite de suivi pour les populations en IDT et CE dans les études RX-3341-302 et RX-3341-303 sur les ABSSSI

IC = intervalle de confiance; IDT = population en intention de traiter qui comprend tous les patients randomisés; CE = population cliniquement évaluable comprenant tous les patients en IDT avec un diagnostic d’ABSSSI qui ont reçu au moins 80 % des doses prévues du médicament à l’étude, n’ont pas eu de déviations au protocole pouvant influencer l’évaluation de l’efficacité et ont été évalués par l’investigateur à la visite de suivi. ^# La guérison était obtenue lorsque tous les signes et symptômes de l’infection avaient disparu. * La réussite était définie comme « guérison + amélioration », c’est-à-dire que les patients ont présenté une résolution complète ou quasi complète des signes et des symptômes, sans qu’aucun autre agent antibactérien soit nécessaire.

† Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC selon la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.

Dans l’ensemble des études de phase III regroupées portant sur les ABSSSI, les évaluations par l’investigateur des taux de réussite clinique étaient également similaires entre les groupes de traitement à la visite de suivi tardif (qui avait lieu aux jours 21 à 28).

Le tableau 13 présente la réponse clinique objective ainsi que la guérison et la réussite évaluées par l’investigateur, par agent pathogène initial provenant du site d’infection primaire ou des hémocultures pour la population de patients en IDT microbiologique (IDTM) dans l’ensemble des études RX-3341-302 et RX-3341-303.

Tableau 13 – Résultats par agent pathogène initial (données regroupées pour la population en IDTM* dans les études RX-3341-302 et RX-3341-303)

a Une réponse clinique objective était définie comme une réduction ≥ 20 % de la taille de la lésion telle que déterminée par planimétrie numérique du bord principal de l’érythème 48 à 72 heures après le début du traitement.

* La population en IDT microbiologique (IDTM) comprend tous les patients randomisés chez qui on avait identifié un agent pathogène initial dont on sait qu’il cause des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI).

^b L’écart entre les nombres totaux est dû au fait que plusieurs patients ont des isolats de SARM et de SASM. # La guérison était obtenue lorsque tous les signes et symptômes de l’infection avaient disparu. ^@ La réussite était définie comme « guérison + amélioration », c’est-à-dire que les patients ont présenté une résolution complète ou quasi complète des signes et des symptômes, sans qu’aucun autre agent antibactérien soit nécessaire.

Pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE)

Tableau 14 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la PBE

2 f.p.j. = deux fois par jour; PBE = pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière; i.v. = intraveineuse; SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; 1 f.p.j. = une fois par jour.

(1) Plus placebo de moxifloxacine par voie orale 1 f.p.j. (toutes les 24 heures) (10 à 20 doses actives au total). (2) Plus placebo de délafloxacine par voie orale 2 f.p.j. (toutes les 12 heures) (5 à 10 doses actives au total).

Les caractéristiques démographiques et initiales des patients étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Dans le cadre de cet essai, le risque de mortalité des patients atteints de PBE a été déterminé selon les critères de classification de l’étude Patient Outcomes Research Team (PORT) : 12,9 % des patients faisaient partie de la classe de risque II, 60,3 % de la classe de risque III, 25,4 % de la classe de risque IV et 1,4 % de la classe de risque V. Les patients étaient principalement des hommes (58,7 %) et de race blanche (91,5 %); l’IMC moyen était de 26,9 kg/m². Les comorbidités associées comprenaient les infections et les infestations, notamment la pneumonie, la bronchite et l’infection des voies respiratoires (15,4 %), l’hypertension (45,9 %) et le diabète (10,4 %). Une bactériémie a été documentée au départ chez 1,5 % des patients. La majorité des centres étaient en Europe de l’Est, totalisant 82,8 % des inscriptions. Un sujet (0,2 %) a été inscrit dans le groupe traité par BAXDELA et 5 sujets (1,2 %) ont été inscrits dans le groupe traité par la moxifloxacine aux États-Unis.

La réponse clinique précoce (RCP) obtenue de 72 à 120 heures après l’administration de la première dose était définie comme la survie avec amélioration d’au moins deux des quatre symptômes (toux, production d’expectorations, douleur thoracique, dyspnée) par rapport au début de l’étude, sans détérioration de l’un de ces symptômes et sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle par la PBE en raison d’un manque d’efficacité.

Tableau 15 – Réponse clinique précoce* obtenue après 72 à 120 heures dans la population en IDT atteinte de PBE (ML-3341-306)

IC = intervalle de confiance; IDT = population en intention de traiter qui comprend tous les patients randomisés. * La réponse clinique précoce (RCP) obtenue de 72 à 120 heures après l’administration de la première dose était définie comme la survie avec amélioration d’au moins deux des quatre symptômes (toux, production d’expectorations, douleur thoracique, dyspnée) par rapport au début de l’étude, sans détérioration de l’un de ces symptômes et sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle par la PBE en raison d’un manque d’efficacité.

^† Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC selon la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.

La réponse clinique a également été évaluée par l’investigateur à la visite du test de guérison et définie comme la survie avec résolution complète ou quasi complète des symptômes de PBE présents à l’admission à l’étude, sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle par la PBE et sans l’apparition de nouveaux symptômes associés à l’infection actuelle par la PBE.

Les taux de réponse clinique à la visite du test de guérison pour les populations en IDT et cliniquement évaluables (CE) sont présentés au tableau 16.

Tableau 16 – Réussite évaluée par l’investigateur à la visite du test de guérison pour les populations en IDT et CE dans l’étude ML-3341-306 sur la PBE

IC = intervalle de confiance; IDT = population en intention de traiter qui comprend tous les patients randomisés; CE = cliniquement évaluable.

La population cliniquement évaluable était composée de tous les patients en IDT qui présentaient des signes de PBE aiguë, avaient reçu au moins 80 % des doses prévues du bon médicament à l’étude, n’avaient pas reçu de traitement antibactérien systémique concomitant, sauf en raison d’un manque d’efficacité, et n’avaient pas de déviations au protocole pouvant influencer l’évaluation de l’efficacité.

* La réussite était la survie avec résolution complète ou quasi complète des symptômes de PBE présents à l’admission à l’étude, sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle et sans l’apparition de nouveaux symptômes associés à l’infection actuelle par la PBE.

^† Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC selon la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.

Le tableau 17 présente la réponse clinique précoce ainsi que la réponse clinique évaluée par l’investigateur à la visite du test de guérison par agent pathogène initial pour la population en IDT microbiologique (IDTM), qui comprenait tous les patients randomisés chez qui on avait identifié un agent pathogène initial dont on sait qu’il cause une PBE.

Tableau 17 – Résultats par agent pathogène initial (données pour la population en IDTM dans l’étude ML-3341-306 sur la PBE)

^a La réponse clinique précoce (RCP) obtenue de 72 à 120 heures après l’administration de la première dose était définie comme la survie avec amélioration d’au moins deux des quatre symptômes (toux, production d’expectorations, douleur thoracique, dyspnée) par rapport au début de l’étude, sans détérioration de l’un de ces symptômes et sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle par la PBE en raison d’un manque d’efficacité.

^b La réussite évaluée par l’investigateur était définie comme la survie avec résolution complète ou quasi complète des symptômes de PBE présents à l’admission à l’étude, sans recours à un traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle et sans l’apparition de nouveaux symptômes associés à l’infection actuelle par la PBE à la visite du test de guérison (qui a eu lieu 5 à 10 jours après la dernière dose du médicament de l’étude).

15. MICROBIOLOGIE

Mode d’action

La délafloxacine est un médicament antibactérien appartenant à la classe des fluoroquinolones et est de nature anionique. L’activité antibactérienne de la délafloxacine est due à l’inhibition des enzymes topoisomérase IV et ADN gyrase (topoisomérase II) qui sont nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN bactérien. La délafloxacine présente une activité bactéricide dépendante de la concentration contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif in vitro.

Résistance

La résistance aux fluoroquinolones, y compris à la délafloxacine, peut être due à des mutations dans des régions définies des enzymes bactériennes cibles, la topoisomérase IV et l’ADN gyrase, appelées régions déterminant la résistance aux quinolones (Quinolone-Resistance Determining Region, QRDR), ou à d’autres mécanismes de résistance tels que l’altération de l’efflux. Les éléments de résistance à médiation plasmidique, y compris les protéines de résistance aux quinolones Qnr, les pompes à efflux Oqx et l’acétyltransférase aminoglycoside AAC-6’-IB-CR, ont également été associés à des valeurs élevées de CMI de la délafloxacine dans les isolats des études cliniques. Cependant, des expériences exprimant ces protéines dans des souches isogéniques avec un arrière-plan propre doivent être réalisées.

La résistance in vitro à la délafloxacine se développe par des mutations en plusieurs étapes dans les QRDR des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Les mutants résistants à la délafloxacine ont été sélectionnés in vitro à une fréquence < 10^-9.

Bien que l’on ait observé une résistance croisée entre la délafloxacine et d’autres agents antibactériens de la classe des fluoroquinolones, certains isolats résistants à d’autres agents antibactériens de la classe des fluoroquinolones peuvent être sensibles à BAXDELA, y compris certains isolats de S. aureus porteurs de mutations dans la QRDR (gyrA, parC et parE).

De plus, la délafloxacine est active contre certains isolats de H. influenzae et de H. parainfluenzae positifs aux bêta-lactamases.

Interaction avec d’autres agents antimicrobiens

Des études in vitro portant sur la délafloxacine en association avec l’amoxicilline/clavulanate, l’azithromycine, l’aztréonam, la ceftaroline, la ceftazidime, la ceftriaxone, la colistine, la daptomycine, la doxycycline, le linézolide, le méropénem, la pénicilline, la rifampicine, la tigécycline, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n’ont mis en évidence ni synergie ni antagonisme.

Activité antimicrobienne

BAXDELA s’est révélé actif contre la plupart des isolats des microorganismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques (voir 1 INDICATIONS).

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline et sensibles à la méthicilline)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Enterococcus faecalis

Bactéries à Gram négatif

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

Pneumonie bactérienne d’origine extra-hospitalière (PBE)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

Streptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline seulement)

Bactéries à Gram négatif

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Autres microorganismes

Chlamydia pneumoniae

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90 % des bactéries suivantes présentent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité de la délafloxacine contre les isolats d’un genre ou d’un groupe d’organismes similaire. Cependant, l’efficacité de BAXDELA dans le traitement des infections cliniques causées par ces bactéries n’a pas été établie dans le cadre d’essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

Streptococcus dysgalactiae

Bactéries à Gram négatif

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Méthodes d’évaluations de la sensibilité

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats d’essais de sensibilité in vitro aux antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux de la région devraient être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extra-hospitaliers. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir l’antimicrobien le plus efficace.

Les seuils de sensibilité pour les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminés à partir des distributions de CMI, des données et des simulations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que des résultats cliniques.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour établir les CMI des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une procédure normalisée, telle que les tests de microdilution en bouillon comme décrits par le Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI). Les critères d’interprétation des valeurs de CMI sont présentés dans les tableaux 18 et 19.

Les valeurs de CMI de la délafloxacine obtenues avec la technique de dilution en gélose ont montré une bonne corrélation avec les valeurs de CMI des tests de microdilution en bouillon pour S. aureus, les streptocoques bêta-hémolytiques, le groupe S. anginosus et les entérobactériacées. Les tests de sensibilité par dilution en gélose de la délafloxacine pour S. pneumoniae ne sont actuellement pas recommandés et nécessitent une évaluation plus approfondie. Les plaques sèches pour les tests de microdilution en bouillon de la délafloxacine ont été développées et ont montré une bonne corrélation pour les tests de CMI par rapport aux plaques congelées standard de référence pour les tests de microdilution en bouillon lors des tests préliminaires. Les tests effectués à l’aide de plaques sèches au lieu de plaques congelées et l’utilisation de plates-formes de lecture automatique (Sensititre) pour déterminer la sensibilité des organismes à Gram positif et exigeants ont donné des résultats équivalents.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives (test sur disque de Kirby-Bauer, méthode des disques) qui nécessitent la mesure des diamètres des zones fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone doit être déterminée à l’aide d’une méthode normalisée. Cette méthode repose sur des disques de papier imprégnés de 5 µg de délafloxacine. Les critères d’interprétation pour la méthode des disques sont présentés aux tableaux 18 et 19. Tableau 18 : Critères d’interprétation des tests de sensibilité pour les CMI des ABSSSI

S = sensible; I = intermédiaire; R = résistant.

^a L’absence actuelle d’isolats résistants empêche la définition de tout résultat autre que « sensible ». ^b Comprend : S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius.

^c E. coli, K. pneumoniae et E. cloacae seulement.

Tableau 19 : Critères d’interprétation des tests de sensibilité pour les CMI de la PBE

S = sensible; I = intermédiaire; R = résistant; ND = non déterminé.

* L’absence actuelle d’isolats résistants empêche la définition de tout résultat autre que « sensible ».

Contrôle de la qualité

Les limites de contrôle de la qualité (CQ) pour les tests de microdilution en bouillon et la méthode des disques ont été établies avec le CLSI et sont indiquées dans le tableau 20 ci-dessous.

Tableau 20 : Plages de CQ approuvées par le CLSI pour la délafloxacine

ATCC = American Type Culture Collection (Collection de cultures de type américain).

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée avec BAXDELA.

Génotoxicité

La délafloxacine n’était pas mutagène dans un essai de mutation réverse chez des bactéries (test d’Ames) et n’était pas clastogène dans un test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris à ≥ 15 fois l’exposition plasmatique estimée chez l’humain en fonction de l’ASC. Lors d’un test de clastogénicité in vitro utilisant des lymphocytes humains isolés, la délafloxacine était négative dans les incubations courtes (environ 3 heures) et, à des concentrations cytotoxiques élevées (> 1,0 mM), était positive dans une incubation longue (environ 19 heures).

Toxicologie pour la reproduction et le développement

La délafloxacine n’a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles jusqu’à la dose la plus forte évaluée administrée par voie intraveineuse (120 mg/kg/jour). Les rates ont reçu une dose 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation, tandis que les rats mâles ont été traités pendant 28 jours avant l’accouplement et au-delà pendant un total de 58 à 59 jours.

La toxicocinétique de la délafloxacine a été étudiée pour déterminer l’exposition chez les rates gravides, du jour 6 au jour 13 de la gestation, et chez les rates non gravides en leur administrant de la délafloxacine pendant 1 heure par perfusion intraveineuse à des doses de 10 et 120 mg/kg, une fois par jour pendant 7 jours. Au jour 7 de l’étude/jour 13 de la gestation, lorsqu’on augmentait la dose, les expositions plasmatiques augmentaient à un rythme beaucoup plus rapide que celui correspondant à une augmentation proportionnelle à la dose. Lorsque la dose a été multipliée par 12 entre 10 et 120 mg/kg, la C_max pour les données moyennes a augmenté de 87 et 57 fois chez les rates non gravides et chez les rates gravides, respectivement, et l’ASC à la dernière concentration mesurée a augmenté de 51 et 22 fois, respectivement. Cependant, les expositions n’étaient pas nettement différentes entre les rates gravides et les rates non gravides. Dans les groupes recevant la dose de 10 mg/kg, les rapports entre les rates gravides/non gravides étaient de 1,4 et 1,6 pour la C_max et l’ASC_0-8h, respectivement, et de 0,91 et 0,87 pour la C_max et l’ASC à la dernière concentration mesurée dans les groupes recevant la dose de 120 mg/kg, respectivement. Une étude a été réalisée pour déterminer les effets indésirables potentiels de l’exposition maternelle à la délafloxacine, de l’implantation au sevrage, sur la gestation, la parturition et la lactation des femelles mères, ainsi que sur la croissance, la viabilité et le développement des nouveau-nés de la génération F1. La performance reproductive de la génération F1 a également été évaluée. La délafloxacine a été administrée par perfusion intraveineuse sur une période d’une heure une fois par jour du jour 6 au jour 20 de la gestation et du jour 5 au jour 20 de la lactation, pour un total de 31 doses. Les doses étaient de 10, 60 et 120 mg/kg/jour. Toutes les femelles de la génération F0 ont pu accoucher et élever leur progéniture jusqu’au jour 21 de la lactation. Les animaux de la génération F1 ont été accouplés et les femelles ont pu accoucher et élever leurs ratons. D’après les poids corporels plus faibles, les gains de poids corporel et la consommation alimentaire pendant la gestation chez les femelles mères de la génération F0 à la dose de 120 mg/kg/jour, il a été déterminé que la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité systémique maternelle chez les femelles F0 était de 60 mg/kg/jour. On n’a observé d’effets indésirables sur les paramètres de reproduction de la génération F1 ou sur les ratons de la génération F2 à aucun niveau de dose; par conséquent, il a été déterminé que la DSENO pour la toxicité reproductive chez la génération F1 et la toxicité néonatale/postnatale précoce chez la génération F2 était de 120 mg/kg/jour.

Tolérance locale

Des études de tolérance locale ont montré que la délafloxacine n’était pas hémolytique chez le rat, le chien, le lapin ou le sang humain, mais qu’elle produisait une irritation locale (subplantaire), veineuse et périveineuse. Plusieurs changements histopathologiques sont survenus aux points d’injection (inflammation, thrombose, dégénérescence et régénération musculaires) chez les animaux témoins et les animaux traités et ont été attribués à la procédure d’administration de la dose.

Toxicité juvénile

Les agents antibactériens de la classe des fluoroquinolones sont associés à des modifications dégénératives du cartilage articulaire et à une arthropathie chez les animaux immatures sur le plan squelettique. Lors d’une étude toxicologique du comprimé formulé chez le chien, la tête fémorale d’une des trois femelles ayant reçu une dose élevée (480 mg/kg/jour) présentait une dégénérescence focale minimale du cartilage articulaire superficiel et une petite fissure focale dans le cartilage articulaire. Aucune autre articulation n’a été examinée.

Dans une autre étude, RD-02-792, la délafloxacine a été administrée par voie orale à des chiens juvéniles jusqu’à la dose maximale tolérée de 320 mg/kg/jour pendant 2 semaines. Aucun effet indésirable n’a été observé dans cette étude, y compris aucune arthropathie. La DSENO était de 320 mg/kg/jour.