Teva-Levofloxacin (Teva Canada, PM 00082083) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TEVA-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) en comprimés est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections bactériennes suivantes, causées par des souches sensibles des micro-organismes cités.

Infections des voies respiratoires supérieures

Sinusite aiguë (légère à modérée) causée par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

« Réserver l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN aux milieux dans lesquels aucune autre option thérapeutique n’existe et dans les cas cliniques répondant aux critères diagnostiques de la sinusite bactérienne aiguë¹. »

Infections des voies respiratoires inférieures

Exacerbations aiguës de bronchite chronique d’origine bactérienne (légères à modérées) causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Pneumonie extra-hospitalière (légère, modérée ou grave) causée par Staphylococcus aureus,

Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches pénicillino-résistantes), Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Chlamydia pneumoniæ, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniæ (voir POSOLOGIE

¹ Canadian Clinical Practice Guidelines for Acute and Chronic Rhinosinusitis. Desrosiers et al. Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 2011, 7:2

ET ADMINISTRATION et Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

Pneumonie nosocomiale causée par : Staphylococcus aureus méthicillino-sensible, Pseudomonas æruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Streptococcus pneumoniæ. Un traitement adjuvant devrait être entrepris selon le tableau clinique. Dans les cas où l’on a documenté ou l’on soupçonne la présence de Pseudomonas æruginosa, il est recommandé d’administrer un traitement d’association comportant une bêtalactamine qui agit contre Pseudomonas.

TEVA-LEVOFLOXACIN n’est pas indiqué contre la bronchite chronique.

Il ne faut pas prescrire TEVA-LEVOFLOXACIN aux patients présentant des exacerbations bactériennes aiguës de la maladie pulmonaire obstructive chronique (soit les patients ayant une maladie pulmonaire obstructive chronique sans facteurs de risque sous-jacents²).

Infections de la peau et des annexes cutanées

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées) causées par

Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées), à l’exclusion des brûlures, causées par Enterococcus fæcalis, Staphylococcus aureus méthicillino-sensible,

Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis ou Streptococcus agalactiæ.

Infections urinaires

Infections compliquées des voies urinaires (légères à modérées) causées par Enterococcus

(Streptococcus) fæcalis, Enterobacter cloacæ, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus mirabilis ou Pseudomonas æruginosa (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

Infections non compliquées des voies urinaires (légères à modérées) causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ ou Staphylococcus saprophyticus.

Pyélonéphrite aiguë (légère à modérée) causée par Escherichia coli (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

Prostatite bactérienne chronique causée par Escherichia coli, Enterococcus fæcalis ou Staphylococcus epidermidis.

Il faut procéder aux cultures et aux antibiogrammes appropriés avant de mettre en route le traitement afin d’isoler et d’identifier les germes en cause et de déterminer leur sensibilité à la lévofloxacine. On pourra amorcer le traitement par la lévofloxacine avant de connaître les résultats de ces tests, quitte à ajuster l’antibiothérapie quand on recevra les résultats.

² Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2008 update – highlights for primary care. O’Donnell et al. Can Respir J 2008 ; 15 (Suppl A): 1A-8A

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, réserver l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN aux circonstances dans lesquelles aucune autre option thérapeutique n’existe. Effectuer une culture urinaire avant d’amorcer le traitement afin de confirmer la sensibilité à la lévofloxacine.

Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance assez rapidement durant un traitement par la lévofloxacine. Des cultures et des antibiogrammes périodiques au cours du traitement renseigneront non seulement sur l’effet thérapeutique de l'antibiotique, mais aussi sur l’apparition possible d’une résistance bactérienne.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de TEVA-LEVOFLOXACIN et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser TEVA-LEVOFLOXACIN seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie en fonction de l’âge uniquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et états pathologiques particuliers).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-LEVOFLOXACIN en comprimés est contre-indiqué chez les personnes qui ont des antécédents d’hypersensibilité à la lévofloxacine, aux quinolones ou à l’un des constituants du produit. Pour une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

La lévofloxacine est également contre-indiquée chez les personnes qui ont des antécédents de tendinite ou de rupture de tendon associés à l’emploi d’un antibiotique de la famille des quinolones.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• La lévofloxacine a été associée chez certains patients à un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  • Cardiovasculaire).
• Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des sujets qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).
• Des crises convulsives peuvent être associées au traitement par des quinolones. TEVA-LEVOFLOXACIN doit être utilisé avec prudence en présence d’un trouble du SNC, confirmé ou soupçonné, prédisposant aux convulsions ou susceptible d’abaisser le seuil épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).
• Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter d’administrer de la lévofloxacine aux patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculosquelettique).
• Les fluoroquinolones, y compris TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à des effets invalidants et potentiellement prolongés qui, à ce jour, comprennent entre autres, c’est-à-dire sans s’y limiter, les manifestations suivantes : tendinite, rupture tendineuse, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.

Généralités

L’administration de la lévofloxacine a augmenté l’incidence et la gravité des ostéochondroses chez le rat et le chien immatures. D’autres quinolones produisent des érosions semblables au niveau des articulations portantes et d’autres signes d’arthropathie chez des animaux immatures de diverses espèces. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté (voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Bien que la lévofloxacine soit soluble, il faut maintenir une hydratation suffisante chez les sujets traités par la lévofloxacine pour prévenir la formation d’une urine trop concentrée. De rares cas de cristallurie ont été notés chez des sujets recevant d’autres quinolones à fortes doses en présence d’une urine alcaline. Même si aucun cas de cristallurie n’a été signalé durant les essais cliniques sur la lévofloxacine, il faut conseiller aux patients de boire beaucoup de liquides.

Durant un traitement de longue durée par la lévofloxacine ou tout autre antibiotique, il est recommandé d’évaluer périodiquement les fonctions organiques, notamment les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration de lévofloxacine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Maladies transmises sexuellement

La lévofloxacine n’est pas indiquée dans le traitement de la syphilis ni de la gonorrhée. La lévofloxacine n’est pas efficace dans le traitement de la syphilis. Les antibiotiques administrés à fortes doses pendant de courtes durées pour traiter la gonorrhée peuvent masquer ou retarder les symptômes de la syphilis durant la phase d’incubation. Toutes les personnes qui ont contracté une gonorrhée devraient subir un examen sérologique de dépistage de la syphilis lors du diagnostic. Les patients traités par des antibiotiques qui ont peu ou pas d’activité contre Treponema pallidum doivent subir un autre dépistage sérologique de la syphilis après 3 mois.

Système cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT

Certaines quinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à l’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme et à des cas peu fréquents d’arythmies cardiaques. Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas très rares de torsades de pointes ont été signalés chez des patients traités par la lévofloxacine, généralement en présence de troubles médicaux concurrents ou de médicaments pris en concomitance. On peut réduire le risque d’arythmies cardiaques en évitant d’utiliser d’autres médicaments concomitants qui allongent l’intervalle QT, y compris les antibiotiques macrolides, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) et le cisapride. Il convient par ailleurs d’éviter l’utilisation de la lévofloxacine en présence de facteurs de risque de torsades de pointes, comme l’hypokaliémie, une bradycardie marquée, une cardiomyopathie, et chez les patients présentant une ischémie myocardique ou un allongement congénital de l’intervalle QT (voir Monographie de produit, PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé [QTc]).

Anévrysme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques signalent un risque accru d’anévrysme et de dissection aortiques après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.

Par conséquent, avant d’utiliser une fluoroquinolone chez un patient qui a des antécédents familiaux positifs d’affection anévrysmale, un diagnostic d’anévrysme et/ou de dissection aortiques préexistants ou qui présente d’autres facteurs de risque d’anévrysme ou de dissection aortiques (p. ex. syndrome de Marfan, syndrome d’Ehlers-Danlos de type vasculaire, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose), il faut en évaluer minutieusement les risques et avantages et tenir compte des autres options thérapeutiques possibles.

Il faut conseiller aux patients de consulter sans tarder un médecin au service des urgences s’ils présentent une douleur abdominale, thoracique ou dorsale grave et soudaine.

Système endocrinien et métabolisme

Perturbations de la glycémie

Les fluoroquinolones, dont TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à des perturbations de la glycémie, notamment à une hyperglycémie et à une hypoglycémie symptomatiques, généralement chez des patients diabétiques qui recevaient un traitement en concomitance par un hypoglycémiant oral (p. ex. glyburide) ou de l’insuline. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée chez ces patients. DE GRAVES CAS D’HYPOGLYCÉMIE AYANT ENTRAÎNÉ LE COMA OU LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. En cas de réaction hypoglycémique, interrompre immédiatement l’administration et amorcer un traitement approprié.

Des perturbations glycémiques, notamment une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques, ont été rapportées lors de la prise de quinolones, y compris la lévofloxacine. Chez des patients traités par la lévofloxacine, certains de ces cas ont été graves. Les perturbations glycémiques se sont produites en général chez des sujets diabétiques qui prenaient des quinolones en même temps qu’un traitement par un agent hypoglycémiant oral (p. ex. glyburide/glibenclamide) et/ou par l’insuline. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée chez ces patients. En cas de réaction hypoglycémique chez un sujet traité par la lévofloxacine, retirer immédiatement la lévofloxacine et instaurer le traitement approprié. Des cas graves d’hypoglycémie et d’hyperglycémie sont également survenus chez des patients n’ayant pas d’antécédents de diabète (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Des cas de coma hypoglycémique, entraînant parfois la mort, ont été associés à l’utilisation de la lévofloxacine chez des patients diabétiques. Tous les cas de coma hypoglycémique étaient liés à de multiples facteurs de confusion ; une relation temporelle avec l’emploi de lévofloxacine a été établie (dans la plupart des cas, le début de l’altération du niveau de conscience est survenu dans les 3 jours). La prudence est de mise lorsqu’on utilise la lévofloxacine chez des patients diabétiques qui prennent en concomitance un agent hypoglycémiant oral et/ou de l’insuline, en particulier s’il s’agit de personnes âgées ou atteintes d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Appareil digestif

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été signalées lors de l’utilisation de nombreux antibactériens, y compris la lévofloxacine. Ces diarrhées peuvent varier d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est donc important d’envisager le diagnostic de DACD chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un agent antibactérien quel qu’il soit. Des cas de DACD ont été signalés jusqu’à plus de deux mois après l’administration des antibactériens.

Les traitements par agents antibactériens peuvent altérer la flore physiologique du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. Ce germe produit des toxines A et B qui contribuent au développement des diarrhées qui lui sont associées. Les DACD peuvent être à l’origine d’une morbidité et d’une mortalité significatives. Elles peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien.

Si le diagnostic de DACD est suspecté ou confirmé, il faut instaurer des mesures thérapeutiques appropriées. Dans les cas bénins, l’arrêt des agents antibactériens non dirigés contre Clostridium difficile suffit habituellement. Pour les cas de gravité moyenne à grave, il faut envisager l’apport de liquides et d’électrolytes, une supplémentation protéinique et l’administration d’un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Étant donné qu’une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour des cas graves spécifiques, une évaluation chirurgicale devrait être instituée selon l’état clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction hépatique

On a rapporté de très rares cas d’hépatotoxicité grave (incluant l’hépatite aiguë et des cas mortels) en période de postcommercialisation chez les patients traités par la lévofloxacine. On n’a observé aucun cas d’hépatotoxicité grave associée au médicament au cours des études cliniques portant sur plus de 7 000 patients. Les cas d’hépatotoxicité grave sont généralement survenus dans les 14 jours suivant l’instauration du traitement, et dans les six jours pour la plupart. La majorité d’entre eux n’étaient pas associés à une hypersensibilité. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité. Si des signes et des symptômes d’hépatite apparaissent chez un patient, le traitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques graves et parfois mortelles ont été signalées chez des sujets qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine. Ces réactions surviennent souvent après la première dose. Certaines réactions se sont accompagnées de collapsus cardiovasculaire, d’hypotension ou de choc, de convulsions, de perte de connaissance, de fourmillements, d’œdème de Quincke (touchant la langue, le larynx, la gorge ou le visage), d’obstruction des voies aériennes (y compris bronchospasmes, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), de dyspnée, d’urticaire, de prurit et d’autres réactions cutanées graves.

L’administration de lévofloxacine doit être suspendue dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Une réaction d’hypersensibilité aiguë grave peut nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures de réanimation (oxygène, solutés i.v., antihistaminiques, corticostéroïdes, amines pressives et rétablissement de la perméabilité des voies aériennes, selon l’état clinique) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des réactions graves et parfois mortelles, certaines attribuables à une hypersensibilité et d’autres de cause incertaine, ont été signalées chez de rares sujets traités par des quinolones, dont la lévofloxacine. Ces réactions peuvent être graves et se produisent habituellement après l’administration de doses multiples. Elles peuvent se manifester par un ou plusieurs des symptômes cliniques suivants : fièvre, éruption ou réactions cutanées graves (p. ex. syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson), vascularite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumonite allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite (y compris hépatite aiguë), ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, anémie (dont hémolytique ou aplasique), thrombopénie (incluant purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et autres anomalies hématologiques. Dès les premiers signes d’éruption cutanée ou tout autre signe d’hypersensibilité, il faut cesser l’administration de la lévofloxacine et instaurer des mesures de soutien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil locomoteur

Tendinite

On a signalé des ruptures tendineuses de l’épaule, de la main et des tendons d’Achille nécessitant une réparation chirurgicale ou entraînant une incapacité prolongée chez des patients qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine. En cas de douleur, d’inflammation ou de rupture tendineuse, il faut mettre fin au traitement par la lévofloxacine et demander au patient de se reposer et de ne pas faire d’effort jusqu’à ce que le diagnostic de tendinite ou de rupture d’un tendon ait été écarté de manière certaine. Le risque de développer une tendinite ou une rupture de tendon liée à la prise d’une fluoroquinolone est encore accru chez les patients âgés (plus de 60 ans habituellement), chez les patients prenant des corticostéroïdes et chez les patients ayant subi une greffe de rein, de cœur ou de poumon. Parmi d’autres facteurs pouvant accroître de manière indépendante le risque de rupture d’un tendon, en plus de l’âge et de l’utilisation de corticostéroïdes, on compte l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et des antécédents de troubles de tendons, telle la polyarthrite rhumatoïde. Des cas de tendinite et de rupture tendineuse ont également été signalés chez des patients qui prenaient des fluoroquinolones et qui ne présentaient pas les facteurs de risque mentionnés ci-dessus. La rupture d’un tendon peut se produire durant le traitement ou à l’issue de celui-ci ; on a signalé des cas plusieurs mois après la fin du traitement. En cas de douleur, de gonflement, d’inflammation ou de rupture d’un tendon, il faut mettre fin au traitement par la lévofloxacine. Il faut conseiller au patient de se reposer dès l’apparition du premier signe de tendinite ou de rupture tendineuse et de communiquer avec son fournisseur de soins de santé pour discuter du passage à un antimicrobien qui ne soit pas une quinolone (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La lévofloxacine ne devrait pas être utilisée chez des patients ayant des antécédents d’affection ou de trouble tendineux en rapport avec un traitement antérieur par une quinolone (voir CONTRE-INDICATIONS).

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Les événements indésirables graves survenus après la commercialisation, y compris des décès et des cas nécessitant une assistance respiratoire, ont été associés à l’administration des fluoroquinolones (dont la lévofloxacine) aux personnes ayant une myasthénie grave. Il faut éviter d’administrer la lévofloxacine aux patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Neurologie

Effets sur le SNC et effets psychiatriques

Des convulsions, des psychoses toxiques et une augmentation de la pression intracrânienne (y compris un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) ont été signalées chez des sujets recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Les quinolones, dont la lévofloxacine, peuvent aussi stimuler le système nerveux central, ce qui peut provoquer les réactions suivantes : tremblements, instabilité psychomotrice, anxiété, sensation de tête légère, étourdissements, confusion, hallucinations, paranoïa, dépression, cauchemars, insomnie et, rarement, pensées ou gestes suicidaires. Ces réactions peuvent se manifester après la première dose. Si elles surviennent chez des patients traités par la lévofloxacine, il faut retirer le médicament et prendre les mesures qui s’imposent. La lévofloxacine, comme toutes les quinolones, doit être utilisée avec prudence en présence d’un trouble du SNC, confirmé ou soupçonné, prédisposant aux crises convulsives ou susceptible d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou d’autres facteurs de risque pouvant avoir ces mêmes effets (p. ex. abus d’alcool, certains médicaments comme les AINS et la théophylline, dysfonction rénale). La lévofloxacine doit être prescrite avec circonspection dans les cas de trouble psychiatrique instable (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

et EFFETS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

De rares cas de polyneuropathie axonale sensitive ou sensitivomotrice atteignant les petits et/ou grands axones et entraînant des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou de la faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Ces symptômes peuvent survenir peu après l’instauration du traitement et peuvent être irréversibles. Le traitement par la lévofloxacine devrait être interrompu immédiatement si le patient éprouve des symptômes de neuropathie, y compris douleur, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement et/ou faiblesse, ou d’autres altérations de la sensation, y compris la perception du toucher léger, de la douleur, de la température, de la position du corps et des vibrations, afin de prévenir le développement d’une affection irréversible.

Système nerveux central

Effets indésirables psychiatriques

Les fluoroquinolones, dont TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à une augmentation du risque de réactions psychiatriques indésirables telles que psychose toxiques, hallucinations ou paranoïa, dépression ou idées suicidaires, anxiété, agitation, énervement, nervosité, confusion, délire, désorientation ou troubles de l’attention, insomnie ou cauchemars et troubles de la mémoire. Des cas de tentative de suicide ou de suicide accompli ont été signalés, en particulier chez des patients qui avaient des antécédents médicaux de dépression ou des facteurs de risque sous-jacents de dépression. Ces réactions peuvent survenir dès après la première dose. Si une telle réaction se produit chez un patient sous TEVA-LEVOFLOXACIN, interrompre immédiatement l’administration du traitement et prendre des mesures appropriées.

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones, dont TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à une augmentation du risque de crise épileptique (convulsions), à une augmentation de la pression intracrânienne (y compris le syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne), à des tremblements et à une sensation de tête légère. Comme dans le cas des autres fluoroquinolones, TEVA-LEVOFLOXACIN doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’un trouble connu du système nerveux central (SNC) susceptible de les prédisposer aux crises épileptiques ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie), ou en présence d’autres facteurs de risque pouvant les prédisposer aux crises épileptiques ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex. certains médicaments, dysfonctionnement rénal). Si une telle réaction se produit chez un patient sous TEVA-LEVOFLOXACIN, interrompre immédiatement l’administration du traitement et prendre des mesures appropriées.

Ophtalmologie

Troubles visuels

En présence d’un trouble de la vue lié à l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN, il faut consulter un spécialiste de la fonction oculaire.

Fonction rénale

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) n’ont pas été étudiées. La lévofloxacine étant excrétée essentiellement par les reins, le risque de réactions toxiques à ce médicament pourrait être plus élevé en présence d’une dysfonction rénale. Les effets potentiels de la lévofloxacine associés aux taux sériques/tissulaires accrus qui sont possibles chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés. Il faudra peut-être ajuster le schéma posologique pour éviter l’accumulation de lévofloxacine résultant d’une réduction de la clairance du médicament. Il convient de procéder à une surveillance clinique étroite et aux examens de laboratoire appropriés avant et durant le traitement en raison de la possibilité d’une élimination réduite de la lévofloxacine. Chez les patients âgés qui sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale réduite, il faut sélectionner la dose avec prudence et il pourrait être utile de surveiller la fonction rénale. Chez les insuffisants rénaux, administrer la lévofloxacine avec prudence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustements posologiques, Dysfonction rénale et Monographie de produit, PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Peau

Phototoxicité

Des réactions phototoxiques d’intensité moyenne à grave ont été observées chez des patients qui s’étaient exposés directement au soleil ou à la lumière ultraviolette (UV) pendant qu’ils prenaient des quinolones. Une exposition excessive au soleil ou à la lumière UV devrait être évitée. Toutefois des effets phototoxiques ont été observés chez moins de 0,1 % des sujets au cours des essais cliniques sur la lévofloxacine. La survenue de réactions phototoxiques (p. ex. éruption cutanée) impose l’arrêt du traitement.

Sensibilité/Résistance

Émergence de bactéries résistantes au médicament :

Prescrire TEVA-LEVOFLOXACIN à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations et cas particuliers

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine en comprimés, n’ont pas été établies chez les enfants, les adolescents (de moins de 18 ans), les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent.

Grossesse : Comme aucune étude suffisante et rigoureusement contrôlée n’a porté sur l’utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte, on ne prescrira ce médicament pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus (voir

Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Allaitement : On n’a pas mesuré la concentration de lévofloxacine dans le lait humain.

Selon les données concernant l’ofloxacine, on peut présumer que la lévofloxacine passe dans le lait maternel. Vu le risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut soit arrêter l’allaitement soit cesser l’administration de lévofloxacine, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère (voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Enfants (< 18 ans) : La lévofloxacine n’est pas indiquée pour la prise en charge des patients de moins de 18 ans. Les quinolones, dont la lévofloxacine, sont à l’origine d’arthropathies chez les jeunes animaux de plusieurs espèces (voir Monographie de produit, PARTIE II :

TOXICOLOGIE

). Dans une étude prospective de surveillance à long terme, l’incidence d’affections musculosquelettiques définies dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la lévofloxacine pendant 10 jours environ que chez ceux traités par des antibiotiques autres que des fluoroquinolones pendant approximativement 10 jours également (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les propriétés pharmacocinétiques de la lévofloxacine chez les personnes âgées et les adultes plus jeunes ne sont pas significativement différentes lorsqu’on tient compte de la clairance de la créatinine. Toutefois, la lévofloxacine étant largement excrétée par les reins, le risque de réactions toxiques pourrait être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, il convient de sélectionner la dose avec prudence. Il pourrait aussi être utile de surveiller la fonction rénale.

Il est possible que les personnes âgées soient plus sensibles aux effets sur l’intervalle QT associés aux médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Les personnes âgées courent un risque plus élevé d’avoir des troubles de tendons graves, dont une rupture de tendon, lors du traitement par des fluoroquinolones comme la lévofloxacine. Ce risque est encore plus important chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par des corticostéroïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculosquelettique).

Des cas graves et parfois mortels d’hépatotoxicité ont été signalés après la commercialisation chez des patients traités par la lévofloxacine. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines

Des effets indésirables neurologiques comme des étourdissements et une sensation de tête légère peuvent survenir. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à la lévofloxacine avant de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de participer à d’autres activités nécessitant une parfaite acuité mentale et de la coordination.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au cours des essais cliniques nord-américains de phase III regroupant 7537 sujets, l’incidence d’événements indésirables survenus pendant le traitement par la lévofloxacine en comprimés et la lévofloxacine injectable a été comparable à celle observée avec les agents de comparaison. La majorité des événements indésirables ont été considérés légers à modérés ; on a jugé qu’ils étaient graves chez 5,6 % des sujets. Parmi les patients qui recevaient des doses multiples de lévofloxacine, 4,2 % ont abandonné le traitement à cause d’événements indésirables. L’incidence des effets indésirables liés au médicament a été de 6,7 %.

Dans les études cliniques, les effets indésirables médicamenteux le plus fréquemment signalés, survenus chez > 3 % de la population étudiée, ont consisté en : nausées, céphalées, diarrhée, insomnie, étourdissements et constipation.

Des effets indésirables graves et autrement importants sont discutés plus en détail dans d’autres sections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les données rapportées ci-dessous résultent de l’exposition à la lévofloxacine de 7 537 patients répartis dans 29 études cliniques regroupées de phase III. La population étudiée avait un âge moyen de 49,6 ans (74,2 % des patients avaient moins de 65 ans), 50,1 % étaient des hommes, 71,0 % étaient caucasiens et18,8 % étaient noirs. Les patients étaient traités avec la lévofloxacine pour une large variété de maladies infectieuses (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). La durée de traitement était habituellement de 3 à 14 jours, le nombre moyen de jours de traitement était de 9,6 et le nombre moyen de doses était de 10,2. Les patients recevaient la lévofloxacine à la dose de 750 mg une fois par jour ou de 250 mg une fois par jour, ou encore à la dose de 500 mg une ou deux fois par jour. L’incidence globale, le type et la répartition des effets indésirables étaient similaires chez tous les patients traités par la lévofloxacine, que ce soit aux doses quotidiennes de 750 mg, 250 mg ou 500 mg ou à la dose biquotidienne de 500 mg.

Le tableau 1.1 ci-dessous rapporte les effets indésirables (identifiés comme vraisemblablement liés au traitement) qui surviennent chez ≥ 1 % des patients traités par la lévofloxacine.

Tableau 1.1 – Effets indésirables courants (≥ 1%) rapportés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Le tableau 1.2 ci-dessous rapporte les effets indésirables moins fréquents, qui surviennent chez

0,1 % à < 1 % des patients traités par la lévofloxacine.

Tableau 1.2 – Effets indésirables moins courants (de 0,1 à 1 %) rapportés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

a N = 7274

Les effets indésirables rares (< 0,1 %) observés au cours des études de phase III comprennent la dyspnée et l’éruption maculopapuleuse.

Dans les essais cliniques où des doses multiples ont été administrées, des anomalies ophtalmologiques, entre autres des cataractes et des opacités ponctuées multiples du cristallin, ont été notées chez des patients traités par d’autres quinolones. Le lien entre les médicaments et ces anomalies n’a pas été établi à l’heure actuelle.

La présence de cristaux et de cylindres urinaires a été signalée avec d’autres quinolones.

Observations hématologiques et biologiques anormales

Anomalies des paramètres de laboratoire observées chez > 2 % des patients recevant des doses multiples de lévofloxacine : baisse de la glycémie (2,1 %).

On ne sait pas si cette anomalie a été causée par le médicament ou par la maladie sous-jacente.

Données chez l’enfant

Au sein d’un groupe de 1534 patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 16 ans) traités par la lévofloxacine pour des infections respiratoires, les enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont reçu

10 mg/kg de lévofloxacine deux fois par jour pendant 10 jours environ et les enfants de plus de

5 ans ont reçu 10 mg/kg pendant 10 jours environ jusqu’à un maximum de 500 mg une fois par jour. Le profil des effets indésirables a été similaire à celui observé chez les adultes. Les vomissements et les diarrhées ont été signalés plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes. Cependant, la fréquence des vomissements et des diarrhées a été similaire dans le groupe d’enfants traités par la lévofloxacine et le groupe comparatif d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone.

Un sous-groupe comprenant 1 340 de ces enfants traités par la lévofloxacine pendant 10 jours environ a été inclus dans une étude prospective de surveillance à long terme pour établir l’incidence de pathologies musculosquelettiques définies dans le protocole (arthralgies, arthrites, tendinopathies, anomalies de la marche) sur des périodes de 60 jours et d’un an suivant l’administration de la première dose de lévofloxacine.

Durant la période de 60 jours suivant la première dose, l’incidence des affections musculo-squelettiques définies dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la lévofloxacine que dans le groupe-témoin d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone (2,1 % p/r à 0,9 % respectivement [p = 0,038]). Pour 22 des 28 enfants concernés (soit 78 %), les troubles signalés ont été identifiés comme des arthralgies. La même observation a été faite sur la période d’un an qui a suivi, avec une incidence plus importante des affections musculosquelettiques définies par le protocole chez les enfants traités par la lévofloxacine que chez ceux traités par un antibiotique comparateur autre qu’une fluoroquinolone (3,4 % p/r à 1,8 % respectivement [p = 0,025]). La majorité des atteintes chez les enfants sous lévofloxacine ont été légères et se sont résolues en moins de sept jours. Elles ont été modérées chez huit enfants et légères chez 35 (76 %).

Effets indésirables signalés durant la période de pharmacovigilance

Les effets indésirables identifiés depuis l’homologation de la lévofloxacine sont énumérés au tableau 1.3. Étant donné que ces effets indésirables ont été signalés spontanément par une population de patients d’une taille imprécise, il n’est pas toujours possible d’obtenir une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien causal avec l’exposition au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et elle est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Le cytochrome P₄₅₀ n’est pas impliqué dans le métabolisme de la lévofloxacine et, par conséquent, ce dernier n’est pas affecté par la lévofloxacine. Il est peu probable que la lévofloxacine exerce un effet sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une perturbation de la glycémie a été signalée chez certains patients traités en concomitance par la lévofloxacine et un agent antidiabétique. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de coadministration de ces agents et de la lévofloxacine. Comme avec toutes les autres quinolones, le fer et les antiacides réduisent fortement la biodisponibilité de la lévofloxacine.

Interactions médicament-médicament

Légende : C = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Interaction théorique

Interactions médicament-aliments

On peut prendre TEVA-LEVOFLOXACIN avec ou sans aliments.

Interactions médicament-plantes médicinales

Des interactions avec des produits à base d’herbe médicinale n’ont pas été déterminées.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Certaines quinolones, dont la lévofloxacine, peuvent produire des faux-positifs aux tests urinaires de dépistage d’opiacés pratiqués à l’aide de trousses de dosage immunologique disponibles dans le commerce. Il peut s’avérer nécessaire de confirmer ces résultats par des méthodes plus spécifiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le schéma posologique de TEVA-LEVOFLOXACIN en comprimés pour les patients ayant une fonction rénale normale (Cl_Cr > 80 mL/min) est décrit au tableau posologique suivant. Dans le cas des patients présentant une fonction rénale anormale (Cl_Cr ≤ 80 mL/min), se reporter à la sous-section Dysfonction rénale.

Dose recommandée et ajustement posologique

Fonction rénale normale

Infection*

Dose

Fréquence

Durée

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

500 mg

q24h

7 jours

750 mg

q24h

5 jours

Pneumonie extra-hospitalière

500 mg

q24h

7-14 jours (10-14 jours pour infections graves)

750 mg**

q24h

5 jours

Sinusite

500 mg

q24h

10-14 jours

750 mg***

q24h

5 jours

Pneumonie nosocomiale

750 mg

q24h

7-14 jours

Infections de la peau et des annexes cutanées non compliquées

500 mg

q24h

7-10 jours

Infections de la peau et des annexes cutanées compliquées

750 mg

q24h

7-14 jours

Prostatite bactérienne chronique

500 mg

q24h

28 jours

Infections urinaires compliquées

250 mg

750 mg‡

q24h

10 jours

5 jours

Pyélonéphrite aiguë

250 mg

750 mg

q24h

10 jours

5 jours

Infections urinaires non compliquées

250 mg

q24h

3 jours

* CAUSÉE PAR LES MICRO-ORGANISMES DÉSIGNÉS (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

** L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée seulement en ce qui a trait aux infections causées par les micro-organismes qui suivent : Streptococcus pneumoniæ pénicillino-sensible, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydia pneumoniæ et Legionella pneumophila.

*** Le schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours a été démontré non inférieur au schéma de 500 mg/j pendant 10 jours. On n’a pas fait de comparaison entre le schéma de 750 mg/j pendant 5 jours et celui de 500 mg/j pendant 11 à 14 jours.

‡ L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée pour les infections causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ et Proteus mirabilis. L’efficacité de ce schéma posologique n’a pas été démontrée pour les infections causées par Enterococcus fæcalis, Enterobacter cloacæ ou Pseudomonas æruginosa.

Dysfonction rénale

Comme les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine changent en présence d’une dysfonction rénale, il est recommandé d’ajuster la posologie chez ces patients de la manière indiquée ci-dessous (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal ; MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale et Monographie de produit, PARTIE II :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Les ajustements posologiques recommandés en présence d'une insuffisance rénale reposent sur les données recueillies à partir d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine. On ne dispose d’aucune expérience clinique parmi cette population de patients pour la dose de 250 mg ou de

750 mg. La modélisation pharmacocinétique a été utilisée pour déterminer un schéma posologique recommandé qui fournirait des expositions au médicament qui soient équivalentes à celles pour lesquelles l’efficacité clinique a été démontrée. Les effets possibles de la lévofloxacine en présence de taux sériques/tissulaires accrus chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés.

Fonction rénale

Dose initiale

Dose subséquente

Sinusite aiguë/exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne /pneumonie extra-hospitalière/infections de la peau et des annexes cutanées non compliquées/prostatite bactérienne chronique

Cl_Cr 50 à 80 mL/min

Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 20 à 49 mL/min

500 mg

250 mg q24h

Cl_Cr 10 à 19 mL/min

500 mg

250 mg q48h

Hémodialyse

500 mg

250 mg q48h

DPCA

500 mg

250 mg q48h

Infections urinaires compliquées / pyélonéphrite aiguë

Cl_Cr ≥ 20 mL/min

Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 10 à 19 mL/min

250 mg

250 mg q48h

Infections de la peau et des annexes cutanées compliquées/pneumonie

nosocomiale/pneumonie extra-hospitalière/exacerbation aiguë

de bronchite chronique d’origine bactérienne/sinusite

aiguë/infections urinaires compliquées/pyélonéphrite aiguë

Cl_Cr 50 à 80 mL/min

Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 20 à 49 mL/min

750 mg

750 mg q48h

Cl_Cr 10 à 19 mL/min

750 mg

500 mg q48h

Hémodialyse

750 mg

500 mg q48h

DPCA

750 mg

500 mg q48h

Infections urinaires non compliquées

Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr = clairance de la créatinine

DPCA = dialyse péritonéale continue ambulatoire

Quand on connaît seulement le taux sérique de créatinine, on peut utiliser la formule suivante pour calculer approximativement la clairance de la créatinine.

Femmes : 0,85 × la valeur calculée pour les hommes.

Le taux de créatinine sérique devrait représenter une fonction rénale stable.

Dose oubliée

Il ne faut pas prendre une dose supérieure à celle prescrite de TEVA-LEVOFLOXACIN, même après avoir oublié une dose.

Administration

TEVA-LEVOFLOXACIN peut se prendre à jeun ou avec des aliments. Prendre les comprimés au moins deux heures avant ou deux heures après la prise d’antiacides contenant du calcium, du magnésium ou de l’aluminium, ou la prise de sucralfate, de cations métalliques comme le fer, de préparations multivitaminiques contenant du zinc ou d’autres produits contenant l’un de ces composants.

SURDOSAGE

En cas de surdosage aigu, l’administration de charbon activé pourrait aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées. Il faut garder le patient en observation, comprenant une surveillance par ECG (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé [QTc]), et le maintenir bien hydraté. Un traitement symptomatique est indiqué. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’éliminent pas efficacement la lévofloxacine.

La lévofloxacine possède un faible potentiel de toxicité aiguë. Après avoir reçu une dose unique élevée de la lévofloxacine, des souris, des rats, des chiens et des singes ont présenté les signes cliniques suivants : ataxie, ptosis, diminution de l’activité locomotrice, dyspnée, prostration, tremblements et convulsions. Chez des rongeurs, une mortalité significative s’est produite à des posologies dépassant 1500 mg/kg par voie orale et 250 mg/kg par voie intraveineuse.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lévofloxacine est un antibactérien de synthèse à large spectre qui s’administre par voie orale.

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et d’autres quinolones agissent en inhibant la topo-isomérase II bactérienne (ADN-gyrase) et la topo-isomérase IV bactériennes. Les topo-isomérases sont essentielles à la régulation de la topologie de l’ADN et sont vitales pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La structure chimique et le mode d’action des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, sont différents de ceux des autres classes d’antibiotiques telles que les bêtalactamines, les aminoglycosides et les macrolides. Par conséquent, les micro-organismes résistant à ces classes d’antibiotiques peuvent être sensibles aux fluoroquinolones. Par exemple, la production de bêtalactamases et la modification des protéines liant la pénicilline n’ont aucune influence sur l’activité de la lévofloxacine. Inversement, les micro-organismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles à d’autres classes d’antibiotiques.

Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études ont été menées pour évaluer spécifiquement l’effet de la lévofloxacine sur l’intervalle

QT et l’intervalle QT corrigé (QTc) chez des volontaires adultes en bonne santé. Dans une étude sur l’augmentation de la dose (n = 48), dans laquelle on a mesuré l’effet sur l’intervalle QTc moyen, après des doses uniques de 500, 1 000 et 1 500 mg de lévofloxacine, entre l’intervalle QTc de référence (calculé comme la moyenne des QTc mesurés 24, 20 et 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration de la dose (calculé d’après des mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen (Bazett) a été de - 1,84, 1,55 et 6,40 msec, respectivement. Dans une étude qui comparait l’effet de trois antimicrobiens (n = 48), dans laquelle on mesurait la différence entre l’intervalle QTc de référence (calculé comme la moyenne des QTc mesurés 24, 20 et 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration de la dose (calculé d’après des mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen correspondait à une augmentation de 3,58 msec après la dose de 1 000 mg de lévofloxacine. L’augmentation moyenne du QTc par rapport au départ à la C_max dans ces deux essais était de 7,82 msec et de 5,82 msec après une dose unique de 1 000 mg. Dans ces essais, aucun effet sur les intervalles QT par rapport au placebo n’était visible aux doses étudiées. La pertinence clinique des résultats de ces études n’est pas connue (voir Monographie de produit, PARTIE II PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ÉT) de la lévofloxacine, en dose unique ou à l’état d’équilibre, après administration orale (p.o.) ou intraveineuse (i.v.) sont résumés au tableau 1.5.

Tableau 1.5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT)

Schéma posologique

N

Cmax

Tmax

ASC ^J

CL/F

Vd/F

t½

Cl_r

(μg/mL)

(h)

(μg•h/mL)

(mL/min)

(L)

(h)

(mL/min)

Dose unique

250 mg p.o. ^a

15

2,8 ± 0,4

1,6 ± 1,0

27,2 ± 3,9

156 ± 20

ND

7,3 ± 0,9

142 ± 21

500 mg p.o. ^a*

23

5,1 ± 0,8

1,3 ± 0,6

47,9 ± 6,8

178 ± 28

ND

6,3 ± 0,6

103 ± 30

500 mg i.v. ^a

23

6,2 ± 1,0

1,0 ± 0,1

48,3 ± 5,4

175 ± 20

90 ± 11

6,4 ± 0,7

112 ± 25

750 mg p.o. ^cc

10

7,1 ± 1,4

1,9 ± 0,7

82,2 ± 14,3

157 ± 28

90 ± 14

7,7 ± 1,3

118 ± 28

750 mg i.v. ^c

4

7,99 ± 1,2 ^b

ND

74,4 ± 8,0

170 ± 19

97,0 ± 14,8

7,5 ± 1,9

ND

Dose multiple

500 mg q24h p.o. ^a

10

5,7 ± 1,4

1,1 ± 0,4

47,5 ± 6,7 ^x

175 ± 25

102 ± 22

7,6 ± 1,6

116 ± 31

500 mg q24h i.v. ^a

10

6,4 ± 0,8

ND

54,6 ± 11.1 x

158 ± 29

91 ± 12

7,0 ± 0,8

99 ± 28

500 mg ou 250 mg q24h i.v., Patients présentant

des infections bactériennes ^d

272

8,7 ± 4,0 ⁱ

ND

72,5 ± 51,2 i,x

154 ± 72

111 ± 58

ND

ND

750 mg q24h p.o. ^cc

10

8,6 ± 1,9

1,4 ± 0.5

90,7 ± 17,6

143 ± 29

100 ± 16

8,8 ± 1,5

116 ± 28

750 mg q24h i.v. ^c

4

7,92 ± 0,91 ^b

ND

72,5 ± 0,8 ^x

172 ± 2

111 ± 12

8,1 ± 2,1

ND

500 mg p.o. dose unique, effets du sexe et de l’âge :

Sexe masculin^e

12

5,5 ± 1,1

1,2 ± 0,4

54,4 ± 18,9

166 ± 44

89 ± 13

7,5 ± 2,1

126 ± 38

Sexe féminin^f

12

7,0 ± 1,6

1,7 ± 0,5

67,7 ± 24,2

136 ± 44

62 ± 16

6,1 ± 0,8

106 ± 40

Jeunes ^g

12

5,5 ± 1,0

1,5 ± 0,6

47,5 ± 9,8

182 ± 35

83 ± 18

6,0 ± 0,9

140 ± 33

Personnes âgées^h

12

7,0 ± 1,6

1,4 ± 0,5

74,7 ± 23,3

121 ± 33

67 ± 19

7,6 ± 2,0

91 ± 29

500 mg p.o. dose unique, insuffisants rénaux :

Cl_Cr 50-80 mL/min

3

7,5 ± 1,8

1,5 ± 0,5

95,6 ± 11,8

88 ± 10

ND

9,1 ± 0,9

57 ± 8

Cl_Cr 20-49 mL/min

8

7,1 ± 3,1

2,1 ± 1,3

182.1 ± 62.6

51 ± 19

ND

27 ± 10

26 ± 13

Cl_Cr <20 mL/min

6

8,2 ± 2,6

1,1 ± 1,0

263,5 ± 72,5

33 ± 8

ND

35 ± 5

13 ± 3

Hémodialyse

4

5,7 ± 1,0

2,8 ± 2,2

ND

ND

ND

76 ± 42

ND

DPCA

4

6,9 ± 2,3

1,4 ± 1,1

ND

ND

ND

51 ± 24

ND

750 mg i.v. dose unique et dose multiple, insuffisants rénaux :

Dose unique- Cl_Cr 50-

8

13,3 ± 3,6

ND

128 ± 37

104 ± 25

62,7 ± 15,1

7,5 ± 1,5

ND

80 mL/min ^k

Dose multiple q24h dose - Cl_Cr 50-80 mL/min ^k

8

14,3 ± 3,2

ND

145 ± 36

103 ± 20

64,2 ± 16,9

7,8 ± 2,0

ND ^a hommes en bonne santé 18-53 ans ;

^b perfusion de 60 minutes pour les doses de 250 mg et de 500 mg, perfusion de 90 minutes pour la dose de 750 mg ;

^c hommes en bonne santé 32-46 ans ;

^cc hommes en bonne santé 19-51 ans ;

^d incluant 500 mg q48 h pour 8 sujets ayant une insuffisance rénale modérée (Cl_Cr 20-50 mL/min) et une infection des voies respiratoires ou une infection cutanée ;

^e hommes en bonne santé 22-75 ans ;

^f femmes en bonne santé 18-80 ans ;

^g jeunes hommes et femmes en bonne santé 18-36 ans ;

^h hommes et femmes âgés en bonne santé 66-80 ans ;

ⁱ valeurs à doses normalisées (à 500 mg), estimées par modélisation pharmacocinétique des populations ;

^j ASC_0-∞ à moins d’indication contraire ;

^k hommes et femmes 34-54 ans ;

x ASC0-24 h ;

^† Biodisponibilité absolue ; F = 0,99 ± 0,08 pour un comprimé de 500 mg et F = 0,99 ± 0,06 pour un comprimé de 750 mg ;

ND = Non déterminé

Absorption

Administration orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque complètement après administration orale. En règle générale, les pics plasmatiques sont atteints une à deux heures après l’ingestion. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg et d’un comprimé de 750 mg est d’environ 99 % dans les deux cas, ce qui démontre une absorption complète par voie orale. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et prévisible après l’administration orale de doses uniques et de doses multiples. À la posologie de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour, l’état d’équilibre est obtenu dans les 48 heures. Après de multiples doses orales une fois par jour, le pic plasmatique a été d’environ 5,7 μg/mL et le creux plasmatique de 0,5 μg/mL pour la dose de 500 mg et de 8,6 μg/mL et 1,1 μg/mL respectivement pour la dose de 750 mg.

L’ingestion de nourriture n’a pas influencé de façon cliniquement significative le degré d’absorption de la lévofloxacine. La prise concomitante d’aliments prolonge légèrement le délai d’obtention du pic plasmatique (d’environ une heure) et réduit légèrement sa concentration d’approximativement 14 %. Par conséquent, la lévofloxacine peut s’administrer sans tenir compte des aliments.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine varie généralement de 74 à 112 litres après des doses uniques et des doses multiples de 500 mg ou de 750 mg, ce qui indique une distribution largement répandue dans les tissus de l’organisme. La lévofloxacine atteint son pic dans les tissus de la peau (11,7 μg/g pour une dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 μg/g pour une dose de 500 mg) environ trois à quatre heures après l’administration. Le rapport entre l’ASC d’un échantillon de tissu de la peau et l’ASC plasmatique est d’environ 2 et le rapport entre l’ASC du liquide des phlyctènes et l’ASC plasmatique est d’environ 1 après l’administration orale de doses multiples respectives de 750 mg et de 500 mg une fois par jour à des sujets en bonne santé. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire. En général, les concentrations pulmonaires étaient deux à cinq fois plus élevées que les taux plasmatiques, variant d’environ 2,4 à 11,3 μg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de 500 mg.

La lévofloxacine est liée aux protéines sériques dans une proportion de 24 à 38 % pour toutes les espèces étudiées. La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament.

Métabolisme

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable dans le plasma et l’urine et n’est pas biotransformée en son énantiomère, la D-ofloxacine. La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et est éliminée principalement sous forme inchangée (87 %) dans l’urine dans un délai de 48 heures.

Excrétion :

La lévofloxacine s’élimine principalement dans l’urine sous forme inchangée chez l’être humain.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine varie d’environ six à huit heures après l’administration orale de doses uniques ou multiples.

Populations et cas particuliers

Enfants : La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.

Personnes âgées: La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre les jeunes sujets et les sujets âgés quand on tient compte des différences de clairance de la créatinine. L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie en fonction de l’âge uniquement.

Sexe : Quand on tient compte des différences de clairance de la créatinine, la pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre les hommes et les femmes. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe seulement.

Race : La clairance corporelle totale apparente et le volume de distribution apparent n’ont pas été affectés par l’appartenance raciale lors d’une analyse de covariance effectuée sur des données provenant de 72 sujets.

Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique chez les sujets présentant une dysfonction hépatique n’a été effectuée. En raison du métabolisme limité de la lévofloxacine, une dysfonction hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine suivant l’administration de doses orales et intraveineuses chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) sont présentés au tableau 1.5. La clairance de la lévofloxacine est réduite et la demi-vie d’élimination plasmatique est prolongée dans cette population de patients. Il faudra peut-être réduire la posologie chez ces sujets pour éviter l’accumulation de lévofloxacine. Une réduction de la dose est recommandée selon le degré d’insuffisance rénale. Les recommandations posologiques reposent sur la modélisation pharmacocinétique des données recueillies dans le cadre d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique, Dysfonction rénale).

Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour évacuer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer des doses supplémentaires de lévofloxacine après une hémodialyse ou une DPCA.

Infection bactérienne : La pharmacocinétique de la lévofloxacine en présence d’une infection bactérienne extra-hospitalière est semblable à celle qui est observée en l’absence d’infection.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN doivent être conservés à une température ambiante contrôlée (15 °C à 30 °C) dans des contenants bien fermés.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques et présentation :

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN sont offerts sous les formes suivantes :

Comprimés de 250 mg : Comprimés roses, pelliculés, de forme ovale, biconvexes, portant la marque « LO 250 » d'un côté et « » de l'autre côté.

Comprimés de 500 mg : Comprimés de couleur pêche, pelliculés, de forme ovale, biconvexes, portant la marque « LO 500 » d'un côté et « » de l'autre côté.

Comprimés de 750 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, pelliculés, de forme ovale, biconvexes, portant la marque « LO 750 » d'un côté et « » de l'autre côté.

Composition

Chaque comprimé contient 250, 500 ou 750 mg de lévofloxacine (sous forme de lévofloxacine semi-hydratée) en tant qu'ingrédient actif et les ingrédients inactifs suivants : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline et stéarylfumarate de sodium.

Le revêtement des comprimés contient :

250 mg : bleu brillant F.C.F, rouge allura AC, jaune soleil F.C.F., oxyde de fer rouge, polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, talc et dioxyde de titane.

500 mg : oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, talc et dioxyde de titane.

750 mg : polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, talc et dioxyde de titane.

Conditionnement

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN sont offerts dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de 50 comprimés pour les teneurs à 250 mg et à 750 mg et en flacons de PEHD de 100 comprimés pour la teneur à 500 mg.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination comune : Lévofloxacine

Dénomination systématique : Acide (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylique semi-hydraté

Formule moléculaire : C₁₈H₂₀FN₃O₄ • ½ H₂O

Masse moléculaire : 370,37 g/mol

Formule de structure :

N F N 1/2 H2O OH O O O N H3C H CH3

Propriétés physicochimiques :

Solubilité : Librement soluble dans l'acide acétique ; légèrement soluble dans l'eau, le méthanol et l'éthanol

Point de fusion : 228 °C - 230 °C (décomposition)

pK_a : pK_a1 = 5,33 ; pK_a2 = 8,07

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude croisée randomisée avec inversion de traitement visant à comparer la biodisponibilité des comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN de 750 mg (Teva Canada Limitée) et des comprimés ^PrLEVAQUIN^® de 750 mg (Janssen-Ortho Inc.) a été menée auprès de sujets adultes en bonne santé des deux sexes, en conditions de jeûne. Un résumé des données sur la biodisponibilité obtenues sur les 12 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique est présentée dans le tableau ci-dessous.

1. 1. Comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine sous forme de lévofloxacine semi-hydratée) de 750 mg (Teva-Canada Limitée).
2. 2. Comprimés LEVAQUIN^® (lévofloxacine) de 750 mg (Janssen-Ortho Inc.).
3. 3. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

Sinusite aiguë

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.1 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la sinusite aiguë

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

^b 780 patients adultes externes atteints de sinusite maxillaire aiguë diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement (sujets retenus au départ)

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.2 – Résultats de l’étude CAPSS-232 sur la sinusite aiguë

^a La vérification de l’efficacité du traitement se faisait les jours 17 à 22 après la première dose du médicament actif à l’étude (7 à 12 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 500 mg, et 12 à 17 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 750 mg) dans la population microbiologiquement et cliniquement évaluable (sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus).

^b Le succès clinique a été défini comme la résolution complète (guérison) ou partielle (amélioration) des signes et symptômes de sinusite bactérienne aiguë présents avant le traitement, et ce au point où l’on jugeait que l’antibiothérapie n’était plus nécessaire.

^c IC bilatéral à 95 % (avec correction de continuité) de part et d’autre de la différence des taux de réponse

^d Population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.3 – Taux de succès clinique^a pour la population microbiologiquement évaluable^b (CAPSS-232)

^a Le taux d’éradication des trois agents pathogènes était égal au taux de succès clinique étant donné que le succès microbiologique était assimilé au succès clinique.

^b Sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus.

Schéma thérapeutique de 10 à 14 jours

Tableau 2.4 – Succès clinique^a dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë – Sujets cliniquement Évaluables

^a guérison et amélioration

Tableau 2.5 - Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.6 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (N93-006)

Pneumonie extra-hospitalière

Données démographiques et plans d’essai

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement.

^b 528 patients adultes, externes et hospitalisés, atteints de pneumonie extra-hospitalière légère à grave, diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.8 – Résultats de l’étude CAPSS-150 sur la pneumonie extra-hospitalière

^a 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population évaluable cliniquement ^b Les taux de succès comprennent la guérison et l’amélioration

^c IC bilatéraux à 95 % (avec correction de continuité) autour de la différence des taux de réponse

^d 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population microbiologiquement évaluable

Dans la population cliniquement évaluable (31 à 38 jours après l’inclusion dans l’étude), la pneumonie a été observée encore chez sept patients sur 151 dans le groupe recevant 750 mg de lévofloxacine et chez deux patients sur 147 dans le groupe recevant 500 mg de lévofloxacine. Étant donné le petit nombre de patients ayant été suivis, la signification statistique des résultats ne peut pas être déterminée.

Tableau 2.9 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (traitement de 5 jours)

Schéma thérapeutique de 7 à 14 jours

Dans trois études cliniques nord-américaines, sur les 655 patients traités par la lévofloxacine pour une pneumonie extra-hospitalière, 45 cas cliniquement et microbiologiquement évaluables ont été définis comme étant graves selon les critères de l’étude et ont répondu aux critères de l’American Thoracic Society identifiant la pneumonie extra-hospitalière grave (American Thoracic Society, 1993). Le taux de succès clinique (guérison et amélioration) chez ces 45 sujets a été de 98 %. Les données sur le traitement de la pneumonie grave due aux légionelles se limitent à un seul patient.

Les données sur le traitement de la pneumonie extra-hospitalière causée par des S. pneumoniæ pénicillino-résistants sont limitées à 12 patients évaluables tirés d’une base de données d’études cliniques regroupées. Quatre de ces cas étaient considérés comme graves. Le succès clinique a été obtenu chez les 12 patients (voir MICROBIOLOGIE).

Les tableaux suivants présentent les résultats des deux essais de base sur la pneumonie extrahospitalière (schéma thérapeutique de 7 à 14 jours).

Tableau 2.10 – Succès clinique^a dans le cadre des études de base sur la pneumonie extra-hospitalière – Sujets cliniquement évaluables

^a guérison et amélioration

Tableau 2.11 - Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la pneumonie extrahospitalière – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.12 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-071)

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.14 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

^b Sujets retenus au départ. Les sujets à l’étude ont tous présenté un VEMS₁ < 50 % de la valeur prévue ou un VEMS₁ se situant entre 50 et 65 % de la valeur prévue, avec ≥ 4 exacerbations au cours des 12 mois précédant l’étude et/ou une comorbidité significative. Environ la moitié (48,2 %) des participants étaient des fumeurs avec une consommation moyenne de 42,4 paquets-années.

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

^a 17 à 26 jours après la première dose du médicament à l’étude chez les sujets cliniquement évaluables ^b Les taux de succès comprennent les catégories de réponse clinique guérison et amélioration

^c Différence obtenue entre les taux de succès

^d IC à 95 % bilatéraux (avec correction de continuité) pour la différence (amoxicilline/clavulanate moins lévofloxacine) entre les taux de succès clinique.

^e Population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.16 – Taux d’éradication microbiologique chez des sujets microbiologiquement évaluables

Schéma thérapeutique de 7 jours

Tableau 2.17 - Succès clinique^a dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets cliniquement évaluables

Tableau 2.18 – Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.19 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-070)

Tableau 2.20 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (M92-024)

Pneumonie nosocomiale

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.21 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Tableau 2.22 – Résultats de l’étude CAPSS-117 sur la pneumonie nosocomiale

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration ; population cliniquement évaluable

^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.24 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.25 – Succès clinique^a dans le cadre d’études de base sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets cliniquement évaluables

Tableau 2.26 – Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.27 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-075)

Tableau 2.28 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (L91-031)

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.29 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement.

Tableau 2.30 – Résultats de l’étude LOFBIV-SSS-040 sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration ; population cliniquement évaluable

^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.32 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

^b Population retenue au départ. Les patients présentant une PA compliquée par une maladie rénale sous-jacente ou par certaines situations, telles que : obstruction complète, chirurgie, greffe d’organe, infection concomitante ou malformation congénitale, ont été exclus de l’étude.

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.33 – Succès clinique^a contre les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë(PA) – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.34 – Résultats de l’étude CAPSS-349 sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

^a Lors de la visite après le traitement (10 à 14 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 5 à 9 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine)

^b La population ITTm comprenait des sujets qui présentaient un diagnostic clinique de PA ou d’IUc et une culture urinaire positive (≥ 105 CFU/mL) avec un maximum de 2 agents pathogènes lors de l’inclusion.

^c Le groupe représenté par la population ITTm comprenait un petit nombre de sujets traités par voie intraveineuse (lévofloxacine : 8 ; témoin : 9), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 4 ; témoin : 5) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 13 ; témoin : 12).

^d La population microbiologiquement évaluable comprenait des sujets ayant un diagnostic confirmé d’IUc ou de PA selon les critères d’inclusion précisés dans le protocole et présentant dans l’urine un pathogène connu à croissance suffisante (≥ 105 CFU/mL) qui satisfaisait aux autres critères d’évaluation microbiologique.

^e Le groupe représenté par la population microbiologiquement évaluable comprenait un petit nombre de sujets traités par voie intraveineuse (lévofloxacine : 4 ; témoin : 3), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 3 ; témoin : 3) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 10 ; témoin : 8).

^f Différence obtenue entre les taux d’éradication (témoin moins lévofloxacine)

^g IC à 95 % de part et d’autre de la différence (témoin moins lévofloxacine) entre les taux d’éradication microbiologique.

Tableau 2.35 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène lors de la visite après le traitement

Tableau 2.36 – Taux de rechute lors de la visite après traitement^a

^a 33 à 40 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 28 à 35 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine.

Schéma thérapeutique de 10 jours

Tableau 2.37 – Succès clinique^a dans le cadre d’études de base sur les infections urinaires compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.38 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections urinaires compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.39 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (L91-058)

Infections urinaires non compliquées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.41 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections urinaires non compliquées

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.42 - Résultats de l’étude LOFBO-UTI-060 sur les infections urinaires non compliquées

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration ; population microbiologiquement évaluable

^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.43 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (LOFBO-UTI-060)

Prostatite bactérienne chronique

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.44 – Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la prostatite bactérienne chronique

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.45 - Résultats de l’étude CAPSS-101 sur la prostatite bactérienne chronique

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration ; population ITTm

^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.46 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (CAPSS-101)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

Le tableau suivant résume les principales observations issues des études de pharmacologie animale sur la lévofloxacine :

Chez la souris, l’effet stimulateur des quinolones sur le SNC est intensifié par l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les études in vitro et in vivo sur les animaux indiquent que la lévofloxacine n’est ni inducteur ni inhibiteur enzymatique à l’intérieur de la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques chez l’être humain ; par conséquent, on ne s’attend à aucune interaction enzymatique, liée au métabolisme de médicaments, avec d’autres médicaments ou substances.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l'intervalle QT et l'intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études contrôlées par placebo à double insu ont été menées pour évaluer l'effet de la lévofloxacine sur l'intervalle QTc chez des hommes et des femmes âgés de 18 à 84 ans en bonne santé. Dans les deux cas, il s'agissait d'études à dose unique comportant quatre traitements avec permutation. Une étude évaluait la relation dose-effet, l'autre était une étude comparative qui visait à mesurer les effets de doses de lévofloxacine et de deux autres fluoroquinolones. Dans cette étude comparative, les sujets recevaient deux fois la dose recommandée de ces antibiotiques pour le traitement de sujets, par ailleurs en bonne santé, atteints de pneumonie extra-hospitalière. Dans les deux essais, aucun effet sur l'intervalle QT par rapport au placebo n’a été observé aux doses de lévofloxacine étudiées (haut de la figure A et de la figure B).

Étude d'augmentation de la dose (Figure A) : Dans cet essai, le changement moyen de l'intervalle QTc moyen (calculé d'après des mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à l'intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était une baisse de 1,84 msec après le traitement avec

500 mg de lévofloxacine, une augmentation de 1,55 msec après le traitement avec 1 000 mg et une augmentation de 6,40 msec après le traitement avec 1 500 mg. Le changement de l'intervalle

QTc à la C_max (calculé à l'aide de la formule de Bazett) après le traitement avec 500 mg de lévofloxacine n'était pas significatif par rapport à celui mesuré après le traitement par placebo.

Dans cet essai, le changement moyen de l'intervalle QTc (Bazett) à la C_max par rapport à l'intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était de - 3,20 msec après le traitement avec

500 mg de lévofloxacine, de 7,82 msec après le traitement avec 1 000 mg de lévofloxacine et de

10,58 msec après le traitement avec 1 500 mg de lévofloxacine.

Étude comparative contrôlée par placebo (Figure B ; montrant uniquement les données de la lévofloxacine et du placebo) : Dans cette étude, le changement moyen de l'intervalle QTc moyen (calculé d'après des mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à l'intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était de 3,58 msec après le traitement avec 1 000 mg de lévofloxacine. Dans cette étude, le changement de l'intervalle QTc (Bazett) à la C_max par rapport à l'intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était de 5,32 msec après le traitement avec 1 000 mg de lévofloxacine.

Pharmacocinétique

Absorption

Administration orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque complètement après administration orale.

Le pic plasmatique est généralement obtenu une ou deux heures après l’ingestion. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg et d'un comprimé de 750 mg est d’environ

99 % dans les deux cas, ce qui démontre une absorption complète par voie orale. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et prévisible après l’administration orale de doses uniques et de doses multiples. Après la prise de doses uniques de 250 à 1 000 mg par des sujets sains, la concentration plasmatique augmente proportionnellement à la dose de la manière suivante (moyenne ± ÉT) :

Dose orale

Pic plasmatique

Aire sous la courbe

(mg)__

_ n___

(μg/mL)___

(ASC_0-∞, μg•h/mL)____

250

15

2,8 ± 0,4

27,2 ± 3,9

500

23

5,1 ± 0,8

47,9 ± 6,8

750

10

7,1 ± 1,4

82,2 ± 14,3

1000

10

8,9 ± 1,9

111,0 ± 20,8

L’état d’équilibre est atteint en 48 heures après l’administration orale de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour. Après l’administration répétée de doses orales une fois par jour, le pic plasmatique a été d’environ 5,7 μg/mL et le creux plasmatique de 0,5 μg/mL pour la dose de 500 mg et d’environ 8,6 μg/mL et 1,1 μg/mL respectivement pour la dose de 750 mg.

La prise de nourriture en même temps que la lévofloxacine augmente le délai d’obtention du pic plasmatique d’environ une heure et réduit légèrement la concentration maximale de l’ordre de 14 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine varie habituellement entre 74 et 112 litres après l’administration de doses uniques ou multiples de 500 mg ou de 750 mg, ce qui indique une distribution largement répandue dans les tissus de l’organisme. La lévofloxacine atteint sa concentration maximale dans les tissus cutanés (11,7 μg/g pour une dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 μg/g pour une dose de 500 mg) environ trois à quatre heures après l’administration. Le rapport entre l’ASC d’un échantillon de tissu cutané et l’ASC de la concentration plasmatique est d’environ 2 et le rapport entre l’ASC de la concentration dans le liquide des phlyctènes et l’ASC de la concentration plasmatique est d’environ 1, après l’administration orale de doses multiples respectives de 750 mg et de 500 mg une fois par jour à des sujets en bonne santé. La lévofloxacine diffuse également dans le tissu pulmonaire. En général, les concentrations pulmonaires étaient deux à cinq fois plus élevées que les taux plasmatiques, variant d’environ 2,4 à 11,3 μg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de 500 mg. La lévofloxacine pénètre aussi dans les tissus osseux corticaux et spongieux de la tête fémorale et de la partie distale du fémur. Des pics de concentration dans ces tissus allant de 2,4 à 15 μg/g ont été obtenus en général deux à trois heures après une dose orale unique de 500 mg.

In vitro, dans une gamme clinique pertinente (1 à 10 μg/mL) de concentrations de lévofloxacine sériques/plasmatiques, la lévofloxacine est liée aux protéines sériques dans une proportion d’environ 24 à 38 % pour toutes les espèces étudiées, selon la méthode de dialyse à l’état d’équilibre. La lévofloxacine est liée principalement (environ 21 à 30 %) à l’albumine sérique chez l’être humain. La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament.

Métabolisme

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable dans le plasma et l’urine et n’est pas biotransformée en son énantiomère, la D-ofloxacine. La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Après administration orale, on a retrouvé environ 87 % de la dose administrée intacte dans l’urine dans les 48 heures, tandis que moins de 4 % de la dose a été récupérée dans les fèces après 72 heures.

Moins de 5 % de la dose a été décelée dans l’urine sous forme de dérivés déméthylé et N-oxyde, les seuls métabolites qui ont été identifiés chez l’être humain. Ces métabolites ont peu d’activité pharmacologique pertinente.

Élimination

La lévofloxacine est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine chez l’être humain. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne varie d’environ six à huit heures après des doses uniques ou multiples administrées par voie orale ou intraveineuse. La clairance corporelle totale moyenne apparente varie d’environ 144 à 226 mL/min et la clairance rénale de 96 à 142 mL/min. Une clairance rénale dépassant le taux de filtration glomérulaire permet de présumer que la lévofloxacine subit une sécrétion tubulaire en plus d’une filtration glomérulaire. L’administration concomitante de cimétidine ou de probénécide entraîne une réduction d’environ 24 % et 35 % de la clairance rénale de la lévofloxacine, ce qui indique qu’une sécrétion de la lévofloxacine s’effectue dans le tube contourné proximal. Aucun cristal de lévofloxacine n’a été décelé dans les échantillons d’urine fraîchement prélevés de sujets recevant de la lévofloxacine.

Facteurs influençant la pharmacocinétique

Populations particulières

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas significativement entre les sujets jeunes et âgés si on tient compte des différences de clairance de la créatinine. Après l’administration d’une dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des sujets âgés en bonne santé (66 à 80 ans), la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine a été d’environ 7,6 heures, comparativement à environ six heures chez des adultes plus jeunes. La différence était attribuable à la variation de l’état de la fonction rénale des sujets et n’a pas été jugée cliniquement significative. L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de lévofloxacine uniquement d’après l’âge.

Enfants

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les enfants n’a pas été évaluée.

Sexe

Le sexe n’influence pas significativement la pharmacocinétique de la lévofloxacine lorsque les différences au niveau de la clairance de la créatinine sont prises en considération. Après l’administration d’une dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des hommes en bonne santé, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne a été d’environ 7,5 heures, comparativement à environ 6,1 heures chez les sujets de sexe féminin. Cette différence était attribuable aux différences au niveau de la fonction rénale entre les hommes et les femmes et n’a pas été jugée cliniquement significative. Le sexe ne semble pas influencer l’absorption du médicament. Il n’y a donc pas lieu de modifier la posologie d’après le sexe seulement.

Race

On a vérifié si la race influe sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine à l’aide d’une analyse de covariance portant sur 72 sujets : 48 Blancs et 24 non Blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume de distribution apparent n’ont pas été influencés par la race.

Insuffisance rénale

La clairance de la lévofloxacine est réduite et la demi-vie d’élimination plasmatique est prolongée chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min). Il faudra peut-être réduire la posologie chez ces sujets pour éviter l’accumulation de lévofloxacine. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) n’est efficace pour évacuer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer des doses supplémentaires de lévofloxacine après une hémodialyse ou une DPCA (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Rapport plasmatique

Comparaison entre les ASC à l’état d’équilibre^a prévues chez des insuffisants rénaux et chez des sujets ayant une fonction rénale normale :

Clairance de la créatinine 50 à 80 mL/min recevant 500 mg q24h

Clairance de la créatinine 20 à 49 mL/min recevant 250 mg q24h

Clairance de la créatinine < 20 mL/min recevant 250 mg q48h

ASC par rapport à celle de sujets ayant une fonction rénale normale et recevant 500 mg q24h

172 %

183 %

139 %

ASC par rapport à celle de sujets ayant une fonction rénale normale et recevant 500 mg q12h

89 %

94 %

71 %

a Les valeurs ont été extrapolées à partir de la courbe de la concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine en fonction du temps chez des sujets ayant une fonction rénale normale (n = 23) et des sujets ayant une dysfonction rénale (n = 3 pour Cl_Cr 50 à 80 mL/min, n = 8 pour Cl_Cr 20 à 49 mL/min et n = 6 pour Cl_Cr < 20 mL/min).

Concentrations urinaires

Les concentrations moyennes ± ÉT (μg/mL) de lévofloxacine dans l’urine après l’administration d’une dose orale de 500 mg chez des insuffisants rénaux sont résumées ci-dessous^{a :}

Intervalle de prélèvement

Cl_Cr 50-80 mL/min

n^b = 3

Cl_Cr 20-49 mL/min

n = 8

Cl_Cr <20 mL/min n = 6

0__6 h

185 ± 61,7

98,1 ± 48,1

66,5 ± 27,3

6__12 h

91,6 ± 24,4

75,2 ± 22,1

39,0 ± 23,1

12__24 h

156 ± 183

58,6 ± 31,1

29,5 ± 20,7

24__36 h

49,7 ± 16,2

44,1 ± 10,6

<25

36__48 h

<25

<25

<25

^a limite de la détermination quantitative = 25 μg/mL

^b n = nombre de sujets

Concentrations urinaires de lévofloxacine (μg/mL) à l’état d’équilibre prévues chez des insuffisants rénaux avec le schéma posologique ajusté tel que recommandé dans le traitement des infections urinaires compliquées et de la pyélonéphrite aiguë^{a :}

Intervalle de prélèvement

Cl_Cr 50 à 80 mL/min

recevant 250 mg q24h

Cl_Cr 20 à 49 mL/min

recevant 250 mg q24h

Cl_Cr < 20 mL/min recevant 250 mg q48h

0__6 h

161

103

54

6__12 h

61

76

29

12__24 h

40

58

24

24__36 h

–

–

23

36__48 h

–

–

16

a Les valeurs ont été extrapolées à partir du profil pharmacocinétique moyen de sujets présentant une dysfonction rénale (n = 12 pour Cl_Cr 50 à 80 mL/min, n = 8 pour Cl_Cr 20 à 49 mL/min et n = 6 pour Cl_Cr < 20 mL/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique chez les sujets présentant une dysfonction hépatique n’a été effectuée. En raison du métabolisme limité de la lévofloxacine, une dysfonction hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Infection bactérienne

La pharmacocinétique de la lévofloxacine en présence d’une infection bactérienne extra-hospitalière grave est semblable à celle qui est observée en l’absence d’infection.

Infection à VIH

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les sujets séropositifs au VIH (nombre de cellules CD4 variant de 17 à 772) est semblable à celle qui a été observée chez les sujets bien portants.

Interactions médicamenteuses

On a étudié le risque d’interactions pharmacocinétiques entre la lévofloxacine et la théophylline, la warfarine, la cyclosporine, la digoxine, le probénécide, la cimétidine, le sucralfate, la zidovudine et les antiacides (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et les autres quinolones agissent en inhibant la topo-isomérase II

(ADN-gyrase) et la topo-isomérase IV des bactéries, enzymes essentielles à la réplication, à la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN. À cet égard, l’isomère lévogyre produit plus de liaisons hydrogène et, de ce fait, des complexes plus stables avec l’ADN-gyrase que l’isomère dextrogyre. Sur le plan microbiologique, cela se traduit par une activité antibactérienne entre 25 et 40 fois plus élevée pour l’isomère L, la lévofloxacine, que pour l’isomère D.

Les quinolones inhibent rapidement et spécifiquement la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine exerce une activité in vitro contre un large spectre de germes aérobies et anaérobies gram-positifs et gram-négatifs. La lévofloxacine est souvent bactéricide à des concentrations égales ou supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI). L’activité in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques est résumée au tableau 2.48.

* Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir assez rapidement une résistance à la lévofloxacine.

** Les données obtenues pour des isolats issus d’études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées, et de la littérature, indiquent que la valeur de la CMI a augmenté pour le SAMR (voir sous INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE les microorganismes approuvés).

^‡ Selon la classification du NCCLS

La lévofloxacine n’est pas active contre Treponema pallidum (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Maladies transmises sexuellement).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine due à une mutation spontanée in vitro est rare (10^-9 à 10^-10). Bien qu’une résistance croisée ait été observée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones, il est possible que certaines bactéries résistant à d’autres quinolones, dont l’ofloxacine, soient sensibles à la lévofloxacine.

Antibiogrammes

Des tests de sensibilité à la lévofloxacine devraient être effectués car c’est le moyen le plus sûr de prédire son activité.

Méthodes de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) antimicrobiennes. Ces valeurs renseignent sur la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé standardisé. Les procédés standardisés reposent sur une méthode de dilution^‡1 (milieu liquide ou gélosé), ou méthode équivalente utilisant des concentrations étalonnées d’un inoculum et des concentrations étalonnées de poudre de lévofloxacine. Les résultats doivent être interprétés selon les critères suivants :

Pour les germes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ et

Streptococcus pneumoniæ :

CMI (μg/mL)

Interprétation

≤ 2

Sensible (S)

4

Intermédiaire (I)

≥ 8

Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ^a :

CMI (μg/mL)

Interprétation

≤ 2

Sensible (S)

^a Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode de microdilution en milieu liquide utilisant un milieu-test Hæmophilus^‡*1.

L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories autres que « sensibles ». Les souches pour lesquelles on obtient des CMI évoquant une catégorie « non sensible » doivent être soumises à un laboratoire de référence pour des tests plus poussés.

Pour Streptococcus pneumoniæ^b :

CMI (μg/mL)

Interprétation

≤ 2

Sensible (S)

4

Intermédiaire (I)

≥ 8

Résistant (R)

b Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité par la méthode de microdilution en milieu liquide, utilisant le milieu de Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5 % de sang de cheval lysé.

Un résultat « sensible » indique que l’agent pathogène est susceptible d’être inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations normalement obtenues dans le sang. Une activité « intermédiaire » signifie que le résultat doit être jugé équivoque, et si le germe n’est pas complètement sensible à des médicaments de rechange cliniquement appropriés, il y a lieu de refaire le test. Cette catégorie implique une applicabilité clinique possible dans des endroits de l’organisme où le médicament est concentré par des processus physiologiques, ou lorsqu’il est possible d’administrer une forte dose du médicament. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche des facteurs techniques mineurs non contrôlés de donner lieu à des erreurs d’interprétation importantes. Un résultat « résistant » implique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations sanguines normalement obtenues ; on choisira alors une autre antibiothérapie.

Les méthodes standardisées de détermination de la sensibilité bactérienne nécessitent l’utilisation de souches-tests pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire.

La poudre standard de lévofloxacine devrait donner les CMI suivantes :

Micro-organisme

CMI (μg/mL)

Enterococcus fæcalis

ATCC 29212

0,25 - 2

Escherichia coli

ATCC 25922

0,008 – 0,06

Escherichia coli

ATCC 35218

0,015 – 0,06

Pseudomonas æruginosa

ATCC 27853

0,5 – 4

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,06 – 0,5

Hæmophilus influenzæ

ATCC 49247 ^c

0,008 – 0,03

Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49619 ^d

0,5 - 2

c Cet intervalle de référence s’applique uniquement à H. influenzæ ATCC 49247 soumis à une technique de microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu-test Hæmophilus (MTH)^‡1.

^d Cet intervalle de référence s’applique uniquement à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à une technique de microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5 % de sang de cheval lysé.

Méthodes de diffusion

Les méthodes quantitatives qui reposent sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition fournissent également une estimation reproductible de la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Une de ces techniques standardisées^‡2 nécessite l’emploi de concentrations étalonnées de l’inoculum. Des disques de papier imprégnés de 5 μg de lévofloxacine sont utilisés pour vérifier la sensibilité des micro-organismes à la lévofloxacine. Les résultats de l’antibiogramme standard utilisant un seul disque de 5 μg de lévofloxacine doivent être interprétés selon les normes suivantes :

Pour les germes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ,

Streptococcus pneumoniæ et Neisseria gonorrœæ :

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

≥ 17

Sensible (S)

14-16

Intermédiaire (I)

≤ 13

Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ and Hæmophilus parainfluenzæ^e :

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

≥ 17

Sensible (S)

^e Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité en présence de Hæmophilus influenzæ et de Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode des disques utilisant le milieu-test Hæmophilus* (MTH)².

L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories autres que « sensibles ». Les souches pour lesquelles on obtient une zone d’inhibition évoquant une catégorie « non sensible » doivent être soumises à un laboratoire de référence pour des tests plus poussés.

Pour Streptococcus pneumoniæ^f :

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

≥ 17

Sensible (S)

14-16

Intermédiaire (I)

≤ 13

Résistant (R)

f Ces normes concernant le diamètre des zones d’inhibition pour Streptococcus pneumoniæ s’appliquent uniquement aux études de sensibilité à l’aide de la gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée à 5 % de CO₂.

Le principe d’interprétation des résultats de la méthode des disques est le même que celui des techniques de dilution citées plus haut. Une corrélation doit être établie entre le diamètre de la zone d’inhibition et la CMI pour la lévofloxacine.

Comme les techniques de dilution standardisées, les méthodes à disques nécessitent l’utilisation de souches témoins pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire. Pour la méthode des disques, le disque imprégné de 5 μg de lévofloxacine devrait donner, dans les souches témoins, des zones d’inhibition ayant les diamètres suivants :

Micro-organisme

Diamètre de la zone (mm)

Escherichia coli

ATCC 25922

29 - 37

Pseudomonas æruginosa

ATCC 27853

19 - 26

Staphylococcus aureus

ATCC 25923

25 - 30

Hæmophilus influenzæ

ATCC 49247^g

32 - 40

Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49619^h

20 - 25

g Cet intervalle de référence s’applique uniquement à Hæmophilus influenzæ ATCC 49247 soumis à la méthode des disques utilisant le milieu-test Hæmophilus (MTH)*².

^h Cet intervalle de référence ne s’applique qu’à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à la méthode des disques utilisant la gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée à 5 % de CO₂.

‡ RÉFÉRENCES

1. 1. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Fourth Edition, 1997.
2. 2. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Sixth Edition, 1997.

TOXICOLOGIE

Le potentiel toxique de la lévofloxacine a été évalué au cours d’études de toxicité aiguë, de toxicité subchronique, de carcinogénicité, de mutagénicité, de reproduction et de tératologie et d’études de toxicité spéciales.

Toxicité aiguë

Tableau 2.49 – Sommaire des études de toxicité aiguë :

Les signes de toxicité aiguë avec les métabolites (déméthylé et N-oxyde) ont été semblables à ceux de la lévofloxacine et sont survenus à des doses significativement plus élevées que les doses thérapeutiques.

Toxicité subchronique

Posologie = mg/kg/jour ; Micro = observations macroscopiques et microscopiques ; DSENO = dose sans effet nocif observé ; IT = indice thérapeutique : rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique projetée chez l’être humain (calculé d’après la dose journalière maximum de 500 mg et un poids de 70 kg) ;

ALT = alanine-aminotransférase ; PAL = phosphatase alcaline ; AST = aspartate-aminotransférase ; A/G = rapport albumine/globuline ;

CA = consommation alimentaire ; CE = consommation d’eau ; PC = poids corporel ; M:E = myéloïdes:érythroïdes ;

K⁺ = potassium ; Cl^- = chlore ; P = phosphore ; Fe = fer.

Carcinogénicité

La lévofloxacine n’a pas affiché de potentiel carcinogène ou tumorigène après l’administration de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour dans la ration de rats pendant deux ans dans une étude de carcinogénicité. La dose la plus élevée correspondait à 1,4 ou 6,7 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (750 mg) d’après la surface corporelle ou le poids corporel respectivement. La concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine au cours de l’étude de deux ans chez le rat (à 100 mg/kg/jour) équivalait à 34 % de la concentration à l’état d’équilibre chez l’être humain après l’administration de 500 mg deux fois par jour. Dans un modèle de carcinogenèse multiviscérale à deux stades chez le rat, la lévofloxacine, mélangée à la ration à raison d’environ 668 mg/kg/jour pendant 16 semaines, n’a pas favorisé le développement de lésions prénéoplasiques ou néoplasiques après un prétraitement à l’aide de plusieurs produits carcinogènes à large spectre.

Mutagénicité

La lévofloxacine ne s’est pas révélée mutagène au cours des tests suivants : tests d’Ames de mutation bactérienne (S. typhimurium et E. coli), mutation directe CHO/HGPRT, formation de micronoyaux chez la souris, mutation létale dominante chez la souris, synthèse non programmée d’ADN chez le rat et échange de chromatides-sœurs chez la souris (SCE). Les résultats ont été positifs dans le test d’aberrations chromosomiques (lignée cellulaire CHL) et le test SCE (lignée cellulaire CHL/IU) in vitro.

Reproduction et tératologie

Tableau 2.51 – Segment I : Études de fertilité et de capacité reproductrice

CE = consommation d’eau ; PC = poids corporel ; CA = consommation alimentaire ; DSENO = dose sans effet nocif observé

^a Dans les deux études, les mâles (âgés de 8 semaines) ont reçu de la lévofloxacine tous les jours pendant 9 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et jusqu’au moment de l’autopsie. Les femelles (âgées de 11-12 semaines) ont été traitées tous les jours pendant 2 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et les 7 jours suivant la copulation.

PC = poids corporel ; CE = consommation d’eau ; CA = consommation alimentaire ; DSENO = dose sans effet nocif observé

^a Dans les deux études, les rates ont été traitées du jour 7 au jour 17 de la gestation.

Tableau 2.53 – Segment III : Études périnatales et postnatales

CA = consommation alimentaire ; CE = consommation d’eau ; DSENO = dose sans effet nocif observé

Études spéciales

Potentiel arthropathique

La lévofloxacine et d’autres quinolones ont causé de l’arthropathie chez des animaux immatures de la plupart des espèces étudiées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les jeunes rats, l’administration orale de 300 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant sept jours a occasionné la formation de vésicules et de cavités dans le cartilage articulaire. Chez les jeunes chiens (quatre mois), l’administration orale de 10 mg/kg/jour de lévofloxacine durant une période de sept jours a provoqué la formation de vésicules et de cavités, de même qu’une augmentation du liquide synovial dans les diarthroses. Chez les jeunes chiens immatures (13 mois), la formation de vésicules et de cavités dans les articulations arthrosées a été observée chez le tiers des chiens après l’administration orale de 40 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant sept jours.

Au cours d’études à long terme portant sur l’administration de doses multiples à des rats, on a observé une arthropathie après l’administration orale de 800 mg/kg/jour pendant quatre semaines, après l’administration intraveineuse de 60 mg/kg/jour pendant quatre semaines et de

90 mg/kg/jour pendant 13 semaines. Des lésions arthropathiques ont été notées chez des chiens âgés de quatre mois à la suite de l’administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour pendant deux semaines et chez des chiens de sept à huit mois après l’administration intraveineuse de

10 mg/kg/jour pendant quatre semaines. Aucune arthropathie n’a été observée après l’administration intraveineuse jusqu’à concurrence de 30 mg/kg/jour pendant deux semaines à de jeunes chiens adultes (âgés de 18 mois).

Des chiens beagle âgés de trois mois, qui ont reçu oralement jusqu’à 40 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant huit à neuf jours consécutifs, suivis d’une période de convalescence de

18 jours, ont présenté des signes cliniques musculosquelettiques avant la dernière administration médicamenteuse, à des doses ≥ 2,5 mg/kg (soit environ 0,2 fois la dose pédiatrique d’après les comparaisons d’ASC). Des synovites et des lésions du cartilage articulaire ont été observées aux doses de 10 et 40 mg/kg (soit respectivement la dose thérapeutique présumée chez l’être humain et le triple de cette dose). Tous les signes cliniques musculosquelettiques ont disparu avant la cinquième semaine de convalescence ; les synovites ont disparu avant la fin de la période de convalescence de 18 semaines ; par contre, les érosions articulaires cartilagineuses et les chondropathies ont persisté.

Phototoxicité

Dans une étude sur la tuméfaction de l’oreille de souris, la lévofloxacine a exercé des effets phototoxiques de gravité semblable à ceux de l’ofloxacine mais moins marqués que ceux de certaines autres quinolones étudiées. L’administration orale d’une dose unique de 800 mg/kg de lévofloxacine suivie d’une exposition aux rayons UVA a provoqué une rougeur et une tuméfaction des oreilles.

Cristallurie

Une cristallurie a été observée au cours de certaines études chez le rat où l’on a administré des doses de 20, 60, 120 ou 180 mg/kg de lévofloxacine par voie intraveineuse. Les cristaux ne se forment pas dans la vessie, n’étant présents qu’après la miction, et ne sont associés à aucun effet néphrotoxique.

Effets cardiaques

La lévofloxacine montre une interaction faible avec le canal HERG humain. La CI₅₀ pour l'inhibition du canal potassique HERG humain par la lévofloxacine est de 915 μM. Aux doses thérapeutiques de 250, 500 et 750 mg de lévofloxacine, la concentration plasmatique maximale libre allait de 6 μM pour une seule dose orale de lévofloxacine de 250 mg à 12 μM et 15 μM pour des doses respectives de 500 mg et 750 mg de lévofloxacine.

Des études sur les fibres de Purkinje chez le lapin et des études sur le myocarde ventriculaire droit du cobaye n'ont révélé aucun effet détectable sur la durée du potentiel d'action avec la lévofloxacine à des concentrations allant jusqu'à 100 μM.

Le potentiel d'induction de torsades de pointes par la lévofloxacine a été examiné dans un modèle canin de bloc auriculoventriculaire chronique de haut degré. L'administration de lévofloxacine à 6 et 60 mg/kg par voie orale n'a induit aucune arythmie ventriculaire. La durée du potentiel d'action monophasique (MAP₉₀) n'a pas été affectée significativement par la lévofloxacine à 0,3 et 3,0 mg/kg i.v.

RÉFÉRENCES

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