Mylan-Ciprofloxacin XL : monographie de produit

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

....................................................................................30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES...............................................................................................30 ESSAIS CLINIQUES...........................................................................................................................................32 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE...................................................................................................................36 MICROBIOLOGIE...............................................................................................................................................43 TOXICOLOGIE....................................................................................................................................................46 RÉFÉRENCES......................................................................................................................................................50

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR..........................................................52

^PrMYLAN-CIPROFLOXACIN XL

(comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine

et de ciprofloxacine)

Ciprofloxacine à 500 mg et 1000 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Tableau 1 – Sommaire des renseignements sur le produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL sont indiqués uniquement pour le traitement des infections des voies urinaires causées par les souches sensibles des microorganismes énumérés ci-dessous. Mylan-Ciprofloxacin XL ET Mylan-Ciprofloxacin (COMPRIMÉS DE CIPROFLOXACINE, PRÉPARATION À LIBÉRATION IMMÉDIATE) NE SONT PAS INTERCHANGEABLES (des recommandations précises sont données à la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Infections, non compliquées des voies urinaires (cystites aiguës) chez les femmes causées par :

Escherichia coli

Enterococcus faecalis

Proteus mirabilis

Staphylococcus saprophyticus

Infections compliquées des voies urinaires causées par :

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Enterococcus faecalis

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Pyélonéphriteaiguënoncompliquéecauséepar :

Escherichia coli

L’INNOCUITÉ ET L’EFFICACITÉ DES COMPRIMÉS À LIBÉRATION PROLONGÉE DE CHLORHYDRATE DE CIPROFLOXACINE DANS LE TRAITEMENT D’INFECTIONS AUTRES QUE LES INFECTIONS DES VOIES URINAIRES N’ONT PAS ÉTÉ DÉMONTRÉES.

Des cultures et des antibiogrammes doivent être effectués avant d’amorcer le traitement afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et de déterminer leur sensibilité à la ciprofloxacine. Le traitement par Mylan-Ciprofloxacin XL peut être amorcé avant l’obtention des résultats, mais une fois les résultats obtenus, il faut s’assurer que le traitement convient.

Personnes âgées :

Chez les personnes âgées, la dose doit être déterminée selon la gravité de la maladie et la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières –Altération de la fonction hépatique pour savoir comment modifier la dose en fonction de la clairance de la créatinine ou de la concentration sérique de créatinine).

Enfants(<18ans)

L’innocuité et l’efficacité de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. MYLAN-CIPROFLOXACIN XL n’est pas recommandé chez les personnes de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières – Enfants (< 18 ans)).

CONTRE-INDICATIONS

• Mylan-Ciprofloxacin XL est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la ciprofloxacine, à tout antibactérien de la famille des quinolones ou à un des excipients. Une liste exhaustive figure à la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable des concentrations sériques de tizanidine, laquelle peut être associée à des effets secondaires ayant des répercussions cliniques (hypotension, somnolence, endormissement) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Sérieuses mises en garde et précautions

• On a démontré que les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine allongeaient l’espace QT sur l’électrocardiogramme de certains patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire).
• Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système immunitaire).
• Les fluoroquinolones, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine, sont associées à un risque accru de tendinite et de rupture d’un tendon chez les patients de tout âge. Le risque est encore plus élevé chez les patients âgés (en général ayant plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les transplantés du rein, du cœur ou du poumon (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil locomoteur).
• Les fluoroquinolones, y compris MYLAN-CIPROFLOXACIN XL, peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il ne faut pas administrer MYLAN-CIPROFLOXACIN XL chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil locomoteur).
• Le traitement par une quinolone peut causer une crise d’épilepsie et une psychose toxique. Des convulsions, une hausse de la pression intracrânienne (y compris le syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) et une psychose toxique ont été signalées chez des patients recevant des quinolones, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine. MYLAN-CIPROFLOXACIN XL doit être administré avec prudence quand on sait ou croit qu’un patient présente un trouble du SNC qui pourrait prédisposer aux crises d’épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système nerveux).
• Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients recevant des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Foie/voies biliaires/pancréas).

Généralités

L’administration prolongée de ciprofloxacine peut entraîner une prolifération de microorganismes non sensibles. Il faut donc surveiller étroitement le patient et, si une surinfection survient pendant le traitement, les mesures qui s’imposent doivent être prises.

Appareil cardiovasculaire

On a démontré que les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine allongeaient l’espace QT sur l’électrocardiogramme de certains patients. En général, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’espace QT. Des précautions s’imposent quand la ciprofloxacine est administrée avec des médicaments qui peuvent allonger l’espace QT (p. ex. antiarythmiques des classes IA ou III) ou à des patients chez qui il y a des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex. allongement connu de l’espace QT, hypokaliémie non corrigée) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Système endocrinien et métabolisme

Modifications de la glycémie

Des cas de modification de la glycémie, y compris d’hyper- et d’hypoglycémie symptomatiques, ont été associés aux quinolones, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Appareil digestif

Maladie associée à Clostridium difficile

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée avec de nombreux antibactériens, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine. La gravité de la MACD peut varier de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il est important d’en envisager le diagnostic chez les patients présentant une diarrhée ou des symptômes de colite, d’entérocolite mucomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un antibactérien quelconque. La MACD a parfois été signalée plus de deux mois après l’administration d’un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien peut modifier la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. La MACD peut causer une morbidité et une mortalité significatives et résister au traitement antimicrobien.

Si l’on soupçonne ou confirme la présence de la MACD, il faut prendre les mesures thérapeutiques voulues. Si la MACD est bénigne, elle répond en général à l’arrêt du traitement par l’antibactérien non dirigé contre C. difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes, d’un supplément de protéines et d’un antibactérien efficace contre C. difficile. Comme les médicaments qui inhibent le péristaltisme peuvent retarder l’élimination de C. difficile et de ses toxines, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter la MACD. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas graves, une chirurgie peut être nécessaire (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Foie/voiesbiliaires/pancréas

Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients recevant des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine. En cas de signes et symptômes de maladie hépatique (tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), il faut mettre un terme au traitement (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il peut y avoir une hausse des transaminases et de la phosphatase alcaline ou un ictère cholostatique pendant le traitement par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine, surtout en cas d’atteinte hépatique antérieure (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Ces réactions peuvent survenir après la première prise du médicament. Certaines réactions ont été accompagnées d’un collapsus cardio-vasculaire, d’une hypotension/d’un choc, de crises d’épilepsie, d’une perte de connaissance, de picotements, d’un œdème de Quincke (dont œdème/gonflement de la langue, du larynx, de la gorge ou du visage), d’une obstruction des voies aériennes (dont bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), d’une dyspnée, d’urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves.

L’administration de Mylan-Ciprofloxacin XL doit être interrompue dès la première manifestation d’un rash ou d’autres signes d’hypersensibilité. En cas de réactions d’hypersensibilité aiguës, il peut être nécessaire d’administrer de l’adrénaline ou de prendre d’autres mesures de réanimation, comme administrer de l’oxygène, des solutions intraveineuses, des antihistaminiques, des corticostéroïdes ou des amines pressives, et assurer la perméabilité des voies aériennes, selon les besoins cliniques.

Des effets graves et parfois mortels ont été associés à la prise de tous les antibiotiques; certains étaient attribuables à une hypersensibilité et d’autres étaient de cause incertaine. Ces effets peuvent être graves et surviennent en général après des prises de dose multiples. Les manifestations cliniques peuvent comprendre un ou plusieurs des effets suivants : fièvre, rash ou réactions dermatologiques graves (p. ex. syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson), vasculite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumopathie par hypersensibilité, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, nécrose hépatique mortelle, anémie, dont anémie hémolytique et anémie aplasique, thrombocytopénie, dont purpura thrombocytopénique thrombotique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et/ou autres anomalies hématologiques (voir CONTRE-INDICATIONS).

Appareil locomoteur

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine, exercent un effet bloquant neuromusculaire et peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves effets indésirables, dont le décès et la nécessité d’une ventilation assistée, ont été associés à l’utilisation de fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il ne faut pas administrer Mylan-Ciprofloxacin XL chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Tendinite

Des ruptures des tendons de l’épaule, de la main et d’Achille ayant exigé une chirurgie ou entraîné une invalidité prolongée ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Il faut cesser le traitement par Mylan-Ciprofloxacin XL si un tendon est douloureux, enflammé ou rompu. Le cas échéant, le patient doit se reposer et éviter l’activité physique tant que le diagnostic de tendinite ou de rupture d’un tendon n’a pas été exclu. Le risque de tendinite et de rupture d’un tendon associé au traitement par une fluoroquinolone est encore plus élevé chez les patients âgés (en général ayant plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les transplantés du rein, du cœur ou du poumon. Outre l’âge avancé et le traitement par un corticostéroïde, les facteurs indépendants qui peuvent accroître le risque de rupture d’un tendon comprennent l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et les troubles antérieurs des tendons, tels que la polyarthrite rhumatoïde. Une tendinite et une rupture d’un tendon sont aussi survenues en l’absence des facteurs de risque ci-dessus chez des patients traités par une fluoroquinolone. La rupture d’un tendon peut survenir pendant ou après le traitement, et des cas sont survenus plusieurs mois après la fin du traitement. Il faut cesser le traitement par Mylan-Ciprofloxacin XL si un tendon est douloureux, enflé, enflammé ou rompu. Il faut dire au patient de se reposer aux premiers signes de tendinite ou de rupture d’un tendon et de communiquer avec son médecin pour qu’il le fasse passer à un antimicrobien d’une famille autre que celle des quinolones.

Mylan-Ciprofloxacin XL ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont des antécédents de maladies ou troubles des tendons liés au traitement par une quinolone.

Système nerveux

Le traitement par une quinolone peut causer une crise d’épilepsie et une psychose toxique. Des convulsions, une hausse de la pression intracrânienne (y compris le syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) et une psychose toxique ont été signalées chez des patients recevant des quinolones, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine. Des cas d’état de mal épileptique ont aussi été signalés. Les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine peuvent aussi provoquer des troubles du système nerveux central (SNC), dont étourdissements, tremblements, agitation, sensations ébrieuses, confusion, hallucinations, dépression, nervosité, insomnie, anxiété, paranoïa, cauchemars et, dans de rares cas, pensées ou gestes suicidaires. Dans certains cas, la dépression ou les réactions psychotiques peuvent évoluer vers des idées suicidaires et des comportements d’automutilation, tels que tentative de suicide ou suicide. Ces réactions peuvent survenir même après la première dose de ciprofloxacine. Si une de ces réactions survient, il faut cesser d’administrer Mylan-Ciprofloxacin XL et prendre les mesures qui s’imposent. Mylan-Ciprofloxacin XL doit être administré avec prudence quand on sait ou croit qu’un patient présente un trouble du SNC qui pourrait prédisposer aux crises d’épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risque qui pourraient prédisposer aux crises d’épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex. certains médicaments et dysfonctionnement rénal) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

Des cas de polynévrite axonale sensitive ou sensitivo-motrice touchant les petits et/ou gros axones et entraînant paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies et/ou faiblesse ont été signalés chez des patients recevant une quinolone, y compris les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il faut mettre un terme au traitement par la ciprofloxacine pour prévenir l’installation d’une maladie irréversible si le patient présente des symptômes de neuropathie, dont douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse, ou en cas d’altération de la perception d’un toucher léger, de la douleur, de la température, du sens de position et des vibrations et/ou de diminution de la force motrice (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Appareil rénal

Une cristallurie liée à la ciprofloxacine a été observée chez l’humain que dans de rares cas, puisque l’urine humaine est généralement acide. Des cristaux ont été observés dans l’urine des animaux de laboratoire, généralement dans l’urine alcaline. Il importe de bien hydrater les patients traités par la ciprofloxacine et d’éviter que l’urine soit alcaline. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne recommandée.

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite, la demi-vie de la ciprofloxacine est légèrement plus longue. Comme l’exposition totale au médicament produite par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ne dépasse pas celle produite par les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg, soit la dose quotidienne totale approuvée en présence d’une altération de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la dose des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg chez les patients qui souffrent d’une néphropathie (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain).

En présence d’une infection compliquée des voies urinaires ou d’une pyélonéphrite aiguë non compliquée, contre lesquelles 1000 mg est la dose qui convient, il faut plutôt réduire la dose de Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg une fois par jour quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Peau

Phototoxicité

On a montré que la ciprofloxacine produisait des réactions de photosensibilité. Des réactions phototoxiques modérées ou graves ont été observées chez les patients exposés au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant le traitement par des médicaments de cette famille. Éviter l’exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets. Abandonner le traitement en cas de phototoxicité (p. ex. réactions cutanées semblables à un coup de soleil).

Troubles de la vue

Si des troubles de la vue se manifestent en association avec l’utilisation de chlorhydrate de ciprofloxacine, consulter immédiatement un spécialiste de la vue.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL pendant la grossesse n’a pas encore été établie. MYLAN-CIPROFLOXACIN XL ne doit être administré aux femmes enceintes que si les avantages prévus l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL pendant l’allaitement n’a pas encore été établie. La ciprofloxacine passe dans le lait humain. Comme la ciprofloxacine pourrait avoir des effets indésirables graves chez les nourrissons, il faut décider de cesser soit l’allaitement, soit le traitement par la ciprofloxacine, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère et des risques pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les quinolones, y compris la ciprofloxacine, causent une arthropathie et une ostéochondrose chez les animaux immatures de plusieurs espèces. Au cours d’expériences sur les animaux, des lésions aux articulations portantes et une impotence fonctionnelle ont été observées chez les jeunes rats et les chiots, mais non chez les porcelets sevrés (voir TOXICOLOGIE). Les examens histopathologiques des articulations portantes de chiens impubères ont mis en évidence des lésions permanentes du cartilage. MYLAN-CIPROFLOXACIN XL n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les personnes âgées. Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand en présence d’une altération de la fonction rénale. La prise de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL à 500 mg ne devrait pas causer d’accumulation significative de ciprofloxacine chez les personnes âgées présentant une altération de la fonction rénale. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de réduire la dose chez elles.

Toutefois, en présence d’une infection contre laquelle la posologie devrait être d’un comprimé MYLAN-CIPROFLOXACIN XL à 1000 mg une fois par jour, il pourrait être nécessaire de prescrire plutôt MYLAN-CIPROFLOXACIN XL à 500 mg une fois par jour chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs, dans les échantillons provenant de patients prenant de la ciprofloxacine.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Les renseignements ci-dessous sont un résumé des données sur l’innocuité recueillies au cours des essais cliniques sur les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et depuis la commercialisation de ce médicament.

Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, la fréquence des réactions indésirables au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence des réactions indésirables en pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence observée au cours des essais cliniques sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables aux médicaments qui proviennent d’essais cliniques sont utiles pour cerner les effets indésirables liés aux médicaments et pour évaluer leur fréquence.

Comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg

Au cours d’un essai clinique de phase III mené auprès de 444 patients, l’incidence des réactions indésirables au médicament chez les patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg a été de 10 %. La plupart des effets indésirables signalés au cours de cet essai ont été légers ou modérés et n’ont exigé aucun traitement. Le traitement par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg a été interrompu en raison de réactions indésirables qu’on croyait liées au médicament chez 0,2 % des patients.

Les réactions indésirables qui, selon les investigateurs, étaient au moins possiblement liées au médicament et qui sont survenues chez au moins 1 % des patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ont été les nausées (3 %) et les maux de tête (2 %).

Les réactions indésirables qui, selon les investigateurs, étaient au moins possiblement liées au médicament et qui sont survenues chez moins de 1 % des patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ont été les suivantes :

Organisme entier : douleurs abdominales, réaction de photosensibilité

Appareil cardiovasculaire : migraine

Appareil digestif : constipation, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, diarrhée, dyspepsie, flatulence, soif, vomissements

Métabolisme : hyperglycémie, hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système endocrinien et métabolisme)

Peau et annexes : rash maculopapuleux, prurit, rash, troubles cutanés, rash vésiculobulleux

Sens classiques : dysgueusie

Appareil génito-urinaire : dysménorrhée, candidose vaginale, vaginite

Comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg

Au cours d’un essai clinique de phase III mené auprès de 517 patients, l’incidence des réactions indésirables au médicament chez les patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg a été de 13,2 %. La plupart des effets indésirables signalés au cours de cet essai ont été légers ou modérés et n’ont exigé aucun traitement. Le traitement par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg a été interrompu en raison de réactions indésirables qu’on croyait liées au médicament chez 3,1 % des patients.

Les réactions indésirables qui, selon les investigateurs, étaient au moins possiblement liées au médicament et qui sont survenues chez au moins 1 % des patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg ont été les nausées (3 %), la diarrhée (2 %), les maux de tête (1 %), les étourdissements (1 %), la dyspepsie (1 %) et la candidose vaginale (1 %).

Les réactions indésirables qui, selon les investigateurs, étaient au moins possiblement liées au médicament et qui sont survenues chez moins de 1 % des patients traités par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg ont été les suivantes :

Organisme entier : douleurs abdominales, asthénie, malaise, candidose, réaction de photosensibilité

Appareil cardiovasculaire : bradycardie, migraine, syncope

Appareil digestif : constipation, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, sécheresse de la bouche, flatulence, anomalie des épreuves fonctionnelles hépatiques, soif, vomissements

Sang et système lymphatique : baisse des taux de prothrombine/du rapport normalisé international (RNI)

Système nerveux : rêves anormaux, dépersonnalisation, dépression, hypertonie, incoordination, insomnie, somnolence, tremblements, vertiges

Métabolisme : hyperglycémie, hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système endocrinien et métabolisme)

Peau et annexes : peau sèche, rash maculopapuleux, prurit, rash, troubles cutanés, urticaire, rash vésiculobulleux

Sens classiques : diplopie, dysgueusie

Appareil génito-urinaire : dysménorrhée, hématurie, anomalie de la fonction rénale, vaginite

Ciprofloxacine – autres préparations

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec d’autres préparations de ciprofloxacine au cours des essais cliniques et des études de pharmacovigilance subséquentes.

Chez les patients ayant reçu CIPRO par voie orale (comprimés et suspension), les réactions les plus souvent signalées et ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont été les nausées (1,3 %) et la diarrhée (1,0 %). Par comparaison, chez les patients ayant reçu la ciprofloxacine par voie intraveineuse, les réactions les plus souvent signalées et ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont été le rash (1,8 %), la diarrhée (1,0 %) et la douleur au point d’injection (1,0 %).

Les réactions dont le lien avec le médicament a été possible ou probable et dont la fréquence a été inférieure à 1 % chez des sujets ayant reçu les comprimés CIPRO (comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate) par voie orale ou CIPRO I.V. au cours des essais cliniques et des études de pharmacovigilance subséquentes ont été les suivantes :

Organisme entier : mal de dos, douleurs thoraciques, douleurs, douleurs aux membres, candidose.

Appareil cardiovasculaire : palpitations, phlébite, tachycardie, thrombophlébite. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas (< 0,01 %) : angine de poitrine, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, troubles vasculaires cérébraux, anomalies électrocardiographiques, bouffées de chaleur, hypertension, hypotension, vascularite rénale, infarctus du myocarde, péricardite, embolie pulmonaire, douleur rétrosternale, syncope (évanouissement), vasodilatation (bouffées de chaleur).

Appareil digestif : douleurs abdominales, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, distension abdominale, flatulence, candidose gastro-intestinale, ictère, stomatite, vomissements, anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas (> 0,01 % à < 0,1 %) : candidose buccale, ictère cholostatique, entérocolite mucomembraneuse. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : constipation, œsophagite, hémorragie digestive, glossite, hépatomégalie, iléus, stimulation de l’appétit, perforation intestinale, entérocolite mucomembraneuse menaçant le pronostic vital, lésions hépatiques, méléna, pancréatite, ténesme, dyschromie dentaire, mégacôlon toxique, stomatite ulcéreuse.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie, éosinophilie, leucopénie (granulocytopénie), leucocytopénie, leucocytose, pancytopénie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : taux de prothrombine/RNI anormal, thrombocytopénie, thrombocytémie (thrombocytose). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : anémie hémolytique, dépression médullaire osseuse (menaçant le pronostic vital), pancytopénie (menaçant le pronostic vital).

Hypersensibilité : rash. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : réaction allergique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris œdèmes du visage, vasculaire et laryngé, fièvre d’origine thérapeutique, vasculite (pétéchies, bulles hémorragiques, papules, formation de croûtes), hépatite, néphrite interstitielle, pétéchies (hémorragies cutanées punctiformes), prurit, réaction évoquant une maladie sérique, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant menacer le pronostic vital) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système immunitaire). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : choc (anaphylactique; menaçant le pronostic vital), rash prurigineux, érythème polymorphe (mineur), érythème noueux, troubles hépatiques importants, dont nécrose du foie (évoluant dans de très rares cas vers l’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital) et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell pouvant menacer le pronostic vital).

Point d’injection : thrombophlébite, réactions au point d’injection. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : sensation de brûlure, érythème, douleurs, paresthésie et gonflement.

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse de la créatinine et, dans de rares cas, œdème du visage, hyperglycémie, hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système endocrinien et métabolisme).

Appareil locomoteur : Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas chez des patients de tout âge : vague endolorissement, arthralgie (douleur articulaire), troubles articulaires (gonflement articulaire), douleurs aux membres, rupture partielle ou totale d’un tendon (tendon de l’épaule, de la main ou d’Achille), tendinite (surtout tendinite d’Achille) et myalgie (douleur musculaire). La réaction suivante a été signalée dans de très rares cas : myasthénie (exacerbation des symptômes de myasthénie grave) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil locomoteur).

Système nerveux : agitation, confusion, convulsions, étourdissements, hallucinations, maux de tête, hypesthésie, augmentation de la transpiration, insomnie, somnolence, tremblements. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : paresthésie (paralgésie périphérique), rêves anormaux (cauchemars), anxiété, crises d’épilepsie (dont état de mal épileptique), dépression (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système nerveux).

Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : apathie, ataxie, dépersonnalisation, diplopie, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, hausse de la pression intracrânienne, méningisme, migraines, nervosité, névrite, polynévrite, troubles du sommeil, secousses musculaires, grand mal, démarche anormale (instable), réactions psychotiques (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) et hypertension intracrânienne (dont syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne). Dans certains cas, ces réactions sont survenues après la première administration de ciprofloxacine. Le cas échéant, il faut interrompre l’administration de la ciprofloxacine et avertir le médecin sur-le-champ.

Autres : Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : asthénie (sensation générale de faiblesse, fatigue) et décès.

Appareil respiratoire : dyspnée. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : hoquet, hyperventilation, intensification de la toux, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, pharyngite, stridor, modification de la voix.

Peau et annexes : prurit, urticaire, rash, rash maculopapuleux. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : réaction de photosensibilité, vésication. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : alopécie, œdème de Quincke, éruption fixe, eczéma photosensible, pétéchies.

Sens classiques : anomalies de la vue (troubles visuels), dysgueusie, acouphène. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : surdité passagère (touchant surtout les hautes fréquences) et perte de la sensibilité gustative (altérations du goût). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : chromatopsie, achromatopsie, conjonctivite, taie de la cornée, diplopie, otalgie, douleur oculaire, parosmie (altération de l’odorat), anosmie (en général réversible à l’arrêt du traitement).

Appareil génito-urinaire : albuminurie, hématurie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, leucorrhée, néphrite interstitielle, rétention urinaire, vaginite, candidose vaginale.

Anomalies des épreuves sanguines et biologiques

Paramètres de laboratoire : albuminurie, hausse de la phosphatase alcaline, hausse de l’ALT, hausse de l’AST, bilirubinémie, hausse de l’azote uréique du sang, hausse des paramètres cholestatiques, baisse de la clairance de la créatinine, hausse de la gamma GT, hypercholestérolémie, hyperuricémie, augmentation de la vitesse de sédimentation, hausse de la lacticodéshydrogénase, hausse de l’azote non protéique, hausse des transaminases. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : acidose, hausse de l’amylase, cristallurie, anomalie des électrolytes, hématurie, hypercalcémie, hypocalcémie, hausse de la lipase.

Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation

Voici d’autres effets indésirables ayant été signalés au cours des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation à l’échelle mondiale chez des patients traités par la ciprofloxacine (indépendamment de l’incidence, du lien avec le médicament, de la préparation, de la posologie, de la durée du traitement et de l’indication) : pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), arythmie, flutter auriculaire, diathèse hémorragique, bronchospasme, diarrhée liée à C. difficile, candidurie, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, collapsus cardiovasculaire, thrombose cérébrale, frissons, délire, somnolence, dysphasie, œdème (des conjonctives, des mains, des lèvres, des membres inférieurs, du cou), épistaxis, dermatite exfoliatrice, fièvre, hémorragie digestive, goutte (exacerbation), gynécomastie, perte auditive, hémoptysie, cystite hémorragique, hyperpigmentation, raideur articulaire, sensation ébrieuse, adénopathie, réaction maniaque, myoclonie, nystagmus, douleurs (bras, seins, épigastre, pieds, mâchoires, cou, muqueuse buccale), paranoïa, neuropathie périphérique, phobie, épanchement pleural, neuropathie multiple, polyurie, hypotension orthostatique, embolie pulmonaire, purpura, allongement de l’espace QT, calculs rénaux, arrêt respiratoire, détresse respiratoire, agitation, rhabdomyolyse, torsades de pointes, psychose toxique, absence de réponse, saignement urétral, pollakiurie, ectopie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, vésicules, baisse de l’acuité visuelle et troubles de la vue (lumières clignotantes, altération de la perception des couleurs, lumières trop fortes).

La réaction suivante a été signalée, mais on ignore à quelle fréquence : augmentation du rapport normalisé international (RNI) (chez les patients traités par un antagoniste de la vitamine K).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

DES RÉACTIONS GRAVES ET MORTELLES ONT ÉTÉ SIGNALÉES CHEZ DES PATIENTS RECEVANT DE LA CIPROFLOXACINE ET DE LA THÉOPHYLLINE DE FAÇON CONCOMITANTE. Ces réactions comprennent l’arrêt cardiaque, les crises d’épilepsie, l’état de mal épileptique et l’insuffisance respiratoire. Des effets indésirables semblables ont été observés avec la théophylline administrée seule, mais on ne peut écarter la possibilité que la ciprofloxacine puisse aggraver ces réactions. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il faut surveiller les concentrations sériques de théophylline et faire les modifications nécessaires de la posologie.

Cytochrome P₄₅₀

On sait que la ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du CYP450_. Il faut faire preuve de prudence quand on administre la ciprofloxacine à des patients qui prennent d’autres médicaments inhibés par la même voie enzymatique (p. ex. théophylline, méthylxanthines, caféine, duloxétine et clozapine). En raison de l’inhibition de la clairance métabolique de ces médicaments par la ciprofloxacine, il peut y avoir une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments pouvant causer des effets secondaires spécifiques.

Interactions médicament-médicament

On a dressé la liste ci-dessous à partir des interactions médicamenteuses signalées, des études sur les interactions médicamenteuses ou des interactions possibles compte tenu de l’importance et de la gravité prévues des interactions (soit celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique

Liaison aux protéines sériques

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques est de 20 à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour causer des interactions significatives avec d’autres médicaments.

Interactions médicament-aliment

La ciprofloxacine peut être prise au moment d’un repas contenant du lait, toutefois il faut éviter de la prendre avec des produits laitiers seulement (apport en calcium > 800 mg), avec des produits enrichis de calcium ou avec des boissons enrichies de minéraux, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins deux heures avant ou six heures après ces préparations (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : Interactions médicament-médicament et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques).

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas déterminé si la ciprofloxacine avait des interactions avec des herbes médicinales.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs, dans les échantillons provenant de patients prenant les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine.

Effets du médicament sur le mode de vie

Prise du volant et utilisation de machines

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, peuvent, en raison de leurs effets sur le SNC, altérer la capacité du patient de conduire ou d’actionner une machine, surtout s’il consomme aussi de l’alcool (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

MYLAN-CIPROFLOXACIN XL ET MYLAN-CIPROFLOXACIN (COMPRIMÉS DE CIPROFLOXACINE, PRÉPARATION À LIBÉRATION IMMÉDIATE) NE SONT PAS INTERCHANGEABLES. Mylan-Ciprofloxacin XL doit être pris une fois par jour, selon le tableau ci-dessous.

Tableau 3 – Posologie recommandée

Indication

a Pour les patients présentant une grave altération de la fonction rénale, voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale.

Mylan-Ciprofloxacin XL doit être administré au moins deux heures avant ou six heures après la prise d’un antiacide et d’un supplément de minéraux contenant du magnésium ou de l’aluminium, ainsi que de sucralfate, de VIDEX^® (didanosine) sous forme de comprimés tamponnés à croquer ou de poudre à usage pédiatrique, de cations métalliques tels que le fer ou d’une préparation de multivitamines contenant du zinc (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Mylan-Ciprofloxacin XL peut être pris au moment d’un repas contenant du lait, mais il faut éviter de le prendre avec des produits laitiers seulement ou avec des produits enrichis de calcium, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer Mylan-Ciprofloxacin XL au moins deux heures avant ou six heures après un apport en calcium important (> 800 mg). Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL doivent être avalés entiers. On ne doit pas les diviser, les écraser ni les croquer (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg

Selon les données pharmacocinétiques, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

Mylan-Ciprofloxacin XL à 1000 mg

En présence d’une infection compliquée des voies urinaires ou d’une pyélonéphrite aiguë non compliquée, contre lesquelles 1000 mg est la dose qui convient, il faut plutôt administrer Mylan-Ciprofloxacin XL à raison de 500 mg une fois par jour quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min. Cette recommandation est fondée sur une modélisation pharmacocinétique. Aucune étude clinique sur les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine n’a été effectuée auprès de patients présentant une altération de la fonction rénale. Chez les patients en hémodialyse ou en dialyse péritonéale, administrer Mylan-Ciprofloxacin XL une fois la dialyse terminée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain – Altération de la fonction rénale).

Altération de la fonction hépatique

Selon les données pharmacocinétiques, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de Mylan-Ciprofloxacin XL chez les patients qui présentent une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique). La cinétique de la ciprofloxacine chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose chronique stable (avec grave altération de la fonction hépatique) n’a toutefois pas été élucidée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain – Altération de la fonction hépatique).

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les personnes âgées. Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand en présence d’une altération de la fonction rénale. La prise de Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg ne devrait pas causer d’accumulation significative de ciprofloxacine chez les personnes âgées présentant une altération de la fonction rénale. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de réduire la dose chez elles.

Toutefois, en présence d’une infection contre laquelle la posologie devrait être d’un comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL à 1000 mg une fois par jour, il pourrait être nécessaire de prescrire plutôt Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg une fois par jour chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

SURDOSAGE

Pour la prise en charge des cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison régional.

Par suite d’un surdosage aigu par voie orale, néphrotoxicité, arthralgie, myalgie et symptômes liés au SNC réversibles ont été signalés. Par conséquent, outre les mesures d’urgence habituelles, on recommande de surveiller la fonction rénale et d’administrer des antiacides contenant du magnésium ou du calcium, lesquels réduisent l’absorption de la ciprofloxacine, et d’assurer une hydratation suffisante.

Les données obtenues auprès de sujets présentant une insuffisance rénale chronique montrent qu’une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale.

L’administration de charbon activé dès que possible après un surdosage par voie orale peut prévenir l’exposition générale excessive à la ciprofloxacine.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL à libération prolongée contiennent de la ciprofloxacine, antimicrobien synthétique à large spectre administré par voie orale. Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL sont enrobés et comportent deux couches : une couche à libération immédiate et une couche composée d’une matrice dont l’érosion assure une libération lente. Les comprimés contiennent une association de deux types de ciprofloxacine, soit le chlorhydrate de ciprofloxacine et la ciprofloxacine (base).

La ciprofloxacine, fluoroquinolone synthétique, est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram négatif et Gram positif. Elle exerce son action bactéricide en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV (toutes deux des topoisomérases de type II), qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La ciprofloxacine a conservé une certaine activité bactéricide après l’inhibition de l’ARN et la synthèse des protéines par la rifampicine et le chloramphénicol, respectivement. Ces observations donnent à penser que la ciprofloxacine pourrait posséder deux mécanismes d’action bactéricides : l’un résulterait de l’inhibition de l’ADN gyrase et l’autre pourrait être indépendant de l’ARN et de la synthèse des protéines.

Le mécanisme d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Inversement, les microorganismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles aux antimicrobiens de ces autres classes (voir PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, MICROBIOLOGIE). Il n’y a pas de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les antibiotiques des classes mentionnées.

Pharmacocinétique

Des études sur la pharmacologie clinique ont été menées pour comparer la pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à celle des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate (comparaison entre les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 250 mg bid et entre les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et les comprimés de ciprofloxacine à 500 mg bid, respectivement), examiner les effets de divers repas sur la pharmacocinétique de les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et rechercher les interactions médicamenteuses possibles.

Comme la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne produite par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg (1,59 mg/L) ne dépasse pas celle produite par les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg (2,36 mg/L), les effets des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg dans des populations particulières (personnes âgées, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques) (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières) et les interactions médicamenteuses devraient être similaires à ceux des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg, qui ont fait l’objet de nombreuses études.

Comme la libération du médicament n’est que légèrement modifiée avec les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine, les effets globaux des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg dans des populations particulières, les interactions médicamenteuses et les interactions entre le médicament et la maladie devraient être similaires à ceux de la ciprofloxacine, qui ont fait l’objet de nombreuses études.

Absorption

Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL libèrent le médicament plus lentement que les comprimés Mylan-Ciprofloxacin, qui sont des comprimés à libération immédiate. Environ 35 % de la dose de ciprofloxacine du comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL est renfermée dans une composante à libération immédiate et 65 % est contenue dans une matrice à libération lente.

Comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg

La C_max produite par un comprimé à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg par jour est de 1,59 mg/L, concentration 40 % plus élevée que celle produite par un comprimé de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 250 mg (1,14 mg/L). À l’état d’équilibre, la prise des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg une fois par jour produit une aire moyenne sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) pendant 24 heures de 7,97 mg*h/L, ce qui est équivalent à l’ASC produite par la prise biquotidienne des comprimés de ciprofloxacine à 250 mg (8,25 mg*h/L). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 2,5 heures après la prise des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg (t_max médian = 1,5 heure).

Le tableau suivant (Tableau 4) compare les paramètres pharmacocinétiques obtenus à l’état d’équilibre avec les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et avec les comprimés de ciprofloxacine à 250 mg deux fois par jour.

Tableau 4 – Pharmacocinétique de la ciprofloxacine (moyenne ± É.T.) après l’administration de comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 250 mg deux fois par jour, et l’administration uniquotidienne de comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg

a Médiane (écart)

Comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg

La C_max produite par un comprimé à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg par jour est de 3,11 mg/L, concentration 51 % plus élevée que celle produite par les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg (2,06 ± 0,41 mg/L). À l’état d’équilibre, la prise de des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg une fois par jour produit une aire moyenne sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) pendant 24 heures de 16,83 mg*h/L, ce qui est équivalent à l’ASC produite par la prise biquotidienne des comprimés de ciprofloxacine à 500 mg (17,04 mg*h/L). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre une et quatre heures après la prise (t_max médian = 2,0 heures).

Le tableau suivant (Tableau 5) compare les paramètres pharmacocinétiques obtenus à l’état d’équilibre avec les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et avec les comprimés de ciprofloxacine à 500 mg deux fois par jour. Tableau 5 – Pharmacocinétique de la ciprofloxacine (moyenne ± É.T.) après l’administration biquotidienne de comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg et l’administration uniquotidienne de comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg

a Médiane (écart)

La biodisponibilité relative des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et des comprimés de ciprofloxacine à 500 mg (à prise biquotidienne) a été évaluée au cours d’une étude avec permutation menée auprès de 20 volontaires sains de sexe masculin à jeun. La Figure 1 présente les concentrations moyennes produites le 1^er jour.

Figure 1 : Biodisponibilité relative des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate à 500 mg (prise biquotidienne)

La consommation de nourriture ne modifie pas la pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine. La prise des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine avec un repas riche en matières grasses, un repas pauvre en matières grasses et à jeun a produit des ASC comparables (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain) (voir Tableau 6).

Tableau 6 – Pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg après un repas et à jeun

a Moyenne géométrique (CV [%])

b Médiane (écart)

Distribution

Une étude a démontré que le volume de distribution apparent (Vd_aire) de la ciprofloxacine, évalué à partir des données cinétiques recueillies après l’administration orale, était d’environ 3,5 L/kg. Les études sur les préparations de ciprofloxacine s’administrant par voie orale et intraveineuse ont démontré que la ciprofloxacine diffusait dans divers tissus. Une étude sur l’administration d’une seule dose de comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg à des sujets sains a démontré que la ciprofloxacine diffusait dans le tissu prostatique. Une et trois heures après l’administration de la dose, les concentrations moyennes de ciprofloxacine étaient supérieures à 4 μg/g. Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques varie de 20 à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour causer des interactions significatives avec d’autres médicaments. Après l’administration d’un seul comprimé à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ou à 1000 mg, la concentration de ciprofloxacine dans des urines recueillies jusqu’à quatre heures après la prise était en moyenne de plus de 300 mg/L et de plus de 500 mg/L, respectivement; dans des urines recueillies entre 12 et 24 heures après la prise, la concentration de ciprofloxacine était en moyenne de 27 mg/L pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et de 58 mg/L pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain).

Métabolisme

Quatre métabolites de la ciprofloxacine ont été retrouvés dans l’urine humaine. Les principaux sont l’oxociprofloxacine (M3) et la sulfociprofloxacine (M2), chacun représentant environ 3 à 8 % de la dose totale. Les métabolites mineurs sont la déséthylèneciprofloxacine (M1) et la formylciprofloxacine (M4). La proportion relative du médicament et de ses métabolites dans le sérum correspond à la composition observée dans l’urine. L’élimination de ces métabolites est quasi complète 24 heures après l’administration (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain).

Élimination

La cinétique d’élimination de la ciprofloxacine est semblable pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et les comprimés de ciprofloxacine (préparation à libération immédiate). La demi-vie d’élimination sérique moyenne (t_1/2) est de 6,6 (± 1,4) heures et 6,3 (± 0,7) heures pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et à 1000 mg, respectivement (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain). Chez l’être humain, la ciprofloxacine est principalement éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite, la demi-vie de la ciprofloxacine est légèrement plus longue. Comme l’exposition totale au médicament produite par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ne dépasse pas celle produite par les comprimés de ciprofloxaine (préparation à libération immédiate) à 500 mg, soit la dose quotidienne totale approuvée en présence d’une altération de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la dose de Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg chez les patients qui souffrent d’une néphropathie.

En présence d’une infection compliquée des voies urinaires ou d’une pyélonéphrite aiguë non compliquée, contre lesquelles 1000 mg est la dose qui convient, il faut plutôt administrer Mylan-Ciprofloxacin XL à raison de 500 mg une fois par jour quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

Altération de la fonction hépatique

Au cours des études préliminaires menées auprès de patients présentant une cirrhose du foie chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification significative de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. La cinétique de la ciprofloxacine chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose chronique stable (avec grave altération de la fonction hépatique) n’a toutefois pas été élucidée. Chez ces sujets, on a observé une hausse de l’incidence des nausées, des vomissements, des maux de tête et de la diarrhée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain).

Au cours d’une étude, sept patients présentant une cirrhose et sept volontaires sains ont reçu de la ciprofloxacine à raison de 750 mg toutes les 12 heures neuf fois, n’ont reçu aucun médicament pendant une semaine, puis ont reçu une perfusion de 200 mg de ciprofloxacine, préparation I.V. d’une durée de 30 minutes. Il n’y a pas eu de différence entre les patients présentant une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique) et les volontaires sains quant aux paramètres pharmacocinétiques.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les personnes âgées. Les études sur la pharmacocinétique du comprimé de ciprofloxacine à libération immédiate (dose unique) et de la préparation de ciprofloxacine pour administration intraveineuse (dose unique et doses multiples) indiquent que les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine sont plus élevées chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les jeunes adultes. Chez elles, il y a une augmentation de 16 à 40 % de la C_max et d’environ 30 % de l’ASC moyenne, ce qui peut être au moins partiellement expliqué par la baisse de la clairance rénale chez les personnes âgées. La demi-vie d’élimination n’est que légèrement prolongée (~ 20 %) chez les personnes âgées (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie chez l’être humain).

Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand en présence d’une altération de la fonction rénale. La prise de Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg ne devrait pas causer d’accumulation significative de ciprofloxacine chez les personnes âgées présentant une altération de la fonction rénale. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de réduire la dose chez elles.

Toutefois, en présence d’une infection contre laquelle la posologie devrait être d’un comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL à 1000 mg une fois par jour, il pourrait être nécessaire de prescrire plutôt Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg une fois par jour chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

RANGEMENT ET STABILITÉ

Ranger entre 15 °C et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) à 500 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé blanc en forme de capsule modifiée, biconvexe à rebords biseautés, portant l’inscription « M 1743 » sur une face et aucune inscription sur l’autre. Mylan-Ciprofloxacin XL à 1000 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé blanc en forme de capsule, biconvexe à rebords biseautés, portant l’inscription « M 1745 » sur une face et aucune inscription sur l’autre. Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg et à 1000 mg est disponible en flacons de 100 comprimés.

Composition

Chaque comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) à 500 mg renferme 500 mg de ciprofloxacine sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine (287,5 mg de ciprofloxacine, calculés sur la matière sèche) et de ciprofloxacine (212,6 mg, calculés sur la matière sèche). Chaque comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à libération prolongée à 1000 mg renferme 1000 mg de ciprofloxacine sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine (669,6 mg de ciprofloxacine, calculés sur la matière sèche) et de ciprofloxacine (425,2 mg, calculés sur la matière sèche).

Ingrédients non médicinaux : cire de carnauba, dioxyde de silice colloïdal, croscarmellose sodique, phosphate dicalcique, stéarate de magnésium/laurisulfate de sodium, hypromellose, macrogol, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, povidone, amidon prégélifié, acide stéarique, acide succinique, talc, et dioxyde de titane.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCEPHARMACEUTIQUE

1. 1) Chlorhydrate de ciprofloxacine

Dénomination commune

Chlorhydrate de ciprofloxacine (USP)

Nom chimique

Chlorhydrate monohydraté de l’acide cyclopropyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3

Formule développée :

Formule moléculaire

C₁₇H₁₈FN₃O₃·HCl·H₂O

Poids moléculaire

385,82 g/mol

Description

Poudre cristalline ou granuleuse dont la couleur varie du blanc au jaune pâle. Modérément soluble dans l’eau; légèrement soluble dans l’acide acétique et dans le méthanol; très légèrement soluble in alcool déshydraté; pratiquement insoluble dans l’acétone, dans l’acétonitrile, dans l’acétate d'éthyle, dans l’hexane, and dans le chlorure de méthylène.

Autre:

Coefficient de partage : Log P = -1,7 (base libre)

Point de fusion : 318-320°C

Pouvoir rotatoire : La ciprofloxacine ne possède pas de centre chiral; le pouvoir rotatoire n’est donc pas applicable.

Maxima d'absorption dans l'UV : à environ 228 nm et 313 nm

1. 2) Ciprofloxacine

Dénomination commune

Ciprofloxacine (USP)

Nom chimique

Acide cyclopropyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3

Formule développée :

Formule moléculaire

C17H18FN3O3

Poids moléculaire

331,34 g/mol

Description

Poudre cristalline dont la couleur varie du blanc au jaune pâle.

Modérément soluble dans l’eau; légèrement soluble dans l’acide acétique et dans le méthanol; très légèrement soluble dans l’alcool déshydraté; pratiquement insoluble dans l’acétone, dans l’acétonitrile, dans l’acétate d’éthyle, dans l’hexane et dans le chlorure de méthylène.

Valeurs pH et pKa :

pH – 7,6 à 0,1 g/L d’eau à 20°C

pKa – 6,43 ± 0,41

pKa – 8,68 ± 0,10

Autre :

Coefficient de partage : Log P = -1,7

Point de fusion : environ 255°C, avec décomposition

Pouvoir rotatoire : La ciprofloxacine ne possède pas de centre chiral; le pouvoir rotatoire n’est donc pas applicable.

Maxima d'absorption dans l'UV : à environ 207 nm et 276 nm

ESSAIS CLINIQUES

ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de bioéquivalence avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements et deux périodes, a été menée en insu auprès de sujets (n=41) masculins adultes, en bonne santé et à jeun, pour comparer les comprimés à libération prolongée Mylan- Ciprofloxacin XL (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 1000 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) aux comprimés à libération prolongée Cipro^® XL^TM (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 1000 mg (Bayer Inc.).

Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

^* Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^# Cipro^® XL^TM (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Bayer Inc.) achetés au Canada.

^§ Valeurs exprimées uniquement en tant que médian (fourchette).

^€ Valeurs exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Une étude de bioéquivalence avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements et deux périodes, a été menée en insu auprès de sujets (n=17) masculins adultes, en bonne santé et non à jeun, pour comparer les comprimés à libération prolongée Mylan- Ciprofloxacin XL (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 1000 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) aux comprimés à libération prolongée Cipro^® XL^TM (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 1000 mg (Bayer Inc.).

Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

^* Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^# Cipro^® XL^TM (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Bayer Inc.) achetés au Canada.

^§ Valeurs exprimées uniquement en tant que médian (fourchette).

^€ Valeurs exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Une étude de bioéquivalence avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements et deux périodes, a été menée en insu auprès de sujets (n=41) masculins adultes, en bonne santé et à jeun, pour comparer les comprimés à libération prolongée Mylan- Ciprofloxacin XL (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 500 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) aux comprimés à libération prolongée Cipro^® XL^TM (chlorhydrate de ciprofloxacine et ciprofloxacine) à 500 mg (Bayer Inc.).

Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

^* Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^# Cipro^® XL^TM (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) 1000 mg (Bayer Inc.) achetés au Canada.

^§ Valeurs exprimées uniquement en tant que médian (fourchette).

^€ Valeurs exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Infections non compliquées des voies urinaires (cystites aiguës)

L’efficacité des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine pour le traitement des infections non compliquées des voies urinaires (cystites aiguës) a été évaluée chez des femmes au cours d’une étude clinique multicentrique à double insu, prospective et avec répartition aléatoire. Au cours de l’étude, on a comparé les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (500 mg une fois par jour pendant trois jours) aux comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate (250 mg, deux fois par jour, pendant trois jours). Les 905 patientes inscrites ont été réparties au hasard pour recevoir des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (452 patientes) ou des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate (453 patientes). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était l’élimination des bactéries à la consultation de contrôle de la guérison (CCG; 4 à 11 jours après la fin du traitement).

Les taux d’élimination des bactéries et de succès clinique ont été semblables chez les patientes qui avaient reçu des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et celles du groupe témoin. Le Tableau 7 (ci-dessous) donne les taux d’élimination des bactéries et de succès clinique, ainsi que les intervalles de confiance de 95 % correspondants pour la différence entre les taux (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine moins groupe témoin traité par comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate).

Tableau 7 – Réponses clinique et bactériologique à la consultation de contrôle de la guérison

a Pour que l’évaluation microbiologique soit possible, la concentration de l’agent pathogène devait être d’au moins ≥ 10⁵

UFC/mL.

b n/N = patientes chez qui l’agent pathogène avait été éliminé/nombre total de patientes

c Le taux d’élimination des bactéries au moment du suivi était de 50 % (3/6) pour des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et de 60 % (6/10) pour des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, ce qui est surtout attribuable à l’élimination puis à la récurrence de l’infection causée par ce microorganisme dans les deux groupes traités.

Infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite aiguë non compliquée

Les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg ont été évalués pour le traitement des infections compliquées des voies urinaires et de la pyélonéphrite aiguë non compliquée au cours d’une importante étude clinique à double insu, contrôlée et avec répartition aléatoire. Au cours de cette étude, les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (1000 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours) ont été comparés à des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate (500 mg deux fois par jour pendant 7 à 14 jours). Les 1 042 patients inscrits ont été répartis au hasard pour recevoir des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (521 patients) ou des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate (521 patients). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était l’élimination des bactéries à la consultation de contrôle de la guérison (CCG; 5 à 11 jours après la fin du traitement).

Les taux d’élimination des bactéries et de succès clinique ont été semblables chez les patients qui avaient reçu les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et ceux du groupe témoin. Le Tableau 8 (ci-dessous) donne les taux d’élimination des bactéries et de succès clinique, ainsi que les intervalles de confiance de 95 % correspondants pour la différence entre les taux (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg moins groupe témoin traité par comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate).

Tableau 8 : Réponse clinique et bactériologique à la consultation de contrôle de guérison

a Les patients exclus de la population per protocole étaient surtout ceux chez qui il n’y avait pas de microorganisme(s) en cause au départ ou chez qui aucun microorganisme n’avait une concentration ≥ 10⁵ UFC/mL au départ, qui ne respectaient pas les critères d’inclusion, chez qui une culture urinaire valide n’avait pas été effectuée dans le délai prévu pour la CCG, qui étaient porteurs d’un microorganisme résistant au médicament à l’étude, qui avaient été retirés de l’étude en raison d’un effet indésirable, qui avaient été perdus de vue ou qui n’avaient pas respecté le schéma posologique (entre autres critères).

b n/N – cas de succès clinique ou d’élimination de l’agent pathogène/nombre total de patients c n/N – patients chez qui l’agent pathogène avait été éliminé et qui ne présentaient pas de nouvelle infection/nombre total de patients

d n/N – patients chez qui un microorganisme donné présent au départ avait été éliminé/patients porteurs d’un microorganisme donné au départ

e n/N – patients chez qui un microorganisme donné présent au départ avait été éliminé et qui ne présentaient pas de nouvelles infections ou de surinfections/nombre total de patients

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Effets sur la libération d’histamine

Une dose unique de 3, 10 ou 30 mg/kg de ciprofloxacine a été administrée par voie intraveineuse à neuf chiens anesthésiés (d’abord thiopental sodique à raison de 25 mg/kg par voie i.v., puis perfusion continue d’un mélange de fentanyl [0,04 mg/kg/h] et de déhydrobenzpéridol [0,25 mg/kg/h]). La ciprofloxacine a entraîné des modifications circulatoires similaires à celles associées à la libération d’histamine. Une diminution de la tension artérielle, du débit cardiaque et du taux d’accroissement maximal de la pression dans le ventricule gauche (dp/dt max) ainsi qu’une augmentation de la fréquence cardiaque ont été signalées. Les effets histamino-libérateurs ont été contrebalancés par l’administration intraveineuse simultanée de 0,01 mg/kg de maléate de pyrilamine. Aucun signe de libération d’histamine chez les animaux éveillés n’a été observé.

Les expériences in vitro effectuées sur des mastocytes isolés de rats indiquent également que les concentrations de ciprofloxacine allant de 0,1 à 100 mg/L ont des propriétés histamino-libératrices.

Effets bronchodilatateurs

La ciprofloxacine a été éprouvée sur des trachées isolées de cobayes à des concentrations de 0,0001 à 10 mg/L. Elle a entraîné un relâchement léger mais significatif, proportionnel à la dose, des muscles lisses des voies respiratoires, mais pas d’effets sur le leucotriène D4 ni sur les contractions déclenchées par l’histamine.

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Des doses de 0, 10, 20 ou 100 mg/kg de ciprofloxacine ont été administrées par voie orale à quatre chats anesthésiés par le chloralose-uréthane. Aucun effet sur la transmission neuromusculaire, le réflexe des muscles fléchisseurs ni la tension artérielle n’a été constaté.

Effets gastro-intestinaux

La ciprofloxacine a été administrée par voie orale à quatre groupes de 20 souris à raison de 0, 10, 30 ou 100 mg/kg, 40 minutes avant l’administration d’une suspension de charbon à 15 %. Aucun effet sur le transit intestinal du charbon n’a été constaté. Aucune lésion gastrique n’a été observée chez les trois groupes de 20 rats sacrifiés cinq heures après avoir reçu des doses de 0, 30 ou 100 mg/kg.

Lorsque la ciprofloxacine a été administrée par voie intraduodénale à trois groupes de huit rats à raison de 0, 10 ou 100 mg/kg, aucune augmentation de l’acidité gastrique basale n’a été relevée par la perfusion de l’estomac.

Effet sur la glycémie et les triglycérides sériques

Quatre groupes de six rats à jeun ont reçu des injections intraveineuses de 0, 3, 10 ou 30 mg/kg. Comparativement aux témoins, une augmentation légère mais significative de la glycémie a été observée 60 et 240 minutes après l’administration chez les groupes qui avaient reçu 3 ou 10 mg/kg, mais non chez le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

Les concentrations de triglycérides sériques dans les trois groupes étaient légèrement mais significativement plus basses 60 minutes après l’administration. Cet effet n’était pas proportionnel à la dose. Cependant, après 120 minutes, les concentrations étaient légèrement élevées dans le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

Pharmacologie chez l’être humain

Pharmacocinétique

Absorption

Les comprimés Mylan-Ciprofloxacin XL (comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) libèrent le médicament plus lentement que les comprimés de ciprofloxacine à libération immédiate. Environ 35 % de la dose de ciprofloxacine du comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL est dans une composante à libération immédiate et 65 % est dans une matrice à libération lente.

Il a déjà été question ci-dessus de la biodisponibilité relative de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL par rapport à MYLAN-CIPROFLOXACIN, ainsi que de l’effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de MYLAN-CIPROFLOXACIN XL (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique – Absorption).

Distribution

Une étude a démontré que le volume de distribution apparent (Vd_aire) de la ciprofloxacine, évalué à partir des données cinétiques recueillies après l’administration par voie orale, était d’environ 3,5 L/kg. Les études sur les préparations de ciprofloxacine s’administrant par voies orale et intraveineuse ont démontré que la ciprofloxacine diffusait dans divers tissus. Une étude sur l’administration d’une seule dose de comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg à des sujets sains a démontré que la ciprofloxacine diffusait dans le tissu prostatique. Une et trois heures après l’administration de la dose, les concentrations prostatiques moyennes de ciprofloxacine étaient respectivement de 4,75 ± 1,3 μg/g et 4,29 ± 1,61 μg/g. Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques varie de 20 à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour causer des interactions significatives avec d’autres médicaments. Après l’administration d’un seul comprimé à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine (à 500 mg ou à 1000 mg), la concentration de ciprofloxacine dans des urines recueillies jusqu’à quatre heures après la prise était en moyenne de plus de 300 mg/L et de plus de 500 mg/L, respectivement; dans des urines recueillies entre 12 et 24 heures après la prise, la concentration de ciprofloxacine était en moyenne de 27 mg/L pour comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et de 58 mg/L pour comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg.

Le tableau suivant (Tableau 9) donne les concentrations urinaires moyennes à l’état d’équilibre, produites par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et les comprimés de ciprofloxacine à libération immédiate (prise biquotidienne) à divers moments après la prise.

Tableau 9 – Concentrations urinaires de ciprofloxacine produites à l’état d’équilibre

Métabolisme

Quatre métabolites de la ciprofloxacine ont été retrouvés dans l’urine humaine. Les principaux sont l’oxociprofloxacine (M3) et la sulfociprofloxacine (M2), chacun représentant environ 3 à 8 % de la dose totale. Les métabolites mineurs sont la déséthylèneciprofloxacine (M1) et la formylciprofloxacine (M4). La proportion relative du médicament et de ses métabolites dans le sérum correspond à la composition observée dans l’urine. L’élimination de ces métabolites est quasi complète 24 heures après l’administration.

Après l’administration orale d’une seule dose de 259 mg de ciprofloxacine marquée au ¹⁴C à six volontaires sains de sexe masculin (âge : 25,0 ± 1,46 ans; poids : 70,0 ± 3,39 kg), environ 94 % de la dose a été récupérée dans l’urine et les fèces au cours des cinq jours suivants. La radioactivité a, en grande partie (55,4 %), été retrouvée dans l’urine. La ciprofloxacine sous forme inchangée représentait la principale fraction radioactive décelée et dans l’urine et dans les fèces, soit respectivement 45 et 25 % de la dose. L’excrétion totale (urine et fèces) de tous les métabolites était de 18,8 %.

Élimination

La cinétique d’élimination de la ciprofloxacine est semblable pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine et les comprimés de ciprofloxacine, (préparation à libération immédiate). La demi-vie d’élimination sérique moyenne (t_1/2) est de 6,6 (± 1,4) heures et 6,3 (± 0,7) heures pour les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine) à 500 mg et à 1000 mg, respectivement. Chez l’être humain, la ciprofloxacine est principalement éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

Au cours des études ayant comparé le traitement par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine au traitement par les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate deux fois par jour (comparaison entre les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg et les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 250 mg deux fois par jour et entre les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 1000 mg et les comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à 500 mg deux fois par jour), environ 35 % de la dose administrée par voie orale a été retrouvée dans l’urine sous forme inchangée, quel que soit le comprimé administré. L’élimination urinaire de la ciprofloxacine est pratiquement terminée 24 heures après l’administration. L’élimination rénale de la ciprofloxacine, qui est d’environ 300 mL/minute, dépasse le taux de filtration glomérulaire normal, qui est de 120 mL/minute. Par conséquent, la sécrétion tubulaire active semble jouer un rôle significatif dans l’élimination de la ciprofloxacine. L’administration concomitante de probénécide et de ciprofloxacine à libération immédiate entraîne une diminution d’environ 50 % de la clairance rénale de la ciprofloxacine et une augmentation de 50 % de sa concentration dans la circulation générale.

Bien que les concentrations de ciprofloxacine dans la bile soient plusieurs fois supérieures aux concentrations dans le sérum après la prise par voie orale du comprimé à libération immédiate, seule une petite quantité de la dose administrée est retrouvée dans la bile sous forme inchangée. Entre 1 et 2 % de la dose est retrouvée dans la bile sous forme de métabolites. Environ 20 à 35 % de la dose de ciprofloxacine à libération immédiate est retrouvée dans les fèces au cours des cinq jours suivant l’administration, ce qui peut s’expliquer soit par la clairance biliaire, soit par l’élimination intestinale.

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

La ciprofloxacine est surtout éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale. Ces autres voies d’élimination semblent compenser la réduction de l’excrétion rénale chez les patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est réduite, la demi-vie de la ciprofloxacine est légèrement plus longue. Comme l’exposition totale au médicament produite par les comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ne dépasse pas celle produite par le comprimé de ciprofloxacine (préparation à libération immédiate) à 500 mg, soit la dose quotidienne totale approuvée en présence d’une altération de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la dose des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg chez les patients qui souffrent d’une néphropathie.

En présence d’une infection compliquée des voies urinaires ou d’une pyélonéphrite aiguë non compliquée, contre lesquelles 1000 mg est la dose qui convient, il faut plutôt administrer Mylan-Ciprofloxacin XL à raison de 500 mg une fois par jour quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min.

La ciprofloxacine étant principalement éliminée par les reins, il faut s’attendre à des modifications des paramètres pharmacocinétiques liées au degré d’atteinte de la fonction rénale. Les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine ont été comparés après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg à six sujets (5 hommes, 1 femme; âge : 51 ± 9 ans) dont la fonction rénale était normale (voir groupe I, Tableau 10), à six sujets (3 hommes, 3 femmes; âge : 63 ± 6 ans) présentant une atteinte de la fonction rénale (voir groupe II, Tableau 10) et à cinq sujets (2 hommes, 3 femmes; âge : 63 ± 6 ans) en hémodialyse et présentant une insuffisance rénale en phase terminale (voir groupe III, Tableau 10). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC était significativement plus grande, la demi-vie d’élimination était plus longue (environ le double) et la clairance rénale était moindre.

L’hémodialyse a entraîné une baisse minime des concentrations plasmatiques. D’après les concentrations observées dans le dialysat, pas plus de 2 % de la dose serait éliminée par la dialyse pendant quatre heures, ce qui est moins que la quantité éliminée dans l’urine pendant 24 heures chez les sujets du groupe II (voir Tableau 10).

Tableau 10 – Paramètres pharmacocinétiques moyens des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate après l’administration par voie orale unique d’une dose de 250 mg à des volontaires sains et à des sujets présentant une insuffisance rénale

Altération de la fonction hépatique

Au cours des études préliminaires menées auprès de patients présentant une cirrhose du foie chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification significative de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de Mylan-Ciprofloxacin XL chez les patients qui présentent une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique). La cinétique de la ciprofloxacine chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose chronique stable (avec grave altération de la fonction hépatique) n’a toutefois pas été élucidée.

Au cours d’une étude, sept patients présentant une cirrhose et sept volontaires sains ont reçu des comprimés de ciprofloxacine, préparation à libération immédiate, à raison de 750 mg toutes les 12 heures, pendant neuf doses, n’ont reçu aucun médicament pendant une semaine, puis ont reçu une perfusion de 200 mg de ciprofloxacine, préparation I.V. d’une durée de 30 minutes. Il n’y a pas eu de différence entre les patients présentant une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique) et les volontaires sains quant aux paramètres pharmacocinétiques.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les personnes âgées. Les études sur la pharmacocinétique du comprimé de ciprofloxacine à libération immédiate (dose unique) et de la préparation de ciprofloxacine pour administration intraveineuse (dose unique et doses multiples) indiquent que les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine sont plus élevées chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les jeunes adultes. Chez elles, il y a une augmentation de 16 à 40 % de la C_max et d’environ 30 % de l’ASC moyenne, ce qui peut être au moins partiellement expliqué par la baisse de la clairance rénale chez les personnes âgées. La demi-vie d’élimination n’est que légèrement prolongée (~ 20 %) chez les personnes âgées.

Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand en présence d’une altération de la fonction rénale. La prise des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de ciprofloxacine et de ciprofloxacine à 500 mg ne devrait pas causer d’accumulation significative de ciprofloxacine chez les personnes âgées présentant une altération de la fonction rénale. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de réduire la dose chez elles.

Toutefois, en présence d’une infection contre laquelle la posologie devrait être d’un comprimé Mylan-Ciprofloxacin XL à 1000 mg une fois par jour, il pourrait être nécessaire de prescrire plutôt Mylan-Ciprofloxacin XL à 500 mg une fois par jour chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières – Altération de la fonction rénale).

Un seul comprimé de ciprofloxacine à 250 mg a été administré par voie orale à quatre femmes et à six hommes (âge : 67 ± 4 ans; poids : 65 ± 6 kg) dont la fonction rénale était normale pour leur âge. Les concentrations sériques maximales de ciprofloxacine et les aires sous les courbes des concentrations sériques en fonction du temps ont été significativement plus grandes que celles observées chez dix volontaires jeunes de sexe masculin (âge : 24 ± 3 ans; poids : 72 ± 9 kg). Le délai d’obtention des concentrations sériques maximales, la demi-vie d’élimination globale et la récupération de la ciprofloxacine dans l’urine ont été similaires dans les deux groupes (voir Tableau 11).

Tableau 11 – Comparaison des paramètres pharmacocinétiques du comprimé ciprofloxacine,

préparation à libération immédiate à 250 mg chez des volontaires sains jeunes et âgés

Liaison aux protéines sériques

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques est de 20 à 40 %.

Concentrations tissulaires

Une étude a démontré que le volume de distribution apparent (Vd_aire) de la ciprofloxacine, évalué à partir des données cinétiques recueillies après l’administration par voie orale, était d’environ 3,5 L/kg, ce qui semble indiquer que la diffusion tissulaire est importante.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme d’action

La ciprofloxacine exerce son action bactéricide en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV (toutes deux des topoisomérases de type II), qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

Résistance au médicament

Le mécanisme d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui d’autres antimicrobiens, tels que les bêta-lactamines, les macrolides, les tétracyclines et les aminosides. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la ciprofloxacine et d’autres classes d’antimicrobiens. In vitro, la résistance à la ciprofloxacine s’acquiert lentement (par l’entremise de mutations en plusieurs étapes). La fréquence générale de la résistance à la ciprofloxacine causée par des mutations spontanées est d’entre < 1 x 10^-9 et 1 x 10^-6.

Activité in vitro et in vivo

La ciprofloxacine est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram positif et Gram négatif.

La ciprofloxacine est légèrement moins active quand l’épreuve est effectuée à un pH acide. L’importance de l’inoculum a peu d’effet in vitro. La concentration minimale bactéricide (CMB) n’est en général pas plus de deux fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI).

On a démontré que la ciprofloxacine était active contre la plupart des souches des microorganismes suivants, tant in vitro qu’en cas d’infections cliniques (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Microorganismes aérobies Gram positif

Enterococcus faecalis (de nombreuses souches ne sont que modérément sensibles) Staphylococcus saprophyticus

Microorganismes aérobies Gram négatif

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

On ne connaît pas la portée clinique des données in vitro ci-dessous.

In vitro, les CMI de la ciprofloxacine sont de 1 μg/mL ou moins contre la plupart (≥ 90 %) des souches des microorganismes ci-dessous. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes n’ont pas été établies au cours d’essais cliniques convenables et bien contrôlés.

Microorganismes aérobies Gram négatif

Citrobacter koseri Morganella morganii Citrobacter freundii Proteus vulgaris

Edwardsiella tarda Providencia rettgeri

Enterobacter aerogenes Providencia stuartii

Enterobacter cloacae Serratia marcescens

Klebsiella oxytoca

Épreuves de sensibilité

Méthodes de dilution : Des méthodes quantitatives servent à déterminer les CMI (concentrations minimales inhibitrices) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens.

Les CMI doivent être déterminées par des méthodes standardisées fondées sur une méthode de dilution (1) (en bouillon ou en gélose) ou sur une méthode équivalente, et les épreuves doivent être effectuées à partir d’inoculums dont les concentrations sont standardisées et de concentrations standardisées de poudre de ciprofloxacine. Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés au Tableau 12.

Méthodes de diffusion : Les méthodes quantitatives exigeant la mesure du diamètre des zones donnent aussi des résultats reproductibles permettant d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Pour une des méthodes de diffusion standardisées (2), on doit utiliser des inoculums dont les concentrations sont standardisées. Selon cette méthode, la sensibilité des microorganismes à la ciprofloxacine est déterminée à l’aide de disques de papier renfermant 5 μg de ciprofloxacine.

Les résultats obtenus par le laboratoire pour l’épreuve de sensibilité standard effectuée avec un disque renfermant 5 μg de ciprofloxacine doivent être interprétés selon les critères présentés au Tableau 12. Il doit y avoir une corrélation entre le diamètre obtenu par la méthode des disques et la CMI de la ciprofloxacine.

Tableau 12 – Critères d’interprétation de la sensibilité à la ciprofloxacine

Abréviations : I = sensibilité intermédiaire; CMI = concentration minimale inhibitrice; μg = microgramme; mL = millilitre; mm = millimètre; R = résistant; S = sensible

Si l’agent pathogène est « sensible », il sera probablement inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang. Si la sensibilité de l’agent pathogène est « intermédiaire », le résultat doit être considéré équivoque et, si l’agent pathogène n’est pas totalement sensible à un autre médicament pouvant être administré, l’épreuve de sensibilité doit être refaite. Une sensibilité intermédiaire indique que l’antimicrobien pourrait être utile contre les infections touchant les sites où il atteint des concentrations élevées ou quand de fortes doses peuvent être administrées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon qui empêche que des facteurs techniques mineurs non régulés causent des erreurs d’interprétation majeures. Si l’agent pathogène est « résistant », il ne sera probablement pas inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang et un autre médicament devra être choisi.

Contrôle de la qualité : Il faut utiliser des microorganismes de laboratoire témoins pour réguler les aspects techniques des épreuves de sensibilité standardisées. Avec les méthodes de dilution, la poudre de ciprofloxacine standard devrait donner des CMI correspondant aux critères présentés au Tableau 13. Avec les méthodes de diffusion, un disque renfermant 5 μg de ciprofloxacine devrait donner les diamètres de zones présentés au Tableau 13.

Tableau 13 – Contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité

Abréviations :ATCC = American Type Culture Collection; CMI = concentration minimale inhibitrice; μg = microgramme; mL = millilitre; mm = millimètre

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 14 – DL₅₀ (mg/kg) dans diverses espèces

Toxicité chronique

Études de quatre semaines sur la tolérabilité subaiguë

Administration orale : Des doses de jusqu’à 100 mg/kg ont été tolérées par des rats et n’ont causé aucune lésion. Des réactions pseudo-allergiques causées par la libération d’histamine ont été observées chez des chiens.

Administration parentérale : Dans le groupe recevant la dose la plus élevée dans chacun des cas (rats : 80 mg/kg; singes : 30 mg/kg), des cristaux contenant de la ciprofloxacine ont été retrouvés dans le sédiment urinaire. Il y a aussi eu des altérations dans des tubules rénaux, soit des réactions typiques à des corps étrangers causées par des précipités cristalloïdes. Ces altérations sont considérées comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d’un complexe cristallin dans le système des tubules rénaux distaux.

Études de trois mois sur la tolérabilité subchronique

Administration orale : Des doses de jusqu’à 500 mg/kg ont été tolérées par des rats et n’ont causé aucune lésion. Chez les singes, une cristallurie et des altérations dans les tubules rénaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (135 mg/kg).

Administration parentérale : Bien que les altérations dans les tubules rénaux observées chez les rats étaient dans certains cas très légères, elles ont été observées avec toutes les doses. Chez les singes, elles n’ont été observées que dans le groupe recevant la dose la plus élevée (18 mg/kg) et ont été associées à une légère baisse du nombre de globules rouges et de l’hémoglobine.

Études de six mois sur la tolérabilité chronique

Administration orale : Des doses de jusqu’à 500 mg/kg et 30 mg/kg ont été tolérées par des rats et des singes, respectivement, et n’ont causé aucune lésion. Des altérations dans les tubules rénaux distaux ont une fois de plus été observées chez certains singes du groupe recevant la dose la plus élevée (90 mg/kg).

Administration parentérale : Chez les singes, une légère élévation des concentrations d’urée et de créatinine et des altérations dans les tubules rénaux distaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (20 mg/kg).

Pouvoir carcinogène

Au cours d’études sur le pouvoir carcinogène menées sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) et ayant porté sur l’administration de doses de jusqu’à environ 1000 mg/kg de poids vif/jour aux souris et 125 mg/kg de poids vif/jour aux rats (dose portée à 250 mg/kg de poids vif/jour après 22 semaines), il n’y a eu aucun signe d’effet carcinogène avec aucune des doses.

Toxicologie de la reproduction

Études sur la fertilité menées chez le rat

La fertilité, le développement intra-utérin et postnatal des petits ainsi que la fertilité de la génération F1 n’ont pas été altérés par la ciprofloxacine.

Études sur l’effet embryotoxique

Au cours de ces études, la ciprofloxacine n’a pas eu d’effets tératogènes ni embryotoxiques.

Développement périnatal et postnatal chez le rat

On n’a pas observé d’effet sur le développement périnatal et postnatal des animaux. Une fois les petits élevés, des examens histologiques n’ont mis en évidence aucun signe de lésions articulaires chez les petits.

Pouvoir mutagène

Huit tests in vitro du pouvoir mutagène ont été effectués avec la ciprofloxacine. Ces tests sont les suivants :

• Salmonella : test des microsomes (négatif)
• E. coli : test de la réparation de l’ADN (négatif)
• Test de mutation directe sur cellules du lymphome de la souris (positif) • Test de l’HGPRT sur cellules de hamster chinois V₇₉ (négatif)
• Test de transformation des cellules embryonnaires de hamster syrien (négatif) • Saccharomyces cerev. : test de mutation ponctuelle (négatif)
• Test de croisement mitotique et de conversion génétique (négatif)
• Test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat en culture primaire (positif)

Deux des huit tests ont été positifs, mais les résultats des tests in vivo suivants ont été négatifs :

• Test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat
• Test du micronoyau (souris)
• Test de létalité dominante (souris)
• Moelle osseuse de hamster chinois

Bien que deux des huit tests in vitro (soit le test de mutation directe sur cellules du lymphome de la souris et le test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat en culture primaire) aient été positifs, tous les tests in vivo couvrant tous les paramètres d’évaluation pertinents ont donné des résultats négatifs.

Études particulières sur la tolérabilité

Les études comparatives menées sur l’animal, tant avec les vieux inhibiteurs de la gyrase (p. ex. acide nalidixique et acide pipémidique) qu’avec les plus récents (p. ex. norfloxacine et ofloxacine) ont révélé que les substances de cette classe produisent des lésions caractéristiques. Des lésions rénales, des lésions du cartilage des articulations portantes d’animaux impubères et des lésions oculaires peuvent se produire.

Études sur la tolérabilité rénale

La cristallisation observée au cours des études sur l’animal est survenue surtout à des pH qui ne sont pas observés chez l’humain.

La perfusion lente de la ciprofloxacine réduit le risque de précipitation de cristaux par rapport à la perfusion rapide.

La précipitation de cristaux dans les tubules rénaux n’entraîne pas immédiatement et automatiquement des lésions rénales. Au cours des études sur l’animal, des lésions sont survenues seulement après l’administration de fortes doses, qui avaient causé une cristallurie abondante. Par exemple, bien qu’elles aient toujours causé une cristallurie, même des doses élevées ont été tolérées pendant six mois, n’ayant pas causé de lésions ni de réactions à des corps étrangers dans des tubules rénaux distaux.

On n’a pas observé de lésions rénales en l’absence de cristallurie. Les lésions rénales observées au cours des études sur l’animal ne doivent donc pas être considérées comme un effet toxique primaire de la ciprofloxacine sur les tissus rénaux, mais plutôt comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d’un complexe cristallin de ciprofloxacine, magnésium et protéine.

Études sur la tolérabilité articulaire

Comme c’est aussi le cas avec d’autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine cause des lésions des grosses articulations portantes chez les animaux impubères.

L’importance des lésions du cartilage varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de la dose; on peut atténuer les lésions en évitant l’appui sur les articulations. Les études menées sur des animaux pubères (rats et chiens) n’ont pas mis en évidence de lésions du cartilage.

Études sur la tolérabilité rétinienne

La ciprofloxacine se lie aux structures qui contiennent de la mélanine, y compris la rétine. Les effets possibles de la ciprofloxacine sur la rétine ont été évalués au cours de diverses études sur des animaux pigmentés. La ciprofloxacine n’a pas eu d’effet sur les structures morphologiques de la rétine ni sur les résultats des examens électrorétinographiques.

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