Bisoprolol (Sivem Pharmaceuticals) : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est un agent synthétique inhibiteur des récepteurs adrénergiques β₁-sélectif (cardiosélectif) sans activité stabilisatrice de la membrane significative ou d’activité sympathomimétique intrinsèque dans l’éventail de ses doses thérapeutiques. Par contre, cet effet préférentiel n’est pas absolu et, à de fortes doses, le bisoprolol peut aussi inhiber les récepteurs β₂-adrénergiques, localisés principalement dans les muscles bronchiques et vasculaires.

Pharmacodynamique

L’effet principal du fumarate de bisoprolol est son effet chronotrope négatif, résultant en une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort. On note une baisse du débit cardiaque au repos et à l’effort, peu de changements au niveau du volume d’éjection, et seulement une légère hausse de la pression auriculaire droite ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou à l’effort.

Mécanisme d’Action

Le mécanisme d’action de ses effets antihypertenseurs n’a pas encore été complètement élucidé. Les facteurs entrant en jeu pourraient entre autres être:

• L'antagonisme des récepteurs β-adrénergiques dans la réduction du débit cardiaque.
• L'inhibition de la libération de rénine par les reins.
• La diminution du débit sympathique tonique à partir des centres vasomoteurs cérébraux.

Chez des volontaires normaux, le traitement au fumarate de bisoprolol a entraîné une réduction de la tachycardie à l'effort et de la tachycardie induite par l'isoprotérénol. L'effet maximum est survenu 1 à 4 heures après l'administration de la dose. Les effets ont persisté pendant 24 heures à des doses égales ou supérieures à 5 mg.

Des études électrophysiologiques chez l'homme ont démontré que le fumarate de bisoprolol ralentit significativement la fréquence cardiaque, augmente le temps de récupération du nœud sinusal, prolonge les périodes réfractaires du nœud AV et, lors d'une stimulation auriculaire rapide, prolonge la conduction nodale AV.

Le fumarate de bisoprolol est bien absorbé suivant son administration orale. La biodisponibilité absolue après une dose de 10 mg est supérieure à 80 %. L'absorption n'est pas affectée par la présence d'aliments. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est inférieur à 20%.

Sa liaison aux protéines sériques est d'environ 30%. Les pics plasmatiques s'observent dans les 2 à 4 heures suivant l'administration de 5 à 20 mg et les valeurs moyennes des pics varient de 16 ng/mL avec une dose de 5 mg à 70 ng/mL avec une dose de 20 mg. L’administration uniquotidienne du fumarate de bisoprolol donne lieu à une variabilité interindividuelle des pics plasmatiques d’un facteur moindre que 2. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 9 à 12 heures et elle est légèrement plus longue chez les sujets âgés, en partie en raison d'une diminution de la fonction rénale chez cette population. L'état d'équilibre est atteint en l'espace de 5 jours avec l'administration uniquotidienne. Chez les populations jeunes et âgées, l'accumulation plasmatique est faible. Le facteur d'accumulation varie de 1,1 à 1,3 et correspond à celui auquel on pourrait s'attendre d’une cinétique de premier ordre et d'une posologie uniquotidienne. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée entre 5 et 20 mg. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont semblables.

L’élimination du fumarate de bisoprolol est divisée également entre les voies rénales et non rénales, environ 50% de la dose apparaissant sous forme inchangée dans l'urine et le reste apparaissant sous forme de métabolites inactifs. Chez l'humain, les métabolites connus sont instables ou ne sont dotés d'aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2% de la dose est excrété dans les selles. Le fumarate de bisoprolol n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 IID6 (débrisoquine hydroxylase).

Chez les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min, la demi-vie plasmatique est augmentée par un facteur d'environ 3 comparativement aux sujets sains.

Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique, la vitesse d'élimination du fumarate de bisoprolol est plus variable et significativement plus lente que chez les sujets sains, avec une demi-vie plasmatique allant de 8,3 à 21,7 heures.

Une étude comparative randomisée à devis en chassé-croisé a été effectuée sur la biodisponibilité d’une dose unique de Bisoprolol comprimés de 10 mg vs la référence canadienne chez des sujets sains, mâles, et à jeun. Un résumé de l’étude réalisée sur la biodisponibilité comparative est présenté dans le tableau ci-dessous :

Tableau résumé des données obtenues

sur la biodisponibilité comparative

de Bisoprolol (1x10 mg)

* Monocor®, Crystaal une division de Biovail Corporation, Canada.

** Les paramètres T_max et T_½ sont exprimés en moyennes arithmétiques (CV%).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'une hypertension légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs, notamment avec des diurétiques thiazidiques.

Bisoprolol n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.

CONTRE-INDICATIONS

Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est contre-indiqué chez les patients présentant un choc cardiogénique, une insuffisance cardiaque manifeste, un bloc AV du deuxième ou du troisième degré, une insuffisance ventriculaire droite secondaire à une hypertension pulmonaire ou une bradycardie sinusale.

MISES EN GARDE

Insuffisance Cardiaque

La prudence s'impose particulièrement lorsqu'on administre le fumarate de bisoprolol à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque grave. L'innocuité et l'efficacité du bisoprolol administré à des doses supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est une composante vitale qui soutient la fonction circulatoire en présence d'insuffisance cardiaque congestive et l'inhibition par le bêta-blocage comporte toujours le risque potentiel de réduire davantage la contractilité myocardique et d'entraîner une défaillance cardiaque. En général, les β-bloquants sont à éviter chez les patients qui souffrent d'insuffisance cardiaque congestive manifeste.

En revanche, chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque compensée, il peut se révéler nécessaire d’utiliser ces agents. Dans ce cas, il faut les utiliser avec prudence. Le fumarate de bisoprolol agit sélectivement, sans abolir les effets de la digitaline. Par contre, l'effet inotrope positif de la digitaline peut être atténué par l'effet inotrope négatif du fumarate de bisoprolol lorsque les deux médicaments sont utilisés en concomitance. Les effets des β-bloquants et de la digitaline s’additionnent pour ralentir la conduction AV.

Patients sans Antécédents d’Insuffisance Cardiaque

Chez les patients qui ne présentent aucun antécédent d'insuffisance cardiaque, le maintien d'un effet dépresseur sur le myocarde au moyen d'un β-bloquant peut, dans certains cas, entraîner l'insuffisance cardiaque. Dès les premiers signes ou symptômes d'une insuffisance cardiaque imminente, il faut traiter les patients de façon appropriée et surveiller étroitement leur réponse. Si l'insuffisance cardiaque continue, il faut cesser immédiatement le traitement au fumarate de bisoprolol.

Arrêt subit d’un Traitement au Bisoprolol

Chez certains patients atteints de coronaropathie, on a observé une exacerbation de l'angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire suivant l'arrêt subit d’un traitement par β-bloquants. On doit donc déconseiller aux patients de cesser ou d’interrompre leur traitement sans en avoir parlé à leur médecin. Même chez les patients exempts de coronaropathie manifeste, il est recommandé de diminuer graduellement les doses de fumarate de bisoprolol sur une période d'environ deux semaines et de surveiller étroitement les patients. Il faut maintenir la même fréquence d’administration. Si des symptômes liés à l'arrêt du traitement apparaissent, le traitement au bisoprolol doit être réinstauré, du moins temporairement.

Maladies Vasculaires Périphériques

Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'une insuffisance artérielle chez les patients qui souffrent de maladies vasculaires périphériques. La prudence s'impose chez de tels sujets.

Syndrome Oculo-muco-cutané

Diverse éruptions cutanées ont été signalées avec les β-bloquants, y compris le fumarate de bisoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent la conjonctivite sèche, les éruptions cutanées psoriasiformes, l'otite et la sérosite sclérosante, est survenu lors de l'emploi chronique de l'un des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques (practolol). Ce syndrome n'a pas été observé avec le fumarate de bisoprolol ni avec aucun autre agent de ce type. Néanmoins, les médecins doivent être au courant de la possibilité de telles réactions et cesser le traitement si jamais elles se produisaient.

Bradycardie Sinusale

Une bradycardie sinusale grave, consécutive à l'activité vagale non opposée suivant un β-blocage, peut survenir avec le fumarate de bisoprolol. Dans de tels cas, la posologie doit être diminuée ou le traitement au fumarate de bisoprolol doit être cessé.

Thyréotoxicose

Chez les patients souffrant de thyréotoxicose, les effets néfastes possibles d'un emploi prolongé du fumarate de bisoprolol n'ont pas été adéquatement évalués.

Le blocage des récepteurs β-adrénergiques peut masquer les signes cliniques de l'hyperthyroïdie, tels la tachycardie ou ses complications, et donner faussement l'impression d'une amélioration de l'état du patient. L'arrêt subit du β-blocage peut être suivi d'une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie ou déclencher une crise thyréotoxique.

Par conséquent, lorsque le traitement au fumarate de bisoprolol doit être arrêté chez de tels patients, la cessation doit être graduelle et les patients étroitement surveillés.

PRÉCAUTIONS

Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à intervalles réguliers durant un traitement prolongé avec le fumarate de bisoprolol.

Affections Bronchospastiques

En règle générale, les patients souffrant de maladies pulmonaires bronchospastiques ne doivent pas recevoir de β-bloquants. Par contre, étant donné que le fumarate de bisoprolol est relativement β₁-sélectif, il peut être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies bronchospastiques qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou qui ne peuvent les tolérer. Étant donné que la β₁-sélectivité n'est pas absolue, la dose la plus faible possible doit être utilisée, le patient doit avoir accès à un β₂-agoniste (bronchodilatateur) et le patient doit être surveillé étroitement. Chez les patients prenant déjà un traitement bronchodilatateur, la dose doit parfois être augmentée.

Anesthésie

Il n'est pas nécessaire de cesser les médicaments β-bloquants avant une chirurgie, du moins chez la majorité des patients. Il faut toutefois faire preuve de circonspection lorsqu'on utilise le fumarate de bisoprolol avec des agents anesthésiques, notamment ceux qui peuvent exercer un effet dépresseur sur le myocarde. S’il y a lieu, la dominance vagale peut être corrigée avec de l’atropine (1 à 2 mg par voie i.v.).

Certains patients recevant des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques ont été sujets à une grave hypotension prolongée durant l'anesthésie. On a également signalé des cas où il a été difficile de rétablir les battements cardiaques et de les maintenir (voir aussi: SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE).

Lors de chirurgie d'urgence, étant donné que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif des récepteurs β-adrénergiques, ses effets peuvent être renversés, au besoin, par des doses suffisantes d'agonistes tels que l'isoprotérénol ou la noradrénaline.

Réaction de Type Allergique

Il peut être plus difficile de traiter les réactions de type allergique chez les patients recevant des β-bloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des β-bloquants et des problèmes liés aux changements liquidiens. L'épinephrine doit être administrée avec prudence puisqu’elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l'anaphylaxie. D'un côté, des doses plus fortes d'épinephrine peuvent être requises pour relâcher le bronchospasme alors que, d’un autre côté, ces doses peuvent être associées à une stimulation α-adrénergique excessive menant à une hypertension artérielle, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu'à une potentialisation possible du bronchospasme. Les alternatives à l'utilisation de fortes doses d'épinephrine comprennent ; des soins d'appoint vigoureux, tels que l'administration de liquides, et l'emploi de β-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour relâcher le bronchospasme ou la noradrénaline pour vaincre l'hypotension.

Risque de Réaction Anaphylactique

Pendant qu'ils prennent des β-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent réagir davantage à l'exposition répétée, qu'elle soit accidentelle ou à but diagnostique ou thérapeutique. Ces patients risquent de ne pas répondre aux doses habituelles d'épinephrine utilisées pour traiter des réactions allergiques.

Diabète Sucré et Hypoglycémie

Les β-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l'hypoglycémie, particulièrement la tachycardie. Les β-bloquants non sélectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder le rétablissement de la glycémie. Par conséquent, le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques (surtout ceux dont le diabète est instable) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux.

Dysfonction Rénale ou Hépatique

Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à intervalles réguliers durant un traitement prolongé. La prudence s'impose lors de l’ajustement de la dose chez les insuffisants hépatiques ou rénaux (voir POSOLOGIE).

Gériatrie

Le fumarate de bisoprolol a été utilisé chez des patients âgés souffrant d'hypertension artérielle essentielle. Bien que les taux de réponse et que les baisses moyennes de tension artérielle diastolique étaient similaires à celles observées chez les patients plus jeunes, on a noté une tendance à administrer des doses plus fortes de fumarate de bisoprolol chez les patients âgés. Les ralentissements de la fréquence cardiaque observés étaient légèrement plus marqués chez les patients âgés que chez les sujets jeunes et avaient tendance à croître avec l'augmentation de la dose.

Grossesse

Le fumarate de bisoprolol ne s'est pas révélé tératogène chez le rat à des doses atteignant 150 mg/kg/jour, soit 375 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'humain. Le fumarate de bisoprolol s'est révélé foetotoxique (nombre accru de résorptions tardives) à la dose de 50 mg/kg/jour et maternotoxique (diminution de la consommation d'aliments et du gain pondéral) à 150 mg/kg/jour. Le fumarate de bisoprolol ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin à des doses atteignant 12,5 mg/kg/jour, soit 31 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'humain, mais s'est révélé embryocide (augmentation des résorptions précoces) à 12,5 mg/kg/jour.

Aucune étude n'a été effectuée chez les femmes enceintes. Le fumarate de bisoprolol ne doit être utilisé durant la grossesse que si l'avantage escompté justifie le risque possible pour le fœtus.

Allaitement

De petites quantités de fumarate de bisoprolol (<2 % de la dose) ont été décelées dans le lait de rates allaitantes. On ignore si le médicament est excrété dans le lait humain. Si l'emploi du fumarate de bisoprolol est jugé essentiel, la mère doit cesser d'allaiter.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité du produit chez les enfants n'ont pas été établies.

Interactions Médicamenteuses

Autres β-bloquants

Le fumarate de bisoprolol ne doit pas être associé à d'autres β-bloquants.

Médicaments agissant par déplétion des catécholamines

Les patients recevant des médicaments agissant par déplétion des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, doivent être surveillés de près car l'action β-bloquante additionnelle du fumarate de bisoprolol peut entraîner une réduction excessive de l'activité sympathique.

Antihypertenseurs à action centrale

Les β-bloquants peuvent exacerber l'hypertension rebond qui peut survenir suivant l'arrêt de la clonidine. Si les deux médicaments sont coadministrés, le β-bloquant doit être cessé plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine. Si on veut remplacer la clonidine par un β-bloquant, l'introduction du β-bloquant doit être différée de plusieurs jours après la cessation de la prise de la clonidine (voir aussi les renseignements d’ordonnance concernant la clonidine).

Antiarythmiques

Le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec circonspection lorsqu'utilisé en concomitance avec des médicaments qui exercent un effet dépresseur sur le myocarde ou des inhibiteurs de la conduction AV, notamment certains antagonistes des canaux calciques (surtout ceux appartenant aux classes phénylalkylamine [vérapamil] et benzothiazépine [diltiazem]) ou des antiarythmiques comme le disopyramide.

Bloqueurs de Canaux Calciques

L'emploi concomitant de β-bloquants et de bloqueurs de canaux calciques exerçant un effet inotrope négatif peut entraîner une prolongation de la conduction SA et AV, particulièrement chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire ou des anomalies de la conduction. Ceci peut conduire à une hypotension grave, une bradycardie et une insuffisance cardiaque.

Interactions Pharmacocinétiques

L'emploi concomitant de rifampine accroît la clairance métabolique du fumarate de bisoprolol, ce qui entraîne une demi-vie d'élimination plus courte de ce dernier. Par conséquent, les produits dotés d'un potentiel d'induction enzymatique doivent être administrés avec prudence chez les patients traités au fumarate de bisoprolol. Les études pharmacocinétiques ne font état d'aucune interaction défavorable cliniquement pertinente avec d'autres agents administrés en concomitance, y compris les diurétiques thiazidiques, la digoxine et la cimétidine. Le fumarate de bisoprolol n'a exercé aucun effet sur le temps de prothrombine chez les patients traités avec des doses stables de warfarine.

On a signalé des réponses hypertensives exagérées lors de l'emploi concomitant d'antagonistes des récepteurs β-adrénergiques et d'agonistes des récepteurs α-adrénergiques, y compris ceux que l'on retrouve dans les médicaments pour le rhume et les gouttes nasales vasoconstrictrices. Les patients recevant des β-bloquants doivent être mis au courant de ce danger possible.

Renseignements à communiquer au patient

Les patients, surtout ceux atteints de coronaropathie, doivent être mis en garde contre l'arrêt de la prise de fumarate de bisoprolol sans supervision médicale. Il faut aussi conseiller aux patients de consulter un médecin s'ils éprouvent la moindre difficulté respiratoire ou s'ils commencent à manifester des signes et symptômes d'une insuffisance cardiaque congestive ou d'une bradycardie excessive.

Les patients prédisposés à l'hypoglycémie spontanée et les patients diabétiques prenant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être avertis que les β-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l’hypoglycémie, particulièrement la tachycardie, et qu'il faut utiliser le fumarate de bisoprolol avec prudence.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo et regroupant 404 patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée, les effets indésirables le plus souvent signalés (>2%), associés ou non à la prise du médicament, ont été: arthralgie (2,7%), étourdissements (3,5%), céphalées (10,9%), insomnie (2,5%), diarrhée (3,5%), nausées (2,2%), toux (2,5%), pharyngite (2,2%), rhinite (4,0%), sinusite (2,2%), infection des voies respiratoires supérieures (5,0%), fatigue (8,2%) et œdème périphérique (3%).

En tout, 187 patients sur 404 (46,3%) ont signalé au moins une manifestation indésirable. Dans l'ensemble, la gravité des manifestations rapportées était légère à modérée.

Vingt-sept patients sur 404 (6,7%) ont cessé le traitement en raison d'un évènement indésirable ou d'une maladie intercurrente.

Le tableau suivant (Tableau 1) présente les manifestations indésirables, associées ou non à la prise du médicament, signalées par >1% de tous les patients (n=404) inscrits aux deux essais contrôlés par placebo portant sur le fumarate de bisoprolol administré en doses uniquotidiennes de 2,5 - 40 mg. Les effets indésirables du médicament qui semblent liés à la dose sont la bradycardie, la diarrhée, l'asthénie, la fatigue et la sinusite. Étant donné que l'incidence de la bradycardie est de 0,5%, c'est la seule manifestation indésirable liée à la dose qui ne figure pas ci-dessous. (Tableau 1).

Tableau 1-Manifestations Indésirables (>1%): Essais contrôlés par placebo (n=404)

Dans le volet d'extension d'une étude prolongée ouverte, regroupant 144 patients hypertendus, les effets indésirables les plus souvent signalés (>2%), associés ou non à la prise du médicament ont été: arthralgie (4,2%), myalgie (2,1%), crampes musculaires (2,1%), étourdissements (4,9%), céphalées (8,3%), otalgie (2,1%), impuissance (2,1%), baisse de la libido (2,1%), douleurs abdominales (2,1%), diarrhée (2,8%), bronchite (2,8%), toux (4,2%), pharyngite (4,2%), rhinite (8,3%), sinusite (4,9%), infection des voies respiratoires supérieures (6,9%), dorsalgie (2,1%), douleurs thoraciques (2,1%), fatigue (6,9%), fièvre (2,1%), œdème périphérique (3,5%), algie (2,1%) et blessure traumatique (2,1%).

Les manifestations indésirables signalées étaient en général de gravité légère à modérée. Soixante-dix-neuf patients sur 144 (54,9%) ont signalé au moins une manifestation indésirable. Sur l'ensemble des patients inscrits, 12 (8,3%) ont cessé le traitement en raison d'effets indésirables ou de maladies intercurrentes.

Le tableau ci-dessous (Tableau 2) présente les manifestations indésirables signalées par au moins 1% des patients (n = 144) inscrits à la portion d'extension de cette étude prolongée, ouverte, au cours de laquelle les patients recevaient des doses de fumarate de bisoprolol allant de 5 à 20 mg/jour.

Tableau 2-Manifestations Indésirables (>1%): Extension d’une étude prolongée ouverte (n=144)

La section suivante dresse la liste des manifestations indésirables spontanées signalées avec le fumarate de bisoprolol depuis son arrivée sur le marché américain et sur le marché de certains pays de l'Europe. Dans ces cas, ni l'incidence, ni le lien de cause à effet n'ont pu être déterminés avec précision. Les manifestations indésirables sont énumérées par système comme suit:

SNC (Système Nerveux Central)

Étourdissements, vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence, baisse de la concentration/mémoire, aphasie, insomnie, contractions musculaires (involontaires), parésie, troubles du sommeil, somnolence, syncope, sensation de picotements, coma, encéphalopathie, trouble de la parole, hallucinations, confusion.

Système Nerveux Autonome

Sécheresse de la bouche.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, hypotension, dyspnée à l'effort, embolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque gauche, infarctus du myocarde, pseudo-syndrome de Raynaud, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, insuffisance circulatoire, bloc AV, arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation ventriculaire, arythmie.

Peau

Éruptions cutanées, prurit, alopécie, œdème de Quincke, dermatite exfoliative, hyperpigmentation, éruptions psoriasiformes, photosensibilité cutanée, nécrolyse épidermique, érythème multiforme, sclérodermie, décoloration de la peau, urticaire.

Organes Sensoriels

Douleur/pression oculaire, larmoiement anormal, dysgueusie, agueusie, anosmie, conjonctivite, troubles visuels.

Métabolique

Hypoglycémie.

Respiratoire

Asthme/bronchospasme, dyspnée, essoufflement, œdème pulmonaire, pneumonite, insuffisance respiratoire.

Hématologique

Purpura, vascularite, ischémie périphérique.

Gastro-intestinal

Vomissements et diarrhée.

Musculosquelettique

Crampes musculaires, contractions musculaires/tremblements, arthralgie, myalgie.

Génito-urinaire

Maladie de La Peyronie, galactorrhée, mastalgie, mortinaissance.

Général

Fatigue, asthénie, malaises, œdème, gain pondéral, décès, sclérodermie, effet de surdosage, asthénie.

Anomalies des analyses de laboratoire

Lors des essais cliniques, les changements les plus fréquemment signalés sur le plan des analyses de laboratoire ont été une augmentation des triglycérides sériques, mais cette observation n'a pas été constante.

Des anomalies hépatiques sporadiques ont été signalées. Dans le cadre de deux études contrôlées américaines sur le fumarate de bisoprolol contre placebo, administré pendant 4 à 12 semaines, l'incidence d'élévation de l’AST et de l’ALT entre 1 à 2 fois la normale a été de 3,9% avec le fumarate de bisoprolol comparativement à 2,5% avec le placebo. Aucun patient n'a présenté des élévations supérieures à deux fois la normale.

Dans le cadre d'études de longue durée, non contrôlées, sur un traitement de 6 à 18 mois au fumarate de bisoprolol, l'incidence d'une élévation concomitante de l’AST et de l’ALT de 1 ou 2 fois la normale a été de 6,2%. L'incidence des occurrences multiples a été de 1,9%. Pour des élévations de l’AST et de l’ALT équivalant à plus de deux fois la normale, l'incidence a été de 1,5%. L'incidence des occurrences multiples a été de 0,3%. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des maladies sous-jacentes, ou sont rentrées dans l'ordre tout en poursuivant le traitement au fumarate de bisoprolol.

Parmi les autres anomalies observées sur le plan des analyses de laboratoire, mentionnons de légères augmentations de l'acide urique, de la créatinine, de l'azote uréique du sang, du potassium sérique, de la glycémie et du phosphore, et une baisse des leucocytes et des plaquettes. Ces phénomènes n'ont généralement pas eu d'importance clinique et ont rarement entraîné l'arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme avec d'autres β-bloquants, des conversions d'anticorps antinucléaires (ANA) ont aussi été signalées avec le fumarate de bisoprolol. Environ 15% des patients inscrits aux études de longue durée ont présenté une séroconversion bien qu'environ le tiers de ces patients se soient par la suite reconvertis à un statut séronégatif tout en poursuivant leur traitement.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Les signes les plus courants auxquels il faut s'attendre avec un surdosage de β-bloquant sont la bradycardie, l'hypotension, l'insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l'hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage ont été signalés avec le fumarate de bisoprolol. De la bradycardie et/ou de l’hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis. En général, en cas de surdosage, le traitement au fumarate de bisoprolol doit être cessé et on doit administrer un traitement d'appoint approprié en fonction des symptômes. Les patients doivent être étroitement surveillés. Selon des données limitées, le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable.

En se basant sur les actions pharmacologiques attendues et les recommandations concernant d'autres β-bloquants, les mesures générales suivantes sont à envisager lorsque la situation clinique le justifie:

Bradycardie

Administrer de l'atropine par voie i.v. Si la réponse n'est pas satisfaisante, on peut administrer avec prudence de l'isoprotérénol ou un autre agent exerçant des propriétés chronotropes positives. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'installer un stimulateur cardiaque transveineux. Le glucagon i.v. a été décrit comme étant utile.

Hypotension

Des liquides i.v. et des vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinephrine doivent être administrés. Il faut surveiller continuellement la tension artérielle. Le glucagon par voie i.v. peut s'avérer utile.

Bloc Cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Il faut surveiller les patients étroitement et les traiter au moyen d'une perfusion d'isoprotérénol ou au moyen d'un stimulateur cardiaque transveineux selon le cas.

Insuffisance Cardiaque Congestive

Instaurer le traitement standard (c.-à-d., digitaliques, diurétiques, agents inotropes, agents vasodilatateurs). Le glucagon a été rapporté comme étant utile.

Bronchospasme

Administrer un traitement bronchodilatateur comme l'isoprotérénol ou la terbutaline (β₂-agonistes) et/ou de l'aminophylline par voie i.v.

Hypoglycémie

Administrer du glucose par voie i.v.

Selon la gravité des symptômes, le traitement peut nécessiter des soins de soutien intensifs et l'appareillage nécessaire au maintien des fonctions cardiaque et respiratoire.

Il faut se rappeler que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif de l'isoprotérénol et, par conséquent, on peut s’attendre à ce que de fortes doses d'isoprotérénol renversent bon nombre des effets de doses excessives de fumarate de bisoprolol. Par contre, il ne faut pas faire abstraction des complications liées à un excès d'isoprotérénol.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée, la posologie du Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) doit être individualisée selon les besoins du patient. La dose initiale habituelle est de 5 mg une fois par jour, en monothérapie ou associée à un diurétique. Si la réponse à la dose de 5 mg est insuffisante, la dose peut être augmentée à 10 mg puis, si nécessaire, à 20 mg une fois par jour. L'intervalle approprié pour l'ajustement des doses est de 2 semaines.

L'augmentation de la dose au-delà de 20 mg une fois par jour ne produit qu'un léger avantage additionnel.

Patients avec Insuffisance Rénale ou Hépatique

Chez les patients présentant une atteinte hépatique (hépatite ou cirrhose) ou une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min), comme chez les autres patients, la dose quotidienne initiale doit être de 5 mg. Compte tenu du risque d'accumulation, il faut faire preuve de prudence lors de l'ajustement posologique. Puisque des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable, il n'est pas nécessaire de remplacer le médicament chez les patients sous dialyse.

Gériatrie

Chez les sujets âgés, il n'est habituellement pas nécessaire d'ajuster la dose, à moins qu'on se trouve également en présence d'une dysfonction rénale ou hépatique importante (voir PRÉCAUTIONS).

Pédiatrie

Puisqu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du fumarate de bisoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut pas être recommandée chez les enfants.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance Pharmaceutique

Dénomination commune: fumarate de bisoprolol

Nom chimique: (+/-)-1- [4- [[2- (1-Méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[1-méthyléthyl)amino] -2-propanol (E) -2-butènedioate (2:1) (sel)

Formule développée:

O N CH₃ O O CH₃ CH₃ CH₃ H H OH OH OH O O 1/2

Formule moléculaire: ( C₁₈ H₃₁NO₄ )_{2 ·} C₄H₄O₄

Masse moléculaire: 766,96

Description: Poudre blanche cristalline

Valeurs de pH: pH d’une solution de 1%: 6,0 et 7,0

pKa: Mesurée par dosage potentiométrique, la valeur du pKa de la base libre du fumarate de bisoprolol est de 9,5. Les valeurs des pKa de l’acide fumarique sont de 3,03 et 4,44.

Point de fusion: 100 - 103ºC par méthode capillaire.

Pouvoir rotatoire spécifique: Le fumarate de bisoprolol est un mélange racémique d’énantiomères S (-) et R (+). Lors de l’essai de déviation optique du matériau, le pouvoir rotatoire spécifique était de zéro, tenant compte de l’erreur sur la mesure.

Coefficient de partage: 0,129

Solubilités: L’hémifumarate de bisoprolol est soluble dans l’eau et le méthanol.