Rhotral 100 : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

RHOTRAL^® est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension légère ou modérée.

RHOTRAL^® (chlorhydrate d’acébutolol) est utilisé en général en association avec d’autres produits, en particulier, un diurétique thiazidique.

On peut cependant l'utiliser seul, comme agent initial, chez les patients qui, de l'avis du médecin, doivent prendre d'abord un β-bloquant plutôt qu'un diurétique.

Dans les cas d'hypertension grave, on peut utiliser un β-bloquant en association avec d'autres produits, généralement, un diurétique et un vasodilatateur.

L'association de RHOTRAL^® avec un diurétique ou un vasodilatateur périphérique s'est montrée à la fois compatible et généralement plus efficace que l'administration de RHOTRAL^® en monothérapie. Quoique limitée, l’expérience avec d'autres antihypertenseurs n'a pas révélé d'incompatibilité.

RHOTRAL^® n'est pas indiqué dans le traitement d'urgence des crises d'hypertension aiguë.

• Le traitement à long terme des patients qui présentent une angine de poitrine due à une ischémie myocardique.

Personnes âgées : Chez les patients âgés, RHOTRAL^® a déjà été utilisé sans ajustement de posologie particulier. Cependant, ce groupe d'âge peut demander des doses d'entretien plus faibles, car la biodisponibilité du chlorhydrate d'acébutolol et celle de son métabolite sont

approximativement 2 fois plus fortes que chez les patients plus jeunes. Cet accroissement de la biodisponibilité est probablement dû à une diminution du métabolisme de premier passage et à un affaiblissement de la fonction rénale chez le patient âgé (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Enfants : En raison du manque d’éléments d’information, l’utilisation de RHOTRAL^® chez l’enfant n’est pas recommandée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, aux β-bloquants ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Chez les patients présentant une bradycardie sinusale
• Chez les patients présentant un trouble de la fonction sinusale
• Chez les patients présentant un bloc auriculoventriculaire de 2^e ou de 3^e degré
• Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire
• Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive
• Chez les patients présentant un choc cardiogénique
• En cas d’anesthésie à l’aide d’agents entraînant une dépression du myocarde (p. ex., éther)
• Chez les patients présentant des troubles de la circulation périphérique
• Chez les patients présentant un phéochromocytome

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Lorsque RHOTRAL^® est utilisé en association avec d'autres produits antihypertenseurs, sa posologie doit être ajustée de façon individuelle (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’interruption d’un traitement par un β-bloquant doit se faire graduellement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Comme l’administration d’un β-bloquant peut causer des étourdissements et/ou de la fatigue, le patient doit tenir compte de ces effets s’il doit conduire un véhicule ou utiliser de la machinerie.

Appareil cardiovasculaire

L’emploi de RHOTRAL^® peut produire une bradycardie sinusale grave, provoquée par une activité vagale qui reste sans opposition après le blocage des récepteurs adrénergiques bêta₁; dans de tels cas, il faut réduire la dose.

Lorsque RHOTRAL^® est utilisé en association avec d'autres produits antihypertenseurs, sa posologie doit être ajustée de façon individuelle (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il faut faire preuve de prudence en présence d’angor de Prinzmetal. En effet, RHOTRAL^® peut accroître le nombre et la durée des crises d’angine chez les patients présentant cette affection en raison de la vasoconstriction des artères coronaires déclenchée par les récepteurs alpha et qui reste sans opposition. On doit donc utiliser RHOTRAL^® en prenant toutes les précautions qui s’imposent chez ces patients.

Insuffisance cardiaque

La plus grande prudence est de mise lorsqu'on administre RHOTRAL^® (chlorhydrate d'acébutolol) à des patients qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le fonctionnement circulatoire dans les cas d'insuffisance cardiaque congestive, et l'inhibition qu'entraînent les β-bloquants comporte toujours le risque de déprimer encore plus la contractilité du myocarde et de déclencher ainsi une insuffisance cardiaque. RHOTRAL^® agit de façon sélective sans supprimer l'action inotrope de la digitaline sur le myocarde. Cependant, cette action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l'effet inotrope négatif qu'exerce le chlorhydrate d'acébutolol, lorsque ces 2 médicaments sont administrés en association.

Les β-bloquants et la digitaline agissent en synergie additive pour déprimer la conduction auriculoventriculaire.

D'autre part, chez les patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant une période prolongée risque, dans certains cas, d'entraîner une insuffisance cardiaque. Dès le premier signe ou symptôme indiquant une menace de défaillance cardiaque, il faut donc administrer aux patients un traitement digitalique complet ou un diurétique et observer de près leur réponse. Si l'insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation appropriée et un traitement diurétique, il faut alors interrompre immédiatement le traitement par RHOTRAL^®.

Arrêt brusque du traitement par RHOTRAL^®

Les patients atteints d’angine ou d’ischémie myocardique doivent être avertis de ne pas arrêter brusquement le traitement par RHOTRAL^®.

On a en effet signalé des cas d'aggravation prononcée de l'angine, ainsi que d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire survenant chez des patients angineux, consécutifs à l'arrêt brusque d'un traitement β-bloquant. Ces 2 dernières complications peuvent survenir après ou sans aggravation de l'angine de poitrine. Lorsqu'on envisage d'arrêter d'administrer RHOTRAL^® à des patients angineux, il faut donc réduire progressivement la posologie sur une période d'environ 2 semaines, tout en observant de près les patients. La même fréquence d'administration doit être maintenue.

Enfin, dans des situations de plus grande urgence, le traitement par RHOTRAL^® doit être arrêté progressivement, sous surveillance étroite. Si l'angine s'aggrave de façon prononcée ou si une insuffisance coronarienne aiguë apparaît, il est recommandé de reprendre sans tarder le traitement par RHOTRAL^®, tout au moins de façon transitoire (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Sytème nerveux central

La faible liposolubilité et l’absence d’accumulation dans les tissus du système nerveux central (SNC) de l’acébutolol et de son métabolite actif diminuent les probabilités de perturbation du sommeil, de dépression ou d’autres effets sur le SNC, et de telles manifestations se produisent rarement.

Système endocrinien/métabolisme

Dans les cas de thyrotoxicose, le risque d'action nuisible résultant d'un traitement à long terme par RHOTRAL^® n'a pas encore été convenablement évalué. RHOTRAL^® peut donner une fausse impression d'amélioration en masquant les signes cliniques d'une hyperthyroïdie évolutive ou de ses complications. C'est pourquoi l'interruption brutale de RHOTRAL^® peut être suivie d'une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie, y compris la crise thyrotoxique.

Système immunitaire

Une augmentation du taux des anticorps antinucléaires a été observée chez approximativement 12,5 % des patients recevant un traitement à long terme par le chlorhydrate d'acébutolol. Dans de rares cas (< 1 %), on a signalé un syndrome ressemblant au lupus érythémateux au cours d'un traitement d'entretien par RHOTRAL^®. Des symptômes similaires ont été observés occasionnellement avec d'autres β-bloquants. Parallèlement à une augmentation du taux des anticorps antinucléaires, les principaux symptômes observés ont été une polyarthralgie, une myalgie et des douleurs pleurales. L'ensemble de ces symptômes s'est montré réversible à la cessation du traitement par RHOTRAL^® (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). En cas d'apparition de ces symptômes, ou si le résultat du test des anticorps antinucléaires est nettement positif, le traitement doit être interrompu. Enfin, jusqu'à disparition des symptômes, les patients doivent être surveillés aux points de vue clinique et sérologique.

Fonction visuelle

Un xérosis de la conjonctive (sécheresse de l’œil) a été signalé chez des patients qui recevaient des β-bloquants, y compris RHOTRAL^®. On a observé un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané) dont les signes comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otite et sérosite sclérosante, avec l'utilisation prolongée d'un β-bloquant (le practolol). Ce syndrome n'a pas été observé avec RHOTRAL^® ni aucun autre produit de ce type. Les médecins doivent néanmoins être avertis de la possibilité d'apparition de ces réactions et, le cas échéant, ils doivent cesser le traitement.

Considérations périopératoires

Chirurgie urgente ou non : La préparation préopératoire des patients traités aux β-bloquants est controversée. S'il est vrai que le blocage des récepteurs β-adrénergiques inhibe la capacité du cœur de répondre à des stimuli réflexes à médiation β-adrénergique, l'arrêt brusque de RHOTRAL^® peut entraîner des complications graves (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Certains patients recevant des produits β-bloquants ont subi des crises prolongées d'hypotension en cours d'anesthésie. On a également signalé des difficultés à rétablir et à maintenir le rythme cardiaque. Pour ces raisons, chez les patients angineux devant subir une intervention chirurgicale non urgente, il faut interrompre progressivement le traitement par RHOTRAL^®, en suivant les recommandations du paragraphe Arrêt brusque du traitement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Selon les éléments d'information rassemblés jusqu'ici, tous les effets cliniques et physiologiques des β-bloquants disparaissent 72 heures après l'arrêt du traitement. On peut protéger le patient d’éventuelles réactions vagales par l’administration intraveineuse d’atropine.

En chirurgie d'urgence, du fait que RHOTRAL^® est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs β-adrénergiques, on peut, au besoin, inverser ses effets en administrant des doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénol.

Appareil respiratoire

Des cas d’infiltration pulmonaire grave et de complications d’une pneumonite ont été signalés pendant un traitement par un β-bloquant. On a fait état de cas de pneumonite lors de l’emploi de l’acébutolol.

Les patients atteints de maladies bronchospastiques ne doivent pas, d'une façon générale, recevoir de β-bloquant. Cependant, en raison de sa relative sélectivité bêta₁, RHOTRAL^® peut être utilisé à faibles doses, avec précaution, chez les patients présentant des troubles bronchospastiques qui ne répondent pas à un autre traitement ou qui ne peuvent pas le tolérer. Comme la sélectivité bêta₁ n'est pas absolue et qu'elle dépend de la dose, il est nécessaire de commencer le traitement avec la dose la plus faible possible de RHOTRAL^®, de préférence divisée en prises multiples, de façon à éviter les fortes concentrations plasmatiques qu'entraîne une posologie à intervalle prolongé. On doit avoir en réserve un bronchodilatateur (théophylline) ou un bêta₂-stimulant, avec les instructions concernant son administration.

Le bronchospasme causé par le médicament est habituellement réversible, du moins en partie, par le recours à un agoniste approprié. Bien que les β-bloquants qui se lient sélectivement aux récepteurs cardiaques exercent moins d’effet sur la fonction pulmonaire que les β-bloquants qui ne s’y lient pas de façon sélective, il faut les éviter, comme c’est le cas pour tous les β-bloquants, chez les patients atteints de maladies pulmonaires obstructives à moins que des raisons cliniques impérieuses n’en justifient l’emploi. Si tel est le cas, il faut administrer ce type de β-bloquants en prenant toutes les précautions qui s’imposent.

Les β-bloquants peuvent augmenter à la fois la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Chez les patients qui reçoivent un traitement β-bloquant, il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique, car cette réaction peut être plus prononcée du fait des effets pharmacologiques des β-bloquants et des problèmes d'équilibre hydroélectrique. L'épinéphrine doit être administrée avec précaution, car elle peut ne pas exercer son effet habituel dans le traitement de l'anaphylaxie. D'une part, il peut être nécessaire d'utiliser de fortes doses d'épinéphrine si on veut venir à bout du bronchospasme; mais, d'autre part, de telles doses peuvent entraîner une stimulation α-adrénergique excessive entraînant de l'hypertension, de la bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et même un risque de potentialisation du bronchospasme. Pour éviter d'administrer de fortes doses d'épinéphrine, on peut recourir à un vigoureux traitement de soutien : administration de liquides et de β-agonistes (isoprotérénol ou salbutamol par voie parentérale) pour surmonter le bronchospasme et administration de norépinéphrine pour corriger l'hypotension.

Peau

Diverses éruptions cutanées ont été signalées chez des patients qui recevaient des β-bloquants, y compris RHOTRAL^®. On a observé un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané) dont les signes comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otite et sérosite sclérosante, avec l'utilisation prolongée d'un β-bloquant (le practolol).

Chez les patients atteins de psoriasis, on ne doit prescrire un β-bloquant qu’après mûr examen de son cas.

Populations particulières

Femmes enceintes : On a procédé à des études de reproduction sur des rates et des lapines qui ont reçu des doses de RHOTRAL^® allant jusqu'à 60 mg/kg/jour par voie orale et 18 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Dans le cadre d’une des études chez la lapine, RHOTRAL^® a été administré par voie intraveineuse et on a observé les malformations suivantes : malformation des côtes, laparoschisis, malformation du septum ventriculaire, dysplasie du système urogénital et hernie ombilicale. Ces résultats n'ont pas pu être confirmés par une seconde étude où l'administration du médicament se faisait par voie intraveineuse, et on ne les a pas notés lors d’une autre étude où le médicament était administré par voie orale.

Des études ont également été menées sur le diacétolol (principal métabolite de RHOTRAL^® chez l'être humain) à des doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour par voie orale chez des lapines et 1800 mg/kg/jour par voie orale chez des rates. On a observé une élévation significative des pertes in utero chez les lapines recevant 450 mg/kg/jour, quantité correspondant à une diminution de l'appétit et du gain de poids; on a également noté chez des fœtus de rat provenant de femelles ayant reçu 1800 mg/kg/jour une augmentation non significative de la fréquence des cataractes bilatérales.

On ne dispose d'aucune expérience de l'utilisation de RHOTRAL^® chez les femmes enceintes; cependant, des études ont montré que l'acébutolol et le diacétolol traversaient le placenta. RHOTRAL^® ne doit donc pas être administré aux patientes enceintes.

Dans le cadre des études chez les animaux, l’administration de β-bloquants tard dans la gestation a entraîné une bradycardie, une hypoglycémie et des complications cardiaques ou pulmonaires chez le fœtus ou le nouveau-né. Les β-bloquants ont diminué la circulation placentaire, ce qui a causé la mort intra-utérine du fœtus, ainsi que des mises bas spontanées ou prématurées.

Avant d'utiliser RHOTRAL^® chez des femmes aptes à procréer, il est nécessaire de peser soigneusement les bienfaits escomptés par rapport aux risques.

Femmes qui allaitent : L'acébutolol et le diacétolol passent dans le lait maternel dans des proportions de 7,1 et de 12,2 respectivement, par rapport à la concentration dans le sang. La demi-vie de l’acébutolol chez le nouveau-né est 2 fois plus élevée que celle qu’on observe chez l’adulte. Le risque d’hypoglycémie et de bradycardie chez le nourrisson n’a pas été étudié. L'utilisation de l'acébutolol chez les femmes qui allaitent n'est donc pas recommandée.

Patients diabétiques : RHOTRAL^® doit être administré avec précaution aux patients sujets à des crises d'hypoglycémie spontanée ou aux patients diabétiques (en particulier en cas de diabète instable) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux. Enfin, les β-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes prémonitoires d'une crise d'hypoglycémie.

Enfants : En raison du manque d'éléments d'information, l'utilisation de RHOTRAL^® chez l'enfant n'est pas recommandée.

Personnes âgées : Chez les patients âgés, RHOTRAL^® a déjà été utilisé sans ajustement de posologie particulier. Cependant, ce groupe d'âge peut demander des doses d'entretien plus faibles, car la biodisponibilité du chlorhydrate d'acébutolol et celle de son métabolite sont approximativement 2 fois plus importantes que chez les patients plus jeunes. Cet accroissement de la biodisponibilité est probablement dû à une diminution du métabolisme de premier passage et à un affaiblissement de la fonction rénale chez le patient âgé (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique : RHOTRAL^® doit être administré avec précaution aux insuffisants rénaux.

En effet, le chlorhydrate d'acébutolol est excrété par l'intermédiaire du tube digestif, mais son métabolite actif, le diacétolol, est éliminé principalement par le rein. Il existe une relation linéaire entre la clairance rénale du diacétolol et la clairance de la créatinine. La dose quotidienne de RHOTRAL^® doit être réduite chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Au cours d'un traitement prolongé, des tests d'exploration de la fonction hépatique doivent être effectués à intervalles réguliers.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Une augmentation du taux des anticorps antinucléaires a été observée chez approximativement 12,5 % des patients recevant un traitement à long terme au chlorhydrate d'acébutolol, cette hausse

s’accompagnant parfois de symptômes cliniques; le cas échéant, ces manifestations disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Au cours d'un traitement prolongé, des tests d'exploration de la fonction hépatique doivent être effectués à intervalles réguliers.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La fréquence des effets indésirables a été établie d’après les essais cliniques réalisés chez 3090 patients présentant une hypertension, une angine de poitrine ou une arythmie.

Les effets indésirables graves observés avec RHOTRAL^® (chlorhydrate d’acébutolol) sont l'insuffisance cardiaque congestive, une bradycardie grave ou des bronchospasmes, lesquelles se sont produites chez moins de 1 % des patients.

Parmi les autres effets indésirables graves survenus lors des essais cliniques sur RHOTRAL^® (chlorhydrate d'acébutolol), mentionnons le bloc auriculoventriculaire de 3^e degré, la syncope (en présence d’un débit cardiaque réduit), l’arrêt sinusal, un syndrome lupoïde (se manifestant par l’arthralgie, la myalgie, la dyspnée et des douleurs pleurales réversibles après l’arrêt du traitement [voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS]), les hallucinations, les psychoses et la pneumonite.

Un total de 2059 patients hypertensifs a reçu au moins une dose de chlorhydrate d'acébutolol pendant des essais cliniques et 89 patients (4.3 %) ont cessé le traitement.

Un nombre total de 873 patients avec l'angine a reçu au moins une dose de chlorhydrate d'acébutolol pendant des essais cliniques et 110 patients (12.6 %) ont cessé le traitement.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables du médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Tableau 1 – Effets indésirables courants liés à RHOTRAL^® en présence d’hypertension, d’angine de poitrine ou d’arythmie

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables peuvent être regroupés par système de la façon suivante :

Réactions allergiques et dermatologiques :

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

• dermatite exfoliative
• prurit
• éruption psoriasiforme
• sudation
• urticaire

Appareil cardiovasculaire :

• douleur thoracique
• extrémités froides
• insuffisance cardiaque congestive (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• œdème
• bouffées vasomotrices
• claudication intermittente (douleur aux jambes)
• allongement de l’intervalle PR
• palpitations
• phénomène de Raynaud
• bloc auriculoventriculaire du 2^e degré
• effets secondaires à une diminution du débit cardiaque : vertiges, sensation de tête légère et hypotension orthostatique
• bradycardie grave
• ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ou intensification d’un bloc auriculoventriculaire préexistant

Système nerveux central :

• anxiété
• confusion
• étourdissements
• somnolence
• céphalées
• insomnie
• léthargie
• sensation de tête légère
• dépression mentale
• paresthésie
• bourdonnement d’oreilles
• fatigue
• rêves d’apparence réelle
• faiblesse

Oreilles, yeux, nez et gorge :

• vue brouillée et troubles visuels non spécifiques
• xérosis de la conjonctive (sécheresse de l’œil)
• conjonctivite
• picotement des yeux

Appareil digestif :

• douleurs abdominales
• constipation
• diarrhée
• flatulence
• brûlures d’estomac
• indigestion
• nausées et vomissements

Épreuves de laboratoire :

• augmentations des valeurs des transaminases (ALAT, ASAT), des phosphatases alcalines et des déshydrogénases lactiques (LDH)

• tests de présence d’anticorps antinucléaires positifs (voir la section MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS).

Appareil respiratoire :

• bronchospasme
• toux
• dyspnée
• essoufflement
• respiration sifflante

Métabolisme :

• perte d’appétit
• gain de poids

Appareil urinaire :

• pollakiurie
• nycturie

Divers :

• cyanose des membres
• diminution de la libido
• frissons

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques : Il n’existe aucunes données.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Épreuves de laboratoire :

On a signalé la formation d’anticorps antinucléaires, s’accompagnant parfois de symptômes cliniques; le cas échéant, ces manifestations disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement.

Troubles de l’appareil locomoteur ou du tissu conjonctif :

On a fait état de cas de lupus érythémateux disséminé chez des patients recevant un traitement par l’acébutolol.

Après l’arrêt du traitement, cet effet s’est atténué au cours d’une période allant de quelques jours à 4 mois. Compte tenu de ces données, un lien entre le lupus érythémateux disséminé et l’acébutolol ne peut être exclu.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Des cas d’infiltration pulmonaire grave et de complications d’une pneumonite ont été signalés pendant un traitement β-bloquant. On a fait état de cas de pneumonite pendant l’emploi de l’acébutolol.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des réactions croisées attribuables au délogement d’autres médicaments des sites de liaison des protéines plasmatiques sont peu probables en raison du degré de liaison de l’acébutolol (26 %) et du diacétolol aux protéines plasmatiques.

Interactions médicament-médicament

Le choix des interactions médicamenteuses mentionnées dans cette section est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit celles découlant des médicaments considérés comme étant contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicamenteuses établies ou prévisibles

Stimulants α-adrénergiques

Stimulants

α-adrénergiques É ↑ réponses

hypertensives

On a signalé des réponses hypertensives excessives à la suite d'associations d'inhibiteurs β-adrénergiques et de stimulants α-adrénergiques, en particulier ceux qui sont contenus dans les produits contre le rhume et les gouttes nasales à effet vasoconstricteur. Les patients qui reçoivent des β-bloquants doivent être avertis de ce risque.

Anesthésiques

Cyclopropane

Trichloroéthylène

T

↑ risque de dépression du myocarde

↑ risque

d’hypotension

Avant une anesthésie générale, il faut avertir l’anesthésiste que le patient prend RHOTRAL^® (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires). Si on choisit de poursuivre le traitement, il faut porter une attention particulière lorsqu’on administre des anesthésiques entraînant une dépression du myocarde, comme l’éther, le cyclopropane et le trichloroéthylène.

Si on choisit d’interrompre le traitement β-bloquant avant l’intervention chirurgicale, il faut le faire au moins 24 heures au préalable (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et Considérations périopératoires). Le maintien du traitement réduit le risque d’arythmie, mais peut par contre augmenter le risque d’hypotension. Si on poursuit le traitement, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre certains anesthésiques. On pourra protéger le patient contre d’éventuelles réactions vagales en lui administrant de l’atropine par voie intraveineuse.

Agents antiadrénergiques

Clonidine T

↑ syndrome de sevrage de la clonidine

Si on décide d'interrompre le traitement chez les patients recevant des β-bloquants et de la clonidine en association, il est nécessaire d'interrompre le β-bloquant plusieurs jours avant de supprimer graduellement la clonidine (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et Considérations périopératoires). On suppose que l'arrêt de la clonidine en présence d'un blocage β-adrénergique risque d'exacerber le syndrome de sevrage de la clonidine, lequel peut se traduire par les manifestations suivantes : céphalées, appréhension, tremblements, douleurs abdominales, sudation, tachycardie et hypertension grave.

Antidépresseurs

Inhibiteurs de la

monoamine-oxydase T Hypertension

Il existe un risque théorique que l’administration concomitante d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase et de doses élevées d’un β-bloquant, même s’il s’agit d’un agent qui se lie sélectivement aux récepteurs cardiaques, provoque une hypertension.

Antagonistes du calcium

Chlorhydrate de vérapamil

Chlorhydrate de diltiazem

Maléate de diltiazem

T

Hypotension

Bradycardie

Anomalies de la conduction

Insuffisance cardiaque

RHOTRAL^® ne doit pas être utilisé en même temps que le chlorhydrate de vérapamil ni avant plusieurs jours suivant la fin du traitement par ce médicament (et inversement). Il faut l’utiliser avec beaucoup de prudence en association avec d’autres antagonistes du calcium, notamment le chlorhydrate de diltiazem et le maléate de diltiazem.

Agents entraînant la déplétion des stocks de catécholamines

Agents entraînant la

déplétion des stocks de

catécholamines

T

↑ effets

antihypertensifs et antiangineux de l’acébutolol

Les médicaments comme la réserpine, qui entraînent une déplétion périphérique des stocks de catécholamines, peuvent avoir un effet de synergie additive lorsqu'on les administre en même temps que les agents β-bloquants. Les patients traités par une association de RHOTRAL^® et d’un agent entraînant la déplétion des stocks de catécholamines doivent donc faire l'objet d'une stricte surveillance des symptômes possibles de bradycardie ou d'hypotension prononcée qui peuvent se présenter sous la forme de vertiges, de syncope ou d'état présyncopal ainsi que d'hypotension orthostatique, sans tachycardie compensatoire.

Antiarythmiques de classe I

Disopyramide

Amiodarone

T

effet inotrope

négatif

↑ du temps de conduction

auriculaire

Les antiarythmiques de classe I, comme la disopyramide (Rythmodan^®) et l’amiodarone, peuvent prolonger le temps de conduction auriculaire et entraîner un effet inotrope négatif lorsqu’ils sont utilisés en concomitance avec des β-bloquants.

Digitaliques

Digoxine É Bradycardie grave Il arrive que l’emploi concomitant de digoxine et d’un

β-bloquant engendre une bradycardie grave.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

AINS T

↓ effets

antihypertensifs de l’acébutolol

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont susceptibles d’atténuer les effets antihypertensifs des β-bloquants.

Autres médicaments

Bronchodilatateurs

sympathomimétiques et

xanthine

L’acébutolol peut s’opposer aux effets bronchodilatateurs des agents sympathomimétiques et de la xanthine.

Barbituriques

Phénothiazines

Antidépresseurs

tricycliques

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques, de barbituriques et de phénothiazines, de même que d’autres antihypertenseurs, peut intensifier les effets hypotensifs des β-bloquants.

Légende : É = étude de cas; T= théorique

Aucune interaction significative n'a été signalée entre RHOTRAL^® et l'hydrochlorothiazide, l'hydralazine, la sulfinpyrazone, les contraceptifs oraux, la tolbutamide ou la warfarine.

Interactions médicament-aliment

L'ingestion de nourriture n'a pas d'effet significatif sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de RHOTRAL^®, mais elles diminuent légèrement la vitesse d'absorption et la concentration maximale (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).

Interaction médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucune interaction visant les épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut modifier la posologie de RHOTRAL^® (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) lorsqu’une des situations suivantes s’applique :

• présence d’hypertension;
• présence d’angine de poitrine;
• emploi chez des personnes âgées;
• emploi chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie de RHOTRAL^® (chlorhydrate d'acébutolol) doit toujours être ajustée selon les besoins individuels de chaque patient, en respectant les grandes lignes suivantes.

Hypertension :

RHOTRAL^® est généralement administré en association avec d'autres antihypertenseurs, en particulier, les diurétiques thiazidiques, mais il peut également être utilisé seul (voir la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Le traitement par RHOTRAL^® doit être amorcé à la dose de 100 mg, 2 fois par jour. S'il n'y a pas de réponse appropriée après 1 semaine, la posologie peut être portée à 200 mg, 2 fois par jour. Dans certains cas, la posologie quotidienne peut demander des augmentations additionnelles de 100 mg, 2 fois par jour, à intervalles d'au moins 2 semaines, jusqu'à un maximum de 400 mg, 2 fois par jour.

La dose d'entretien est comprise entre 400 et 800 mg par jour.

Lorsqu'une dose quotidienne de 400 mg ou moins permet d'obtenir une réponse satisfaisante, il est possible d'administrer la dose quotidienne totale en une seule fois, le matin. Au-dessus de 400 mg, la dose quotidienne doit être divisée en 2 prises égales.

Angine de poitrine :

La dose initiale est de 200 mg, 2 fois par jour. Si aucune réponse satisfaisante n'a été obtenue après 2 semaines, la posologie doit être augmentée jusqu'à un maximum de 300 mg, 2 fois par jour.

Dans le traitement de l'angine de poitrine, la dose d'entretien habituelle varie entre 200 et 600 mg par jour, administrés en 2 prises.

Chez les patients stabilisés avec 400 mg par jour, on peut essayer une posologie d'entretien plus faible, de 100 mg administrés 2 fois par jour.

Patients âgés :

Les patients âgés voient la biodisponibilité de RHOTRAL^® multipliée par 2 et peuvent donc avoir besoin de doses d'entretien plus faibles.

Utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique : La dose quotidienne de chlorhydrate d'acébutolol doit être réduite de 50 % lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min et de 75 % lorsqu’elle est inférieure à 25 mL/min (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

RHOTRAL^® et son métabolite sont dialysables.

SURDOSAGE

Symptômes : En cas de surdosage d'un β-bloquant, les signes les plus courants sont les suivants : bradycardie, insuffisance cardiaque congestive, hypotension, bronchospasme et hypoglycémie, choc cardiogénique, bloc auriculoventriculaire, anomalies de la conduction, œdème pulmonaire, altération de l’état de conscience et, rarement, hyperkaliémie. On a fait état de cas de bronchospasme lors d’un surdosage d’acébutolol.

Traitement : En cas de surdosage, il faut avant tout interrompre le traitement par RHOTRAL^® (chlorhydrate d'acébutolol) et mettre le patient en observation (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Au besoin, on peut envisager les mesures thérapeutiques suivantes :

1. 1.

   Bradycardie ou hypotension excessive : Administrer sans tarder 1 mg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse. Si cette dose ne suffit pas, la faire suivre d’une perfusion intraveineuse lente d’isoprénaline (5 μg/minute) sous surveillance constante jusqu’à l’obtention d’une réponse. Dans les cas graves d’auto-intoxication caractérisée par un collapsus circulatoire ne répondant pas à l’atropine ni aux catécholamines, l’injection intraveineuse de glucagon (de 10 à 20 mg) peut permettre une amélioration considérable de

   l’état du patient. Si la bradycardie s’aggrave, on peut recourir à la stimulation cardiaque. L’emploi judicieux de vasopresseurs, de diazépam, de phénytoïne, de lidocaïne, de digoxine ou de bronchodilatateurs pourra être envisagé, selon le tableau clinique du patient.

2. 2. Bradycardie : Atropine ou autre produit anticholinergique.
3. 3. Bloc cardiaque (2e ou 3e degré) : Isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.
4. 4. Insuffisance cardiaque congestive : Traitement classique.
5. 5. Hypotension (selon les facteurs associés) : En plus de l'atropine et de la digitaline, on peut utiliser l'épinéphrine, de préférence à l'isoprotérénol ou à la norépinéphrine (voir les précautions relatives à l’utilisation d'épinéphrine chez les patients traités par un β-bloquant).
6. 6. Bronchospasme : Aminophylline ou isoprotérénol.
7. 7. Hypoglycémie : Glucose par voie intraveineuse.

RHOTRAL^® et son principal métabolite sont dialysables.

On ne doit pas oublier que RHOTRAL^® est un antagoniste compétitif de l'isoprotérénol et que, de ce fait, il faut s'attendre à employer de fortes doses d'isoprotérénol pour inverser une bonne partie des effets des surdoses de RHOTRAL^®. Il ne faut cependant pas négliger les complications dues à un excès d'isoprotérénol.

En présence d’un surdosage présumé, on doit communiquer avec un centre antipoison.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

RHOTRAL^® (chlorhydrate d'acébutolol) est un inhibiteur des récepteurs β-adrénergiques. Les études effectuées in vitro et in vivo chez l'animal montrent que le produit a un effet électif sur les récepteurs bêta₁ situés principalement sur le muscle cardiaque. Cet effet électif n'est cependant pas absolu et, à fortes doses, l'acébutolol inhibe les récepteurs bêta₂ situés principalement dans les musculatures bronchique et vasculaire.

Ses effets périphériques consistent en une réduction de la fréquence cardiaque, surtout à l’effort, et une baisse de la tension artérielle chez les sujets hypertendus. RHOTRAL^® et son métabolite tout aussi actif, le diacétolol, exercent une activité antiarythmique et possèdent également une activité agoniste partielle (ou activité sympathomimétique intrinsèque). L’activité sympathomimétique intrinsèque de RHOTRAL^® a été démontrée par la tachycardie provoquée par l’administration intraveineuse de cet agent chez des rats pauvres en catécholamines. L’effet stabilisateur de RHOTRAL^® sur la membrane ne s’est pas manifesté aux doses indiquées pour son emploi clinique. L’activité sympathomimétique intrinsèque de RHOTRAL^® a été observée chez l’être humain, comme en témoigne une baisse de la fréquence cardiaque au repos légèrement plus faible (d’environ 3 battements/minute) que celle associée à des doses

équivalentes d’autres β-bloquants, comme le propranolol, le métoprolol ou l’aténolol. Cette propriété fait en sorte de maintenir une certaine stimulation des récepteurs bêta.

RHOTRAL^® inhibe les effets déclenchés par une stimulation excessive des catécholamines en situation de stress, laquelle donne lieu à une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique, ainsi que de la vitesse et de l’amplitude des contractions myocardiques. Ce faisant, il réduit les besoins du myocarde en oxygène, ce qui peut représenter un important facteur dans le mécanisme de l’action antiangineuse.

L’inhibition de la libération de rénine par le rein et l’inhibition des centres vasomoteurs sont au nombre des autres facteurs pouvant intervenir dans le mécanisme de l’effet antihypertensif.

RHOTRAL^® sert au traitement de l’hypertension et/ou au traitement prolongé de l’angine de poitrine. Le mécanisme de l'effet antiangineux n’a pas été élucidé. Un facteur important peut être la réduction des besoins du myocarde en oxygène par blocage des élévations provoquées par les catécholamines du rythme cardiaque, de la tension artérielle systolique ainsi que de la vitesse et de l'amplitude des contractions myocardiques.

Pharmacocinétique

Absorption : Après son administration par voie orale, l’acébutolol est absorbé rapidement et presque en totalité par le tube digestif (90 %).

L'ingestion de nourriture n'a pas d'effet significatif sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de RHOTRAL^® (réduction moyenne = 6 %), mais elle diminue légèrement la vitesse d'absorption et la concentration maximale (réduction moyenne de la C_max = 10 %).

La demi-vie d'élimination plasmatique de RHOTRAL^® à l’état de jeûne est d'environ 3 à 4 heures et celle de son métabolite, le diacétolol, est comprise entre 8 et 13 heures. Le temps nécessaire pour que RHOTRAL^® atteigne son pic de concentration est de 2,5 heures, tandis qu'il est de 3,5 heures pour le diacétolol, après administration orale.

Entre les limites de 200 et de 400 mg de produit administré par voie orale en une seule fois, la cinétique est proportionnelle à la dose. Cependant, cette linéarité n'est plus observée à fortes doses, probablement en raison de la saturation des sites de biotransformation dans le foie. De plus, après administration de doses multiples, on observe également un manque de linéarité qui correspond à une augmentation de l'aire sous la courbe d'environ 100 % par rapport à la posologie unidose.

Distribution : RHOTRAL^® a une faible affinité de liaison avec les protéines plasmatiques (environ 26 %). Enfin, RHOTRAL^® ainsi que son métabolite, le diacétolol, sont relativement hydrophiles; c'est pourquoi on ne peut en détecter que des quantités minimes dans le liquide céphalorachidien.

Métabolisme : RHOTRAL^® subit dans le foie d'importantes biotransformations de premier passage, avec une biodisponibilité absolue d'environ 40 % pour la molécule mère. Un métabolite important, un dérivé N-acétylé (diacétolol), se forme rapidement. Ce métabolite est d'activité égale

à celle de RHOTRAL^®. Par conséquent, ce phénomène de premier passage n'atténue pas l'action thérapeutique de RHOTRAL^®.

Excrétion : Entre les limites de 200 et de 400 mg de produit administré par voie orale en une seule fois, l'élimination du produit est d'environ 30 à 40 % par voie rénale et de 50 à 60 % par voie non rénale, chiffres qui comprennent l'excrétion dans la bile et le passage direct à travers la paroi intestinale.

Populations particulières et états pathologiques

Sexe : Aucune donnée disponible

Race : Aucune donnée disponible

Insuffisance hépatique : Aucune donnée disponible

Insuffisance rénale : Le chlorhydrate d'acébutolol est excrété par l'intermédiaire du tube digestif, mais son métabolite actif, le diacétolol, est éliminé principalement par le rein. Il existe une relation linéaire entre la clairance rénale du diacétolol et la clairance de la créatinine. La dose quotidienne de RHOTRAL^® doit être réduite chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Polymorphisme génétique : Aucune donnée disponible

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température se situant entre 15 et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

RHOTRAL^® à 100 mg est offert en flacons de 100 et de 500 unités. Comprimés pelliculés, de couleur blanc à blanc cassé, en forme de bouclier, portant sur une face le sigle « rPr » sur un cœur, et sur l'autre face « RHOTRAL^® » et « 100 » de part et d'autre d'un trait de séparation. Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, dioxyde de silice colloïdal, D&C jaune n^o 10 sur substrat d'aluminium, Opadry II Blanc Y-22-7719, phosphate de calcium dibasique, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc.

RHOTRAL^® à 200 mg est offert en flacons de 100 et de 500 unités. Comprimés pelliculés, de couleur bleue, en forme de bouclier, portant sur une face le sigle « rPr » sur un cœur, et sur l'autre face « RHOTRAL^® » et « 200 » de part et d'autre d'un trait de séparation.

Ingrédients non médicinaux : AD&C bleu n^o 1 sur substrat d'aluminium, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, dioxyde de silice colloïdal, Opadry II Blanc Y-22-7719, phosphate de calcium dibasique, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc.

RHOTRAL^® à 400 mg est offert en flacon de 100 unités. Comprimés pelliculés, de couleur blanc à blanc cassé, en forme de bouclier, portant sur une face le sigle « rPr » sur un cœur, et sur l'autre face « RHOTRAL^® » et « 400 » de part et d'autre d'un trait de séparation.

Ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, dioxyde de silice colloïdal, D&C jaune n^o 10 sur substrat d'aluminium, lactose monohydraté, méthylcellulose, Opadry II Blanc Y-22-7719, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate d’acébutolol

Nom chimique : chlorhydrate de N-[3-acétyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-

[(1-méthyléthyl)amino]propoxy]phényl]butanamide

Teneur : de 99,0 à 101,0 % (substance sèche)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₉ClN₂O₄ et 372,9 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou quasi blanche, très soluble dans l’eau et l’éthanol (96 %), très légèrement soluble dans l’acétone et le dichlorométhane

Le point de fusion est d’environ 143 °C.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Action sur l'appareil cardiovasculaire

L'administration de chlorhydrate d'acébutolol au chat et au chien a montré qu'à faibles doses, ce produit bloque la tachycardie provoquée par l'isoprotérénol (action chronotrope). Des doses plus élevées sont nécessaires pour bloquer l'hypotension produite par l'isoprotérénol. Des résultats analogues ont été notés chez le chat et le cobaye anesthésiés.

Des doses de 5 mg par voie intraveineuse et de 100 mg par voie orale ont bloqué la tachycardie produite par l'isoprotérénol chez l'être humain. L'action de l'isoprotérénol sur le volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) n'a pas été modifiée.

Par contre, on a observé une inhibition liée à la dose de la tachycardie réflexe à l'orthostatisme passif ainsi que de la tachycardie produite par la nitroglycérine. Enfin, le chlorhydrate d'acébutolol a considérablement abaissé l'hypertension et la tachycardie provoquées par l'exercice.

Chez le chien anesthésié, de fortes doses (10-20 mg/kg) de chlorhydrate d'acébutolol administrées en perfusion lente ont entraîné un allongement de l'intervalle PR et une baisse du rapport dP/dt.

Chez l'être humain, le chlorhydrate d'acébutolol administré par voie orale ou intraveineuse provoque généralement une réduction liée à la dose du rythme cardiaque, de l'index cardiaque, du rapport dP/dt (contractilité du ventricule gauche) et du débit cardiaque. On n'a noté que peu ou pas d'effet sur la tension artérielle, la résistance vasculaire périphérique ou les fonctions pulmonaires (VEMS et CV).

À faibles doses (0,05-0,5 mg/kg), le chlorhydrate d'acébutolol inhibe les arythmies d'induction sympathique chez plusieurs espèces. À fortes doses intraveineuses ou orales, l'acébutolol a une action efficace sur les arythmies produites par l'ouabaïne (chien anesthésié et lapin conscient). Chez le chien, les arythmies ventriculaires provoquées par ligature coronarienne sont réduites par le chlorhydrate d'acébutolol.

Chez l'être humain, des études d'électrophysiologie ont montré une prolongation du temps de conduction auriculoventriculaire, tandis que le nœud auriculoventriculaire devenait plus réfractaire, sans que se modifie de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, la période réfractaire des oreillettes ou la vitesse de conduction HIS-ventriculaire.

Chez 3 modèles d'animaux, on a démontré une action stabilisante de membrane. Mais, aux doses utilisées en clinique, cette action du chlorhydrate d'acébutolol ne s'est pas manifestée.

Une activité sympathomimétique intrinsèque a été démontrée par la tachycardie provoquée par l'administration intraveineuse du produit chez des rats pauvres en catécholamines.

Action sur la fonction pulmonaire

L'action d'une dose orale unique de 100 ou de 200 mg de chlorhydrate d'acébutolol sur la résistance des voies aériennes (VEMS et CV) a été évaluée chez 15 patients atteints d'asthme bronchique. Le débit maximal a été mesuré chez 9 de ces patients. Aucun bronchodilatateur n'a été employé.

Le produit n'a pas montré d'effet significatif sur l'un des tests de fonctionnement pulmonaire. Sur le plan clinique, 1 sujet a développé un bronchospasme à la dose de 100 mg, mais pas à la dose de 200 mg.

Lors d’une autre étude, des doses uniques de 300 mg ont été administrées à des patients atteints d'asthme bronchique. Aucun bronchodilatateur n'a été utilisé. On n’a pas noté de différence significative du VEMS (la réduction moyenne du VEMS suivant l’administration d’acébutolol a été de 180 mL), mais la conductance aérienne spécifique (SC_AW) a été réduite (réduction moyenne = 9 unités).

Action sur la rénine plasmatique

Le chlorhydrate d'acébutolol a entraîné une baisse significative de la rénine plasmatique chez des patients hypertendus. Cette diminution était en corrélation étroite avec la baisse de tension artérielle.

Action sur la lipolyse et la glycogénolyse

Chez les volontaires sains, le chlorhydrate d'acébutolol n'a pas eu d'action sur le glucose, les triglycérides ou le cholestérol sériques. La libération d'acides gras libres consécutive à l'administration d'isoprotérénol a été inhibée. Enfin, le produit a potentialisé l'hypoglycémie initiale provoquée par l'insuline, mais sans retarder le retour de la normoglycémie.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 3 – Toxicité aiguë

Toxicité subaiguë et chronique

Tableau 4 – Toxicité subaiguë et chronique

Études de carcinogénicité

Des groupes de rats albinos de la lignée CD F/Crl BR (50 mâles et 50 femelles) ont reçu dans leur nourriture respectivement 0, 100 et 300 mg/kg/jour de chlorhydrate d'acébutolol pendant 78 semaines. On a ensuite interrompu le traitement dans tous les groupes jusqu'à la fin de l'étude (106 semaines). Des groupes de 60 mâles et de 60 femelles de souris CFLP ont reçu 0, 20, 60 et 300 mg/kg/jour du produit pendant 87 semaines dans le cadre d’une étude analogue.

On n'a pas observé de signe manifeste de toxicité. La fréquence des tumeurs chez les animaux traités par le chlorhydrate d'acébutolol n'a pas été plus importante que celle observée chez les animaux témoins.

Le diacétolol, principal métabolite de RHOTRAL^® chez l'être humain, a fait l'objet d'une étude de carcinogénicité chez le rat de la lignée CD. Des groupes de 85 mâles et 85 femelles ont reçu dans leur alimentation des doses de 100, de 500 ou de 3000 mg/kg/jour pendant 104 semaines; 145 animaux des 2 sexes ont été utilisés comme témoins. Le diacétolol n'a pas démontré de potentiel carcinogène.

RHOTRAL^® et le diacétolol n'ont également pas montré de potentiel mutagène (test d’Ames).

Études de tératogénicité

A) Acébutolol

Tableau 5 – Études de tératogénicité sur l’acébutolol

B) Diacétolol

Tableau 6 – Études de tératogénicité sur le diacétolol

Études périnatales et postnatales

Tableau 7 – Études périnatales et postnatales sur l’acébutolol

Études de reproduction

A) Acébutolol

Tableau 8 – Études de reproduction sur l’acébutolol

* Mâles : pendant 9 semaines avant l'accouplement

** Femelles : pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation et la lactation (2 générations)

B) Diacétolol

Tableau 9 – Études de reproduction sur le diacétolol

* Mâles : pendant 9 semaines avant l'accouplement

** Femelles : pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation et la lactation (2 générations)

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