Bystolic : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Aucune au moment de la plus récente autorisation

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE.....................2

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ............................4

1. 1.

   INDICATIONS...................................................................................................................4

   1.1 Enfants.............................................................................................................4

   1.2 Personnes âgées..............................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION...................................................................................5

4.1 Considérations posologiques ...........................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.......................................5

4.4 Administration.................................................................................................5

4.5 Dose omise ......................................................................................................5

5 SURDOSAGE....................................................................................................................5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................7

7.1 Populations particulières ...............................................................................10

7.1.1 Femmes enceintes .........................................................................................10

7.1.2 Femmes qui allaitent......................................................................................11

7.1.3 Enfants (< 18 ans)...........................................................................................11

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) ............................................................................11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................12

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................12

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .....14 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................15

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.............................................................................17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................17

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................17

9.4 Interactions médicament-médicament ..........................................................17

9.5 Interactions médicament-aliment..................................................................21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale..................................................21

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.........................................................................................22

10.1 Mode d’action ...............................................................................................22

10.2 Pharmacodynamie.........................................................................................22

10.3 Pharmacocinétique........................................................................................23

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT............................................................26

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT......................................................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES..........................................................................27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.......................................................................27

14 ÉTUDES CLINIQUES........................................................................................................28

14.1 Études cliniques par indication.......................................................................28

Hypertension – Monothérapie.......................................................................................28

Hypertension – Études sur le traitement concomitant...................................................31

15 MICROBIOLOGIE ...........................................................................................................34

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .......................................................................................34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS............................................................................36 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

BYSTOLIC® (comprimés de nébivolol) est indiqué pour :

• le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée.

BYSTOLIC peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA). Voir les sections 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 14 ÉTUDES CLINIQUES.

BYSTOLIC n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.

1.1 Enfants

Comme l'innocuité et l'efficacité de BYSTOLIC n'ont pas été établies chez les enfants, BYSTOLIC n'est pas recommandé chez eux.

1.2 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Parmi tous les patients ayant reçu BYSTOLIC dans le cadre des études cliniques, 436 (18 %) étaient âgés de 65 ans et plus. On n'a pas observé de différences entre les patients âgés et jeunes pour ce qui est de l'efficacité et de l'innocuité de BYSTOLIC. Voir les paragraphes 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique.

2 CONTRE-INDICATIONS

BYSTOLIC est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypersensibilité au nébivolol, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• une bradycardie grave (en général < 50 bpm avant l'instauration du traitement);
• un choc cardiogénique;
• une insuffisance cardiaque décompensée;
• un bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré;
• une maladie du sinus ou un bloc sinoauriculaire;
• une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh > B);
• des troubles circulatoires artériels périphériques graves;
• une forme héréditaire rare d’intolérance au galactose, un déficit en lactase propre aux populations lapones ou une malabsorption du glucose-galactose.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Dans le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée, la dose de BYSTOLIC doit être déterminée en fonction des besoins du patient.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Chez la plupart des patients, la dose initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Dans le cas des patients chez qui la pression artérielle doit être réduite davantage, on peut augmenter la dose toutes les deux semaines jusqu'à 20 mg une fois par jour.

• Administration concomitante d'IECA : Lors de l'administration concomitante de BYSTOLIC et d'un

  IECA, il faut utiliser au départ la plus petite dose possible de l'IECA et, au besoin, augmenter la dose toutes les 2 semaines jusqu'à la dose maximale recommandée. Voir le paragraphe 9.4 Interactions médicament-médicament.

• Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (Cl_cr inférieure à

  30 mL/min), la dose initiale recommandée est de 2,5 mg une fois par jour; augmenter lentement la dose, au besoin. BYSTOLIC n'a pas été étudié chez les patients traités par dialyse et n'est donc pas recommandé chez cette population de patients. Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil rénal et le paragraphe 10.3 Pharmacocinétique.

• Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg une fois par jour; augmenter la dose lentement, au besoin. BYSTOLIC n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et est donc contre-indiqué chez cette population de patients. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS et le paragraphe 10.3 Pharmacocinétique.
• Patients âgés : En général, aucune modification de la dose n'est requise chez les patients âgés.
• Polymorphisme du CYP2D6 : Aucune modification de la dose n'est requise chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. L'effet clinique et le profil d'innocuité observés chez les métaboliseurs lents étaient semblables à ceux observés chez les métaboliseurs rapides. Voir le paragraphe 10.3 Pharmacocinétique.

4.4 Administration

Il a été démontré que la dose uniquotidienne de BYSTOLIC procure une efficacité soutenue pendant 24 heures. Il est peu probable qu'une prise plus fréquente soit bénéfique. Les comprimés BYSTOLIC peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.5 Dose omise

Si un patient omet une dose, il doit attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Il ne faut pas doubler la dose. BYSTOLIC doit être pris une fois toutes les 24 heures environ.

5 SURDOSAGE

Symptômes :

Des cas de prise d'une dose excessive de BYSTOLIC ont été signalés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation à l'échelle mondiale. Les signes et symptômes les plus courants associés à la prise d'une dose excessive de BYSTOLIC sont la bradycardie et l'hypotension. Les autres réactions indésirables importantes signalées à la suite de la prise d'une dose excessive de BYSTOLIC comprennent l'insuffisance cardiaque, les étourdissements, l'hypoglycémie, la fatigue et les vomissements. Les autres réactions indésirables associées à la prise d'une dose excessive d'un β-bloquant comprennent le bronchospasme et le bloc cardiaque.

L'ingestion la plus importante connue de BYSTOLIC dans le monde est survenue chez un patient qui a pris jusqu'à 500 mg de BYSTOLIC et plusieurs comprimés d'acide acétylsalicylique à 100 mg lors d'une tentative de suicide. Le patient a présenté une hyperhidrose, une pâleur, une diminution du niveau de conscience, une hypokinésie, une hypotension, une bradycardie sinusale, une hypoglycémie, une hypokaliémie, une insuffisance respiratoire et des vomissements. Le patient s'est rétabli.

Traitement :

Comme le nébivolol se lie fortement aux protéines plasmatiques, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse augmente sa clairance. L'administration de charbon activé n'est pas recommandée puisqu'il n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de BYSTOLIC.

En cas de surdosage, appliquer des mesures d'appoint générales et instaurer un traitement symptomatique. En fonction des actions pharmacologiques prévues et des recommandations relatives aux autres β-bloquants, envisager les mesures générales suivantes, y compris l'arrêt de BYSTOLIC, lorsque la situation clinique le justifie :

• Bradycardie : administrer de l'atropine par voie intraveineuse. Si la réponse est inadéquate, on peut administrer avec prudence de l'isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, l'implantation transthoracique ou transveineuse d'un stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

• Hypotension : administrer des vasopresseurs et des liquides par voie intraveineuse.

  L'administration de glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

• Bloc cardiaque (du deuxième ou du troisième degré) : surveiller et traiter au moyen d'une perfusion d'isoprotérénol. Dans certaines circonstances, l'implantation transthoracique ou transveineuse d'un stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
• Insuffisance cardiaque congestive : instaurer un traitement par un glucoside digitalique et des diurétiques. Dans certains cas, envisager l'administration d'agents inotropes et de vasodilatateurs.
• Bronchospasme : administrer un traitement bronchodilatateur, comme un agoniste des récepteurs β₂-adrénergiques à courte durée d'action en inhalation et/ou de l'aminophylline. • Hypoglycémie : administrer du glucose par voie intraveineuse. Des doses répétées de glucose par voie intraveineuse ou possiblement de glucagon, peuvent être nécessaires.

Les mesures d'appoint doivent être maintenues jusqu'à l'atteinte d'un état clinique stable.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

BYSTOLIC est offert sous forme de comprimés pour administration orale contenant du chlorhydrate de nébivolol équivalent à 2,5, à 5, à 10 et à 20 mg de nébivolol, en flacons de 30 comprimés (comprimés à 2,5, à 5 et à 10 mg) ou en flacons de 90 comprimés (comprimés à 20 mg).

Description

Les comprimés BYSTOLIC sont triangulaires, biconvexes et non rainurés, se différencient par la couleur et portent l'inscription « FL » d'un côté et la teneur en mg (2,5, 5, 10 ou 20) de l'autre. Le comprimé à 2,5 mg est bleu clair, le comprimé à 5 mg, beige, le comprimé à 10 mg, rose-mauve, et le comprimé à 20 mg, bleu clair.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Utilisation en concomitance avec un inhibiteur du CYP2D6

L'exposition au nébivolol augmente significativement lorsqu'il y a inhibition du CYP2D6 (voir le paragraphe 9.4 Interactions médicament-médicament). Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de BYSTOLIC.

Appareil cardiovasculaire

Arrêt brusque du traitement

Il ne faut pas arrêter brusquement le traitement par BYSTOLIC chez les patients atteints de coronaropathie. Des cas d'exacerbation grave de l'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde et d'arythmie ventriculaire ont été signalés chez des patients atteints de coronaropathie après l'arrêt brusque du traitement par des β-bloquants. L'infarctus du myocarde et les arythmies ventriculaires peuvent se produire avec ou sans exacerbation antérieure de l'angine de poitrine. Il faut aviser les patients ne présentant pas de coronaropathie manifeste de ne pas interrompre ni arrêter brusquement leur traitement. Comme dans le cas des autres β-bloquants, il faut réduire graduellement la dose sur une période de deux semaines environ, surveiller attentivement le patient et lui conseiller de réduire l'activité physique au minimum lorsqu'on prévoit d'arrêter le traitement par BYSTOLIC. On doit maintenir la même fréquence d'administration. Dans les situations plus urgentes, il faut réduire graduellement la dose de BYSTOLIC sur une période plus courte et surveiller étroitement le patient.

En cas d'aggravation de l'angine de poitrine ou d'apparition d'une insuffisance coronarienne aiguë, réinstaurer rapidement BYSTOLIC, au moins temporairement.

Diminution de la fréquence cardiaque et prolongation de l'intervalle PR

Comme les autres antagonistes des récepteurs β₁- adrénergiques, BYSTOLIC provoque une diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation de l'intervalle PR (voir le paragraphe Électrocardiographie). Des cas de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire associés à l'utilisation de BYSTOLIC ont été signalés (voir le paragraphe 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant un bloc auriculoventriculaire du premier degré, des troubles de la conduction, des antécédents de syncope ou d'arythmie, une angine de poitrine ou une cardiopathie ischémique. L'administration concomitante de médicaments qui entraînent une diminution de la fréquence cardiaque ou une prolongation de l'intervalle PR doit être examinée avec soin afin de déterminer si le bienfait thérapeutique l'emporte sur le risque potentiel (voir le paragraphe 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Bradycardie sinusale

BYSTOLIC peut entraîner une bradycardie sinusale grave en raison de l'activité vagale non compensée résiduelle après l'inhibition des récepteurs β₁-adrénergiques. Dans un tel cas, il faut réduire la dose de BYSTOLIC.

Troubles artériels périphériques

Les β-bloquants peuvent aggraver les symptômes des troubles artériels périphériques, principalement à cause de leur effet hypotenseur. Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui présentent de tels troubles.

Inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques

L'administration concomitante d'inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, comme le vérapamil et le diltiazem, et de β-bloquants nécessite de la prudence puisque des effets additifs sur la contractilité myocardique, la fréquence cardiaque et la conduction AV ont été observés. Une supervision médicale étroite est recommandée (voir le paragraphe 9.4 Interactions médicament-médicament).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée pour déterminer si BYSTOLIC altérait la capacité de conduire ou d'utiliser des machines. Certains effets indésirables découlant d'une baisse de la pression artérielle, comme la sensation de tête légère, les étourdissements ou la syncope, pourraient réduire la capacité du patient à se concentrer et à réagir et, par conséquent, constituer un risque dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes. Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète et hypoglycémie

BYSTOLIC doit être administré avec prudence chez les patients sujets à des épisodes d'hypoglycémie puisque les β-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie.

Les β-bloquants non sélectifs peuvent aggraver l'hypoglycémie provoquée par l'insuline et retarder le rétablissement des concentrations sériques de glucose. BYSTOLIC est un antagoniste sélectif des récepteurs β₁-adrénergiques; toutefois, on ignore s'il exerce de tels effets. Les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée et les patients atteints de diabète qui sont traités par insuline ou hypoglycémiants oraux doivent être avisés de ces effets potentiels.

Thyrotoxicose

Chez les patients atteints de thyrotoxicose, les effets délétères possibles de l'utilisation prolongée de BYSTOLIC n'ont pas été adéquatement évalués. Les β-bloquants pourraient masquer les signes cliniques de l'hyperthyroïdie, comme la tachycardie, et donner une fausse impression d'amélioration. Par conséquent, il faut surveiller étroitement la fonction thyroïdienne de ces patients. L'arrêt brusque des β-bloquants peut entraîner une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou précipiter une crise thyréotoxique aiguë.

Phéochromocytome

BYSTOLIC doit être utilisé avec prudence et uniquement après un traitement préalable par des α-bloquants quand on sait ou croit qu'un patient présente un phéochromocytome.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Fonction hépatique détériorée

Le métabolisme du nébivolol est réduit chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. BYSTOLIC n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS, et les paragraphes 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique.

Système immunitaire

Risque de réactions anaphylactiques

Pendant le traitement par des β-bloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques graves à une variété d'allergènes peuvent présenter des réactions plus prononcées à la suite de contacts répétés avec ces allergènes que ce soit de façon accidentelle, ou dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Il pourrait être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez les patients prenant des β-bloquants puisque ceux-ci pourraient ne pas répondre aux doses d'épinéphrine utilisées habituellement pour traiter les réactions allergiques. Des doses plus élevées d'épinéphrine peuvent être nécessaires pour maîtriser le bronchospasme, mais ces doses peuvent être associées à une stimulation α-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu'une aggravation possible du bronchospasme.

Considérations périopératoires

Anesthésie et chirurgie lourde

Chez la majorité des patients, il n'est pas recommandé d'arrêter les antagonistes des récepteurs β-adrénergiques avant la chirurgie. Toutefois, la prudence s'impose lorsqu'on administre des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène à des patients traités par BYSTOLIC (voir le paragraphe 9.4 Interactions médicament-médicament). Certains patients recevant des antagonistes des récepteurs β-adrénergiques ont été sujets à une hypotension grave prolongée au cours de l'anesthésie. On a signalé une difficulté à reprendre et à maintenir le rythme cardiaque.

Dans le contexte d'une chirurgie d'urgence, les effets β-bloquants de BYSTOLIC peuvent être inversés au moyen d'agonistes des récepteurs β-adrénergiques, comme la dobutamine ou l'isoprotérénol. Si le traitement β-bloquant est arrêté avant une chirurgie lourde, la diminution de la capacité du cœur à répondre aux stimulus adrénergiques réflexes pourrait accroître les risques de l'anesthésie générale et des procédures chirurgicales.

Fonction rénale

Fonction rénale détériorée

La clairance rénale du nébivolol est réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave. BYSTOLIC n'a pas été étudié chez les patients traités par dialyse et n'est donc pas recommandé chez cette population de patients (voir les paragraphes 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique).

Appareil respiratoire

Affection bronchospasmodique

En général, les patients atteints d'une affection bronchospasmodique ne devraient pas recevoir de β-bloquants. Toutefois, en raison de la sélectivité relative de BYSTOLIC pour les récepteurs β₁-adrénergiques, on peut l'utiliser avec prudence chez les patients atteints d'une affection bronchospasmodique qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou qui ne les tolèrent pas. La sélectivité pour les récepteurs β₁-adrénergiques n'étant pas absolue, il y a lieu d'administrer la plus faible dose possible de BYSTOLIC, d'avoir un agoniste des récepteurs β₂-adrénergiques (bronchodilatateur) à sa disposition et de surveiller de près le patient. Chez les patients qui reçoivent déjà un traitement bronchodilatateur, il pourrait être nécessaire d'en augmenter la dose.

Appareil cutané

Syndrome oculo-muco-cutané

On a fait état de diverses éruptions cutanées et d'un xérosis conjonctival pendant l'administration de β-bloquants, y compris BYSTOLIC. Un syndrome grave (syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otite et sérosite sclérosante, est survenu pendant l'utilisation prolongée d'un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques (practolol). Ce syndrome n'a pas été observé avec BYSTOLIC. Toutefois, les médecins doivent être conscients de la possibilité de telles réactions et arrêter le traitement si elles se produisent.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude sur le nébivolol n'a été menée chez les femmes enceintes. Il ne faut administrer BYSTOLIC au cours de la grossesse que si le bienfait potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus, en tenant compte du fait que des effets toxiques ont été observés chez l'animal.

Données chez l'animal : Chez les rates, les signes de toxicité maternelle comprenaient la mortalité, la ptose et la perte pondérale à une dose ≥ 10 mg/kg (∼ 5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en fonction de la surface corporelle). Les signes de toxicité pour la reproduction comprenaient la gestation légèrement prolongée avec dystocie, la durée accrue de la gestation et la diminution du comportement d'allaitement à des doses ≥ 5 mg/kg (∼ 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en fonction de la surface corporelle). Ces effets étaient associés à une augmentation des morts fœtales et des petits mort-nés, ainsi qu'à une diminution du poids à la naissance, de la taille des portées de nouveau-nés vivants et du taux de survie des petits.

Le nébivolol ou ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez les rates gravides. Lorsque le nébivolol a été administré à des rates gravides, il s'est produit des anomalies congénitales, notamment une fissure des vertèbres thoraciques, des changements dans les sternèbres et une dilatation de l'uretère, à la dose de 40 mg/kg (∼ 20 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en fonction de la surface corporelle).

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si le médicament est excrété dans le lait humain, mais le nébivolol et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates en lactation. En raison du risque de réactions indésirables graves aux β-bloquants chez les nourrissons, en particulier la bradycardie, BYSTOLIC n'est pas recommandé chez les femmes qui allaitent. Il faut décider soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter le traitement par BYSTOLIC en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

Comme l'innocuité et l'efficacité de BYSTOLIC n'ont pas été établies chez les enfants, BYSTOLIC n'est pas recommandé chez eux.

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Parmi tous les patients ayant reçu BYSTOLIC dans le cadre des études cliniques, 436 (18 %) étaient âgés de 65 ans et plus. On n'a pas observé de différences entre les patients âgés et jeunes pour ce qui est de l'efficacité et de l'innocuité de BYSTOLIC.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L'innocuité de BYSTOLIC a été évaluée chez plus de 7 100 patients atteints d'hypertension, dont environ 5 400 qui l'ont reçu dans le cadre d'essais cliniques. Les patients ont reçu BYSTOLIC pendant une durée maximale de 36 mois, plus de 1 000 patients ayant été traités pendant au moins 6 mois et environ 500 patients ayant reçu le médicament pendant plus d'un an.

Dans les essais contrôlés par placebo sur la monothérapie, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 2 % des patients) observées avec BYSTOLIC étaient les céphalées (7,1 %), la fatigue (3,6 %), la rhinopharyngite (3,1 %), les étourdissements (2,9 %), la diarrhée (2,5 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (2,1 %). BYSTOLIC était bien toléré, et les réactions indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée.

Dans les essais contrôlés par placebo sur la monothérapie, on a signalé un arrêt du traitement en raison de réactions indésirables chez 2,6 % des patients recevant BYSTOLIC (47/1 811) et 2,0 % des patients prenant le placebo (4/205). Les réactions indésirables ayant le plus souvent entraîné l'arrêt du traitement chez les patients traités par BYSTOLIC étaient les céphalées (0,2 %), les nausées (0,2 %), la bradycardie (0,2 %), l'infarctus du myocarde (0,2 %), l'hypotension orthostatique (0,1 %), la dyspnée (0,1 %) et la douleur thoracique (0,1 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Dans le cadre de trois essais cliniques multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlés par placebo et menés en groupes parallèles sur la monothérapie, 1 811 patients atteints d'hypertension ont reçu pendant 12 semaines une dose de BYSTOLIC allant de 1,25 mg à 40 mg et 205 patients, un placebo. La durée médiane d'exposition au traitement dans ces trois essais a été de 85 jours.

Tableau 2 – Nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables (incidence ≥ 1 % dans n'importe quel groupe BYSTOLIC) par terme privilégié – études contrôlées par placebo sur la monothérapie d'une durée de 12 semaines (population regroupée évaluable pour l'innocuité)

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les réactions indésirables signalées au cours des études contrôlées par placebo dont les taux d'incidence étaient inférieurs à 1 % et dont la fréquence était supérieure à celle observée avec le placebo sont énumérées ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, leucopénie, lymphadénopathie

Affections cardiaques : infarctus du myocarde; ischémie myocardique; angine de poitrine; bloc auriculoventriculaire du premier degré; insuffisance cardiaque congestive; extrasystoles; tachycardie; arythmie de retrait

Affections de l'oreille et du labyrinthe : surdité; otalgie; altération de l'audition; vertiges

Affections oculaires : hémorragie conjonctivale; conjonctivite; douleur oculaire; glaucome; perturbations de la vision

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale; flatulences; reflux gastro-œsophagien; lésions de la muqueuse buccale; algie dentaire; vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : affection pseudo-grippale; pyrexie; faiblesse

Affections du système immunitaire : hypersensibilité

Infections et infestations : infection fongique; gastro-entérite; hépatite; infection localisée; infection des voies respiratoires inférieures

Investigations : élévation du taux d'alanine-aminotransférase; élévation du taux d'aspartate-aminotransférase; élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline; élévation de la glycémie; élévation du taux sanguin d'acide urique; souffle cardiaque; baisse de l'hématocrite/du taux d'hémoglobine; baisse du taux de lipoprotéines de haute densité; gain pondéral

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré; goutte; hypercholestérolémie; hyperkaliémie; hyperlipidémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : arthrite; crampes musculaires; faiblesse musculaire; myalgie

Affections du système nerveux : sensation de brûlure; hémorragie cérébrale; hypoesthésie; troubles de la mémoire; migraines; paresthésie; accident ischémique transitoire

Affections psychiatriques : anxiété; diminution de la libido; dépression; cauchemars

Affections du rein et des voies urinaires : hématurie; protéinurie; pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein : dysménorrhée; dysfonction érectile; galactorrhée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : épistaxis; congestion nasale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : œdème de Quincke; contusion; prurit; sudation

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde; bouffées vasomotrices; hypotension; claudication intermittente; hypotension orthostatique; phlébite

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’études cliniques

Dans les études contrôlées par placebo sur la monothérapie, on a signalé des résultats anormaux cliniquement importants aux épreuves de laboratoire pour les paramètres décrits au Tableau .

Tableau 3 – Nombre de patients ayant obtenu des résultats anormaux cliniquement importants aux épreuves de laboratoire après la première dose du traitement dans le cadre des études contrôlées par placebo sur la monothérapie d'une durée de 12 semaines (population regroupée évaluable pour l'innocuité)

Les paramètres cliniques de laboratoire qui sont passés d'une valeur normale au départ à une valeur anormale pendant la phase de traitement par le nébivolol, à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo, sont décrits ci-dessous.

Triglycérides : Des élévations à des valeurs dépassant la limite supérieure de la normale (2,2 mmol/L), par rapport à des valeurs initiales normales, ont été signalées chez 11,5 %, 14,3 %, 17,0 % et 16,3 % des patients traités par le nébivolol à 2,5 mg, à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg, respectivement, comparativement à 10,5 % des patients recevant le placebo.

Cholestérol HDL : Des baisses à des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale (0,9 mmol/L), par rapport à des valeurs initiales normales, ont été signalées chez 1,1 %, 3,0 %, 4,4 % et 4,1 % des patients traités par le nébivolol à 2,5 mg, à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg, respectivement, comparativement à 1,3 % des patients recevant le placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les autres effets indésirables signalés depuis la commercialisation comprennent : fonction hépatique anormale (y compris élévation des taux d'AST, d'ALT et de bilirubine), œdème pulmonaire aigu, insuffisance rénale aiguë, œdème de Quincke, bloc auriculoventriculaire (du deuxième et du troisième degré), bronchospasme, hépatite, hypersensibilité (y compris urticaire et vascularite allergique), ischémie périphérique/claudication, prurit, psoriasis, phénomène de Raynaud, somnolence, pensées suicidaires, syncope, thrombopénie ainsi qu'éruptions et troubles cutanés divers. Quelques cas d'arrêt cardiaque, dont certains ont été mortels, ont été signalés peu après l'instauration du traitement par le nébivolol; le lien de cause à effet n'a pas été établi.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le nébivolol est un substrat du CYP2D6. Les inhibiteurs, les inducteurs ou les substrats du CYP2D6 modifient l'exposition au nébivolol. Lorsque BYSTOLIC est administré en concomitance avec un inhibiteur, un inducteur ou un substrat de cette isoenzyme, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de BYSTOLIC.

Selon les résultats in vitro, il est peu probable que le nébivolol ait un effet inhibiteur cliniquement significatif sur d'autres isoenzymes du cytochrome P450 (à savoir CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11). Voir le paragraphe Données chez l’animal.

Comme les autres antagonistes des récepteurs β₁-adrénergiques, BYSTOLIC provoque une diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation de l'intervalle PR (voir les paragraphes Appareil cardiovasculaire et Électrocardiographie). L'administration de BYSTOLIC en concomitance avec d'autres médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou qui prolongent l'intervalle PR, y compris, sans toutefois s'y limiter, les antiarythmiques, les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, les glucosides digitaliques, les agonistes des récepteurs α₂-adrénergiques, les inhibiteurs de la cholinestérase, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (p. ex. fingolimod) et certains inhibiteurs de la protéase du VIH, doit être examinée avec soin afin de déterminer si le bienfait thérapeutique l'emporte sur le risque potentiel.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicament-comportement n'a été menée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lorsque le nébivolol était administré en concomitance avec du charbon activé, de l'alcool, la digoxine, le losartan et la warfarine chez des volontaires adultes en santé. De plus, le nébivolol n'a aucun effet significatif sur l'activité anticoagulante de la warfarine (temps de Quick et RIN).

9.5 Interactions médicament-aliment

Les aliments ne modifient pas significativement la pharmacocinétique du nébivolol. BYSTOLIC peut être pris avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

BYSTOLIC est un antagoniste cardiosélectif des récepteurs β-adrénergiques qui a une activité vasodilatatrice. Le mode d'action exact de l'effet antihypertenseur n'a pas encore été établi de manière définitive. La capacité des antagonistes des récepteurs β-adrénergiques à réduire la pression artérielle semble être liée à la diminution de la fréquence cardiaque, de la contractilité myocardique et de l'activité sympathique ainsi qu'à la suppression de l'activité de la rénine. Le nébivolol a aussi des propriétés vasodilatatrices, vraisemblablement en raison de sa capacité à accroître la libération de monoxyde d'azote par les cellules endothéliales humaines, ce qui pourrait réduire la résistance vasculaire périphérique. Toutefois, la contribution relative de ces propriétés vasodilatatrices à l'effet hypotenseur global du nébivolol n'a pas été démontrée.

Le nébivolol n'a pas d'affinité marquée pour les récepteurs α-adrénergiques. Le nébivolol ne semble pas avoir d'activité sympathomimétique intrinsèque au niveau des récepteurs β₁-adrénergiques.

10.2 Pharmacodynamie

Le nébivolol cible de manière préférentielle les récepteurs β₁-adrénergiques, avec une affinité 320 fois plus élevée pour les récepteurs β₁-adrénergiques cardiaques humains que pour les récepteurs β₂-adrénergiques. Chez les métaboliseurs rapides (la majorité de la population) et à des doses égales ou inférieures à 20 mg, le nébivolol cible de manière préférentielle les récepteurs β₁-adrénergiques. À des doses pertinentes sur le plan clinique chez les métaboliseurs rapides, le nébivolol ne devrait pas bloquer significativement les récepteurs α₁-adrénergiques, comme on l'a déterminé dans le cadre d'une étude clinique sur la dose de 5 mg et déduit de la C_max du nébivolol (32 nM à la dose de 20 mg), par rapport à son affinité de liaison pour les récepteurs α₁-adrénergiques (K_i de 330 nM). Chez les métaboliseurs lents et à des doses plus élevées, le nébivolol inhibe à la fois les récepteurs β₁ et les récepteurs β₂-adrénergiques. Plusieurs métabolites du nébivolol ayant une affinité de liaison pour les récepteurs β₁-adrénergiques ont été identifiés après l'administration orale du nébivolol. La K_i pour les métabolites actifs se situe entre 0,7 nM et 19,8 nM, comparativement à une K_i de 0,7 nM pour le nébivolol, ce qui semble indiquer que ces métabolites pourraient contribuer à l'activité inhibitrice sur les récepteurs β-adrénergiques.

Le nébivolol est un conglomérat racémique de d-nébivolol et de l-nébivolol. L'exposition au l-nébivolol est supérieure à l'exposition au d-nébivolol, mais le l-nébivolol contribue peu à l'activité inhibitrice du médicament sur les récepteurs β₁-adrénergique puisque l'affinité du d-nébivolol pour les récepteurs β-adrénergiques est > 1 000 fois supérieure à celle du l-nébivolol.

Électrocardiographie : Une étude ouverte, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et par médicament actif (aténolol et moxifloxacine) et en groupes parallèles a été menée pour évaluer l'effet de BYSTOLIC sur les intervalles électrocardiographiques chez des sujets en santé (N = 67-71/groupe). BYSTOLIC a été administré à une dose thérapeutique de 20 mg 1 f.p.j. les jours 1 à 3 et à une dose suprathérapeutique de 40 mg 1 f.p.j. les jours 4 à 7. Des évaluations électrocardiographiques ont été réalisées aux jours 1, 4 et 7. BYSTOLIC a réduit la fréquence cardiaque et augmenté l'intervalle PR, comme le montre le Tableau 5.

Tableau 5 – Variations moyennes maximales ajustées en fonction du placebo entre le début du traitement et les jours 1, 4 et 7 du traitement par BYSTOLIC

Des effets semblables sur la fréquence cardiaque et sur l'intervalle PR ont été observés avec le comparateur actif aténolol, administré à raison de 100 mg 1 f.p.j. les jours 1 à 3 et de 200 mg 1 f.p.j. les jours 4 à 7.

Il n'a pas été démontré que BYSTOLIC avait un effet lié au traitement sur l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (Q-TcF = QT/RR^0,33) dans cette étude.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du d,l-nébivolol après l'administration répétée par voie orale d'une dose de 10 mg pendant 14 jours

Absorption

BYSTOLIC est un comprimé à libération immédiate. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. L'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint en 3 et 5 jours chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP2D6, respectivement.

Les aliments ne modifient pas significativement la pharmacocinétique du nébivolol. Lorsque le nébivolol est pris avec des aliments, les glucuronides sont légèrement réduits. BYSTOLIC peut être pris avec ou sans aliments.

Distribution

Dans le plasma humain, environ 98 % du nébivolol se lient aux protéines (principalement à l'albumine), indépendamment de la concentration de nébivolol, et le médicament diffuse bien dans les tissus, y compris le cerveau.

Métabolisme

Le nébivolol est principalement (75 %) métabolisé par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 par glucuronidation directe et, dans une moindre mesure, par N-désalkylation et oxydation du composé mère. Ses métabolites stéroéspécifiques contribuent à l'activité pharmacologique. Le nébivolol est aussi métabolisé dans une moindre mesure par le CYP3A4/5 (16-20 %). Le d-nébivolol a une demi-vie effective d'environ 13 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (la plupart des gens) et de 22 heures chez les métaboliseurs lents, et l'exposition au d-nébivolol est considérablement accrue chez ces derniers. Ce phénomène pourrait avoir moins d'importance que d'habitude toutefois, puisque les métabolites, y compris le métabolite hydroxylé et les glucuronides (les principaux métabolites circulants), contribuent partiellement à l'activité inhibitrice du nébivolol sur les récepteurs β-adrénergiques.

Élimination

Après l'administration orale d'une dose unique de ¹⁴C-nébivolol, 37 % de la dose a été retrouvée dans l'urine et 42 % dans les selles chez les métaboliseurs rapides et 57 % dans l'urine et 8 % dans les selles chez les métaboliseurs lents. Essentiellement, tout le nébivolol était éliminé sous forme de métabolites oxydatifs multiples ou de leurs glucuroconjugués correspondants.

Données chez l'animal

Le nébivolol s'oppose aux réponses médiées par les récepteurs β₁-adrénergiques dans des tissus isolés de cobayes et de chiens et dans des cultures de cellules cardiaques de rats in vitro. En outre, le nébivolol inhibe efficacement diverses réponses médiées par les récepteurs β₁-adrénergiques in vivo dans des modèles de rongeurs, de chats et de chiens. Le nébivolol conserve sa sélectivité pour les récepteurs β₁-adrénergiques dans un grand nombre de ces systèmes expérimentaux. Le nébivolol n'exerce pas d'effets importants dans d'autres systèmes expérimentaux, tels les systèmes des récepteurs α-adrénergiques et muscariniques.

Le nébivolol réduit la pression artérielle de façon proportionnelle à la dose chez des rats spontanément hypertendus à la suite d'une administration aiguë et répétée et n'entraîne ni augmentation de la résistance vasculaire périphérique ni diminution du débit cardiaque chez les chiens anesthésiés. Toutefois, l'administration orale de 10 mg/kg à des chiens éveillés a entraîné une diminution du débit cardiaque de 38 % par rapport aux valeurs initiales lors de l'atteinte de la concentration maximale.

Des études mécanistes réalisées sur des artères coronaires isolées ont montré que le nébivolol et, de façon plus puissante, le l-nébivolol, provoquent la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire in vitro. Dans les études précliniques et cliniques, la vasodilatation induite par le nébivolol a pu être renversée par des inhibiteurs du monoxyde d'azote synthase. Cette propriété semble contribuer au profil pharmacologique du nébivolol.

Par ailleurs, le nébivolol a protégé les cellules myocardiques contre une surcharge calcique et a préservé la fonction cardiaque dans un myocarde ischémique. Le nébivolol a démontré une activité antiarythmique in vivo en réprimant des arythmies expérimentales produites par une ischémie et une reperfusion (rat et chien), par l'aconitine (rat) et par l'ouabaïne (cobaye), mais a également augmenté le temps de conduction auriculaire, provoquant ainsi une prolongation des intervalles PR (ou PQ) et une diminution significative de la fréquence cardiaque. De plus, le nébivolol a causé une élévation du seuil de fibrillation ventriculaire chez des cobayes et des chiens à thorax ouvert anesthésiés, mais a également provoqué une hausse de la fréquence des blocs auriculoventriculaires et des blocs de branche.

Le nébivolol semble avoir une faible affinité pour les récepteurs α-adrénergiques à des concentrations thérapeutiques cibles selon les tests de liaison aux récepteurs in vitro (K_i ≥ 295 nM) et n'exercer que peu d'activité sur les récepteurs α₁-adrénergiques d'après les tests fonctionnels in vivo et ex vivo (CI₅₀ ≥ 1,4 μM). On a constaté que le nébivolol n'exerce aucune activité marquée, voire aucune activité, sur les réponses médiées par l'activation des récepteurs de la sérotonine, de l'histamine, de la dopamine, de l'acétylcholine (muscariniques et nicotiniques), de l'angiotensine II et de la bradykinine, mais qu'il se lie à des concentrations plus élevées aux récepteurs β₂-adrénergiques, sérotoninergiques (5-HT1A) et dopaminergiques (D4.4) (K_i = 4,5 nM, 15,1 nM et 56,2 nM, respectivement). En outre, des tests de liaison aux récepteurs ou de transactivation ont démontré que le nébivolol ne se lie pas aux récepteurs opioïdes, aux récepteurs gabaergiques ni à divers récepteurs hormonaux, tels les récepteurs œstrogéniques. Par conséquent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, le nébivolol exerce peu d'activité vasodilatatrice sur d'autres récepteurs, à l'exception des récepteurs β₂-adrénergiques, sérotoninergiques (5-HT1A) et dopaminergiques (D4.4).

Les études in vitro ont montré que le nébivolol a un effet inhibiteur sur des isoenzymes du cytochrome P450, y compris le CYP3A4/5 (K_i : 13 µM), le CYP2A6 (K_i : 49 µM), le CYP2C8 (K_i : 55 µM), le CYP2B6 (K_i : 92 µM), le CYP1A2 (K_i : 92 µM), le CYP2C9 (K_i : 110 µM), le CYP2C19 (K_i : 130 µM) et le CYP4A9/11 (K_i : 180 µM). On a également observé que le nébivolol augmente significativement (de 50 %) l'activité du CYP2E1. Compte tenu du rapport C_max/K_i, il est peu probable que les effets inhibiteurs constatés in vitro se traduisent par des effets inhibiteurs significatifs sur le plan clinique.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : La pharmacocinétique du nébivolol chez les patients âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• Personnes âgées : D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du nébivolol ne diffère pas entre les patients âgés (≥ 65 ans) et jeunes.
• Sexe : D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du nébivolol ne diffère pas entre les hommes et les femmes.

• Polymorphisme génétique : Un faible pourcentage de la population générale (environ 7 % des personnes de race blanche, 2 % des personnes d'origine afro-américaine et 2 % des personnes d'origine asiatique) présente un déficit de l'activité du CYP2D6, et ces personnes sont considérées comme des métaboliseurs lents des médicaments métabolisés par le CYP2D6. Le nébivolol est principalement métabolisé dans le foie (jusqu'à 77 % chez les animaux et 75 % chez l'humain) par le CYP2D6 et est soumis à ce polymorphisme génétique.

  On a observé que les concentrations plasmatiques de nébivolol étaient nettement plus élevées et le nombre de métabolites oxydatifs moindres chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les personnes dont l'activité du CYP2D6 était normale, mais que la capacité de glucuronidation était maintenue.

• Origine ethnique : D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du nébivolol et de ses métabolites glucuronidés ne diffère pas entre les races.

• Insuffisance hépatique : La concentration plasmatique maximale du d-nébivolol et l'exposition

  (ASC) ont augmenté par un facteur de 3,5, et la clairance apparente a diminué de 90 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, et le nébivolol est contre-indiqué chez ces patients.

• Insuffisance rénale : L'exposition (ASC) au d-nébivolol a augmenté par un facteur d'environ 2 et

  5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et grave, respectivement. La clairance apparente du d-nébivolol n'était pas modifiée après l'administration d'une dose unique de 5 mg de BYSTOLIC chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Cl_cr de 50 à 80 mL/min, n = 7), tandis qu'elle était réduite de 48 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (Cl_cr de 30 à 50 mL/min, n = 9) et de 66 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (Cl_cr < 30 mL/min, n = 5). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients traités par dialyse.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C), à l'abri de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune manipulation spéciale n'est requise.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate de nébivolol

Nom chimique : Chlorhydrate de (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-yl)]- 2,2’-iminodiéthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₅F₂NO₄•HCl; 441,90 g/mol

Formule développée : Le nébivolol est un conglomérat racémique de d-nébivolol et de l-nébivolol, éléments dont la formule stéréochimique est [SRRR]-nébivolol et [RSSS]-nébivolol, respectivement.

Chlorhydrate de SRRR- ou d-nébivolol

Chlorhydrate de RSSS- ou l-nébivolol

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de nébivolol est une poudre blanche ou presque blanche qui est soluble dans le méthanol, le diméthylsulfoxyde et le N,N-diméthylformamide, assez soluble dans l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol, et très peu soluble dans l'hexane, le dichlorométhane, le méthylbenzène et l'eau. Le pKa du chlorhydrate de nébivolol est de 8,4 pour le groupe aminé.

F

O

H H H

N

H

H HO OH

O

F

F

O

H H H

N

H

H HO OH

O

F BYSTOLIC (nébivolol) Date de révision : 8 août 2022 Numéro de contrôle de la présentation : 261660 Page 28 de 42 14

ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Hypertension – Monothérapie

Tableau 7 – Résumé des données démographiques sur les patients des essais cliniques sur le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée

L'efficacité antihypertensive de BYSTOLIC en monothérapie a été évaluée dans le cadre de trois essais multicentriques à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo, au cours desquels le médicament a été administré à des doses allant de 1,25 à 40 mg pendant 12 semaines (études 1, 2 et 3). Dans deux études distinctes sur le traitement d'association, un effet hypertenseur additionnel a été démontré lorsque BYSTOLIC a été administré en concomitance avec des diurétiques thiazidiques ou des IECA. Il a été démontré que la dose uniquotidienne de BYSTOLIC procure une efficacité soutenue pendant 24 heures.

Les trois essais sur la monothérapie comportaient 2 016 patients (1 811 sous BYSTOLIC et 205 sous placebo) atteints d'hypertension légère ou modérée dont la pression artérielle diastolique (PAD) se situait entre 95 et 109 mm Hg au début de l'étude. Les patients ont reçu soit BYSTOLIC ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Deux de ces essais sur la monothérapie (études 1 et 2) portaient sur 1 716 patients de la population générale de patients atteints d'hypertension. L'âge médian des patients était de 54 ans; 55 % étaient des hommes, 26 % n'étaient pas de race blanche, 7 % étaient atteints de diabète et 6 % présentaient un génotype de métaboliseur lent. Le troisième essai sur la monothérapie (étude 3) visait à évaluer 300 patients de race noire atteints d'hypertension, dont l'âge médian était de 51 ans. Quelque 45 % des patients étaient des hommes, 14 % étaient atteints de diabète et 2,3 % étaient des métaboliseurs faibles.

Résultats des études

Le principal critère d'évaluation des trois essais sur la monothérapie était la variation de la PAD en position assise à la concentration minimale du début de l'étude à la semaine 12. Le critère d'évaluation secondaire était la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en position assise à la concentration minimale par rapport au début de l'étude. Le Tableau 8 présente les réductions de la pression artérielle selon la dose pour chaque étude. Dans toutes les études, la réduction de la moyenne des moindres carrés de la PAD en position assise à la concentration minimale était significativement plus élevée dans les groupes recevant BYSTOLIC à une dose de 5 mg ou plus que dans le groupe recevant le placebo. BYSTOLIC a produit une réduction de la PAD en position assise à la concentration minimale, indépendamment de la race, de l'âge ou du sexe des patients.

La réduction de la moyenne des moindres carrés de la PAS en position assise à la concentration minimale était significativement plus élevée avec BYSTOLIC qu'avec le placebo pour toutes les doses dans l'étude 1, pour la dose de 20 mg dans l'étude 2 et pour les doses de 10 mg et de 20 mg dans l'étude 3.

Tableau 8 – Analyse de la pression artérielle diastolique et systolique en position assise (mm Hg) à la concentration minimale à la semaine 12

^a Selon une analyse de covariance utilisant le traitement comme facteur et des covariables (pression artérielle au départ, vitesse du métabolisme, diabète, sexe, race et groupe d'âge).

^b Selon une comparaison par paire du traitement et du placebo.

MC = moindres carrés, NS = non significatif

L'effet hypotensif de BYSTOLIC a été observé dans les deux semaines suivant le début du traitement et s'est maintenu pendant l'intervalle posologique de 24 heures; en ce qui a trait à l'effet sur la pression artérielle diastolique, le rapport entre les concentrations minimales et maximales variait de 60 à 90 % dans toutes les études pour les doses de BYSTOLIC de 2,5 à 20 mg.

Quelque 28 jours après la fin du traitement par BYSTOLIC, la pression artérielle avait augmenté, sans toutefois atteindre les valeurs de départ. L'arrêt brusque du traitement n'a pas donné lieu à une hypertension de rebond.

Dans l'étude 1, le taux de réponse après 12 semaines de traitement était de 50,0 % pour BYSTOLIC à 2,5 mg, de 50,3 % pour BYSTOLIC à 5 mg, de 53,6 % pour BYSTOLIC à 10 mg et de 59,6 % pour BYSTOLIC à 20 mg, par rapport à 24,7 % pour le placebo (p ≤ 0,001 dans tous les cas). Dans l'étude 2, les taux de réponse étaient de 49,3 %, 66,0 %, 66,8 % et 68,9 % dans le groupe placebo et dans les groupes recevant BYSTOLIC à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg, respectivement (p ≤ 0,009 dans tous les cas). Dans l'étude 3, le pourcentage des patients ayant répondu au traitement était de 36,7 %, 58,0 %, 58,8 % et 64,0 % dans les groupes recevant BYSTOLIC à 2,5 mg, à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg, respectivement, comparativement à un taux de réponse de 26,5 % avec le placebo (p ≤ 0,002 pour les doses de BYSTOLIC de 5 mg ou plus).

La fréquence cardiaque a été évaluée dans toutes les études. Dans l'étude 1, la variation moyenne de la fréquence cardiaque en position assise à la concentration minimale était de +0,2, -4,3, -6,5, -6,5 et -9,7 bpm pour le placebo et BYSTOLIC à 2,5 mg, à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg, respectivement. Les réductions observées avec BYSTOLIC étaient significatives par rapport aux résultats obtenus avec le placebo (p < 0,001 pour les doses de 2,5 à 20 mg). La fréquence cardiaque a également diminué de façon significative à toutes les doses dans l'étude 2. Les réductions moyennes, après soustraction de l'effet du placebo, variaient de -5,1 bpm à -7,2 bpm (p < 0,001 par rapport au placebo). Dans l'étude 3, les diminutions de la fréquence cardiaque en position assise à la concentration plasmatique maximale étaient statistiquement significatives (p < 0,015) pour BYSTOLIC à 5 mg, à 10 mg et à 20 mg.

Hypertension – Études sur le traitement concomitant

Diurétiques

BYSTOLIC à 1 mg, à 5 mg et à 10 mg et l'hydrochlorothiazide (HCTZ) à 12,5 mg et à 25 mg ont été évalués en monothérapie et en association dans le cadre d'une étude de 12 semaines à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, en groupes parallèles et à plan factoriel comportant 12 groupes, menée auprès de 240 patients atteints d'hypertension essentielle légère ou modérée (PAS/PAD moyennes en position assise au début de l'étude : 157,7/100,8 mm Hg). L'âge moyen des patients était de 52 ans et 66 % étaient des hommes. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la variation de la PAD en position assise à la concentration minimale du début de l'étude à la semaine 12. Le Tableau 9 présente les réductions de la pression artérielle selon la dose. Les réductions moyennes de la PAD en position assise à la concentration minimale (le principal critère d'évaluation de l'efficacité) par rapport au début de l'étude étaient statistiquement significatives dans tous les groupes de traitement (p < 0,05 par rapport au début de l'étude). En outre, tous les traitements actifs (monothérapies et associations) se sont révélés plus efficaces que le placebo (p < 0,05). Aucune analyse statistique portant sur la comparaison avec le placebo n'a été réalisée pour le critère d'évaluation secondaire, la PAS en position assise à la concentration minimale.

Tableau 9 – Résumé de la variation moyenne de la pression artérielle (PAS/PAD) (mm Hg) en position assise à la concentration minimale par rapport au début de l'étude chez les patients recevant BYSTOLIC, l'HCTZ ou BYSTOLIC en association avec l'HCTZ

Des réductions significatives de la PAD en position assise à la concentration minimale par rapport au début de l'étude ont été observées dès la deuxième semaine. L'administration de BYSTOLIC en association avec l'HCTZ a entraîné une augmentation significative du pourcentage de patients ayant répondu au traitement par rapport au placebo (p < 0,02). Le taux de réponse a été de 60 %, 85 %, 80 % et 85 % pour l'association BYSTOLIC/HCTZ à 5 mg/12,5 mg, à 5 mg/25 mg, à 10 mg/12,5 mg et à 10 mg/25 mg, respectivement, et de 15 % pour le placebo. BYSTOLIC à 5 mg et à 10 mg administré en association avec l'HCTZ à 12,5 mg et à 25 mg a entraîné des réductions significatives de la fréquence cardiaque de -3 bpm à -10 bpm (p < 0,05 par rapport au placebo) dans tous les groupes ayant reçu le traitement d'association, sauf celui ayant reçu BYSTOLIC à 5 mg/HCTZ à 25 mg.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)

BYSTOLIC administré à raison de 5 mg à 20 mg et le lisinopril administré à raison de 10 mg à 40 mg ont été évalués en monothérapie et en association dans le cadre d'une étude multicentrique de 12 semaines à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et médicament actif et en groupes parallèles comportant 4 groupes, menée auprès de 656 patients atteints d'hypertension diastolique de stade 2 (PAD de 100 mm Hg ou plus). La PAS/PAD moyennes en position assise au début de l'étude étaient de 163,8/104,4 mm Hg. L'âge moyen des patients était de 49,3 ans; 57,8 % étaient des hommes, 14,9 % étaient atteints de diabète et 38,0 % n'étaient pas de race blanche. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la variation de la PAD en position assise à la concentration minimale du début de l'étude à la semaine 6, et le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la variation de la PAS en position assise à la concentration minimale du début de l'étude à la semaine 6.

Le Tableau 10 présente les réductions de la pression artérielle selon le groupe de traitement. L'association BYSTOLIC et lisinopril s'est révélée significativement plus efficace pour réduire la PAD que BYSTOLIC ou le lisinopril en monothérapie (p ≤ 0,001). Tous les traitements actifs (monothérapies et associations) se sont révélés plus efficaces que le placebo (p ≤ 0,0013). Le groupe recevant le traitement d'association a présenté une réduction de la PAD significativement supérieure sur le plan statistique par rapport à l'effet moyen de BYSTOLIC et du lisinopril (p < 0,0001). Des réductions significatives de la PAD en position assise à la concentration minimale par rapport au début de l'étude ont été observées dès la deuxième semaine de traitement.

Tableau 10 – Analyse de la pression artérielle diastolique et systolique en position assise (mm Hg) à la concentration minimale à la semaine 6

ANCOVA, analyse de la covariance; DMMC, différence moyenne selon la méthode des moindres carrés * L'analyse était fondée sur le modèle ANCOVA, le groupe de traitement et le centre d'étude étant utilisés comme facteurs et la valeur au début de l'étude comme covariable.

a [*] comparaison entre le traitement d'association et le placebo, entre le traitement d'association et BYSTOLIC et entre le traitement d'association et le lisinopril

b [*] comparaison entre le traitement d'association et l'effet moyen de BYSTOLIC et du lisinopril

L'association BYSTOLIC et lisinopril s'est révélée significativement plus efficace pour réduire la PAS que BYSTOLIC en monothérapie (p = 0,0470). Le traitement d'association a produit une réduction de la PAS numériquement supérieure par rapport au lisinopril en monothérapie (p = 0,0704). Tous les traitements actifs (monothérapies et associations) se sont révélés plus efficaces que le placebo (p ≤ 0,0033). Le groupe recevant le traitement d'association a présenté une réduction de la PAS significativement supérieure sur le plan statistique par rapport à l'effet moyen de BYSTOLIC et du lisinopril (p = 0,0278).

Après 6 semaines de traitement, le taux de réponse (TA inférieure à 140/90 mm Hg ou à 130/80 mm Hg chez les patients atteints de diabète) était significativement supérieur chez les patients recevant l'association BYSTOLIC et lisinopril, soit 33,9 %, comparativement à 21,6 %, 21,7 % et 7,5 % chez les patients recevant BYSTOLIC en monothérapie, le lisinopril en monothérapie ou le placebo, respectivement (p ≤ 0,0031 pour tous).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë : Les résultats d'études sur l'administration d'une dose unique ont révélé que la toxicité aiguë du nébivolol est faible lorsqu'il est pris par voie orale. Les doses non létales les plus élevées à avoir été évaluées équivalaient à environ 80 et plus de 260 fois la dose maximale recommandée chez l'humain pour le rat et le chien, respectivement, selon la surface corporelle. Des études à dose unique portant sur l'administration de fortes doses de nébivolol ont montré que les rates étaient plus sensibles que les rats mâles, alors qu'il n'existait aucune différence entre les sexes chez la souris et le chien.

Toxicité à long terme : Des études de toxicologie portant sur l'administration orale répétée de doses de nébivolol ont été menées chez la souris pendant 3 mois et chez le rat et le chien pendant 3, 6 et 12 mois. Dans les études sur l'administration répétée menées chez les rongeurs, les organes cibles étaient la rate, les glandes surrénales, les gonades, les poumons et les ganglions lymphatiques; on a observé une diminution du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite, du nombre de globules rouges, ainsi que des taux de cholestérol, de triglycérides et de phospholipides et une augmentation du taux de potassium. Dans l'étude de un an menée chez le rat, la dose sans effet nocif observé relative à ces effets était de 5 mg/kg/jour. L'ASC pour la dose de 5 mg/kg/jour administrée à des rats mâles et à des rates équivalait respectivement à 5,6 et 7,2 fois (métaboliseurs rapides) et à 0,17 et 0,23 fois (métaboliseurs lents) l'exposition maximale anticipée chez l'humain dans le cas d'une dose clinique de 20 mg. Chez le chien, les organes cibles pour le nébivolol étaient la rate et le cœur. Les modifications de l'ECG signalées dans les études chez le chien comprenaient l'allongement des intervalles QTc et QRS lors de l'administration de doses égales ou supérieures à 20 mg/kg et à 40 mg/kg dans les études de 6 et de 12 mois, respectivement. Un prolongement de l'intervalle PR a été observé à des doses égales ou supérieures à 20 et à 10 mg/kg, respectivement. Ces doses étaient au moins 17 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'humain. Dans l'étude de 12 mois, la dose sans effet nocif observé pour les modifications de l'ECG était de 2,5 mg/kg, ce qui correspond à environ deux fois la dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle.

Cancérogénicité : Dans le cadre d'une étude de deux ans sur le nébivolol menée chez la souris, on a noté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des hyperplasies et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig chez les souris mâles à la dose de 40 mg/kg/jour (10 fois la dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle), mais pas à la dose de 10 mg/kg/jour. Ce résultat a été observé uniquement chez la souris (et non chez le rat ou le chien). L'exposition relative des souris mâles et femelles, respectivement, à la dose de 40 mg/kg/jour, équivalait à 343 et 310 fois (métaboliseurs rapides) et à 11 et 10 fois (métaboliseurs lents) l'exposition maximale anticipée chez l'humain après l'administration d'une dose clinique de 20 mg. Dans le cas de la dose de 10 mg/kg/jour, qui n'a pas entraîné d'augmentation de l'incidence des tumeurs à cellules de Leydig, l'exposition relative correspondait à 37 fois (métaboliseurs rapides) et à 1 fois (métaboliseurs lents) l'exposition maximale anticipée chez l'humain après l'administration d'une dose clinique de 20 mg. L'apparition d'hyperplasies et d'adénomes testiculaires à cellules de Leydig était associée à une hausse de la concentration sérique d'hormone lutéinisante attribuable à la diminution de la concentration sérique de testostérone induite par le nébivolol. Aucun signe d'effet tumorigène n'a été observé lors d'une étude de 24 mois menée chez des rats Wistar recevant des doses de nébivolol allant jusqu'à 40 mg/kg/jour; l'exposition relative des mâles et des femelles, respectivement, à une dose de 40 mg/kg/jour, équivalait à 271 et 150 fois (métaboliseurs rapides) et à 8 et 4 fois (métaboliseurs lents) l'exposition maximale anticipée chez l'humain dans le cas d'une dose clinique de 20 mg.

Génotoxicité : Le nébivolol ne s'est pas révélé génotoxique au cours de la batterie de tests auquel il a été soumis (test d'Ames, test in vitro du lymphome de souris avec cellules TK^+/-, test in vitro des aberrations chromosomiques sur lymphocytes du sang périphérique humain, test in vivo de mutation létale récessive liée au sexe chez Drosophila melanogaster et test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de souris).

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez des rats et des souris mâles à des doses égales ou supérieures à 40 mg/kg/jour (20 et 10 fois la dose maximale recommandée chez l'humain, respectivement, selon la surface corporelle). Chez le rat, les effets sur la spermatogenèse ont persisté ou se sont aggravés au cours d'une période de récupération de quatre semaines. Les effets du nébivolol sur les spermatozoïdes des souris se sont toutefois révélés partiellement réversibles.

Chez le rat, on a noté une réduction du poids des petits exposés pendant la période périnatale (fin de la gestation, parturition et allaitement), aux doses de 1,25 et 2,5 mg/kg. Les doses de 5 mg/kg et plus (2,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain) ont entraîné une prolongation de la gestation, une dystocie et une diminution des soins des petits par la mère, ce qui s'est traduit par une augmentation de la mortalité fœtale tardive et de la mortinatalité ainsi que par une réduction du poids des petits à la naissance, de la taille des portées de nouveau-nés vivants et du taux de survie des petits. À la dose 5 mg/kg, le nombre de petits ayant survécu était insuffisant pour que l'on puisse établir la performance de reproduction à partir de l'évaluation des rejetons.

Dans les études au cours desquelles des rates gravides ont reçu du nébivolol pendant l'organogenèse, on a observé une baisse du poids des fœtus aux doses de 20 et 40 mg/kg/jour, lesquelles étaient toxiques pour la mère (10 et 20 fois la dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle). En outre, un léger retard réversible de l'ossification du sternum et de la cage thoracique associé à la baisse du poids des fœtus ainsi qu'une légère augmentation de la résorption sont survenus à la dose de 40 mg/kg/jour (20 fois la dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle). Aucun effet indésirable sur la viabilité embryofœtale, le sexe, le poids ou la morphologie n'a été observé dans les études pendant lesquelles le nébivolol a été administré à des lapines gravides à des doses pouvant atteindre 20 mg/kg/jour (20 fois la dose maximale recommandée chez l'humain selon la surface corporelle).