AG-Bisoprolol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'une hypertension légère à modérée. Il peut être employé seul ou en combinaison avec d’autres agents antihypertenseurs, particulièrement avec les diurétiques thiazidiques.

AG-Bisoprolol n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.

CONTRE-INDICATIONS

AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est contre-indiqué chez les patients avec:

• hypersensibilité au médicament, à l’un de ses ingrédients ou à un composant du contenant.

  Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit pour connaître la liste complète des ingrédients.

• insuffisance cardiaque aiguë, épisodes d’insuffisance cardiaque décompensée nécessitant

  un traitement inotrope par voie intraveineuse, choc cardiogène;

• bloc AV de deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque);
• maladie des sinus ou bloc sino-auriculaire;
• bradycardie avec moins de 60 battements/min avant le début du traitement;
• hypotension (tension artérielle systolique inférieure à 100 mmHg);
• asthme bronchique grave ou maladie pulmonaire obstructive chronique grave;
• stades avancés d’une maladie artérielle périphérique occlusive;
• syndrome de Raynaud;
• phéochromocytome non traité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• acidose métabolique;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Réaction de type allergique : Il peut être plus difficile de traiter les réactions de type allergique chez les patients recevant des β-bloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des β-bloquants et des problèmes liés aux changements liquidiens. L'épinéphrine doit être administrée avec prudence puisqu’elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l'anaphylaxie. D'un côté, des doses plus fortes d'épinéphrine peuvent être requises pour relâcher le bronchospasme alors que, d’un autre côté, ces doses peuvent être associées à une stimulation α-adrénergique excessive menant à une hypertension artérielle, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu'à une potentialisation possible du bronchospasme. Les alternatives à l'utilisation de fortes doses d'épinéphrine comprennent des soins d'appoint vigoureux tels que l'administration de liquides, et l'emploi de β-agonistes tels que le salbutamol ou l'isoprotérénol par voie parentérale pour relâcher le bronchospasme ou la noradrénaline pour vaincre l'hypotension.

Risque de réaction anaphylactique : Pendant qu'ils prennent des β-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent réagir davantage à l'exposition répétée, qu'elle soit accidentelle ou à but diagnostique ou thérapeutique. Ces patients risquent de ne pas répondre aux doses habituelles d'épinephrine utilisées pour traiter des réactions allergiques.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque : La prudence s'impose particulièrement lorsqu'on administre le fumarate de bisoprolol à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque grave. L'innocuité et l'efficacité du bisoprolol administré à des doses supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est une composante vitale qui soutient la fonction circulatoire en présence d'insuffisance cardiaque congestive et l'inhibition par le bêta-blocage comporte toujours le risque potentiel de réduire davantage la contractilité myocardique et d'entraîner une défaillance cardiaque. En général, les β-bloquants sont à éviter chez les patients qui souffrent d'insuffisance cardiaque congestive manifeste.

En revanche, chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque compensée, il peut se révéler nécessaire d’utiliser des β-bloquants. Dans ce cas, il faut les utiliser avec prudence. Le fumarate de bisoprolol agit sélectivement, sans abolir les effets de la digitaline. Par contre, l'effet inotrope positif de la digitaline peut être atténué par l'effet inotrope négatif du fumarate de bisoprolol lorsque les deux médicaments sont utilisés en concomitance. Les effets des β-bloquants et de la digitaline s’additionnent pour ralentir la conduction AV.

Patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque : Chez les patients qui ne présentent aucun antécédent d'insuffisance cardiaque, le maintien d'un effet dépresseur sur le myocarde au moyen d'un β-bloquant peut, dans certains cas, entraîner l'insuffisance cardiaque. Dès les premiers signes ou symptômes d'une insuffisance cardiaque imminente, il faut traiter les patients de façon appropriée et surveiller étroitement leur réponse. Si l'insuffisance cardiaque continue, il faut cesser immédiatement le traitement au fumarate de bisoprolol.

Bradycardie sinusale : Une bradycardie sinusale grave, consécutive à l'activité vagale non opposée suivant un β-blocage, peut survenir avec le fumarate de bisoprolol. Dans de tels cas, la posologie doit être diminuée ou le traitement au fumarate de bisoprolol doit être cessé.

Arrêt soudain d’un traitement au bisoprolol :

Chez certains patients atteints de coronaropathie, on a observé une exacerbation de l’angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire suivant l’arrêt soudain d’un traitement par des β-bloquants. Les patients, surtout ceux atteints d’une coronaropathie, doivent être mis en garde contre l’arrêt de la prise de fumarate de bisoprolol sans supervision médicale. Les patients atteints d’angine ainsi que ceux exempts de coronaropathie manifeste doivent être mis en garde contre un arrêt soudain du fumarate de bisoprolol. On a signalé des cas d’exacerbation sévère de l’angine, de même que d’infarctus du myocarde ou d’arythmies ventriculaires chez des patients souffrant d’angine de poitrine, suite à l’arrêt soudain du traitement par des β-bloquants. Les deux dernières complications peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Ainsi, lorsqu’on prévoit arrêter le fumarate de bisoprolol, la posologie doit être réduite progressivement au cours d’une période d’environ deux semaines. Le patient doit être surveillé étroitement. Il faut maintenir la même fréquence d’administration. Dans des situations où l’urgence plus grande, le traitement par le fumarate de bisoprolol doit être arrêté progressivement et une surveillance plus attentive doit être exercée. Si l’angine s’aggrave considérablement ou si une insuffisance coronarienne aiguë survient, il est recommandé de reprendre promptement, au moins temporairement, le traitement par le fumarate de bisoprolol.

Utiliser avec prudence dans les circonstances suivantes :

L’association du bisoprolol avec des antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec des antiarythmiques de classe I et avec des antihypertenseurs à action centrale n’est généralement pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maladies vasculaires périphériques : Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'une insuffisance artérielle chez les patients qui souffrent de maladies vasculaires périphériques. La prudence s'impose chez de tels individus.

Endocrinien/métabolisme

Thyréotoxicose : Chez les patients souffrant de thyréotoxicose, les effets néfastes possibles d'un emploi prolongé du fumarate de bisoprolol n'ont pas été adéquatement évalués.

Le blocage des récepteurs β-adrénergiques peut masquer les signes cliniques de l'hyperthyroïdie, tels la tachycardie ou ses complications, et donner une fausse impression d’amélioration de l'état du patient. L'arrêt soudain du β-blocage peut être suivi d'une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie ou déclencher une crise thyréotoxique.

Par conséquent, lorsque le traitement au fumarate de bisoprolol doit être arrêté chez de tels patients, la cessation doit être graduelle et les patients étroitement surveillés.

Diabète sucré et hypoglycémie : Les β-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l’hypoglycémie, particulièrement la tachycardie. Le β-blocage peut entraîner une perte de la maîtrise du diabète et retarder le rétablissement à la suite d’une hypoglycémie chez les patients atteints de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant, en particulier chez ceux dont le diabète est instable ou qui ont des antécédents d’hypoglycémie spontanée. Le fumarate de bisoprolol doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Les patients diabétiques recevant du fumarate de bisoprolol doivent être surveillés afin de s’assurer que leur diabète demeure maîtrisé. La dose d’insuline ou d’hypoglycémiants oraux de ces patients pourrait devoir être ajustée.

Ophtalmologique

Syndrome oculo-muco-cutané : Diverse éruptions cutanées ont été signalées avec les β-bloquants, y compris le fumarate de bisoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent la conjonctivite sèche, les éruptions cutanées psoriasiformes, l'otite et la sérosite sclérosante, est survenu lors de l'emploi chronique de l'un des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques (practolol). Ce syndrome n'a pas été observé avec le fumarate de bisoprolol ni avec aucun autre agent de ce type. Néanmoins, les médecins doivent être au courant de la possibilité de telles réactions et cesser le traitement si jamais elles se produisaient.

Considérations périopératoires

Anesthésie et chirurgie : La nécessité ou l’intérêt de l’arrêt des β-bloquants avant une opération majeure fait l’objet de controverses. L’altération de la capacité du cœur à répondre à la stimulation adrénergique réflexe pourrait accroître les risques liés à une anesthésie générale et à des interventions chirurgicales. Les avantages de la poursuite du traitement par un β-bloquant doivent être évalués par rapport aux risques liés à son arrêt chez chaque patient. Il faut toutefois faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le fumarate de bisoprolol avec des agents anesthésiques, notamment avec ceux pouvant exercer un effet dépresseur sur le myocarde.

Chez les patients recevant un traitement par des β-bloquants, les anesthésiques administrés par inhalation peuvent exacerber l’effet cardiodépresseur. Le β-blocage pourrait avoir des effets bénéfiques de réduction de l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant l’anesthésie et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé qu’un β-blocage d’entretien se poursuive en péri-opératoire.

L’anesthésiste doit être mis au courant du β-blocage en raison du potentiel d’interactions avec d’autres médicaments pouvant entraîner de graves bradyarythmies, une atténuation de la tachycardie réflexe et une hypotension, une diminution de la capacité réflexe de compensation de la perte de sang, une hypovolémie et un blocage sympathique régional ainsi qu’une propension accrue pour une bradycardie d’origine vagale. La dominance vagale, si elle survient, peut être traitée au moyen d’atropine (1 à 2 mg par voie i.v.).

Certains patients recevant des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques ont été sujets à une grave hypotension prolongée durant l'anesthésie. On a également signalé des cas où il a été difficile de rétablir les battements cardiaques et de les maintenir (voir aussi SURDOSAGE). Les anesthésiques inhalés modernes sont généralement bien tolérés, mais des agents plus anciens (éther, cyclopropane, méthoxyflurane, trichloréthylène) ont parfois été associés à un collapsus circulatoire grave en présence de β-bloquants. Si l’on estime nécessaire de retirer un traitement β-bloquant avant la chirurgie, cela devrait se faire progressivement et être complété environ 48 heures avant l’anesthésie.

Lors d’une chirurgie d'urgence, étant donné que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif des récepteurs β-adrénergiques, ses effets peuvent être renversés, au besoin, par des doses suffisantes d'agonistes tels que l'isoprotérénol ou la noradrénaline.

Phéochromocytome : Lorsqu’un β-bloquant est prescrit à un patient atteint d’un phéochromocytome, un traitement par un alpha-bloquant doit être administré de façon concomitante. Le traitement par le β-bloquant ne doit être commencé qu’une fois celui par l’alpha-bloquant instauré.

Rénal/ hépatique.

Dysfonction rénale ou hépatique : Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à intervalles réguliers durant un traitement prolongé. Les changements hémodynamiques survenant à la suite d’un β-blocage pourraient altérer encore davantage la fonction rénale des patients atteints d’une néphropathie grave. L’utilisation de β-bloquants, lesquels sont principalement excrétés par les reins, pourrait requérir un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité chez les patients atteints d’une dysfonction rénale grave, y compris d’une insuffisance rénale. Une insuffisance hépatique peut faire augmenter la biodisponibilité du bisoprolol et réduire sa clairance totale, entraînant une élévation de sa concentration plasmatique. Par conséquent, celui-ci doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. La prudence s’impose lors de l’ajustement de la dose chez les insuffisants hépatiques ou rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Respiratoire

Affections bronchospastiques : En règle générale, les patients souffrant de maladies pulmonaires bronchospastiques ne doivent pas recevoir de β-bloquants. Par contre, étant donné que le fumarate de bisoprolol est relativement β₁-sélectif, il peut être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies bronchospastiques qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou qui ne peuvent les tolérer. Étant donné que la β₁-sélectivité n'est pas absolue, la dose la plus faible de fumarate de bisoprolol doit être utilisée et un β₂-agoniste

(bronchodilatateur) doit être administré de façon concomitante. Chez les patients prenant déjà un traitement avec bronchodilatateurs, la dose doit parfois être augmentée. Le bisoprolol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’asthme bronchique important ou d’une maladie pulmonaire obstructive chronique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Peau

Diverses éruptions cutanées ont été signalées avec les β-bloquants. Des réactions croisées peuvent se produire entre les β-bloquants, par conséquent des substitutions au sein du groupe n’empêcheront pas nécessairement l’apparition de symptômes.

Populations particulières

Femmes enceintes : Le bisoprolol a des effets pharmacologiques qui peuvent être nocifs pour une grossesse, un fœtus ou un nouveau-né. D’une manière générale, les β-bloquants adrénergiques réduisent la perfusion placentaire, ce qui a été associé à un retard de croissance, une mort intra-utérine, un avortement ou un travail précoce. Des effets indésirables (p. ex., hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si le traitement avec des β-bloquants adrénergiques est nécessaire, les β1-bloquants adrénergiques sélectifs sont préférables.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé au cours d’une grossesse à moins d’être manifestement nécessaire. Si un traitement avec du bisoprolol est jugé nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, d’autres traitements doivent être envisagés. Le nouveau-né doit être surveillé de près. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les trois premiers jours.

Des études chez le rat ont révélé que le bisoprolol et/ou ses métabolites traversent le placenta et se rendent jusqu’au fœtus.

L’administration de bisoprolol à des doses orales de ≥ 50 mg/kg/jour à des rates gravides ou ≥ 12,5 mg/kg/jour à des lapines gravides a provoqué une toxicité embryofœtale, des résorptions et des avortements. La dose sans effet pour la toxicité embryofœtale et la mortalité était de 40 mg/kg/jour (ce qui correspond à des concentrations plasmatiques du médicament [ASC] 11 fois celle attendue chez l’humain après 10 mg/kg/jour de bisoprolol) pour les rats et de 10 mg/kg/jour pour les lapins (ce qui correspond à une ASC inférieure à celle attendue chez l’humain après des doses de 10 mg/kg/jour). Aucun signe d’effets tératogènes du bisoprolol n’a été observé à toutes les doses chez le rat ou le lapin.

Femmes qui allaitent : Le bisoprolol et/ou ses métabolites ont été trouvés dans le lait des rates en lactation.

Le traitement des rates avec du bisoprolol à des doses orales de 150 mg/kg/jour à partir de la fin de la gestation et pendant la période de lactation a été associé à une diminution du poids à la naissance de la progéniture et à un développement physique retardé. La dose sans effet (50 mg/kg) pour ces effets correspondait à une ASC environ 14 fois supérieure à celle attendue chez l’humain.

Il n’y a pas de données sur l’excrétion de bisoprolol dans le lait maternel humain ou l’innocuité de l’exposition au bisoprolol chez les nourrissons. Par conséquent, l’allaitement est déconseillé pendant l’administration de bisoprolol.

Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité du produit chez les enfants n'ont pas été établies.

Gériatrie : Le fumarate de bisoprolol a été utilisé chez des patients âgés souffrant d'hypertension artérielle essentielle. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire sur la base de l’âge seulement; toutefois, la prudence est de mise chez les patients âgés de plus de 80 ans étant donné que les données pour ce groupe d’âge sont limitées. Les ralentissements de la fréquence cardiaque observés étaient légèrement plus marqués chez les patients âgés que chez les sujets jeunes et avaient tendance à croître avec l'augmentation de la dose.

Surveillance et essais de laboratoire

Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à intervalles réguliers durant un traitement prolongé avec le fumarate de bisoprolol.

Effet sur la capacité de conduire et d’utiliser de la machinerie

Le bisoprolol peut provoquer des vertiges ou de la fatigue (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et, par conséquent, peut nuire à la capacité du patient à conduire ou à utiliser de la machinerie. Dans une étude chez des patients présentant une coronaropathie, le bisoprolol n’a pas altéré la performance lors de la conduite d’un véhicule. Toutefois, en raison des variations individuelles dans les réactions au médicament, l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie peut être diminuée. Cela doit être pris en considération, en particulier au début du traitement et lors d’un changement de médicament, ainsi que conjointement avec l’alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo et regroupant 404 patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée, les effets indésirables les plus souvent signalés (>2 %), associés ou non à la prise du médicament, ont été: arthralgie (2,7%), étourdissements (3,5 %), céphalées (10,9 %), insomnie (2,5 %), diarrhée (3,5 %), nausées (2,2 %), toux (2,5 %), pharyngite (2,2 %), rhinite (4,0 %), sinusite (2,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,0 %), fatigue (8,2 %) et œdème périphérique (3 %).

En tout, 187 patients sur 404 (46,3 %) ont signalé au moins une manifestation indésirable. Dans l'ensemble, la gravité des manifestations rapportées était légère à modérée.

Vingt-sept patients sur 404 (6,7 %) ont cessé le traitement en raison d'un évènement indésirable ou d'une maladie intercurrente.

Le tableau suivant (Tableau 1) présente les manifestations indésirables, associées ou non à la prise du médicament, signalées par >1 % de tous les patients (n=404) inscrits aux deux essais contrôlés par placebo portant sur le fumarate de bisoprolol administré en doses uniquotidiennes de 2,5 - 40 mg. Les effets indésirables du médicament qui semblent liés à la dose sont la bradycardie, la diarrhée, l'asthénie, la fatigue et la sinusite. Étant donné que l'incidence de la bradycardie est de 0,5 %, c'est la seule manifestation indésirable liée à la dose qui ne figure pas ci-dessous. (Tableau 1).

Tableau 1-Manifestations indésirables (> 1 %): Essais contrôlés par placebo (n=404)

Douleurs thoraciques 6 (1,5) Fatigue 33 (8,2) Œdème périphérique 12 (3,0)

Dans le volet d'extension d'une étude prolongée ouverte, regroupant 144 patients hypertendus, les effets indésirables les plus souvent signalés (>2 %), associés ou non à la prise du médicament ont été : arthralgie (4,2 %), myalgie (2,1 %), crampes musculaires (2,1 %), étourdissements (4,9 %), céphalées (8,3 %), otalgie (2,1 %), impuissance (2,1 %), baisse de la libido (2,1 %), douleurs abdominales (2,1 %), diarrhée (2,8 %), bronchite (2,8 %), toux (4,2 %), pharyngite (4,2 %), rhinite (8,3 %), sinusite (4,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (6,9 %), dorsalgie (2,1 %), douleurs thoraciques (2,1 %), fatigue (6,9 %), fièvre (2,1 %), œdème périphérique (3,5 %), algie (2,1 %) et blessure traumatique (2,1 %).

Les manifestations indésirables signalées étaient en général de gravité légère à modérée. Soixante-dix-neuf patients sur 144 (54,9 %) ont signalé au moins une manifestation indésirable. Sur l'ensemble des patients inscrits, 12 (8,3 %) ont cessé le traitement en raison d'effets indésirables ou de maladies intercurrentes.

Le tableau ci-dessous (Tableau 2) présente les manifestations indésirables signalées par au moins 1 % des patients (n = 144) inscrits à la portion d'extension de cette étude prolongée, ouverte, au cours de laquelle les patients recevaient des doses de fumarate de bisoprolol allant de 5 à 20 mg/jour.

Tableau 2-Manifestations indésirables (> 1 %) : Extension d’une étude prolongée ouverte (n=144)

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Ce qui suit est la liste des manifestations indésirables spontanées signalées avec le fumarate de bisoprolol depuis son arrivée sur le marché américain et sur certains marchés de pays européens. Dans ces cas, ni l'incidence, ni le lien de cause à effet n'ont pu être déterminés avec précision. Les manifestations indésirables sont énumérées par système de l’organisme comme suit :

SNC (Système nerveux central)

Étourdissements, vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence, baisse de la concentration/mémoire, aphasie, insomnie, contractions musculaires (involontaires), parésie, troubles du sommeil, somnolence, syncope, sensation de picotements, coma, encéphalopathie, trouble de la parole, hallucinations, confusion.

Système nerveux autonome

Sécheresse de la bouche.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, hypotension, dyspnée à l'effort, embolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque gauche, infarctus du myocarde, pseudo-syndrome de Raynaud, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, insuffisance circulatoire, bloc AV, arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation ventriculaire, arythmie.

Peau

Éruptions cutanées, prurit, alopécie, œdème de Quincke, dermatite exfoliative, hyperpigmentation, éruptions psoriasiformes, photosensibilité cutanée, nécrolyse épidermique,

érythème multiforme, sclérodermie, décoloration de la peau, urticaire.

Organes sensoriels

Douleur/pression oculaire, larmoiement anormal, dysgueusie, agueusie, anosmie, conjonctivite, troubles visuels, réduction du larmoiement (à considérer si le patient utilise des lentilles).

Endocrine/Métabolique

Hypoglycémie.

Respiratoire

Asthme/bronchospasme, dyspnée, essoufflement, œdème pulmonaire, pneumonite, insuffisance respiratoire, rhinite allergique.

Hématologique

Purpura, vascularite, ischémie périphérique.

Gastro-intestinal

Nausée, vomissements, diarrhée et constipation.

Musculosquelettique

Crampes musculaires, contractions musculaires/tremblements, arthralgie, myalgie.

Génito-urinaire

Maladie de La Peyronie, galactorrhée, mastalgie, mortinaissance.

Général

Fatigue, asthénie, malaises, œdème, gain pondéral, décès, sclérodermie, effet de surdosage, asthénie.

Anomalies des analyses de laboratoire

Lors des essais cliniques, les changements les plus fréquemment signalés sur le plan des analyses de laboratoire ont été une augmentation des triglycérides sériques, mais cette observation n'a pas été constante.

Des anomalies hépatiques sporadiques ont été signalées. Dans le cadre de deux études contrôlées américaines sur le fumarate de bisoprolol contre placebo, administré pendant 4 à 12 semaines, l'incidence d'élévation de l’AST et de l’ALT entre 1 à 2 fois la normale a été de 3,9 % avec le fumarate de bisoprolol comparativement à 2,5 % avec le placebo. Aucun patient n'a présenté des élévations supérieures à deux fois la normale.

Dans le cadre d'études de longue durée, non contrôlées, sur un traitement de 6 à 18 mois au fumarate de bisoprolol, l'incidence d'une élévation concomitante de l’AST et de l’ALT de 1 ou 2 fois la normale a été de 6,2 %. L'incidence des occurrences multiples a été de 1,9 %. Pour des élévations de l’AST et de l’ALT équivalant à plus de deux fois la normale, l'incidence a été de 1,5 %. L'incidence des occurrences multiples a été de 0,3 %. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des maladies sous-jacentes, ou sont rentrées dans l'ordre tout en poursuivant le traitement au fumarate de bisoprolol.

Parmi les autres anomalies observées sur le plan des analyses de laboratoire, mentionnons de légères augmentations de l'acide urique, de la créatinine, de l'azote uréique du sang, du potassium sérique, de la glycémie et du phosphore, et une baisse des leucocytes et des plaquettes. Ces phénomènes n'ont généralement pas eu d'importance clinique et ont rarement entraîné l'arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme avec d'autres β-bloquants, des conversions d'anticorps antinucléaires (ANA) ont aussi été signalées avec le fumarate de bisoprolol. Environ 15 % des patients inscrits aux études de longue durée ont présenté une séroconversion bien qu'environ le tiers de ces patients se soient par la suite reconvertis à un statut séronégatif tout en poursuivant leur traitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Généralités

La clairance du bisoprolol est répartie également entre l’élimination rénale du médicament inchangé et le métabolisme hépatique, la clairance rénale représentant au moins 50 % de la dose. Le reste est soumis à un métabolisme, principalement par le CYP3A4, avec une contribution mineure de CYP2D6. Les concentrations plasmatiques de bisoprolol devraient augmenter au cours de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 par un facteur ne dépassant pas deux et diminuer au cours de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4. En raison du rôle mineur du CYP2D6 dans le métabolisme du bisoprolol, les inhibiteurs du CYP2D6 et les différences génétiques dans l’activité du CYP2D6 ne modifient pas de façon significative les concentrations plasmatiques de bisoprolol. Le bisoprolol peut augmenter les concentrations plasmatiques des autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et possiblement de ceux métabolisés par le CYP2D6.]

Tableau 3 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende: É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique, RC = Rapport de cas, L = Littérature

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Hypertension légère à modérée

Dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée, la posologie d’AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) doit être individualisée selon les besoins du patient avec un ajustement posologique progressif jusqu’à l’obtention du niveau de réponse optimal. La dose initiale habituelle est de 5 mg une fois par jour, en monothérapie ou associée à un diurétique. Si la réponse à la dose de 5 mg est insuffisante, la dose peut être augmentée à 10 mg puis, si nécessaire, à 20 mg une fois par jour. La gamme posologique efficace habituelle est de 5 mg à 20 mg, prise une fois par jour. L'intervalle approprié pour l'ajustement des doses est de

2 semaines.

La dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Patients avec insuffisance rénale ou hépatique :

Chez les patients présentant une atteinte hépatique (hépatite ou cirrhose) ou une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min) comme chez les autres patients, la dose quotidienne initiale doit être de 5 mg. Compte tenu du risque d'accumulation, il faut faire preuve de prudence lors de l'ajustement posologique. Puisque des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable, il n'est pas nécessaire de remplacer le médicament chez les patients sous dialyse

Modification du traitement :

Si la dose maximale recommandée n’est pas bien tolérée, une réduction progressive de la dose peut être envisagée. En cas d’aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension ou de la bradycardie, un réexamen de la posologie du médicament administré en concomitance est recommandé. Il peut également s’avérer nécessaire de réduire temporairement la dose de bisoprolol ou d’envisager une interruption.

La réintroduction et/ou l’augmentation progressive de la dose de bisoprolol doivent toujours être envisagées lorsque le patient se stabilise à nouveau.

Si une interruption est envisagée, une diminution progressive de la dose est recommandée, car un sevrage brusque peut entraîner une détérioration aiguë de l’état du patient.

Gériatrie

Chez les sujets âgés, il n'est habituellement pas nécessaire d'ajuster la dose, à moins qu'on se trouve également en présence d'une dysfonction rénale ou hépatique importante (voir PRÉCAUTIONS).

Pédiatrie

Puisqu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du fumarate de bisoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut pas être recommandée chez les enfants.

SURDOSAGE

Les signes les plus courants auxquels il faut s'attendre avec un surdosage de β-bloquants sont la bradycardie, l'hypotension, l'insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l'hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage ont été signalés avec le fumarate de bisoprolol. De la bradycardie et/ou de l’hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis. En général, en cas de surdosage, le traitement au fumarate de bisoprolol doit être cessé et on doit administrer un traitement d'appoint approprié en fonction des symptômes. Les patients doivent être étroitement surveillés. Selon des données limitées, le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable.

En se basant sur les actions pharmacologiques attendues et les recommandations concernant d'autres β-bloquants, les mesures générales suivantes sont à envisager lorsque la situation clinique le justifie :

Bradycardie

Administrer de l'atropine par voie i.v. Si la réponse n'est pas satisfaisante, on peut administrer avec prudence de l'isoprotérénol ou un autre agent exerçant des propriétés chronotropes positives. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'installer un stimulateur cardiaque transveineux. Le glucagon i.v. a été décrit comme étant utile.

Hypotension

Des liquides i.v. et des vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine doivent être administrés. Il faut surveiller continuellement la tension artérielle. Le glucagon par voie i.v. peut s'avérer utile.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Il faut surveiller les patients étroitement et les traiter au moyen d'une perfusion d'isoprotérénol ou au moyen d'un stimulateur cardiaque transveineux selon le cas.

Insuffisance cardiaque congestive

Instaurer le traitement standard (c.-à-d., digitaliques, diurétiques, agents inotropes, agents vasodilatateurs). Le glucagon a été rapporté comme étant utile.

Bronchospasme

Administrer un traitement bronchodilatateur comme l'isoprotérénol ou la terbutaline (β₂-agonistes) et/ou de l'aminophylline par voie i.v.

Hypoglycémie

Administrer du glucose par voie i.v.

Selon la gravité des symptômes, le traitement peut nécessiter des soins de soutien intensifs et l'appareillage nécessaire au maintien des fonctions cardiaque et respiratoire.

Il faut se rappeler que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif de l'isoprotérénol et, par conséquent, on peut s’attendre à ce que de fortes doses d'isoprotérénol renversent bon nombre des effets de doses excessives de fumarate de bisoprolol. Par contre, il ne faut pas faire abstraction des complications liées à un excès d'isoprotérénol.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) est un agent synthétique inhibiteur des récepteurs adrénergiques β₁-sélectif (cardiosélectif) sans activité stabilisatrice de la membrane significative ou d’activité sympathomimétique intrinsèque dans l’éventail de ses doses thérapeutiques. Par contre, cet effet préférentiel n’est pas absolu et, à de fortes doses, le bisoprolol peut aussi inhiber les récepteurs β₂-adrénergiques, localisés principalement dans les muscles bronchiques et vasculaires.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de ses effets antihypertenseurs n’a pas encore été complètement élucidé. Les facteurs impliqués pourraient être :

• L'antagonisme des récepteurs β-adrénergiques dans la réduction du débit cardiaque.
• L'inhibition de la libération de rénine par les reins.
• La diminution du débit sympathique tonique à partir des centres vasomoteurs cérébraux. Chez des volontaires normaux, le traitement au fumarate de bisoprolol a entraîné une réduction de la tachycardie à l'effort et de la tachycardie induite par l'isoprotérénol. L'effet maximum est survenu 1 à 4 heures après l'administration de la dose. Les effets ont persisté pendant 24 heures à des doses égales ou supérieures à 5 mg.

Des études électrophysiologiques chez l'homme ont démontré que le fumarate de bisoprolol ralentit significativement la fréquence cardiaque, augmente le temps de récupération du nœud sinusal, prolonge les périodes réfractaires du nœud AV et, lors d'une stimulation auriculaire rapide, prolonge la conduction nodale AV.

Le fumarate de bisoprolol est bien absorbé suivant son administration orale. La biodisponibilité absolue après une dose de 10 mg est supérieure à 80 %. L'absorption n'est pas affectée par la présence d'aliments. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est inférieur à 20 %.

Sa liaison aux protéines sériques est d'environ 30 %. Les pics plasmatiques s'observent dans les 2 à 4 heures suivant l'administration de 5 à 20 mg et les valeurs moyennes des pics varient de 16 ng/mL avec une dose de 5 mg à 70 ng/mL avec une dose de 20 mg. L’administration uniquotidienne du fumarate de bisoprolol donne lieu à une variabilité interindividuelle des pics plasmatiques d’un facteur moindre que 2. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 9 à 12 heures et elle est légèrement plus longue chez les sujets âgés, en partie en raison d'une diminution de la fonction rénale chez cette population. L'état d'équilibre est atteint en l'espace de 5 jours avec l'administration uniquotidienne. Chez les populations jeunes et âgées, l'accumulation plasmatique est faible. Le facteur d'accumulation varie de 1,1 à 1,3 et correspond à celui auquel on pourrait s'attendre d’une cinétique de premier ordre et d'une posologie uniquotidienne. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée entre 5 et 20 mg. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont semblables.

L’élimination du fumarate de bisoprolol est divisée également entre les voies rénales et non rénales, environ 50 % de la dose apparaissant sous forme inchangée dans l'urine et le reste Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

apparaissant sous forme de métabolites inactifs. Chez l'humain, les métabolites connus sont instables ou ne sont dotés d'aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2 % de la dose est excrété dans les selles. Le fumarate de bisoprolol n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (débrisoquine hydroxylase).

Chez les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min, la demi-vie plasmatique est augmentée par un facteur d'environ 3 comparativement aux sujets sains.

Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique, la vitesse d'élimination du fumarate de bisoprolol est plus variable et significativement plus lente que chez les sujets sains, avec une demi-vie plasmatique allant de 8,3 à 21,7 heures.

Pharmacodynamique

L’effet principal du fumarate de bisoprolol est son effet chronotrope négatif, résultant en une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort. On note une baisse du débit cardiaque au repos et à l’effort, peu de changement au niveau du volume d’éjection, et seulement une légère hausse de la pression auriculaire droite ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou à l’effort.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés d’AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) doivent être conservés entre 15-30 ºC. Aucune autre condition particulière d’entreposage n’est nécessaire.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

5 mg : Comprimé pelliculé rose pâle rond, biconvexe gravé « 5 » sur une face et ligne de cassure sur l'autre face. Disponible en bouteilles de plastique blanches de 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux : Amidon de maïs, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, laque d’aluminium jaune FD&C No.6, laque d’aluminium FD&C Rouge n ⷪ 40, phosphate de calcium dibasique anhydre, poly(éthylène glycol), poly(sorbate) 80 et stéarate de magnésium.

10 mg : Comprimés pelliculés blancs ronds, biconvexes, gravés « 10 » sur une face et unis sur l'autre face. Disponible en bouteilles de plastique blanches de 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux : Amidon de maïs, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, phosphate de calcium dibasique anhydre, poly(éthylène glycol), poly(sorbate) 80 et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : fumarate de bisoprolol

Nom chimique : (+/-)-1- [4- [[2- (1-Méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3- [1-méthyléthyl)amino] -2-propanol (E) -2-butènedioate (2:1) (sel)

Formule développée:

CH3O

CH3

Formule moléculaire : (C₁₈ H₃₁NO₄)_{2 ꞏ} C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 766,96 g/mol

Description : Poudre blanche cristalline

Valeurs de pH : pH d’une solution de 1 % : 6,0 et 7,0

pKa : Mesurée par dosage potentiométrique, la valeur du pKa de la base libre du fumarate de bisoprolol est de 9,5. Les valeurs des pKa de l’acide fumarique sont de 3,03 et de 4,44.

Point de fusion : 100 – 103 ºC par méthode capillaire.

Pouvoir rotatoire spécifique : Le fumarate de bisoprolol est un mélange racémique d’énantiomères S (-) et R (+). Lors de l’essai de déviation optique du matériau, le pouvoir rotatoire spécifique était de zéro, tenant compte de l’erreur sur la mesure.

Coefficient de partage : 0,129

Solubilités : Le fumarate de bisoprolol est soluble dans l’eau et le méthanol.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à double insu, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique, croisée de ^PrAG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol), comprimés à 10 mg (Angita Pharma Inc.) et ^PrSandoz Bisoprolol (fumarate de bisoprolol), comprimés à 10 mg (Sandoz Canada Inc.) a été menée chez 24 sujets sains, adultes, mâles et dans des conditions à jeun. Les données de biodisponibilité comparative des 23 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^{1 Pr}AG-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) comprimés à 10 mg (Angita Pharma Inc.) ^{2 Pr}Sandoz Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) comprimés à 10 mg (Sandoz Canada Inc.) ³ Exprimé sous forme de médiane (étendues) uniquement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) uniquement

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie humaine

La β₁-sélectivité du fumarate de bisoprolol a été démontrée lors d’essais chez les animaux et les humains. Lorsqu’il a été utilisé à doses thérapeutiques, aucun effet n’a été noté sur la densité des récepteurs β₂-adrénergiques. Des essais sur la fonction respiratoire ont été effectués chez des volontaires, des patients asthmatiques et des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) en effectuant des épreuves fonctionnelles respiratoires. Les doses de fumarate de bisoprolol utilisées variaient de 5 à 60 mg, celles d’aténolol de 50 à 200 mg, celles de métoprolol de 100 à 200 mg et celles de propranolol de 40 à 80 mg. Dans certaines études, on a observé une légère augmentation asymptomatique de la résistance des voies aériennes (RVA) et une baisse du volume expiratoire forcé (VEF₁) lorsque des doses de 20 mg ou plus de fumarate de

bisoprolol étaient utilisées, ce qui est similaire à la légère augmentation de la RVA observée avec les autres β-bloquants cardiosélectifs. Les changements causés par le β-blocage avec tous les agents ont pu être renversés par un traitement avec des bronchodilatateurs. Pharmacodynamique

Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique β₁-sélectif sans activité stimulante intrinsèque ou stabilisatrice de la membrane pertinente. Il ne présente qu’une très faible affinité pour les récepteurs β₂ des muscles lisses des bronches et des vaisseaux ou les récepteurs β₂ se rapportant à la régulation métabolique. Par conséquent, on ne s’attend généralement pas à ce que le bisoprolol ait une influence sur la résistance des voies respiratoires ou les effets métaboliques médiés par le β₂. Sa sélectivité β₁ va au-delà de la plage posologique thérapeutique. Cependant, sa sélectivité β₁ n’est pas absolue; à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg, le bisoprolol peut également inhiber les récepteurs β₂-adrénergiques.

Les effets hémodynamiques du bisoprolol sont ceux que l’on peut attendre d’un blocage des récepteurs β-adrénergiques. Outre l’effet chronotrope négatif résultant en une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort, il y a, comme démontré dans des études aiguës avec une administration intraveineuse, une baisse du débit cardiaque au repos et à l’effort, avec seulement peu de changement dans le volume d’éjection systolique et une légère augmentation de la pression dans l’oreillette droite au repos ou à l’effort. La diminution du débit cardiaque est en corrélation avec la réduction de la fréquence cardiaque, et les augmentations observées dans la résistance périphérique totale et la résistance artérielle pulmonaire après une administration aiguë sont considérés comme liées à des changements autonomes réflexes résultant des effets chronotropes négatifs et des légers effets inotropes négatifs.

L’administration intraveineuse aiguë de 10 mg de bisoprolol à des patients hypertendus à réduit le débit de filtration glomérulaire (DFG), le flux sanguin rénal (FSR) et l’activité rénine plasmatique (ARP), tandis que la résistance vasculaire rénale a été réduite après un traitement à court terme (10 mg de bisoprolol par voie buccale pendant quatre semaines) sans changement significatif du FSR, du DFG ou de l’ARP. Les taux d’adrénaline (épinéphrine) et de noradrénaline (norépinéphrine) sont également restés inchangés après le traitement de quatre semaines chez les patients hypertendus.

Le bisoprolol présente le même schéma d’effets électrophysiologiques cardiaques que les autres agents de blocage β-adrénergiques. Il agit sur les parties du système de conduction qui sont influencées par le système nerveux sympathique. Dans les études électrophysiologiques, il a réduit la fréquence cardiaque, prolongé la conduction nodale sino-auriculaire (SA) et auriculo-ventriculaire (AV) et prolongé les périodes réfractaires des nœuds SA et AV. Il n’y avait aucun effet statistiquement significatif sur la période réfractaire auriculaire effective chez les patients ayant des antécédents de syncope ou d’arythmie cardiaque. Cependant, chez les patients présentant une coronaropathie, il y avait une petite augmentation significative des périodes réfractaires effectives et fonctionnelles auriculaires droites. La période réfractaire effective ventriculaire droite a été temporairement prolongée lors d’une étude chez les patients atteints d’une maladie coronarienne, mais la pertinence clinique de cette faible augmentation est incertaine. Les intervalles RR et PR ont été augmentés et les intervalles QTc réduits, mais tous les paramètres sont restés dans les limites normales après la prise de bisoprolol.

Pharmacocinétique

Absorption : Le bisoprolol est presque complètement (> 90 %) absorbé par le tractus

gastro-intestinal et, en raison de son faible métabolisme de premier passage d’environ 10 % à 15 %, présente une biodisponibilité absolue d’environ 85 à 90 % après l’administration orale. La biodisponibilité n’est pas touchée par la nourriture. Le médicament présent une cinétique linéaire et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée pour l’intervalle de dose de 5 à 20 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en deçà de 2 à 3 heures.

Distribution : Le bisoprolol est largement distribué. Le volume de distribution est de 3,5 L/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 35 %; aucune absorption dans des cellules sanguines humaines n’a été observée.

Métabolisme : Chez l’humain, seules des voies métaboliques oxydatives ont été détectées, sans conjugaison ultérieure. Tous les métabolites, étant très polaires, sont éliminés par voie rénale. Les principaux métabolites dans le plasma humain et l’urine se sont révélés être sans activité pharmacologique. Des données in vitro provenant d’études sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le bisoprolol est principalement métabolisé par le CYP3A4 (~ 95 %), le CYP2D6 jouant un rôle mineur seulement. La contribution mineure du CYP2D6 au métabolisme du bisoprolol qui est observée in vitro est compatible avec les données in vivo chez les métaboliseurs importants et restreints de la débrisoquine, qui n’ont révélé aucune différence entre les deux groupes de métaboliseurs. Le bisoprolol est un racémate comprenant les énantiomères R et S. La clairance intrinsèque par le CYP3A4 humain recombinant semble être non-stéréosélective tandis que le métabolisme par le CYP2D6 est stéréosélectif (R/S = 1,50).

Élimination : La clairance du bisoprolol est répartie également entre l’élimination rénale du médicament inchangé (~ 50 %) et le métabolisme hépatique (~ 50 %), produisant des métabolites qui sont également excrétés par voie rénale. La clairance totale du médicament est de 15,6 ± 3,2 L/h, la clairance rénale étant de 9,6 ± 1,6 L/h. Dans une étude avec du bisoprolol marqué au ₁₄C, l’excrétion urinaire et fécale totale était de respectivement 90 ± 2,7 % et 1,4 ± 0,1 % de la dose (moyenne ± erreur-type de la quantité récupérée par rapport à la dose totale en 168 heures). Le bisoprolol a une demi-vie d’élimination de 10 à 12 heures.

Insuffisance rénale : Puisque la clairance du bisoprolol est répartie également entre l’élimination rénale du médicament inchangé (~ 50 %) et le métabolisme hépatique (~ 50 %), le facteur de l’accumulation plasmatique du bisoprolol chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique complète ne doit pas être supérieur à 2. Dans une étude menée chez des patients ayant une clairance de la créatinine moyenne de 28 mL/min, le facteur de l’accumulation plasmatique était inférieur à 2, et il a été montré que l’ASC, le t1/2 et la Cmax augmentent à mesure que la clairance de la créatinine chute. Selon ces études menées chez des patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n’est normalement nécessaire jusqu’à la dose maximale de 10 mg de bisoprolol.

Insuffisance hépatique : Il n’y avait aucune différence importante sur le plan clinique dans la pharmacocinétique du bisoprolol entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une fonction hépatique altérée. Aucune réduction de la dose n’est donc nécessaire chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère à modérée. La fonction rénale doit être surveillée chez les patients souffrant d’une maladie hépatique grave, car une insuffisance rénale peut survenir et nécessiter une réduction de la dose jusqu’à la dose maximale de 10 mg de bisoprolol.

Insuffisance cardiaque chronique : Dans une petit sous-étude de l’étude CIBIS II chez les patients présentant une ICC (NYHA III) et prenant 10 mg de bisoprolol, l’ASC à l’état stationnaire était supérieure, le t_1/2 était plus long (17 ± 5 heures) et la clairance était inférieure à celle des volontaires sains, les valeurs étant similaires à celles observées chez les patients présentant une insuffisance rénale. La pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients atteints d’ICC et présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique concomitante n’a pas été étudiée, mais une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire chez ces patients.

Personnes âgées : Il a été constaté que certains paramètres pharmacocinétiques (t_1/2, ASC, C_max) étaient plus importants chez les personnes âgées comparativement aux jeunes, ce qui semble être dû à une réduction de la clairance rénale chez les personnes âgées. Cependant, les différences pharmacocinétiques entre les jeunes et les personnes âgées sont peu susceptibles d’être cliniquement significatives, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge seulement.

Après une administration orale de fumarate de bisoprolol à 5 mg à des sujets sains à jeun, une concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) de bisoprolol d’environ 21,6 ng/mL a été atteinte en environ 1,6 heure (T_max).

TOXICOLOGIE

Des études de toxicité chez les animaux ont démontré que le fumarate de bisoprolol possède une grande marge de sécurité. Lors d’essais à doses multiples chez le rat et le chien, les effets observés étaient liés aux effets pharmacologiques et/ou étaient des effets de classe aussi connus des autres β-bloquants et n’étaient donc pas spécifiques au fumarate de bisoprolol. Chez le rat, lorsque de hauts multiples des doses thérapeutiques humaines étaient utilisés, on a observé une augmentation des triglycérides sériques, des foyers de nécrose myocardique, une augmentation de la taille/masse du cœur et une phospholipidose pulmonaire. Chez le chien, le seuil de tolérance pour le fumarate de bisoprolol a été déterminé par ses effets pharmacologiques (c.-à-d. hypotension) résultant en décès. Des augmentations des triglycérides sériques et des corps d’inclusion hépatocytaires ont également été observés chez le chien.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du fumarate de bisoprolol a été étudiée chez les souris, les rats et les chiens. Les tableaux 4A et 4B ci-dessous présentent un résumé des résultats obtenus lors des essais effectués.

Tableau 4A : Toxicité aiguë - Fumarate de bisoprolol en monothérapie

Tableau 4B : Toxicité aiguë – Fumarate de bisoprolol /HCTZ

(Combinaison 1:2,5)

Chez la souris et le rat, les signes cliniques étaient les suivants : baisse de l’activité spontanée, procubitus et dyspnée. Chez la souris, des convulsions et des tremblements ont aussi été notés. Les chiens étaient plus sensibles au fumarate de bisoprolol que les rongeurs. Les signes cliniques chez les chiens étaient les suivants : chancèlement, salivation, vomissements, décubitus ventral ou latéral, dyspnée, convulsions et spasmes toniques. Chez les trois espèces, les signes cliniques ont

été observés peu de temps après l’administration de la dose et se sont dissipés rapidement chez les animaux qui ont survécus. Aucun effet à retardement n’a été observé.

Les DL₅₀ de l’énantiomère S (-) chez la souris et le rat étaient similaires aux ou plus élevées que les DL₅₀ du fumarate de bisoprolol (mélange racémique).

Les signes cliniques chez les souris et les rats étaient les suivants : baisse de l’activité spontanée, procubitus, secousses musculaires, tremblements, dyspnée et horripilation. Chez les deux espèces, les signes cliniques ont été observés peu de temps après l’administration de la dose. Les signes cliniques se sont dissipés rapidement chez les souris survivantes, mais ont été observés jusqu’au jour 6 chez les rats survivants. Aucune potentialisation de la toxicité aiguë du fumarate de bisoprolol n’a eu lieu lorsque celui-ci était donné en concomitance avec de l’hydrochlorothiazide chez les souris ou les rats.

Toxicité de doses multiples

La toxicité du fumarate de bisoprolol a été étudiée en utilisant des doses orales quotidiennes chez les rats pour des périodes de 6 semaines et de 3, 6 et 12 mois, ainsi que chez les chiens pour des périodes de 1, 6 et 12 mois.

Une étude utilisant des doses IV quotidiennes pendant 1 mois a été effectuée chez les rats et les chiens. La toxicité du fumarate de bisoprolol en concomitance avec l’hydrochlorothiazide a été évaluée chez chaque espèce en utilisant des doses quotidiennes orales sur une période de 6 mois.

Les résultats de ces études sont présentés dans les tableaux 6A et 6B ci-dessous.

Nécrose du myocarde

Vous trouverez une liste des études faites sur la nécrose du myocarde dans les tableaux 7A et 7B. Une fibrose et/ou nécrose focale minime du myocarde, accompagnée d’infiltrats inflammatoires de diverses importances, ont été observées dans des coupes du myocarde des mâles (mais pas des femelles) chez les animaux traités avec le médicament ainsi que ceux du groupe témoin lors de l’étude de 6 mois utilisant du fumarate de bisoprolol en concomitance avec de l’hydrochlorothiazide. En général, les changements focaux myocardiques des rats du groupe témoin ne différaient pas de ceux des rats traités avec le médicament en termes de morphologie, de sévérité ou d’emplacement dans le myocarde. Les taux d’incidence semblaient plus élevés chez les groupes recevant le traitement actif que chez les groupes témoins.

On sait que les médicaments cardiotoniques, en tant que classe pharmacologique, causent des changements du myocarde chez le rat (Van Vleet et Ferrans, 1986) et qu’une fibrose et/ou nécrose focale minime du myocarde sont couramment observées chez les rats mâles non-traités (Boorman, 1981; Greaves et Faccini, 1984). Les résultats des deux études de 3 mois chez les rats ont démontré ce qui suit : (1) Des multiples élevés des doses thérapeutiques humaines de fumarate de bisoprolol, de métoprolol et d’hydrochlorothiazide, seuls et en combinaison, augmentaient l’incidence de fibrose/nécrose focale myocardique chez les rats mâles. (2) Lorsque le fumarate de bisoprolol était donné en concomitance avec de l’hydrochlorothiazide, l’incidence de fibrose/nécrose focale myocardique du groupe paraissait légèrement plus élevée que lorsque chaque agent était donné en monothérapie. (3) Les changements décrits affectant le myocarde

avaient la même morphologie et sévérité dans les groupes témoins que dans les groupes sous traitement médicamenteux.

Tableau 5A : Toxicité subaiguë et chronique : Fumarate de bisoprolol en monothérapie

Tableau 5A : Toxicité subaiguë et chronique : Fumarate de bisoprolol en monothérapie (suite)

Tableau 5B : Toxicité subaiguë et chronique: Fumarate de bisoprolol et HCTZ à ratio de 1: 25

(a) concernant la nécrose du myocarde, veuillez vous référer aux Tableaux 8A et 8B (b) collapsus cardiovasculaire dû à une formation d’influx et des troubles de la conduction

Tableau 6A : Nécrose du myocarde lors d’études avec du fumarate de bisoprolol et une combinaison de bisoprolol/hydrochlorothiazide (1:2,5) chez les rats mâles

Tableau 6B : Nécrose du myocarde lors d’études de 3 mois avec du fumarate de bisoprolol, du métoprolol et de l’hydrochlorothiazide chez les rats mâles

En conclusion, le fumarate de bisoprolol et le métoprolol, seuls ou en concomitance avec de l’hydrochlorothiazide, et l’hydrochlorothiazide seul, sont associés à une incidence plus élevée de changements myocardiques minimes chez les rats mâles ayant reçu des doses correspondant à des multiples élevés de doses thérapeutiques humaines. Ces changements au niveau du myocarde ne sont pas sévères et leur effet est propre à l’espèce et au sexe. Les changements myocardiqes discutés ci-dessus sont fort probablement un effet de classe, et sont probablement dus aux effets pharmacologiques exagérés de ces médicaments lorsqu’ils sont utilisés à doses élevées. Le

métoprolol est sur le marché et utilisé depuis plus de 10 ans, l’hydrochlorothiazide, depuis plus de 20 ans, et des combinaisons fixes de métoprolol et d’hydrochlorothiazide depuis plusieurs années. Par conséquent, on ne considère pas les résultats obtenus lors de ces études concernant le myocarde comme indiquant un quelconque risque potentiel chez l’homme.

Carcinogénèse

Des études de longue haleine ont été conduites avec du fumarate de bisoprolol administré oralement via la nourriture chez les souris (20 et 24 mois) et chez les rats (26 mois). Aucun signe de potentiel carcinogène n’a été observé en utilisant des doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour chez les souris et jusqu’à 123 mg/kg/jour chez les rats. En se basant sur la masse corporelle, ces doses représentent 625 et 312 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 20 mg (ou 0,4 mg/kg/jour basé sur le poids d’un individu de 50 kg); en se basant sur la surface corporelle, ces doses représentent 59 fois (souris) et 64 fois (rats) la DMRH.

Tératologie et reproduction

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le rat, le fumarate de bisoprolol n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou sur les performances reproductrices en général. Le fumarate de bisoprolol, comme les autres β-bloquants, a causé des effets maternels et embryotoxiques à doses élevées, mais n’était pas tératogène chez les rats ni chez les lapins. Lors d’une étude périnatale et postnatale chez le rat, des effets toxiques maternels et des poids réduits à la naissance ont été observés à dose élevée, mais aucun autre effet sur les performances reproductrices n’a été noté.

Le fumarate de bisoprolol était fœtotoxique (augmentation du nombre de résorptions tardives) à 50 mg/kg/jour et maternotoxique (diminution de l’alimentation et de la prise de poids corporel) à 150 mg/kg/jour. La fœtotoxicité chez le rat s’est produite à 125 fois la DMRH basée sur le poids corporel et à 26 fois la DMRH basée sur la surface corporelle. La maternotoxicité s’est produite à 375 fois la DMRH basée sur le poids corporel et à 77 fois la DMRH basée sur la surface corporelle. Chez les lapins, le fumarate de bisoprolol n’était pas tératogène à des doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour, ce qui représente 31 et 12 fois la DMRH basée sur le poids corporel et sur la surface corporelle, respectivement, mais était embryocide (augmentation du nombre de résorptions précoces) à 12,5 mg/kg/jour.

Mutagénèse

Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué à l’aide du test de mutagénèse microbienne (Ames), les tests de mutations ponctuelles et aberrations chromosomiques sur des cellules V79 de hamsters chinois, les tests de synthèse non programmée d’ADN, le test du micronucleus chez la souris et les essais cytogénétiques chez les rats. Aucun signe de potentiel mutagène n’a été détecté lors de ces essais in vitro et in vivo.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrSandoz Bisoprolol Tablets (comprimés de fumarate de bisoprolol), numéro de contrôle de la présentation 243497, Monographie de produit, Sandoz Canada Inc., date de révision : 3 janvier 2024.