Teva-Atenolol (Teva Canada, 25 mg) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ............................................................................................................ 4 2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ......................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .......................................................... 6 4.4 Administration ............................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................. 7 5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 9

7.1 Cas particuliers ............................................................................................................. 12

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 12 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 13 7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 13 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 13 7.1.5 Origine ethnique ................................................................................................... 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 14 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques .................. 14 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit............................ 14 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ....................................................................... 15 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................. 18 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ........................................................... 18 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .................................................... 18 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 18

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 18 10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 20

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10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 20 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 21

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 22

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 22

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 23

14.2 Résultats d’étude ....................................................................................................... 23 14.3 Études de biodisponibilité comparative .................................................................... 23 15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 24

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 24

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ........................................................... 28

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS .............................. 29

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-ATENOLOL (aténolol) est indiqué pour :

• les patients souffrant d’hypertension légère ou modérée ;
• le traitement à long terme des patients souffrant d’angine de poitrine causée par une cardiopathie ischémique.

Hypertension

L’aténolol est habituellement utilisé en association avec d’autres médicaments, particulièrement avec un diurétique thiazidique. Il peut toutefois être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, de l’avis du médecin, doivent d’abord prendre un bêtabloquant plutôt qu’un diurétique. TEVA-ATENOLOL peut être administré en association avec un diurétique ou un vasodilatateur, ou avec ces deux médicaments pour traiter les cas d’hypertension grave.

L’aténolol administré avec un diurétique ou avec un vasodilatateur périphérique s’est révélé compatible. L’expérience limitée sur l’emploi de l’aténolol avec d’autres antihypertenseurs n’a pas permis de conclure à une incompatibilité.

TEVA-ATENOLOL n’est pas recommandé pour le traitement d’urgence des crises hypertensives.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Faute d’un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus dans leur effectif, les études cliniques sur l’aténolol ne permettent pas de déterminer si la réponse de ces derniers diffère de celle des sujets plus jeunes (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-ATENOLOL est contre-indiqué chez les patients :

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• hypersensibles à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• atteints de bradycardie sinusale ou d’une autre origine ;
• atteints de bloc AV du 2^e ou du 3^e degré ;
• atteints de la maladie du sinus ;
• atteints d’insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire ;
• atteints d’insuffisance cardiaque non maîtrisée ;
• atteints de choc cardiogénique ;
• hypotendus ;
• atteints de trouble artériel périphérique grave ;
• sous anesthésie par un agent produisant une dépression du myocarde ;
• atteints de phéochromocytome, en l’absence de blocage des récepteurs alpha ;
• atteints d’acidose métabolique.

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Interruption brusque du traitement par TEVA-ATENOLOL

Les patients souffrant d’angine de poitrine doivent être mis en garde contre toute cessation brusque du traitement par TEVA-ATENOLOL. On a signalé des exacerbations graves de l’angine de poitrine, des infarctus du myocarde et des arythmies ventriculaires chez des patients angineux lorsque le traitement par des bêtabloquants a été interrompu brusquement. Les deux dernières complications peuvent se produire avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsqu’on décide de cesser l’administration de TEVA-ATENOLOL chez des patients souffrant d’angine de poitrine, il faut réduire progressivement la dose sur une période d’environ deux semaines, suivre ces patients de près et leur recommander de réduire l’activité physique au minimum. Il faut maintenir la même fréquence d’administration. Dans les cas plus urgents, il faut cesser l’administration d’aténolol graduellement, sur une période plus courte, et suivre les patients d’encore plus près. Si l’angine s’aggrave considérablement ou qu’apparaît une insuffisance coronarienne aiguë, on recommande de reprendre rapidement le traitement par l’aténolol, tout au moins durant quelque temps.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

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4.1 Considérations posologiques

Hypertension

TEVA-ATENOLOL (aténolol) s’utilise généralement avec d’autres antihypertenseur, en particulier avec des diurétiques thiazidiques, mais il peut être administré seul (voir 1 INDICATIONS).

La dose de TEVA-ATENOLOL doit être adaptée aux besoins particuliers de chaque patient.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Hypertension

La dose initiale de TEVA-ATENOLOL est de 50 mg, administrée à raison de 1 comprimé/jour seule ou en association avec un diurétique. (Note : TEVA-ATENOLOL n’est offert qu’en teneur de 25 mg.) L’effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins de 1 ou 2 semaines. Si l’on n’obtient pas de réponse satisfaisante, il faut augmenter la dose d’aténolol à 100 mg 1 fois par jour. (Note : TEVA-ATENOLOL n’est offert qu’en teneur de 25 mg.) Il est peu probable que l’augmentation de la dose quotidienne à plus de 100 mg donne de meilleurs résultats.

S’il faut abaisser davantage la tension artérielle, ajouter un autre antihypertenseur.

Angine de poitrine

La dose initiale de TEVA-ATENOLOL est de 50 mg, administrée à raison de 1 comprimé/jour. (Note : TEVA-ATENOLOL n’est offert qu’en teneur de 25 mg.) L’effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins de 1 ou 2 semaines. Si l’on n’obtient pas l’effet optimal dans la semaine, augmenter la dose d’aténolol à 100 mg 1 fois par jour ou à 50 mg 2 fois par jour. (Note : TEVA-ATENOLOL n’est offert qu’en teneur de 25 mg.) Chez certains patients, l’obtention de l’effet optimal peut nécessiter l’administration de 200 mg par jour.

Insuffisance rénale

Étant donné que l’élimination de l’aténolol se fait surtout par voie rénale, il faut ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. Il se produit une accumulation significative d’aténolol lorsque la clairance de la créatinine chute à moins de 35 mL/min/1,73 m² (le taux normal se situe entre 100 et 150 mL/min/1,73 m²).

Les posologies maximales suivantes sont recommandées pour les patients atteints d’insuffisance rénale :

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*Note : TEVA-ATENOLOL n’est offert qu’en teneur de 25 mg.

Les patients sous hémodialyse doivent recevoir 50 mg d’aténolol après chaque dialyse ; cette administration doit se faire sous surveillance médicale à l’hôpital, car il peut s’ensuivre une chute marquée de la tension artérielle.

On pourra réduire la dose chez les personnes âgées, surtout chez les patients dont la fonction rénale est déficiente.

4.4 Administration

Les comprimés TEVA-ATENOLOL doivent être avalés entiers avec de l’eau.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, il suffit de prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Il ne faut pas doubler la dose pour compenser celle qui a été omise.

5 SURDOSAGE

On possède peu d’informations sur le surdosage d’aténolol chez l’être humain. Des cas de surdosage d’aténolol ont été signalés et des patients ont survécu à des doses pouvant aller jusqu’à 5 g. Un décès a été signalé dans le cas d’un homme qui aurait pris en peu de temps une dose pouvant atteindre 10 g.

Les symptômes prédominants signalés à la suite d’un surdosage d’aténolol sont les suivants : léthargie, altération de la pulsion respiratoire, respiration sifflante, pause sinusale et bradycardie. Par ailleurs, les effets courants associés au surdosage à tout bêtabloquant adrénergique sont l’insuffisance cardiaque congestive, l’hypotension, le bronchospasme et/ou l’hypoglycémie.

On recommande d’amorcer un traitement de soutien symptomatique visant à éliminer, par induction de vomissements ou administration de charbon activé, tout médicament non absorbé. L’aténolol peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. Il importe d’accorder une attention spéciale à la déshydratation, au déséquilibre électrolytique et à l’hypotension en prenant les mesures appropriées.

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Au besoin on recommande aussi d’adopter les mesures thérapeutiques suivantes :

BRADYCARDIE : Atropine intraveineuse (1 à 2 mg). En l’absence de réponse au blocage vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence. Dans les cas réfractaires, il peut être indiqué d’avoir recours à un stimulateur cardiaque transveineux. On a signalé que l’administration d’un bolus intraveineux de 10 mg de glucagon s’est avérée efficace. Cette mesure peut être répétée au besoin ou suivie d’une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 1 à 10 mg/h selon la réponse du patient. Si le patient ne réagit pas au glucagon, ou si le glucagon n’est pas disponible, on peut administrer un stimulant des récepteurs bêta-adrénergiques comme la dobutamine (perfusion i.v. de 2,5 à 10 µg/kg/minute) ou l’isoprotérénol (perfusion i.v. de 10 à 25 µg à un taux n’excédant pas 5 µg/minute), bien que des doses plus élevées puissent être nécessaires.

BLOC CARDIAQUE : Isoprotérénol ou stimulateur transveineux.

(2^e ou 3^e degré)

INSUFFISANCE

CARDIAQUE

CONGESTIVE : Effectuer une digitalisation et administrer un diurétique. On a signalé que le glucagon était efficace.

HYPOTENSION : Vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine. Surveiller la tension artérielle de manière continuelle.

BRONCHOSPASME : Bêta₂-stimulant comme l’isoprotérénol, la terbutaline ou l’aminophylline intraveineuse.

HYPOGLYCEMIE : Glucose intraveineux.

Selon la gravité des symptômes, il peut être nécessaire d’hospitaliser le patient aux soins intensifs où l’on dispose d’appareils de soutien cardio-respiratoire.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés de 25 mg : Comprimés non pelliculés de forme ronde et de couleur blanche à blanc cassé portant les inscriptions « T » et « 25 » gravées de part et d’autre. Flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système cardiovasculaire

Angor de Prinzmetal

L’aténolol peut augmenter le nombre et la durée des crises d’angine chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal dû à la vasoconstriction sans opposition d’une artère coronaire à médiation alpha-bloquante. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lors qu’on administre de l’aténolol à ces patients.

Bloc cardiaque du 1^er degré

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction AV, TEVA-ATENOLOL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc cardiaque du 1^er degré.

Bradycardie sinusale

Par suite de l’administration de TEVA-ATENOLOL, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir après l’inhibition des récepteurs bêta₁-adrénergiques. Dans ce cas, il faut diminuer la posologie.

Insuffisance cardiaque

Il faut être particulièrement prudent lorsqu’on administre TEVA-ATENOLOL à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour

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le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition engendrée par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une d’insuffisance cardiaque. TEVA-ATENOLOL agit de façon sélective sans bloquer l’action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Cependant, si les deux médicaments sont administrés en même temps, l’action inotrope positive de TEVA-ATENOLOL peut être réduite par l’action inotrope négative de la digitaline. Les effets dépressifs des bêtabloquants et de la digitaline sur la conduction AV s’additionnent. Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut quelquefois mener à l’insuffisance cardiaque. Il faut donc, dès le premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, effectuer une digitalisation complète du patient ou lui administrer un diurétique, ou encore employer les deux traitements, puis surveiller attentivement la réponse. Si l’insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation adéquate et l’administration d’un diurétique, il faut immédiatement cesser le traitement par TEVA-ATENOLOL.

Troubles de la circulation artérielle périphérique

TEVA-ATENOLOL risque d’aggraver les troubles de la circulation artérielle périphérique moins graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Il est peu probable que TEVA-ATENOLOL entraîne une perturbation quelconque de la capacité à conduire un véhicule ou utiliser des machines. Toutefois, il faut savoir que le médicament peut entraîner des étourdissements ou de la fatigue.

Système endocrinien et métabolisme

On n’a pas encore évalué de manière précise les effets nuisibles possibles d’un traitement de longue durée par l’aténolol chez les patients souffrant de thyrotoxicose. Il est possible que les bêtabloquants masquent les signes cliniques d’une hyperthyroïdie ou de ses complications et donnent une fausse impression d’amélioration. Aussi est-il possible qu’une cessation brusque d’un traitement par TEVA-ATENOLOL soit suivie d’une exacerbation des symptômes de l’hyperthyroïdie, y compris la crise thyroïdienne aiguë.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

TEVA-ATENOLOL doit être administré avec prudence chez les patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou aux diabétiques (surtout ceux dont l’état est instable) qui suivent un traitement par l’insuline ou par des hypoglycémiants oraux. En effet, les bêtabloquants adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires (p. ex., la tachycardie) et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

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Système immunitaire

On peut avoir plus de difficulté à traiter une réaction de type allergique chez les patients soumis aux bêtabloquants. Chez ceux-ci, en effet, la réaction peut être plus grave par suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des troubles liquidiens. Il faut être prudent lorsqu’on administre de l’épinéphrine, car ce médicament risque de ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, de plus fortes doses d’épinéphrine peuvent être nécessaires pour maîtriser le bronchospasme alors que, d’autre part, ces doses peuvent être liées à une stimulation excessive des alpha-adrénergiques entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu’une aggravation possible du bronchospasme. Parmi les solutions de rechange au traitement par l’épinéphrine à fortes doses, il existe des mesures de soutien vigoureuses telles que l’administration de liquides et l’emploi de bêta-agonistes, y compris le salbutamol parentéral ou l’isoprotérénol, pour vaincre le bronchospasme, et la norépinéphrine, pour corriger l’hypotension.

Considérations péri-opératoires

Chez la majorité des patients, il est déconseillé d’interrompre l’administration de bêtabloquants adrénergiques avant une chirurgie. Toutefois, il est recommandé de prendre des précautions spéciales pour l’administration de TEVA-ATENOLOL avec certains anesthésiques comme ceux qui entraînent une dépression du myocarde. Au besoin, traiter la dominance vagale au moyen d’atropine (1 à 2 mg i.v.).

Certains sujets traités par des bêtabloquants adrénergiques ont souffert, sous anesthésie, d’hypotension grave prolongée. On a aussi signalé des difficultés à rétablir et à maintenir les battements cardiaques.

L’aténolol étant un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent être contrés, si besoin est lors d’une intervention chirurgicale urgente, par l’administration d’une dose suffisante d’un agoniste, comme l’isoprotérénol ou la norépinéphrine.

Fonction rénale

TEVA-ATENOLOL doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez ces patients, on a constaté un rapport étroit entre la clairance de l’aténolol et le débit de filtration glomérulaire ; toutefois, on n’a pas observé d’accumulation significative à moins que le niveau de clairance de la créatinine ne baisse en deçà de 35 mL/min/1,73 m².

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Fonction respiratoire

Il est préférable de ne pas administrer de bêtabloquants aux patients atteints d’affections bronchospasmodiques. En raison de sa sélectivité relative pour les récepteurs bêta₁, on peut administrer TEVA-ATENOLOL aux patients qui ne répondent pas aux autres antihypertenseurs ou qui ne les tolèrent pas, à condition toutefois de faire preuve de prudence. La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ n’étant pas absolue, un bêta₂-stimulant doit être administré en concomitance, et la dose de TEVA-ATENOLOL utilisée doit être le plus faible possible. Malgré ces précautions, la fonction respiratoire de certains patients peut s’aggraver. En pareil cas, le traitement par TEVA-ATENOLOL doit être interrompu.

Peau

On a observé diverses formes d’éruptions cutanées et de xérose conjonctivale attribuables à l’administration de bêtabloquants, y compris l’aténolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané) dont les signes consistent en conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérites sclérosantes, est apparu lors de l’utilisation répétée d’un bêtabloquant adrénergique (le practolol). On n’a pas observé ce syndrome avec l’aténolol ni avec les autres agents du même type. Toutefois, les médecins doivent être prévenus de la possibilité de voir apparaître ces réactions et, le cas échéant, ils doivent interrompre le traitement.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’administration d’aténolol durant la grossesse peut nuire au fœtus. En effet, l’aténolol traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang du cordon.

Aucune étude randomisée et contrôlée n’a été menée sur l’administration d’aténolol au cours du premier trimestre, et la possibilité de lésions fœtales demeure. Par ailleurs, l’administration d’aténolol à partir du deuxième trimestre de la grossesse a été associée à la naissance de nourrissons petits pour leur âge gestationnel. En général, les β-bloquants entraînent une réduction de la perfusion placentaire, laquelle a été associée au retard de croissance, au décès intra-utérin, à l’avortement et au travail précoce.

Des études chez l’humain ont révélé qu'un passage transplacentaire de l'aténolol se produit chez la femme enceinte, les concentrations sériques du médicament chez le fœtus étant égales à celles observées chez la mère. Chez un nombre limité de patientes ayant reçu de l’aténolol au cours du dernier trimestre de la grossesse, on a noté un faible poids à la naissance, une hypoglycémie néonatale, une bradycardie du fœtus ou du nouveau-né et une insuffisance placentaire.

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Les nouveau-nés dont la mère prend TEVA-ATENOLOL lors de l’accouchement ou de l’allaitement risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. TEVA-ATENOLOL ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l’allaitement, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.2 Allaitement). TEVA-ATENOLOL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.

L'aténolol a produit une augmentation, proportionnelle à la dose, des résorptions embryo-fœtales chez la rate à des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, soit 25 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l'humain.

7.1.2 Allaitement

On a observé une accumulation significative d’aténolol dans le lait de femmes qui allaitent. Les nouveau-nés dont la mère allaite pourraient être à risque d’hypoglycémie et de bradycardie. Si le traitement par TEVA-ATENOLOL est jugé essentiel, il est recommandé de cesser l'allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : On ne dispose d’aucune donnée sur les effets de l’aténolol dans le traitement des enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Faute d’un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus dans leur effectif, les études cliniques sur l’aténolol ne permettent pas de déterminer si la réponse de ces derniers diffère de celle des sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. En général, le choix de la posologie pour un patient âgé doit se faire prudemment. La posologie la plus faible est habituellement choisie au début, pour tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque ainsi que de la médication et des maladies concomitantes.

7.1.5 Origine ethnique

Bien que la réponse au traitement soit peut-être un peu moins importante chez les patients de race noire que chez les patients de race blanche, l’aténolol semble être efficace et bien toléré chez la plupart des groupes ethniques.

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8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets secondaires les plus graves signalés sont l’insuffisance cardiaque congestive, le bloc AV et le bronchospasme. Un bronchospasme peut survenir chez les patients souffrant d’asthme bronchique ou présentant des antécédents de symptômes asthmatiques.

Les effets secondaires les plus fréquents qui se sont manifestés lors d’essais cliniques où l’aténolol a été administré par voie orale à 2 500 patients ont été les suivants : bradycardie (3 %), étourdissements (3 %), vertiges (2 %), fatigue (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (3 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les effets secondaires ci-dessous, regroupés par système organique, sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %.

Système cardiovasculaire : Aggravation de l’insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), bloc cardiaque, palpitations, allongement de l’intervalle PR, douleurs thoraciques, sensation d’ébriété, hypotension orthostatique que l’on peut associer à une syncope, phénomène de Raynaud, claudication intermittente ou aggravation de la claudication intermittente préexistante, douleurs aux jambes et froideur des extrémités, œdème.

Système nerveux central : Sensation d’évanouissement, ataxie, fatigue, léthargie, nervosité, dépression, somnolence, rêves d’apparence réelle, insomnie, paresthésie, céphalées, acouphène, changements d’humeur, troubles visuels, psychoses et hallucinations.

Appareil digestif : Constipation, anorexie, malaises abdominaux, indigestion.

Effets divers : Éruptions cutanées, sécheresse et démangeaisons aux yeux, réactions cutanées psoriasiformes, exacerbation du psoriasis, diminution de la tolérance à l’effort, alopécie, épistaxis, bouffées de chaleur, impuissance et baisse de la libido, sudation, douleurs musculaires diffuses, thrombocytopénie et purpura.

Appareil respiratoire : Dyspnée, respiration sifflante, toux, bronchospasme.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

De fréquents cas de froideur des extrémités, de perturbations gastro-intestinales et de fatigue ont été observés après la commercialisation de l’aténolol. Les effets suivants ont été signalés comme ayant un rapport temporel avec l’utilisation du produit : élévation des enzymes

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hépatiques et/ou de la bilirubine, céphalées, confusion, cauchemars, impuissance, maladie de La Peyronie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, purpura, alopécie réversible et thrombocytopénie. Exceptionnellement, des cas de toxicité hépatique, notamment la cholestase intrahépatique, ont été observés. L’utilisation de l’aténolol, comme celle d’autres bêtabloquants, a été associée au développement d’anticorps antinucléaires (ANA) et au syndrome du lupus.

Dans une étude de longue durée bien contrôlée portant sur 1627 patients âgés atteints d’hypertension systolique, l’incidence de la sécheresse buccale a été nettement plus élevée chez les patients traités par l’aténolol (12,2 %).

Les effets secondaires suivants se sont manifestés avec d’autres bêtabloquants, mais n’ont pas été observés avec l’aténolol :

Allergiques : Laryngospasme, état de mal asthmatique et fièvre accompagnée de douleurs et de mal de gorge.

Cardiovasculaires : Œdème pulmonaire, hypertrophie cardiaque, bouffées de chaleur et arrêt sinusal.

Dermatologiques : Dermatite exfoliatrice.

Gastro-intestinaux : Infarctus mésentérique et colite ischémique.

Hématologiques : Agranulocytose.

Ophtalmiques : Vue brouillée, sensation de brûlure et sensation de grains de sable.

Système nerveux central : Agressivité, anxiété, perte de mémoire à court terme et labilité émotionnelle avec légère obnubilation.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 2 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

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Légende : T = Interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Mélange racémique dont les propriétés bêta₁ résident l’énantiomère S(—), l’aténolol est un bêtabloquant sélectif des récepteurs bêta₁ qui n’exerce par d’effet stabilisant sur la membrane et qui est dépourvu d’effet sympathomimétique intrinsèque (agoniste partiel). La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ diminue avec l’augmentation de la dose.

On n’a pas établi le mode d’action antihypertenseur de l’aténolol, mais parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte :

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TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 20 de 36 (a) un antagonisme compétitif de la tachycardie provoquée par les catécholamines au niveau des récepteurs bêta du cœur, ce qui diminue le débit cardiaque;

(b) l’inhibition de la production de rénine par le rein;

(c) l’inhibition des centres vasomoteurs.

Le mode d’action antiangineux est également incertain. Un facteur important peut être la réduction des besoins en oxygène du myocarde par blocage de l’élévation induite par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique, ainsi que de la vitesse et de l’ampleur des contractions myocardiques.

10.2 Pharmacodynamie

Chez l’être humain, l’aténolol réduit l’augmentation de la fréquence cardiaque due à l’isoprotérénol et à l’effort dans l’éventail de doses de 50 à 200 mg. À la dose orale de 100 mg, les effets bêta₁-bloquants persistent pendant au moins 24 heures ; la réduction de l’augmentation de la fréquence cardiaque due à l’effort est d’environ 32 % au bout de 2 heures, et d’environ 13 % au bout de 24 heures. Le degré de blocage des récepteurs bêta₁ présente une corrélation avec le logarithme de la concentration plasmatique d’aténolol, mais l’effet antihypertenseur n’en présente pas.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Environ 40 % à 50 % de la dose orale d’aténolol est absorbée dans le tractus gastro-intestinal, le reste étant éliminé, tel quel, dans les fèces.

Distribution

Les concentrations plasmatiques atteignent leur niveau maximal entre 2 et 4 heures après l’administration et sont sujettes à une variabilité correspondant à un facteur 4. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose pour l’éventail de doses de 50 à 400 mg, et 6 % à 16 % de l’aténolol est lié aux protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’aténolol sont d’environ 300 et de 700 nanogrammes/mL pour des doses de 50 mg et de 100 mg, respectivement. La demi-vie plasmatique du produit est d’environ 6 à 7 heures. L’aténolol se répartit largement dans les tissus extravasculaires, mais on ne le retrouve qu’en petite quantité dans le système nerveux central.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 minutes qui suivent l’administration intraveineuse. Elles chutent rapidement (facteur de 5 à 10) au cours des 7 premières heures, puis elles diminuent ensuite plus lentement, avec une demi-vie qui s’apparente à celle du médicament administré par voie orale.

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 21 de 36 L’aténolol passe dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire — le rapport de la concentration dans le sang maternel à la concentration dans le sang cordonal étant à peu près égal à l’unité.

Métabolisme

On n’observe pas de métabolisme hépatique significatif de l’aténolol chez l’humain et plus de 90 % de la dose absorbée se retrouve intacte dans la circulation générale. On a bien observé la présence en faibles quantités d’un métabolite hydroxylé et d’un glucuronide, mais aucun de ces métabolites n’exerce d’activité pharmacologique importante. Par conséquent, il n’y a pas d’accumulation chez les patients atteints d’une maladie hépatique et aucun ajustement posologique n’est requis.

Élimination

Environ 47 %de la dose administrée par voie orale est éliminée dans l’urine et 53 % dans les fèces. L’élimination du produit est totale après 72 heures.

L’aténolol est éliminé principalement par voie rénale, surtout par filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination normale peut augmenter dans les cas d’insuffisance rénale grave, mais il n’y a pas d’accumulation significative chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 35 mL/min. Il est recommandé de réduire la dose orale chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 35 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Plus de 85 % de la dose intraveineuse est éliminée dans l’urine en 24 heures.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les comprimés TEVA-ATENOLOL doivent être conservés à la température ambiante, soit entre 15 °C et 30 °C, et à l’abri de la lumière et de l’humidité.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 22 de 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Aténolol

Dénomination systématique : 2-[4-[(2R,S)-2-hydroxy-3-[(1-méthyléthyl)-

amino]propoxy]phényl]acétamide

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₂₂N₂O₃ ; 266,34 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’aténolol est une poudre cristalline blanche ou blanchâtre. Il s’agit d’un composé hydrophile relativement polaire doté d’une solubilité aqueuse de 26,5 mg/mL à 37 °C et d’un coefficient de partage (n-octanol/tampon [pH = 7,4]) de 0,015 à 37 °C. L’aténolol est facilement soluble dans une solution de HCI 1N (300 mg/mL à 25 °C) et moins soluble dans le chloroforme (3 mg/mL à 25 °C).

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 23 de 36 14

ESSAIS CLINIQUES

14.2 Résultats d’étude

Effets sur le système cardiovasculaire

L’administration de doses orales uniques de 100 mg d’aténolol à des volontaires a diminué de 31 % la tachycardie induite par l’effort 4 heures après l’administration, et de 15 % 24 heures après. La suppression maximale de la réponse de la tension artérielle systolique à l’exercice était de 21 % après 4 heures.

Effets sur l’activité rénine plasmatique

Des études menées auprès de patients hypertendus ont démontré que l’effet antihypertenseur de l’aténolol était associé à une baisse de l’activité de la rénine plasmatique.

Effets sur la fonction pulmonaire

L’effet d’une dose unique de 100 mg d’aténolol sur le volume expiratoire maximal (VEMS) et sur la résistance des voies respiratoires (RVR) a été évalué chez dix patients souffrant d’asthme labile. Dans l’ensemble, les agents cardiosélectifs testés lors de cet essai comparatif, dont l’aténolol, ont exercé un effet moins dépendant de la dose sur la fonction respiratoire que les bêtabloquants non sélectifs. L’aténolol a produit une baisse moins importante du VEMS par rapport aux agents non sélectifs, et il n’a pas inhibé la réponse bronchodilatatrice à l’isopénaline. La baisse du VEMS était de 8 % à 9 %. D’autres études menées chez des patients asthmatiques ont signalé des baisses similaires du VEMS avec l’aténolol. Les comparaisons dose-effet des agents cardiosélectifs ont fait état d’une baisse des valeurs du VEMS avec les doses élevées, ce qui indique un effet bêta₂-bloquant.

Effets métaboliques

TEVA-ATENOLOL n’a pas intensifié les effets hypoglycémiants de l’insuline chez douze patients diabétiques.

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés d’aténolol de 100 mg — TEVA-ATENOLOL (Teva Canada Ltée) et TENORMIN® (AstraZeneca Canada Inc.) — mesurés lors d’une étude de biodisponibilité comparative croisée à double permutation au cours de laquelle 18 adultes de sexe masculin à jeun et en bonne santé ont reçu une dose unique des médicaments, administrés en deux périodes selon deux séquences. Les données de biodisponibilité comparative du tableau ci-dessous proviennent des 18 sujets inclus dans l’analyse statistique.

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 24 de 36

¹ Comprimés TEVA-ATENOLOL (aténolol) de 100 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés TENORMIN® (aténolol) de 100 mg (AstraZeneca Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Espèce Sexe Concentration Voie DL₅₀ (mg/kg)

Souris M/F 20 % (1) Orale > 2000

Souris M/F 0,8 % – 1,2 % (2) i.v. 100

Rat M/F 30 % (1) Orale > 3 000

Rat Mâle 21,3 % (3) Orale 4960

Rat Femelle 21,3 % (3) Orale 6600

Rat M/F 1,0 % – 4,0 % (2) i.v. 50 – 60

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 25 de 36 Rat Mâle 0,5 % (2) i.v. 129 (± 25)

Rat Femelle 0,5 % (2) i.v. 114 (± 30)

Singe rhésus M/F Variable (1) Orale > 6000

(1) Suspension (2) Solution (3) Comprimé dosé

Chez le rat, les signes de toxicité étaient les suivants : dépression, ataxie, respiration difficile, cyanose, tremblements et convulsions. Les effets se sont produits cinq minutes après l’administration intraveineuse ; les rats ayant survécu semblaient normaux après deux heures. Les effets résultant de l’administration orale sont survenus une heure après et ont persisté, chez certains animaux, pendant 48 heures. Les rats ayant survécu semblaient normaux dans les 72 heures suivantes.

Après l’administration intraveineuse, toutes les souris ont immédiatement eu des convulsions et certaines sont mortes cinq minutes après.

Les signes toxiques de l’administration orale à des singes étaient les vomissements, la léthargie, la mydriase légère, la ptose occasionnelle, la salivation et une respiration réduite. Les singes ayant survécu semblaient normaux dans les 24 heures suivantes.

Toxicité subaiguë

Sexe Dose Durée

Espèce Souche M F mg/kg/jour Voie (mois) Effets Rat

Alderley

Park

Souche I

40

40

0, 5, 50, 200

Orale

3

Les groupes ayant reçu des doses élevées ou intermédiaires ont présenté un poids accru du cœur et de la rate.

Les mâles ayant reçu une dose élevée (3/10) ont présenté une myocardite focale.

(Un mâle témoin a présenté une nécrose myocardique focale.)

Chien Beagle 16 16 0, 5, 50, 100

Orale 3 Les femelles ayant reçu une dose élevée ou intermédiaire ont présenté une augmentation du poids du foie.

Le rythme cardiaque moyen et la tension artérielle moyenne ont diminué chez les chiens ayant reçu une dose élevée ou intermédiaire.

Toxicité chronique

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 26 de 36 Sexe Dose Durée

Espèce Souche M F mg/kg/jour Voie (mois) Effets Rat Alderley

Park

Souche I

80 80 0, 75, 150, 300

Orale 6 Diminution du rythme cardiaque.

Les rats ayant reçu une dose élevée ou intermédiaire ont présenté une diminution de la tension artérielle. Le poids de la rate et du cœur a aussi diminué. La myocardite chronique a été observée dans tous les groupes, y compris les témoins. Des rats ayant reçu trois doses élevées et deux doses intermédiaires ont été sacrifiés, car ils étaient dans un état agonisant.

Chien Beagle 20 20 0, 50, 100, 200

Orale 12 Diminution du rythme cardiaque.

Prolongation de l’intervalle PR à l’ECG.

Vacuolisation des cellules épithéliales des glandes

duodénales de Brunner : 5/10 de ceux ayant reçu une dose faible, 2/10 de ceux ayant reçu une dose intermédiaire, 7/10 de ceux ayant reçu une dose élevée. Une chienne ayant reçu une dose élevée est morte.

Chien Beagle 15 15 0, 15, 200

Orale 12 Vacuolisation de l’épithélium des glandes de Brunner chez 9/10 des chiens ayant reçu une dose élevée et chez 1/10 des chiens ayant reçu une dose faible.

Carcinogénicité

L’aténolol a été administré à 3 groupes de 65 mâles et de 65 femelles de souris CR7B1/10J ayant reçu 0, 150 et 300 mg/kg/jour d’aténolol pendant 18 mois puis la diète témoin pendant trois mois supplémentaires. Un quatrième groupe a reçu du 2-acétylaminofluorène (témoin positif) et un cinquième était le groupe témoin négatif. Un ralentissement du gain pondéral a été observé. On n’a observé aucune différence statistiquement significative de la mortalité, du nombre de cas de tumeurs, du nombre de tumeurs par animal ou du nombre total de tumeurs, entre les animaux traités et les témoins négatifs.

Deux études ont été menées chez des rats Alderley Park de souche I. Une étude consistait à administrer des doses de 150 et 300 mg/kg/jour pendant 18 mois puis une diète témoin pendant les six mois suivants, alors que la seconde consistait à administrer des doses de 75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant 24 mois. Les résultats des deux études ont montré l’absence de

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 27 de 36 différence significative entre les groupes traités et témoins quant à la mortalité. Aucun risque carcinogène apparent n’a été observé.

Pouvoir mutagène

L’aténolol ne s’est pas révélé mutagène lors du test de létalité dominante chez la souris, du test de mutation cytogénétique in vivo chez le hamster chinois et du test de mutation inverse de Salmonella typhimurium (test d’Ames), avec ou sans activation métabolique.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Les malformations liées à l’aténolol n’ont pas été observées lorsque le médicament était administré à raison de doses orales pouvant atteindre 200 mg/kg/jour, aux jours 6 à 15 de la gestation de rates ou à raison de doses pouvant atteindre 25 mg/kg/jour, aux jours 6 à 18 de gestation de lapines.

Des doses de 50 mg/kg/jour étaient toutefois associées à une incidence accrue de résorption chez le rat. Bien que l’on n’ait pas observé d’effet similaire chez le lapin, notons que le médicament n’a pas fait l’objet d’essais à des doses supérieures à 25 mg/kg/jour chez le lapin. L’administration d’aténolol à raison de doses maximales de 200 mg/kg/jour pendant les 11 semaines précédant l’accouplement pour les mâles ou les 2 semaines précédant l’accouplement pour les femelles, n’a pas nui à la fécondité des rats et des rates. La croissance et la survie des petits n’ont pas été affectées par l’exposition des femelles gravides à 200 mg/kg/jour d’aténolol, entre le jour 15 de gestation et le jour 21 post-partum.

Toxicologie spéciale

Des études de longue durée sur des animaux ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mâle ou femelle, pour toutes les concentrations d'aténolol mises à l'essai (dose initiale fixée à 15 mg/kg/jour, soit 7,5 fois la dose maximale recommandée pour l'humain) et un accroissement du nombre des dégénérescences auriculaires du cœur chez le rat mâle à des doses de 300 mg d'aténolol/kg/jour mais pas à des doses de 150 mg d’aténolol/kg/jour (respectivement 150 et 75 fois la dose maximale recommandée pour l'humain).

Effets sur le système cardiovasculaire

Chez le chat anesthésié, la perfusion d’aténolol diminue la réponse chronotrope à l’isoprotérénol et la stimulation du nerf sympathique cardiaque droit.

Chez le chien anesthésié, l’aténolol à 0,03 mg/kg i.v. ralentit la fréquence cardiaque de 22 %, déprime contractilité du cœur de 16 % et abaisse la tension artérielle diastolique de 11 %.

Des études menées chez le rat ont montré que l’aténolol était dépourvu de toute activité sympathomimétique intrinsèque.

TEVA-ATENOLOL (aténolol) Page 28 de 36 L’aténolol n’a eu aucun effet anesthésique sur le nerf sciatique isolé de la grenouille à des concentrations allant jusqu’à 10 mg/mL.

L’aténolol (5 à 20 mg/kg i.v.) n’a eu aucun effet sur la tachycardie ventriculaire produite par des concentrations toxiques d’ouabaïoside chez des chiens anesthésiés. Quatre jours après qu’ils eurent subi une ligature de l’artère coronaire, l’aténolol (0,2 mg/kg i.v.) a protégé des chiens contre l’activité arythmogène de l’adrénaline (lorsque le rythme cardiaque était essentiellement sinusal).

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ^PrTENORMIN® (comprimés d’aténolol de 50 mg et de 100 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 270737, Searchlight Pharma Inc., 31 mai 2023.