Monographie de produit - Tenormin
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
N/D
TABLEAU DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2
TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2
PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4
1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4
1.1 Enfants ............................................................................................................... 4
1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4
2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCATIONS IMPORTANTES » ................................. 5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5
4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5
4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5
4.4 Administration ................................................................................................... 6
4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 6
5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 8
7.1 Populations particulières ................................................................................. 10
7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10
7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 11
7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11
7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11
7.1.5 Origine ethnique .............................................................................................. 11
8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 11
8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 11
8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 12
8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 12
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 13
9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 13
9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 15
9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 15
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 15
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 15
10.1 Mode d’action ................................................................................................. 15
10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 15
10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 15
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 16
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 16
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 17
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 17
14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 17
14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 17
15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 18
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 18
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 22
PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
TENORMIN (aténolol) est indiqué pour:
- les patients atteints d’hypertension légère ou modérée.
- le traitement à long-terme des patients atteints d’angine de poitrine causée par une cardiopathie ischémique.
Hypertension
Il est habituellement utilisé en association avec d'autres médicaments, particulièrement avec un diurétique thiazidique. Il peut toutefois être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, de l'avis du médecin, doivent d'abord prendre un bêta-bloquant plutôt qu'un diurétique. TENORMIN peut être administré en association avec un diurétique et/ou un vasodilatateur pour traiter les cas d'hypertension grave.
L'association de TENORMIN à un diurétique ou à un vasodilatateur périphérique s'est révélée compatible. L'expérience limitée dans l'emploi de TENORMIN avec d'autres antihypertenseurs n'a pas permis de conclure à une incompatibilité.
TENORMIN n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées: Les études cliniques sur TENORMIN n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes (voir 7.1.4 Personnes âgées).
2 CONTRE-INDICATIONS
TENORMIN (aténolol) est contre-indiqué chez les patients:
- qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
- avec une bradycardie sinusale ou une bradycardie d’une autre origine
- avec un bloc auriculo-ventriculaire (A-V) du deuxième et du troisième degré
- avec la maladie du sinus
- avec une insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire
- avec une insuffisance cardiaque non maîtrisée
- avec un choc cardiogénique
- avec de l’hypotension
- avec des troubles artérielles périphériques graves
- sous anesthésie avec des agents produisant une dépression myocardique
- avec un phéochromocytome en l'absence d’alpha-bloquant
- avec une acidose métabolique
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCATIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes
Arrêt brutal du traitement par TENORMIN Les patients atteints d’angine doivent être mis en garde contre l’arrêt brutal de TENORMIN. Des cas d’exacerbation sévère d’angine de poitrine et d’infarctus du myocarde ou d’arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des patients souffrant d’angine de poitrine, suite à l’arrêt brutal d’un traitement par bêta-bloquants. Les deux dernières complications peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsque l’arrêt de TENORMIN est prévu chez des patients atteints d’angine de poitrine, la posologie doit être progressivement réduite sur une période d’environ deux semaines et le patient doit être étroitement surveillé et conseillé de limiter l’activité physique au minimum. La même fréquence d’administration doit être maintenue. Dans les situations de plus grande urgence, TENORMIN doit être arrêté progressivement sur une période plus courte et sous surveillance étroite. En cas d’aggravation importante de l’angine ou d’apparition d’une insuffisance coronarienne aiguë, il est recommandé de reprendre rapidement, au moins temporairement, le traitement par TENORMIN. |
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Hypertension
TENORMIN (aténolol) est habituellement administré en association avec d'autres agents antihypertensifs, notamment un diurétique thiazidique, mais il peut être administré seul (voir 1 INDICATIONS).
La dose de TENORMIN doit être adaptée aux besoins particuliers de chaque patient.
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Hypertension
La dose initiale de TENORMIN est de 50 mg administrée à raison d’un comprimé par jour, seul ou en association avec un diurétique. L'effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins d’une à deux semaines. Si on n'obtient pas une réponse satisfaisante, il faut augmenter la dose de TENORMIN à 100 mg une fois par jour. Il est peu probable que l'augmentation de la dose quotidienne à plus de 100 mg donne de meilleurs résultats.
S’il est nécessaire d’abaisser davantage la tension artérielle, on peut ajouter un autre agent antihypertenseur au régime.
Angine de poitrine
La dose initiale de TENORMIN est de 50 mg administrée à raison d’un comprimé par jour. L'effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins d’une à deux semaines. Si on n'obtient pas l'effet optimal dans une semaine, augmenter la dose à raison d’un comprimé à 100 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. Chez certains patients, l'obtention de l'effet optimal peut nécessiter l'administration de 200 mg par jour.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Étant donné que l'élimination d'aténolol se fait surtout par voie rénale, il faut adapter la posologie pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Il se produit une accumulation significative d'aténolol lorsque la clairance de la créatinine chute à moins de 35 mL/min/1,73 m2 (le taux normal se situe entre 100 et 150 mL/min/1,73 m2).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on recommande les doses maximales suivantes:
| Clairance de la créatinine (mL/min/1,73 m2) | Demi-vie d’élimination de l’aténolol (h) | Dose maximale |
| 15-35 | 16-27 | 50 mg/jour |
| < 15 | > 27 | 50 mg tous les deux jours |
Les patients soumis à l'hémodialyse doivent recevoir 50 mg après chaque dialyse; cette administration doit être faite sous surveillance médicale à l'hôpital, car il peut s'ensuivre une chute marquée de la tension artérielle.
On pourra réduire la dose chez les personnes âgées, surtout chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
4.4 Administration
Les comprimés de TENORMIN doivent être avalés entiers avec de l’eau.
4.5 Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Une double dose ne doit pas être prise.
5 SURDOSAGE
On possède peu d'informations sur le surdosage de TENORMIN (aténolol) chez l'humain. Des cas de surdosage d'aténolol ont été signalés et des patients ont survécu à des doses aiguës pouvant aller jusqu'à 5 g. Un décès a été signalé dans le cas d'un homme qui aurait pris, en peu de temps, une dose pouvant atteindre 10 g.
Les symptômes prédominants signalés à la suite d'un surdosage de l'aténolol sont les suivants: léthargie, altération de la pulsion respiratoire, respiration sifflante, arrêt sinusal et bradycardie. Par ailleurs, les effets courants associés au surdosage de tout bêta-bloquant adrénergique sont l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypotension, le bronchospasme et/ou l'hypoglycémie.
On recommande de prodiguer un traitement symptomatique et de soutien qui permet d'éliminer tout médicament non absorbé par l’induction de vomissements ou l’administration de charbon activé. L'aténolol peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse. Il est important d'accorder une attention spéciale à la déshydratation, au déséquilibre électrolytique et à l'hypotension en prenant les mesures appropriées.
Au besoin, on recommande aussi les mesures thérapeutiques suivantes, selon le jugement du médecin:
| BRADYCARDIE: | Atropine i.v. (1 à 2 mg). En l'absence de réponse au blocage vagal, administrer de l'isoprotérénol avec prudence. Dans les cas réfractaires, il peut être indiqué d'avoir recours à un stimulateur cardiaque transveineux. On a signalé que l'administration d'un bolus i.v. de 10 mg de glucagon s'est révélée efficace. Cette mesure peut être répétée au besoin ou suivie d'une perfusion i.v. de glucagon à raison de 1 à 10 mg/h selon la réponse du patient. Si le patient ne réagit pas au glucagon, ou si le glucagon n’est pas disponible, on peut administrer un stimulant des récepteurs bêta-adrénergiques comme la dobutamine, perfusion intraveineuse de 2,5 à 10 mcg/kg/min, ou l’isoprotérénol, perfusion intraveineuse de 10 à 25 mcg à un taux n’excédant pas 5 mcg/min, bien que des doses plus élevées puissent être nécessaires. |
| BLOC CARDIAQUE (2e ou 3e degré): | Isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux. |
| INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE: | Effectuer une digitalisation et administrer un diurétique. On a signalé que le glucagon était efficace. |
| HYPOTENSION: | Vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine. Surveiller continuellement la tension artérielle. |
| BRONCHOSPASME: | Un bêta2-stimulant comme l'isoprotérénol ou la terbutaline et/ou l'aminophylline i.v. |
| HYPOGLYCÉMIE: | Glucose i.v. |
Selon la gravité des symptômes, il peut être nécessaire d'hospitaliser le patient aux soins intensifs afin de pouvoir disposer d'appareils de soutien cardio-respiratoire.
| Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. |
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Comprimé de 50 mg: blanc, rond, biconvexe, recouvert d'une pellicule, gravé 50 sur un côté et avec une rainure sécable de l’autre, en distributeurs mémos de 30 comprimés.
Comprimé de 100 mg: blanc, rond, biconvexe, recouvert d'une pellicule, gravé 100 sur un côté et avec une rainure sécable de l’autre, en distributeurs mémos de 30 comprimés.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Cardiovasculaire
Angor de Primzmetal
TENORMIN peut augmenter le nombre et la durée des crises d'angine de poitrine chez les patients atteints d'angor de Prinzmetal dû à la vasoconstriction sans opposition d'une artère coronaire à médiation alpha-bloquante. Chez ces patients, TENORMIN doit donc être utilisé avec la plus grande prudence.
Bloc cardiaque du premier degré
En raison de son effet négatif sur le temps de conduction A-V, TENORMIN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.
Bradycardie sinusale
Par suite de l'administration de TENORMIN, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir après l'inhibition des récepteurs bêta1-adrénergiques; il faut alors réduire la dose.
Insuffisance cardiaque
Il faut être particulièrement prudent lorsqu'on administre TENORMIN (aténolol) à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l'inhibition engendrée par un bêta-bloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque. TENORMIN agit de façon sélective sans bloquer l'action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Cependant, l'action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’action inotrope négative de TENORMIN si les deux médicaments sont administrés en concomitance. Les effets dépressifs des bêta-bloquants et de la digitaline sur la conduction auriculo-ventriculaire (A-V) s'additionnent. Chez les patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps
| Voie d’administration | Forme posologique/ concentration/ composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Orale | Comprimés de 50 mg et de 100 mg | Amidon de maïs, carbonate de magnésium lourd, dioxyde de titane, gélatine, glycérol, hydroxypropylméthylcellulose, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium |
peut parfois mener à l'insuffisance cardiaque. Par conséquent, au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque imminente, on procédera à une digitalisation complète et/ou on ajoutera un diurétique supplémentaire tout en surveillant attentivement la réaction du patient. Si l'insuffisance cardiaque persiste, malgré une digitalisation adéquate et l'administration d'un diurétique, il faut immédiatement cesser le traitement par TENORMIN.
Troubles de la circulation artérielle périphérique
TENORMIN est susceptible d'aggraver les troubles de la circulation artérielle périphérique moins graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que la prise de TENORMIN entraîne une altération de la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ou de la fatigue peuvent survenir.
Considérations péri-opératoires
Il est déconseillé d'interrompre l'administration d’antagonistes bêta-bloquants adrénergiques avant une chirurgie chez la majorité des patients. Toutefois, il est recommandé de prendre des précautions spéciales pour l'administration de TENORMIN avec certains anesthésiques comme ceux qui entraînent une dépression du myocarde. Au besoin, traiter la dominance vagale au moyen d'atropine (1 à 2 mg i.v.).
Certains sujets traités par des antagonistes bêta-adrénergiques ont présenté, sous anesthésie, une hypotension grave de longue durée. On a aussi rapporté des difficultés à rétablir et à maintenir les battements cardiaques.
En cas d'intervention chirurgicale d'urgence, comme l’aténolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent, au besoin, être contrés par l'utilisation en doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénol ou la norépinéphrine.
Endocrinien/métabolisme
Chez les patients atteints de thyrotoxicose, on n’a pas encore évalué avec précision les effets nuisibles possibles d’un traitement de longue durée par TENORMIN. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes cliniques d’une hyperthyroïdie chronique ou de ses complications et donner une fausse impression d’amélioration. Par conséquent, il se peut que l’arrêt brusque du traitement par TENORMIN soit suivi d’une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, y compris la crise thyroïdienne aiguë.
Hépatique/biliaire/pancréatique
TENORMIN doit être administré avec prudence aux patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou aux diabétiques (surtout ceux dont l'état est instable) qui suivent un traitement par insuline ou par d'autres hypoglycémiants administrés par voie orale. En effet, les antagonistes bêta-bloquants adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires (p. ex. la tachycardie) et les symptômes d'une hypoglycémie aiguë.
Immunitaire
On peut avoir plus de difficulté à traiter une réaction de type allergique chez les patients soumis aux bêta-bloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave par suite des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et de troubles liquidiens. Il faut être prudent lorsqu'on administre de l'épinéphrine, car ce médicament risque de ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l'anaphylaxie. D'une part, de plus fortes doses d'épinéphrine peuvent être nécessaires pour maîtriser le bronchospasme alors que, d'autre part, ces doses peuvent être liées à une stimulation alpha-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu'une aggravation possible du bronchospasme. Les alternatives à l’utilisations de fortes doses d'épinéphrine comprenaient des mesures de soutien vigoureuses telles que l'administration de liquides et l'emploi de bêta-agonistes, y compris le salbutamol parentéral ou l'isoprotérénol, pour surmonter le bronchospasme, et la norépinéphrine, pour corriger l'hypotension.
Peau
On a observé diverses formes d'éruptions cutanées et de xérosis conjonctival attribuables aux bêta-bloquants, y compris TENORMIN. Un syndrome grave (syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent une conjonctivite sèche et des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérosite sclérosante est apparu lors de l’administration à long terme d'un bêta-bloquant adrénergique (le practolol). On n'a pas observé ce syndrome avec TENORMIN ni avec d’autres agents du même type. Cependant, les médecins doivent être prévenus de la possibilité de voir apparaître ces réactions et doivent interrompre le traitement si elles surviennent.
Rénal
TENORMIN doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Chez ces patients, on a constaté un rapport étroit entre la clairance de l’aténolol et le taux de filtration glomérulaire; toutefois, on ne constate pas d'accumulation significative à moins que le niveau de clairance de la créatinine ne baisse en deçà de 35 mL/min/1,73 m2.
Respiratoire
Il est préférable de ne pas administrer de bêta-bloquants aux patients atteints d'affections bronchospasmodiques. En raison de la sélectivité relative de TENORMIN pour les récepteurs bêta1, on peut administrer l’aténolol en faisant preuve de prudence à des patients atteints d’affections bronchospasmodiques qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas d’autres traitements antihypertensifs. La sélectivité pour les récepteurs bêta1 n'étant pas absolue, un bêta2-stimulant doit être administré en concomitance, et la dose la plus faible possible de TENORMIN doit être utilisée. Malgré ces précautions, la fonction respiratoire de certains patients peut s'aggraver. Dans de pareils cas, le traitement par TENORMIN doit être arrêté.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
L’aténolol peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’aténolol traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang du cordon.
Aucune étude contrôlée et randomisée n’a été menée sur l’administration d’aténolol au cours du premier trimestre, et on ne peut exclure la possibilité de lésions fœtales. Par ailleurs, l’administration d’aténolol à partir du deuxième trimestre de la grossesse a été associée à la naissance de nourrissons petits pour leur âge gestationnel. En général, les β-bloquants entraînent une réduction de la perfusion placentaire, laquelle a été associée au retard de croissance, au décès intra-utérin, à l’avortement et au travail précoce.
Des études chez l’humain ont révélé qu'un passage transplacentaire de l'aténolol se produit chez la femme enceinte, les concentrations sériques du médicament chez le fœtus étant égales à celles observées chez la mère. Chez un nombre limité de patientes ayant reçu de l’aténolol au cours du dernier trimestre de la grossesse, on a noté un faible poids à la naissance, une hypoglycémie néonatale, une bradycardie du fœtus ou du nouveau-né et une insuffisance placentaire.
Les nouveau-nés dont la mère prend TENORMIN lors de l’accouchement ou de l’allaitement risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. TENORMIN ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l’allaitement, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.2 Allaitement). TENORMIN ne doit être utilisé pendant le grossesse que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.
L'aténolol a produit une augmentation, liée à la dose, des résorptions embryo-fœtales chez la rate à des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, soit 25 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l'humain.
7.1.2 Allaitement
Chez l’humain, une accumulation significative d'aténolol se produit dans le lait des femmes qui allaitent. Les nouveau-nés nés de mères qui allaitent risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. Si le traitement par TENORMIN est jugé essentiel, les mères doivent arrêter d’allaiter.
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans): Il n’y a pas d’expérience avec TENORMIN dans le traitement des groupes d’âge pédiatriques.
7.1.4 Personnes âgées
Le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques sur TENORMIN était trop faible pour déterminer si leur réponse différait de celle de sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. En général, la sélection de la posologie pour un patient âgé doit se faire prudemment. La posologie la plus faible est habituellement choisie au début, pour tenir compte de la fréquence accrue des baisses de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque ainsi que de la médication et des maladies concomitantes.
7.1.5 Origine ethnique
TENORMIN semble être efficace et bien toléré dans la plupart des groupes ethniques, bien que la sensibilité au traitement soit peut-être un peu moins importante chez les patients noirs que chez les Caucasiens.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables les plus sérieux qui ont été signalés sont l'insuffisance cardiaque congestive, le bloc auriculo-ventriculaire et le bronchospasme. Un bronchospasme peut survenir chez les patients atteints d’asthme bronchique ou présentant des antécédents de symptômes asthmatiques.
Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont manifestés dans les essais cliniques où TENORMIN
(aténolol) a été administré par voie orale à 2 500 patients sont les suivantes: bradycardie (3 %), étourdissements (3 %), vertige (2 %), fatigue (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (3 %).
8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques
Les effets indésirables survenant avec une incidence inférieure à 1%, regroupés par système organique, sont les suivants:
Cardiovasculaire: Aggravation de l’insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), bloc cardiaque, palpitations, allongement de l’intervalle P-R, douleurs thoraciques, sensation de tête légère, hypotension orthostatique qu’on peut associer à une syncope, phénomène de Raynaud, claudication intermittente ou aggravation de la claudication intermittente préexistante, douleurs aux jambes et froideur des extrémités et œdème.
Divers: Éruptions cutanées, démangeaisons et/ou yeux secs, réactions cutanées psoriasiformes, exacerbation du psoriasis, diminution de la tolérance à l’exercice, alopécie, épistaxis, bouffées de chaleur, impuissance, baisse de la libido, sudation, douleurs corporelles généralisées, thrombocytopénie et purpura.
Gastro-intestinal Constipation, anorexie, malaises abdominaux et troubles digestifs.
Respiratoire: Dyspnée, respiratoire sifflante, toux et bronchospasme.
Système nerveux central: Sensation d’évanouissement, ataxie, épuisement, léthargie, nervosité, dépression, somnolence, rêves d’apparence réelle, insomnie, paresthésie, céphalées, acouphène, changements d’humeur, troubles visuels, psychoses et hallucinations.
8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché
- Après la mise en marché de TENORMIN, des cas de froideur des extrémités, de troubles gastro-intestinaux et de fatigue ont été couramment signalés. Les effets suivants ont été signalés comme ayant un rapport temporel avec l'utilisation du produit: élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine, céphalées, confusion, cauchemars, impuissance, maladie de la Peyronie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, purpura, alopécie réversible et thrombocytopénie. De rares cas de toxicité hépatique, dont la cholostase intrahépatique, ont été observés. L'utilisation de TENORMIN, comme d'autres bêta-bloquants, a été associée au développement d'anticorps antinucléaires (ANA) et au syndrome du lupus.
Dans une étude de longue durée bien contrôlée portant sur 1 627 patients âgés atteints d'hypertension systolique, l'incidence de la sécheresse buccale a été nettement plus élevée chez les patients traités par l’aténolol (12,2 %).
Les effets indésirables suivants se sont manifestés avec d’autres bêta-bloquants, mais qui n’ont pas été observés avec TENORMIN:
Allergique: Laryngospasme, état de mal asthmatique et fièvre accompagnée de douleurs et de mal de gorge
Cardiovasculaire: Œdème pulmonaire, hypertrophie cardiaque, bouffées de chaleur et arrêt sinusal
Dermatologique: Dermatite exfoliatrice
Gastro-intestinal: Thrombose de l’artère mésentérique et colite ischémique
Hématologique: Agranulocytose
Ophtalmologique: Vue brouillée, sensation de brûlure et sensation de grains de sable dans les yeux
Système nerveux central: Agressivité, anxiété, perte de mémoire à court terme et labilité émotionnelle avec légère obnubilation.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).
Tableau 2– Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles
| Nom propre/nom usuel | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Clonidine | T | Les bêta-bloquants peuvent exacerber l'hypertension réactionnelle pouvant résulter du retrait de la clonidine. | Si les deux médicaments sont co-administrés, il faut cesser l'administration du bêta-bloquant plusieurs jours avant l’arrêt de la clonidine. En cas de remplacement de la clonidine par un traitement bêta-bloquant, avant d'administrer ce dernier, il faut attendre plusieurs jours après le retrait de la clonidine (Voir les renseignements thérapeutiques de la clonidine). |
| Réserpine ou guanéthidine | T | L’action antagoniste bêta-adrénergique de TENORMIN s'ajoute à l'effet de ces médicaments et peut provoquer une baisse excessive de l'activité sympathique. | Il faut suivre de très près les patients qui prennent des médicaments réduisant le taux des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine. TENORMIN ne doit pas être administré en association avec d'autres bêta-bloquants. |
| Antiarythmiques | Les antiarythmiques de la classe I (p. ex. disopyramide) et l’amiodarone pourraient potentialiser le temps de conduction auriculaire et provoquer un effet inotrope négatif. | La prudence s’impose. |
| Nom propre/nom usuel | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Bloqueurs des canaux calciques | T | L'utilisation concomitante de bêta-bloquants et de bloqueurs des canaux calciques avec des effets inotropes négatifs peut entraîner une prolongation de la conduction S-A et A-V, particulièrement chez les patients qui présentent une fonction ventriculaire défectueuse ou des anomalies de la conduction ou un débit cardiaque diminué. Cela peut provoquer une hypotension grave, une bradycardie ou une insuffisance cardiaque. Le traitement concomitant à base de dihydropyridines (p. ex. nifédipine) peut accroître le risque d'hypotension, et une insuffisance cardiaque peut survenir chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente. | La prudence s’impose. |
| Glucosides digitaliques | T | Les glucosides digitaliques peuvent potentialiser la bradycardie attribuable au blocage des récepteurs bêta1. | La prudence s’impose. |
| Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens | T | L'emploi concomitant d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut affaiblir les effets antihypertensifs des bêta-bloquants. | La prudence s’impose. |
| Anesthésiques | T | Les anesthésiques peuvent produire un état hypotensif et une tachycardie réflexe associée. Comme le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques inhibe la tachycardie réflexe, l'emploi concomitant de TENORMIN accroît le potentiel hypotensif des agents anesthésiques. | Il importe donc d’avertir l’anesthésiste afin qu’il choisisse l’anesthésique présentant l’activité inotrope négative la plus faible possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations péri-opératoires). |
| Fingolimod | T | L’emploi concomitant de fingolimod avec des bêta-bloquants peut potentialiser les effets bradycardiques et n’est pas recommandée. | Si une telle administration concomitante est jugée nécessaire, on recommande une surveillance appropriée en début de traitement, c’est-à-dire au moins une surveillance pendant la nuit. |
Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire
Aucune interaction avec les tests de laboratoire n’a été établie.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
TENORMIN (aténolol) est un inhibiteur sélectif des récepteurs bêta1-adrénergiques qui n'exerce pas d'action stabilisatrice de la membrane ni d'effet sympathomimétique intrinsèque (agoniste partiel). C'est un mélange racémique dont les propriétés bêta1 résident dans l’énantiomère S(-). La sélectivité pour les récepteurs bêta1 diminue avec l'augmentation de la dose.
Le mécanisme derrière l’effet antihypertensif n'a pas été établi. Parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte:
(a) un antagonisme de compétition sur la tachycardie provoquée par les catécholamines au niveau des récepteurs bêta du cœur, ce qui diminue le débit cardiaque;
(b) l'inhibition de la libération de rénine par les reins;
(c) l'inhibition des centres vasomoteurs.
Le mode d'action de l’effet anti-angineux est également incertain. Un facteur important pourrait être la réduction des besoins en oxygène du myocarde en bloquant l'élévation induite par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique, ainsi que de la vitesse et de l'ampleur des contractions myocardiques.
10.2 Pharmacodynamie
Chez l'humain, l'aténolol réduit les augmentations de la fréquence cardiaque dues à l'isoprotérénol et à l'effort dans l’intervalle de doses de 50 à 200 mg. À une dose orale de 100 mg, les effets bêta1-bloquants persistent pendant au moins 24 heures; l'augmentation de la fréquence cardiaque due à l'effort est atténuée d'environ 32 % au bout de 2 heures, et de 13 % au bout de 24 heures après l’administration. Le logarithme de la concentration plasmatique d'aténolol est corrélé avec le degré de blocage des récepteurs bêta1, mais pas avec l'effet antihypertenseur.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption:
Environ 40 à 50 % d'une dose d'aténolol administrée par voie orale est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et le reste est éliminé, inchangé, dans les fèces.
Distribution:
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes de 2 à 4 heures après l'administration et sont sujettes à une variabilité correspondant à un facteur de 4. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose pour l’intervalle de doses de 50 à 400 mg, et 6 à 16 % de l'aténolol est lié aux protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d'aténolol étaient de 300 et de 700 nanogrammes/mL environ pour des doses de 50 et de 100 mg, respectivement. La demi-vie plasmatique du produit est d'environ 6 à 7 heures. L'aténolol se répartit largement dans les tissus extravasculaires, mais on ne le retrouve qu'en petite quantité dans le système nerveux central.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 minutes qui suivent l’administration intraveineuse. La chute des pics plasmatiques est rapide (facteur de 5 à 10) pendant les 7 premières heures; par la suite, les concentrations plasmatiques continuent de décliner et la demi-vie s’apparente à celle du médicament administré par voie orale.
L’aténolol passe dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire; le rapport sang maternel/sang ombilical étant d’environ 1.
Métabolisme:
On n'observe pas de métabolisme hépatique significatif de l'aténolol chez l'humain et plus de 90 % de la dose absorbée arrive intacte dans la circulation générale. On a bien observé la présence en faibles quantités d'un métabolite hydroxylé et d'un glucuronide, mais aucun de ces métabolites n'exerce d'activité pharmacologique importante. Par conséquent, il n'y a pas d'accumulation chez les patients atteints de maladies du foie et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Élimination:
Environ 47 % et 53 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans l'urine et les fèces, respectivement. L'élimination du produit est totale après 72 heures.
L'aténolol est éliminé principalement par voie rénale, surtout par filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination normale peut augmenter dans les cas d'insuffisance rénale grave, mais il n'y a pas d'accumulation significative chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 35 mL/min. Il est recommandé de réduire la dose orale chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 35 mL/min (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION).
Plus de 85 % de la dose intraveineuse est éliminée dans l’urine en 24 heures.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver les comprimés de TENORMIN à une température entre 15 et 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Non applicable.
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre: Aténolol
Nom chimique: 4-[2'-hydroxy-3'-[(1-méthyl-éthyl) amino]propoxy]-benzèneacétamide
Formule moléculaire et masse moléculaire: C14H22N2O3, 266,34 g/mol
Formule de structure:
Propriétés physicochimiques:
L'aténolol est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il s'agit d'un composé hydrophile relativement polaire, soluble dans l'eau à raison de 26,5 mg/mL à 37 °C dont le coefficient de partage logarithmique (octanol/eau) est de 0,23. Le produit est facilement soluble dans une solution de HCl 1N (300 mg/mL à 25 °C) et moins soluble dans le chloroforme (3 mg/mL à 25 °C). Le point de fusion de l'aténolol se situe entre 152,0 et 155,0 °C.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.2 Résultats de l’étude
Effets sur le système cardiovasculaire
Administré par voie orale en doses uniques de 100 mg à des volontaires, l'aténolol a diminué la tachycardie à l'effort de 31 % quatre heures après l'administration, et de 15 % 24 heures après l’administration. La suppression maximale de la réponse de la tension artérielle systolique à l'effort s'élevait à 21 % quatre heures après l'administration.
Effets sur l'activité de la rénine plasmatique
Des études effectuées chez des patients hypertendus ont démontré que l'effet antihypertensif de l'aténolol s'accompagne d'une diminution de l'activité de la rénine plasmatique.
Effets sur la fonction respiratoire
On a évalué, chez dix sujets atteints d'asthme labile, les effets d'une dose unique de 100 mg d'aténolol sur le volume expiratoire maximum/seconde (VEMS) et sur la résistance à l'écoulement gazeux dans les voies aériennes (RVA). Dans l'ensemble, les agents cardiosélectifs mis à l'essai dans le cadre de cette étude comparative, y compris l'aténolol, ont eu, sur la respiration, un effet relié à la dose moindre que les bêta-bloquants non sélectifs. L'aténolol a entraîné une diminution moindre du VEMS que les agents non sélectifs et n'a pas inhibé l'effet bronchodilatateur consécutif à l’administration d'isoprénaline. La diminution du VEMS a été de 8 à 9 %. D'autres études menées chez des asthmatiques ont révélé des diminutions similaires avec l'aténolol. Les comparaisons dose-effet réalisées avec des agents cardiosélectifs ont montré une chute des valeurs du VEMS aux doses plus élevées, indiquant un certain effet de blocage des récepteurs bêta2.
Effets sur le métabolisme
Des études menées auprès de 12 patients diabétiques ont montré que TENORMIN ne potentialise pas les effets hypoglycémiants de l’insuline.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale:
Toxicité aiguë
| Espèce animale | Sexe | Concentration | Voie | DL50 (mg/kg) |
| Souris | M/F | 20 % (1) | Orale | > 2000 |
| Souris | M/F | 0,8 à 1,2 % (2) | i.v. | 100 |
| Rat | M/F | 30 % (1) | Orale | > 3000 |
| Rat | Mâle | 21,3 % (3) | Orale | 4960 |
| Rat | Femelle | 21,3 % (3) | Orale | 6600 |
| Rat | M/F | 1,0 à 4,0 % (2) | i.v. | 50 à 60 |
| Rat | Mâle | 0,5 % (2) | i.v. | 129 (± 25) |
| Rat | Femelle | 0,5 % (2) | i.v. | 114 (± 30) |
| Singe rhésus | M/F | variable (1) | Orale | > 6000 |
- 1) En suspension 2) En solution 3) En comprimé dosé
Chez les rats, les signes d’intoxication étaient les suivants: dépression, ataxie, gêne respiratoire, cyanose, tremblements et convulsions. Les effets sont apparus moins de 5 minutes après l'administration de la dose par voie intraveineuse et les rats survivants semblaient revenus à la normale après 2 heures. À la suite d'une dose administrée par voie orale, les effets sont apparus en moins d’une heure et certains des effets ont subsisté pendant 48 heures; les rats survivants semblaient revenus à la normale en moins de 72 heures.
À la suite d'une administration par voie intraveineuse, toutes les souris ont immédiatement souffert de convulsions et, chez les animaux qui n'ont pas survécu, la mort est survenue en moins de 5 minutes.
Chez les singes, les signes d'intoxication à la suite d'une dose administrée par voie orale étaient les suivants: vomissements, léthargie, mydriase légère, ptose occasionnelle, salivation et baisse de la fréquence respiratoire. Les singes survivants semblaient revenus à la normale en moins de 24 heures.
Toxicité subaiguë
| Dose | Durée | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Espèce animale | Sexe | M | F | mg/kg/jour | Voie | Voie | Effet | |||||||
| Souche | (mois) | |||||||||||||
| Rat | Alderley PK. Souche 1 | 40 | 40 | 0, 5, 50, 200 | orale | 3 | Augmentation du poids du cœur et de la rate chez les groupes qui ont reçu des doses élevées et moyennes. Myocardite focale chez les mâles (3/10) ayant reçu des doses élevées. (Un mâle témoin a présenté une nécrose myocardique focale.) | |||||||
| Chien | Beagle | 16 | 16 | 0, 5, 50, 100 | orale | 3 | Augmentation du poids du foie chez les femelles qui ont reçu des doses élevées et moyennes. Baisse de la fréquence cardiaque moyenne et de la tension artérielle chez les animaux ayant reçu des doses élevées et moyennes. | |||||||
Toxicité chronique
| Dose | Durée | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Espèce animale | Sexe | M | F | mg/kg/jour | Voie | Voie | Effet | ||||||||
| Souche | (mois) | ||||||||||||||
| Rat | Alderley PK. Souche 1 | 80 | 80 | 0, 75, 150, 300 | orale | 6 | Ralentissement de la fréquence cardiaque. Baisse de la tension artérielle chez les animaux ayant reçu des doses élevées et moyennes. Augmentation du poids de la rate et du cœur. Myocardite chronique chez tous les groupes, y compris les témoins. Trois animaux ayant reçu des doses élevées et deux autres, des doses moyennes, ont été tués lorsqu'ils étaient mourants. | ||||||||
| Chien | Beagle | 20 | 20 | 0, 50, 100, 200 | orale | 12 | Ralentissement de la fréquence cardiaque. Allongement de l'intervalle P-R sur l'ÉCG. Vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner dans le duodénum chez 5/10 des sujets soumis à des doses faibles, 2/10 des sujets soumis à des doses moyennes et 7/10 des sujets soumis à des doses élevées. Mort d'une femelle ayant reçu des doses élevées. | ||||||||
| Dose | Durée |
|---|
| Espèce animale | Sexe | M | F | mg/kg/jour | Voie | Voie | Effet |
|---|
| Souche | (mois) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Chien | Beagle | 15 | 15 | 0, 15, 200 | orale | 12 | Vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner chez 9/10 des sujets soumis à des doses élevées et 1/10 des sujets soumis à des doses faibles. |
Cancérogénicité:
L'aténolol a été administré par la nourriture à trois groupes de 65 souris mâles et de 65 souris femelles (CR7B1/10J). Le premier groupe n'a reçu aucune dose et on a ajouté à la nourriture des deux autres groupes des doses d'aténolol de 150 et de 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivie d'un temps d'observation de trois mois avec l’alimentation témoin. On a administré du 2-AAF à un quatrième groupe servant de témoin positif; un cinquième groupe était le témoin négatif. Dans cette étude, on a noté un retard dans le gain pondéral. On n'a relevé aucune différence statistiquement significative pour ce qui est de la mortalité, du nombre d’animaux porteurs de tumeurs, du nombre de tumeurs par animal ou du nombre total de tumeurs chez les animaux traités et chez les animaux servant de témoin négatif.
Deux études ont été menées chez des rats Alderley Park de souche 1. Dans la première étude, on a utilisé des doses de 150 et de 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivies d'un temps d'observation de 6 mois avec l’alimentation témoin. Au cours de la deuxième étude, d'une durée de 24 mois, on a utilisé des doses de 75, 150 et 300 mg/kg/jour. Les résultats de ces deux études ne montrent aucune différence statistiquement significative entre le taux de mortalité des groupes traités et celui des groupes témoins. On n'a observé aucun pouvoir cancérogène.
Pouvoir mutagène:
L’aténolol était négatif au test de létalité dominante chez la souris, au test cytogénétique in vivo chez le hamster chinois et au test de mutation inverse de Salmonella Amery (test d'Ames), avec ou sans activation métabolique.
Toxicologie pour la reproduction et le développement:
Aucune malformation due à l'aténolol n'a été constatée lorsque cet agent était administré à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour, du 6e au 15e jour de la gestation chez la rate, ou à des doses atteignant 25 mg/kg/jour du 6e au 18e jour de gestation chez la lapine.
Les doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été, cependant, liées à une fréquence accrue de résorption chez le rat. Bien que l’on n’ait pas observé d’effet similaire chez le lapin, il faut noter que l’aténolol n'a pas été évalué chez cet animal à des doses supérieures à 25 mg/kg/jour. L'aténolol administré à des doses atteignant 200 mg/kg/jour pendant 11 semaines avant l'accouplement chez le mâle ou 2 semaines avant l'accouplement chez la femelle, n'a pas diminué la fertilité du rat, mâle ou femelle. La croissance ou la survie de la progéniture n'ont pas été affectées lorsque les femelles gravides ont reçu 200 mg/kg/jour du 15e jour de gestation au 21e jour après la parturition.
Toxicologie spéciale:
Des études de longue durée sur des animaux ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mâle ou femelle, pour toutes les concentrations d'aténolol mises à l'essai (dose initiale fixée à 15 mg/kg/jour, soit 7,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain) et un accroissement du nombre des dégénérescences auriculaires du cœur chez le rat mâle à des doses de 300 mg d'aténolol/kg/jour mais pas à des doses de 150 mg d’aténolol/kg/jour (respectivement 150 et 75 fois la dose maximale recommandée chez l'humain).
Effets sur le système cardiovasculaire
Chez le chat anesthésié, l’aténolol administration par perfusion réduit la réaction chronotrope à l'isoprotérénol et s'oppose à la stimulation du nerf cardiaque droit du sympathique.
Chez le chien anesthésié, l’aténolol à raison de 0,03 mg/kg par voie i.v. abaisse de 22 % la fréquence cardiaque, de 16 % la force contractile du myocarde et de 11 % la tension artérielle diastolique.
Les études chez le rat ont révélé que l’aténolol est dépourvu d’activité sympathomimétique intrinsèque.
À des concentrations s'élevant jusqu’à 10 mg/mL, l'aténolol n'a aucun effet anesthésique local sur le nerf sciatique isolé de la grenouille.
Chez le chien anesthésié, l'aténolol (5 à 20 mg/kg par voie i.v.) n'a pas agi sur la tachycardie ventriculaire provoquée par des concentrations toxiques d’ouabaïne. Une dose de 0,2 mg/kg par voie i.v. administrée à des chiens ayant subi une ligature des artères coronaires a contrecarré l'effet arythmique de l'adrénaline au quatrième jour après la ligature (alors que le rythme cardiaque était surtout sinusal).