PMS-Metoprolol-L : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est indiqué dans le traitement de l’hypertension légère à modérée. Il est habituellement associé à d’autres antihypertenseurs (diurétiques thiazidiques), mais il peut également être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, selon l’avis du médecin, doivent prendre un bêtabloquant plutôt qu’un diurétique.

L’administration de tartrate de métoprolol s’est avérée compatible avec celle d’un diurétique ou d’un vasodilatateur périphérique et en général, ce genre d’association est plus efficace que l’administration de tartrate de métoprolol comme agent seul. Les données sur l’association de tartrate de métoprolol avec d'autres antihypertenseurs sont limitées et aucun signe d’incompatibilité n’a été mis en évidence.

L’usage de pms-METOPROLOL-L n'est pas recommandé dans le traitement d'urgence des crises hypertensives.

Angine de poitrine

pms-METOPROLOL-L est indiqué dans le traitement prolongé de l’angine de poitrine consécutive à une cardiopathie ischémique.

Infarctus du myocarde

pms-METOPROLOL-L est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde, avéré ou soupçonné, et dont le bilan hémodynamique est stable, afin de réduire le taux de mortalité cardiovasculaire.

Par ailleurs, on peut instituer un traitement oral 3 à 10 jours après la phase aiguë chez les patients dont l’infarctus a été confirmé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il n’y a aucune donnée sur les avantages d’un traitement plus tardif.

Des études cliniques ont révélé qu’un traitement immédiat par le tartrate de métoprolol ne présentait aucun avantage pour les patients dont l’infarctus du myocarde n’avait pas été confirmé.

Usage en gériatrie

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre pms-METOPROLOL-L aux personnes âgées. Une diminution marquée de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un approvisionnement sanguin inadéquat des organes vitaux.

Usage en pédiatrie

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité de tartrate de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est contre-indiqué en présence des affections suivantes :

• Hypersensibilité connue au métoprolol et à ses dérivés, aux composants de

  pms-METOPROLOL-L, ou une hypersensibilité à d’autres bêtabloquants (la sensibilité croisée entre bêtabloquants peut se produire).

• Bradycardie sinusale
• Syndrome de dysfonctionnement sinusal
• Bloc AV du 2^e et du 3^e degré
• Insuffisance ventriculaire droite secondaire à une hypertension pulmonaire
• Insuffisance cardiaque congestive
• Choc cardiogène
• Artériopathies périphériques graves
• Anesthésie au moyen d'agents dépresseurs du myocarde (éther, par ex.)
• Phéochromocytome non traité

Infarctus du myocarde – Autres contre-indications

pms-METOPROLOL-L est contre-indiqué chez les patients qui présentent une fréquence cardiaque de < 45 battements/min; un bloc cardiaque de premier degré important (intervalle PR ≥ 0,24 s); une pression systolique de < 100 mmHg; ou une insuffisance cardiaque modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Appareil cardiovasculaire

Faire preuve de grande prudence lors de l’administration de pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Chez ces patients, la stimulation sympathique joue un rôle capital dans le maintien de la fonction circulatoire et son inhibition par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire la contractilité du myocarde et de précipiter l'insuffisance cardiaque. L'action inotrope positive de la digitale peut être réduite par l'effet inotrope négatif du tartrate de métoprolol quand les deux médicaments sont administrés en concomitance. Les effets dépressifs de ces deux médicaments sur la conduction A-V s’additionnent. Cela est également vrai dans le cas des associations avec des antagonistes du calcium (du type vérapamil) ou des antiarythmiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez les patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut, dans certains cas, aboutir à une insuffisance cardiaque ou à une hypotension (tension systolique ≤ 90 mmHg), ou les deux. Il faut donc, au premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, procéder à une digitalisation complète des patients ou leur administrer un diurétique, ou les deux, et surveiller étroitement leur réponse. Si l'insuffisance cardiaque se prolonge, en dépit d’une digitalisation et d’une diuréticothérapie adéquates, il faudra réduire le traitement par le tartrate de métoprolol ou y mettre fin.

Cardiovasculaire

Bradycardie sinusale grave

Une bradycardie sinusale grave peut se manifester durant l’administration de tartrate de métoprolol en raison de l’activité vagale non entravée par l’inhibition des récepteurs β₁-adrénergiques. Dans de rares cas, un trouble préexistant de conduction A-V, d’intensité moyenne, peut être exacerbé et parfois mener à un bloc A-V. Si c’est le cas, réduire la dose ou mettre fin graduellement au traitement. Chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde, envisager l’administration d’atropine, d’isoprotérénol ou de dobutamine.

Angine de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angine chez les patients atteints d’angine de Prinzmetal (angine vasospastique).

Artériopathie périphérique

Le métoprolol peut aggraver les symptômes de l’artériopathie périphérique, principalement en raison de son action hypotensive.

Infarctus du myocarde - Autres mises en garde

Mesure d’urgence

L’administration IV de métoprolol comme mesure d’urgence en présence d'un infarctus du myocarde ne doit être effectuée que par du personnel expérimenté ayant à sa disposition le matériel de réanimation et de surveillance nécessaire.

Insuffisance cardiaque

La dépression du myocarde entraînée par le tartrate de métoprolol peut mener à l'insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). Une grande prudence s’impose lorsqu’on administre pms-METOPROLOL-L à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou présentant une réserve cardiaque minimale. Si une insuffisance cardiaque se produit, adopter le traitement recommandé à la section MISES EN GARDE ci-dessus.

Bradycardie sinusale grave

Le tartrate de métoprolol peut entraîner une bradycardie sinusale grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). Un infarctus aigu du myocarde (et en particulier, un infarctus inférieur) peut entraîner une baisse importante du rythme sinusal. Si ce rythme tombe en dessous de 40 battements/min et s’il est accompagné d’une baisse évidente du débit cardiaque, administrer 0,25 à 0,5 mg d’atropine par voie IV Si ce traitement ne produit pas l’effet escompté, cesser l’administration de tartrate de métoprolol et envisager l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’implantation d’un stimulateur cardiaque.

Conduction A-V

Le tartrate de métoprolol ralentit la conduction A-V et peut provoquer un bloc cardiaque important (intervalle PR ≥ 0,24 s) de premier, deuxième ou troisième degré. Un infarctus aigu du myocarde peut aussi entraîner un bloc cardiaque. En présence de bloc cardiaque, cesser l’administration de pms-METOPROLOL-L et administrer 0,25 à 0,5 mg d’atropine par voie IV Si ce traitement ne produit pas l’effet escompté, envisager l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’implantation d’un stimulateur cardiaque. En raison des effets négatifs des bêtabloquants, y compris le tartrate de métoprolol, sur la conduction A-V, il faut faire preuve de prudence quand on administre ces produits à des patients ayant un bloc auriculoventriculaire du 1^er degré.

Hypotension

En présence d’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 90 mmHg), interrompre le traitement par pms-METOPROLOL-L et évaluer soigneusement l’état hémodynamique du patient et l’étendue de l'ischémie myocardique. Il sera peut-être nécessaire d’avoir recours à une méthode invasive de surveillance de diverses pressions : veineuse centrale, capillaire pulmonaire, et artérielle. Il faudra également administrer des liquides, des agents inotropes positifs et recourir à une contrepulsion par ballonnet ou à toute autre mesure thérapeutique jugée appropriée. Si l’hypotension est associée à une bradycardie sinusale ou à un bloc A-V, le traitement visera à corriger ces complications (voir ci-dessus).

Interruption soudaine du traitement

Il faut avertir les patients angineux ou hypertendus de ne pas interrompre brusquement leur traitement par pms-METOPROLOL-L. On a signalé, chez ces patients, des cas d'exacerbation grave de l’angine, des cas d’infarctus du myocarde et d’arythmies ventriculaires quand le traitement par les bêtabloquants était brusquement interrompu. Les deux dernières complications citées peuvent se manifester avec ou sans aggravation préalable de l’angine de poitrine. Il faut donc, quand on décide de cesser l’administration de pms-METOPROLOL-L à des patients angineux ou ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, réduire graduellement la posologie sur une période de deux semaines environ et suivre le patient de très près. Il importe de maintenir la même fréquence d’administration. Dans les cas plus urgents, il faut interrompre le traitement par pms-METOPROLOL-L en procédant par paliers, et surveiller le patient encore plus étroitement. Si l’angine de poitrine s’aggrave sérieusement ou si une insuffisance coronarienne aiguë se manifeste, on recommande de réinstaurer le traitement par pms-METOPROLOL-L dans les plus brefs délais, du moins temporairement. Aviser les patients de ne pas interrompre ou mettre fin à leur traitement sans l’avis préalable du médecin. Étant donné que la coronaropathie est courante et qu’elle peut passer inaperçue, il n’est pas conseillé d’interrompre brusquement le traitement par pms-METOPROLOL-L, même si le médicament sert à soigner l’hypertension.

Endocrinien/métabolisme

Thyréotoxicose

Malgré le fait que le métoprolol s’est avéré efficace dans le traitement symptomatique (traitement adjuvant) de la thyréotoxicose, les effets délétères possibles d’un traitement prolongé n’ont pas encore été évalués. L’inhibition des récepteurs β peut masquer les signes cliniques d’une hyperthyroïdie persistante ou de ses complications et donner ainsi une fausse impression d'amélioration. Par conséquent, l’arrêt brusque d’un traitement par le tartrate de métoprolol peut être suivi d’une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie, y compris la crise thyrotoxique.

Patients diabétiques

Administrer de pms-METOPROLOL-L avec prudence aux patients prédisposés à l'hypoglycémie spontanée et aux patients diabétiques qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants par voie orale. Les inhibiteurs β-adrénergiques, y compris le tartrate de métoprolol, influent sur le métabolisme du glucose et peuvent masquer les signes et les symptômes prémonitoires de l'hypoglycémie aiguë, telle la tachycardie. Chez les patients qui sont atteints de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant, et plus particulièrement de diabète labile, ou qui ont des antécédents d’hypoglycémie spontanée, le traitement bêtabloquant peut entraîner la perte de l’équilibre du diabète et retarder le rétablissement après un épisode d’hypoglycémie. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral. Les patients diabétiques traités par pms-METOPROLOL-L doivent faire l’objet d’une surveillance visant à assurer le maintien de l’équilibre du diabète.

Phéochromocytome

Quand on prescrit un bêtabloquant à des patients atteints d’un phéochromocytome confirmé, il faut également veiller à leur prescrire un β -bloquant en concomitance et attendre que ce dernier traitement soit mis en route avant d’amorcer le bêtabloquant.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’élimination de tartrate de métoprolol s’effectue principalement par métabolisme hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Peut faire augmenter la biodisponibilité du métoprolol et en réduire la clairance totale, provoquant une élévation des concentrations plasmatiques du médicament. Par conséquent, il convient d’administrer pms-METOPROLOL-L avec prudence aux patients atteints de troubles de la fonction hépatique. En cas de traitement prolongé, faire subir des tests de la fonction hépatique à intervalles réguliers (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, l’insuffisance hépatique peut faire augmenter la biodisponibilité du métoprolol et en réduire la clairance totale, provoquant une élévation des concentrations plasmatiques du médicament. On recommande donc d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance régulière de la fonction hépatique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire leur administrer des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller régulièrement leur fonction hépatique, étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments.

Interactions

L’inhibiteur des canaux calciques de type vérapamil (phénylalkylamine) ne doit pas être administré par voie intraveineuse aux patients qui reçoivent le tartrate de métoprolol en raison du risque d’arrêt cardiaque pouvant survenir dans cette situation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les patients qui prennent un inhibiteur des canaux calciques de type vérapamil par voie orale en association avec pms-METOPROLOL-L doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Veuillez consulter la liste complète des interactions médicament-médicament et des autres interactions médicamenteuses observées et potentielles mettant en cause de tartrate de métoprolol à la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Maladie vasculaire périphérique

Le traitement bêtabloquant peut entraver la circulation périphérique et exacerber les symptômes de maladie vasculaire périphérique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Considérations périopératoires

Anesthésie et interventions chirurgicales

La controverse subsiste quant à la nécessité ou à la pertinence de cesser l’administration des bêtabloquants avant une chirurgie lourde. La capacité diminuée du cœur de répondre à une stimulation adrénergique réflexe peut augmenter les risques de l’anesthésie générale et des interventions chirurgicales. Il faut évaluer chez chaque patient les bienfaits associés à la poursuite du traitement bêtabloquant par rapport aux risques entraînés par son interruption. Toutefois, il faut éviter d’administrer des anesthésiques pouvant entraîner une dépression du myocarde. La dominance vagale, le cas échéant, peut être corrigée à l’aide de 1 à 2 mg d’atropine administrée par voie intraveineuse.

Chez les patients traités par des bêtabloquants, les anesthésiques par inhalation peuvent accroître l’effet cardiodépresseur. Le blocage des récepteurs bêta peut avoir des effets bénéfiques pour ce qui est de réduire l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique durant l’anesthésie et la période postopératoire. La recommandation actuelle est de maintenir le traitement bêtabloquant au cours de la période périopératoire. L’anesthésiste doit être mis au courant du traitement bêtabloquant en raison des interactions possibles avec d’autres médicaments, lesquelles peuvent provoquer des bradyarythmies et une hypotension graves, une diminution de la capacité réflexe de compenser la perte de sang, une hypovolémie et un blocage sympathique régional, de même qu’une propension accrue à la bradycardie d’origine vagale. Des incidents impliquant une hypotension grave prolongée ou de la difficulté à rétablir le rythme cardiaque normal durant l’anesthésie ont été signalés.

Les anesthésiques par inhalation utilisés de nos jours sont généralement bien tolérés, mais les agents plus anciens (éther, cyclopropane, méthoxyflurane, trichloréthylène) étaient parfois associés à une dépression circulatoire grave chez les patients traités par des bêtabloquants. Si l’on juge nécessaire de mettre fin au traitement bêtabloquant avant une intervention chirurgicale, l’interruption doit se faire graduellement, pour se terminer environ 48 heures avant l’anesthésie.

Comme le métoprolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs β, on peut, au besoin, inverser ses effets par l’administration de doses suffisantes d’agonistes comme l’isoprotérénol ou la dobutamine.

Rénal

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de néphropathie grave, les changements hémodynamiques qui surviennent après le blocage des récepteurs bêta peuvent altérer davantage la fonction rénale. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose des bêtabloquants qui sont excrétés principalement par voie rénale et de surveiller l’innocuité du traitement chez les patients atteints de maladie rénale grave, y compris l’insuffisance rénale.

Respiratoire

Bronchospasme

En règle générale, il ne faut pas administrer de bêtabloquants, y compris pms-METOPROLOL-L, aux patients qui souffrent de bronchospasme. Cependant, comme pms-METOPROLOL-L agit surtout au niveau des récepteurs β₁-adrénergiques, on peut l’administrer avec prudence aux patients qui sont atteints de maladie bronchospastique asymptomatique et qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou ne les tolèrent pas. Étant donné que le métoprolol n’agit pas exclusivement sur les récepteurs β₁, il est préférable d’administrer un agent stimulateur des récepteurs β₂ en concomitance avec la dose minimale de pms-METOPROLOL-L. Dans de telles circonstances, il vaut mieux commencer par administrer de petites doses de pms-METOPROLOL-L trois fois par jour plutôt que des doses plus fortes, deux fois par jour, afin d’éviter les concentrations plasmatiques plus élevées qui sont associées aux intervalles posologiques prolongés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Puisqu’on ignore jusqu’à quel point les agents stimulateurs des récepteurs β₂ peuvent exacerber l’ischémie myocardique et l’étendue de l’infarctus, l’emploi prophylactique de ces agents est à déconseiller chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde avéré ou soupçonné. Si un bronchospasme se produit indépendamment de l'insuffisance cardiaque congestive, il faut mettre fin au traitement par le tartrate de métoprolol. On peut administrer avec prudence un dérivé de la théophylline ou un agoniste des récepteurs β₂, en fonction de l’état clinique du patient, mais il faut savoir que ces deux médicaments peuvent entraîner des arythmies cardiaques graves.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactiques

Il est peut-être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez les patients qui prennent des bêtabloquants. Dans la mesure du possible, on doit éviter d’administrer des bêtabloquants, y compris pms-METOPROLOL-L, aux patients qui sont exposés à un risque d’anaphylaxie. Ces derniers peuvent, en effet, présenter une réaction plus grave à la suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes inhérents aux changements hydriques. Administrer de l'épinéphrine avec prudence parce qu'elle pourrait ne pas exercer son action habituelle dans le traitement de l’anaphylaxie. Il se peut que, d’une part, de plus fortes doses soient nécessaires pour enrayer le bronchospasme et que, d’autre part, ces mêmes doses entraînent une stimulation α-adrénergique excessive pouvant mener à une hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et même à une potentialisation éventuelle du bronchospasme. Au lieu d’administrer de fortes doses d’épinéphrine, on peut recourir à des mesures de soutien énergiques, telle l’administration parentérale de liquides et d’agonistes des récepteurs β, dont le salbutamol et l’isoprotérénol (pour maîtriser le bronchospasme), et la norépinéphrine (pour maîtriser l’hypotension).

Peau

Syndrome oculo-muco-cutané

On a signalé diverses éruptions cutanées et un xérosis conjonctival associés aux bêtabloquants, y compris le tartrate de métoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané) - dont les signes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérite sclérosante - s’est manifesté lors de la prise prolongée d’un récepteur β-adrénergique (le practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le tartrate de métoprolol mais les médecins doivent être avisés de la possibilité d’une telle réaction et du fait qu’il faut mettre fin au traitement si elle se manifeste (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interruption soudaine du traitement)

Populations particulières

Femmes aptes à procréer

Dès confirmation de la grossesse, la patiente doit communiquer immédiatement avec son médecin et cesser graduellement l’emploi du médicament. Lorsqu’on administre un médicament à une femme en âge de procréer, il faut peser les avantages prévus de ce médicament par rapport aux risques qu’il pourrait comporter.

Usage durant la grossesse

On dispose de données restreintes sur l’emploi du métoprolol chez la femme enceinte. Le métoprolol traverse la barrière placentaire. Aucune étude n’ayant été faite chez les femmes enceintes, le tartrate de métoprolol ne devrait pas être administré à ce groupe de patientes.

Allaitement

Le métoprolol passe dans le lait maternel. Si la prescription du médicament est absolument nécessaire, il faudra que la patiente cesse d’allaiter.

Usage en pédiatrie

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité de tartrate de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Usage en gériatrie

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre pms-METOPROLOL-L aux personnes âgées. Une diminution excessivement marquée de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un approvisionnement sanguin inadéquat des organes vitaux. L’administration de doses initiale et d’entretien moins élevées et la surveillance de l’innocuité sont recommandées chez ces patients (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Pharmacocinétique, Populations particulières).

Conduite automobile et manœuvre de machines

Des étourdissements, de la fatigue ou une altération de la vue peuvent survenir au cours du traitement par le tartrate de métoprolol (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES) et nuire à la capacité de conduire une automobile ou de faire fonctionner des machines.

Par conséquent, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire un véhicule automobile, de ne pas manœuvrer des machines ou de ne pas entreprendre des activités qui requièrent de la vigilance avant que leur réponse au pms-METOPROLOL-L n’ait été établie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées sont la fatigue à l'effort, les troubles gastro-intestinaux et les troubles du sommeil. Les réactions les plus graves sont l'insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l'hypotension.

Regroupées selon les divers systèmes de l’organisme, les réactions indésirables sont les suivantes:

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques

Dans une étude contrôlée par placebo auprès de patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde, on a noté les incidences suivantes de réactions cardiovasculaires :

Métoprolol Placebo Hypotension orthostatique (TA systolique < 90

mmHg)

27,4% 23,2%

Bradycardie (fréquence card. < 40 batt/min)

15,9% 6,7%

Bloc cardiaque du 2^e et 3^e degré

4,7% 4,7%

Bloc cardiaque du 1er degré (PR < 0,24 s)

5,3% 1,9%

Insuffisance cardiaque

27,5% 29,6%

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Épreuves de laboratoire

Dans de rares cas, les épreuves de laboratoire suivantes ont donné des résultats élevés : transaminases, BUN, phosphatase alcaline et bilirubine.

Hématologie

On a noté des cas isolés de thrombocytopénie et de leucopénie.

Pharmacovigilance après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants sont issus de l’expérience acquise avec le tartrate de métoprolol après leur commercialisation et ont été signalés spontanément ou rapportés dans la littérature. Cela dit, il est impossible d’évaluer avec précision la fréquence de ces effets indésirables parce qu’ils ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue et que des facteurs confusionnels ont pu entrer en jeu. Ils sont donc considérés comme étant de fréquence inconnue. Ces effets indésirables sont classés ci-dessous par système organique selon la terminologie MedDRA, et présentés par ordre décroissant de gravité à l’intérieur de chacune des classes.

Troubles du système nerveux

État confusionnel

Paramètres biologiques

Hausse de la triglycéridémie et baisse du taux de cholestérol HDL

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament établies ou possibles

(Légende : EC = Essai clinique; É = Pharmacovigilance (Étude de cas); T = Théorique)

Métoprolol

Commentaire clinique

Alcool

Le métoprolol modifie la pharmacocinétique de l’alcool en réduisant son taux d’élimination. Pouvant augmenter certains effets indésirables du métoprolol. Agents anti-adrénergiques

L’effet antihypertenseur des bloqueurs des récepteurs alpha-adrénergiques tels que la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, l’alpha-méthyldopa ou la clonidine peut être potentialisé par les bêtabloquants. Les inhibiteurs β- adrénergiques peuvent aussi potentialiser l’effet d’hypotension orthostatique de la première dose de prazosine, vraisemblablement en prévenant la tachycardie réflexe. À l’inverse, les inhibiteurs β- adrénergiques peuvent potentialiser la réponse hypertensive au retrait de la clonidine chez les patients qui reçoivent ces deux agents en concomitance. En arrêtant l’administration du bêtabloquant quelques jours avant celle de la clonidine, on peut contribuer à réduire l’effet de rebond.

Antiarythmiques

Les bêtabloquants peuvent potentialiser les effets négatifs inotropes des agents antiarythmiques, et leur effet sur le temps de conduction auriculaire. Chez les patients qui présentent un dysfonctionnement sinusal préexistant, en particulier, l’administration concomitante d’amiodarone peut provoquer des effets électro- physiologiques additifs incluant la bradycardie, l’arrêt sinusal et le bloc

auriculoventriculaire. Les antiarythmiques tels que la quinidine, la tocaïnide, la procaïnamide, l’ajmaline, l’amiodarone, la flécaïnide et la disopyramide peuvent potentialiser les effets de tartrate de métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo- ventriculaire.

Autres agents antihypertenseurs

Ajuster la posologie de pms-METOPROLOL-L selon les besoins individuels des patients, surtout si le médicament est administré en concomitance avec d’autres antihypertenseurs (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller de près les patients qui reçoivent un traitement concomitant par des médicaments réduisant le taux des catécholamines, d’autres bêtabloquants (y compris les préparations sous forme de gouttes oculaires tel le timolol) ou des inhibiteurs de la monoamine- oxydase (IMAO). De plus, une hypertension possiblement significative peut en théorie survenir jusqu’à 14 jours après l’arrêt du traitement concomitant par un IMAO irréversible. Métoprolol

Commentaire clinique

Inhibiteurs des canaux calciques (administrés par voie IV)

Les inhibiteurs des canaux calciques tels que le vérapamil et le diltiazem peuvent potentialiser les effets dépresseurs qu’exercent les bêtabloquants sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, la contractilité cardiaque et la conduction auriculoventriculaire. L’inhibiteur des canaux calciques de type vérapamil (phénylalkylamine) ne doit pas être administré par voie intraveineuse aux patients qui reçoivent pms-METOPROLOL-L en raison du risque d’arrêt cardiaque pouvant survenir dans cette situation Cependant, dans les cas exceptionnels où le médecin juge que le traitement médicamenteux est absolument nécessaire, commencer l’administration de manière graduelle, en milieu hospitalier et sous surveillance étroite. L’administration concomitante de métoprolol et des bloqueurs calciques peut avoir des effets inotropes, dromotropes et chronotropes négatifs. Le vérapamil et le diltiazem provoquent une diminution de la clairance du métoprolol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs des canaux calciques (administrés par voie orale)

L’administration concomitante d’un antagoniste bêta-adrénergique et d’un inhibiteur des canaux calciques peut entraîner une réduction additive de la contractilité myocardique due aux effets chronotropes et inotropes négatifs. Les patients qui prennent un inhibiteur des canaux calciques oral de type vérapamil en association avec

pms-METOPROLOL-L doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Inhibiteurs du CYP2D6

Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du métoprolol. Une forte inhibition du CYP2D6 entraîne une modification du phénotype en métaboliseur lent (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L’emploi concomitant de métoprolol et de puissants inhibiteurs du CYP2D6 exige donc la prudence.

Les agents suivants exercent une inhibition cliniquement significative du CYP2D6 : des antidépresseurs comme la fluvoxamine, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, le bupropion, la clomipramine et la désipramine, des antipsychotiques comme la chlorpromazine, la fluphénazine, l’halopéridol et la thioridazine, des antiarythmiques comme la quinidine ou la propafénone, des antirétroviraux comme le ritonavir, des

antihistaminiques comme la diphénhydramine, des antipaludéens comme la hydroxychloroquine ou la quinine, des antifongiques comme la terbinafine. Glucosides digitaliques

L’utilisation concomitante d’agents digitaliques et de bêtabloquants peut produire une bradycardie excessive et/ou une augmentation du temps de conduction auriculoventriculaire. Il est recommandé de surveiller la fréquence cardiaque et l’intervalle PR.

Métoprolol

Commentaire clinique

Dipyridamole

En général, il faut suspendre l’administration d’un bêtabloquant avant une épreuve au dipyridamole et surveiller étroitement la fréquence cardiaque après l’injection de dipyridamole.

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

L’action vasoconstrictrice des alcaloïdes de l’ergot de seigle peut augmenter lorsque ceux-ci sont administrés en concomitance avec des bêtabloquants.

Fingolimod

L’administration concomitante de β-bloquants et d’autres agents qui ralentissent la fréquence cardiaque, tels que les modulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (p.ex., le fingolimod), peut avoir pour effet de ralentir encore plus la fréquence cardiaque et est donc déconseillée.

Lorsqu’une telle administration concomitante est jugée nécessaire, une surveillance appropriée au début du traitement, c’est-à-dire au moins une surveillance pendant la nuit, est recommandée. Inducteurs des enzymes hépatiques

Les substances inductrices des enzymes hépatiques peuvent avoir une influence sur le taux plasmatique du métoprolol. Ainsi, la rifampine entraîne une baisse des concentrations plasmatiques du métoprolol.

Hydralazine

L’administration concomitante d’hydralazine peut inhiber le métabolisme présystémique du métoprolol et ainsi provoquer une hausse des concentrations de métoprolol.

Anesthésiques par inhalation

Les bêtabloquants augmentent l’effet

cardiodépresseur de certains anesthésiques (voir Interventions chirurgicales, à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lidocaïne

Le métoprolol peut entraîner une réduction de la clairance de la lidocaïne.

Inhibiteurs de la MAO et inhibiteurs des neurones adrénergiques

Surveiller de près les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO ou des médicaments réduisant le taux des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, car l’action inhibitrice additionnelle du métoprolol sur les récepteurs β-adrénergiques peut entraîner une baisse excessive de l’activité sympathique. Ne pas associer

pms-METOPROLOL-L à d’autres bêtabloquants Nitroglycérine

La nitroglycérine peut augmenter l’effet hypotenseur de tartrate de métoprolol

AINS

L’administration concomitante d’anti-

inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs de la COX-2, et d’un bêtabloquant peut entraîner une diminution de l’effet antihypertenseur des bêtabloquants, peut-être en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales et de la rétention hydrosodée provoquées par les AINS. Antidiabétiques à prise orale et insuline

Les bêtabloquants peuvent altérer la réponse hémodynamique habituelle à l'hypoglycémie et Métoprolol

Commentaire clinique

provoquer une augmentation de la tension artérielle associée à une bradycardie sévère. Un ajustement posologique des antidiabétiques administrés par voie orale est parfois nécessaire chez les patients qui prennent également des bêtabloquants (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Prazosine (antagoniste sélectif α1-adrénergique)

L’hypotension orthostatique aiguë suivant la première dose de prazosine peut être augmentée chez les patients prenant déjà un bêtabloquant, y compris le tartrate de métoprolol

Sympathomimétiques

L’administration concomitante d’agents sympathomimétiques tels que l’adrénaline, la noradrénaline, l’isoprénaline, l’éphédrine, la phényléphrine, la phénylpropanolamine et les dérivés de la xanthine (y compris les antitussifs et les gouttes nasales ou oculaires) et d’un bêtabloquant peut augmenter la réponse pressive et provoquer une hypertension due à l’inhibition mutuelle des effets thérapeutiques.

Aldesleukine ou autres médicaments qui abaissent la tension artérielle

L’administration concomitante de β-bloquants et d’autres agents qui abaissent la tension artérielle, tels que l’aldesleukine, peut amplifier l’effet hypotenseur

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments augmente d’environ 20 à 40 % la biodisponibilité d’une dose orale de métoprolol. Elle influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, augmentant l’exposition au médicament (ASC) ainsi que la concentration plasmatique maximale (C_max) de ce dernier (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, afin de réduire au minimum la variation intra-individuelle des effets du médicament, on recommande qu’il soit administré avec un repas ou immédiatement après.

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, la C_max et l’ASC étaient augmentées d’environ 32 % et 38 %, respectivement, lorsque le médicament était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. C’est de cette étude qu’est issue la recommandation d’administrer le métoprolol avec un repas ou immédiatement après, afin de réduire au minimum les variations intra-individuelles.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les interactions entre le métoprolol et les médicaments ou les suppléments à base d’herbe médicinale.

Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire

Aucune donnée ne porte à croire que le métoprolol influe sur les épreuves de laboratoire.

Effets du médicament sur le style de vie

Des étourdissements, de la fatigue ou une altération de la vue peuvent survenir au cours du traitement par le tartrate de métoprolol (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et nuire à la capacité de conduire une automobile ou de faire fonctionner des machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension

pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est habituellement administré en association avec d'autres antihypertenseurs, particulièrement avec un diurétique thiazidique, mais il peut aussi être administré seul (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Il faut toujours ajuster la dose aux besoins individuels du patient, conformément aux directives ci-dessous.

Traitement initial par pms-METOPROLOL-L : 50 mg, 2 f.p.j. Si au bout d'une semaine la réponse n'est pas adéquate, augmenter la dose à 100 mg, 2 f.p.j. Dans certains cas, il faudra peut-être l’augmenter de 100 mg à la fois, à des intervalles d’au moins 2 semaines, sans toutefois dépasser 200 mg, 2 f.p.j. Posologie d'entretien habituelle : 100 à 200 mg par jour.

Quand pms-METOPROLOL-L est associé à un autre antihypertenseur, commencer le traitement à raison de 50 mg, 2 f.p.j. Après une ou deux semaines et si cela s’avère nécessaire, on peut augmenter la posologie quotidienne par paliers de 100 mg à la fois, à des intervalles d'au moins 2 semaines, jusqu'à ce que la tension artérielle soit bien maîtrisée.

Compte tenu des interactions entre pms-METOPROLOL-L et les aliments, on recommande d’administrer le médicament avec un repas ou immédiatement après (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-aliment).

Angine de poitrine

La dose recommandée de pms-METOPROLOL-L varie entre 100 et 400 mg par jour, en doses fractionnées. Amorcer le traitement avec 50 mg, 2 f.p.j. pendant la 1^re semaine. Si la réponse obtenue n'est pas satisfaisante, augmenter la dose de 100 mg la semaine suivante. La dose d'entretien habituelle est de 200 mg par jour. S'il faut augmenter encore plus la dose, procéder à une évaluation du patient toutes les semaines et augmenter la dose par paliers de 100 mg, sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour, administrée en 2 ou 3 doses fractionnées. La dose de pms-METOPROLOL-L de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée.

Infarctus du myocarde

En plus des contre-indications habituelles :

SEULS LES PATIENTS CHEZ QUI L’ON SOUPÇONNE UN INFARCTUS AIGU DU MYOCARDE ET QUI RÉPONDENT AUX CRITÈRES SUIVANTS PEUVENT ÊTRE TRAITÉS COMME SUIT :

Tension artérielle systolique ≥ 100 mmHg

Fréquence cardiaque* ≥45 battements/min

Intervalle PR < 0,24 s

Râles* < 10 cm

Circulation périphérique adéquate

* Exercer une grande prudence lorsqu'on administre du métoprolol par voie IV à des patients dont la fréquence cardiaque se situe entre 45 et 60 battements/min ou dont les râles pulmonaires sont < 10 cm.

Interrompre le traitement lorsque la fréquence cardiaque baisse au-dessous de 45 battements/min ou lorsque la pression systolique baisse au-dessous de 100 mmHg.

Traitement précoce

Durant la phase précoce d'un infarctus du myocarde confirmé ou soupçonné, on peut amorcer le traitement par le tartrate de métoprolol dès que possible après l'arrivée du patient à l'hôpital. Le traitement doit être administré dans une unité des soins coronariens ou dans une unité semblable dès que l’état hémodynamique du patient aura été stabilisé.

À ce stade, on commencera par l’administration IV de tartrate de métoprolol. Si des réactions indésirables cardiovasculaires se produisent à la suite d'une injection, interrompre immédiatement l'administration IV, surveiller le patient de près et prendre les mesures thérapeutiques qui s’imposent.

Chez les patients qui tolèrent bien la dose IV totale, on peut commencer à administrer des comprimés pms-METOPROLOL-L à raison de 50 mg toutes les 6 heures, 15 minutes après la dernière dose IV et continuer ainsi pendant 48 heures. Par la suite, administrer 100 mg, 2 f.p.j., comme traitement d'entretien (voir Traitement tardif).

Chez les patients qui ne semblent pas tolérer la dose IV totale, commencer le traitement avec des comprimés de métoprolol à 25 ou 50 mg toutes les 6 heures (selon le degré d'intolérance), 15 minutes après l’administration de la dernière dose IV ou dès que l'état clinique du patient le permettra. Chez les patients dont l’intolérance au médicament est grave, mettre fin au traitement par pms-METOPROLOL-L (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement tardif (seulement chez les patients dont l'infarctus du myocarde a été confirmé) En cas de contre-indications thérapeutiques durant la phase initiale d’un infarctus du myocarde, d’intolérance à la dose IV totale ou de traitement reporté par le médecin pour une raison quelconque, commencer à administrer des comprimés pms-METOPROLOL-L à raison de 100 mg, 2 f.p.j., dès que l'état du patient le permettra. Amorcer le traitement 3 à 10 jours après la crise aiguë et le poursuivre pendant au moins 3 mois. Bien que l'efficacité d'un traitement par pms-METOPROLOL-L au-delà de 6 mois n'ait pas été démontrée de façon concluante, les données provenant d'études faites avec d'autres bêtabloquants laissent entendre que l'on devrait poursuivre le traitement pendant 1 à 3 ans.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité de tartrate de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de pms-METOPROLOL-L en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il faut faire preuve de prudence et exercer une surveillance régulière de la fonction rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance hépatique

Les concentrations sanguines de tartrate de métoprolol sont susceptibles d’augmenter considérablement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Par conséquent, il faut amorcer le traitement par pms-METOPROLOL-L à faible dose et augmenter celle-ci de façon graduelle et prudente en fonction de la réponse clinique et de la surveillance de l’innocuité. Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire leur administrer des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller régulièrement leur fonction hépatique, étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Patients gériatriques (> 65 ans)

pms-METOPROLOL-L doit être administré avec prudence aux patients gériatriques, ceux-ci étant plus susceptibles de manifester des effets indésirables. L’administration de doses initiale et d’entretien moins élevées et la surveillance de l’innocuité sont recommandées chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

SURDOSAGE

Symptômes

Les signes les plus courants d’un surdosage par des bêtabloquants sont l’hypotension, la bradycardie, l’insuffisance cardiaque congestive, l’infarctus du myocarde, le bronchospasme et l’hypoglycémie. Le surdosage peut également entraîner un bloc A-V, un choc cardiogène et un arrêt cardiaque et, dans certains cas, des troubles de la conscience (même le coma), des convulsions, des nausées, des vomissements, une cyanose et la mort.

La prise concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, de quinidine ou de barbituriques peut aggraver ces symptômes.

La première manifestation du surdosage a lieu de 20 minutes à 2 heures après l’ingestion du médicament.

Prise en charge

En cas de surdosage, toujours cesser le traitement par pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol), hospitaliser le patient et le surveiller de près. On recommande également de provoquer des vomissements ou de faire un lavage gastrique pour éliminer la quantité de médicament encore présente dans l’estomac.

Les autres manifestations cliniques du surdosage peuvent faire l’objet d’une prise en charge symptomatique faisant appel aux méthodes modernes de soins intensifs.

Bradycardie et hypotension : Commencer par administrer 1 à 2 mg de sulfate d’atropine par voie IV En l’absence d’une réponse satisfaisante, continuer en administrant de la norépinéphrine ou de la dopamine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS au sujet de l’administration d’épinéphrine aux patients qui prennent déjà des bêtabloquants). En cas d’hypoglycémie, on peut administrer 1 à 10 mg de glucagon.

Bloc cardiaque (de 2^e et de 3^e degrés) : isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.

1. 1. Insuffisance cardiaque congestive : traitement conventionnel.
2. 2. Bronchospasme : aminophylline par voie IV ou agoniste β₂.
3. 3. Hypoglycémie : glucose par voie IV

Il ne faut pas oublier que pms-METOPROLOL-L est un inhibiteur compétitif de l’isoprotérénol et que, par conséquent, de fortes doses d’isoprotérénol viennent inverser les effets de fortes doses de pms-METOPROLOL-L. Mais il ne faut pas négliger la possibilité de complications liées à la prise excessive d’isoprotérénol : hypotension et tachycardie, par exemple.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le tartrate de métoprolol est un inhibiteur des récepteurs β-adrénergiques. Des études in vitro et in vivo chez l’animal ont démontré qu’il a un effet sélectif sur les récepteurs β₁- adrénergiques principalement situés dans le muscle cardiaque. Cet effet n’est cependant pas absolu et lorsque le

tartrate de métoprolol est administré à de fortes doses, il inhibe également les récepteurs β₂-adrénergiques principalement situés dans les bronches et dans la musculature vasculaire. Le tartrate de métoprolol n’exerce aucun effet stabilisant de membrane ou agoniste partiel (activité sympathomimétique intrinsèque). On l’emploie dans le traitement de l’hypertension et de l’angine de poitrine, et dans le but de réduire le taux de mortalité cardiovasculaire à la suite d’un infarctus du myocarde.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur du médicament n’a pas encore été établi mais il semblerait que les facteurs suivants entrent en ligne de compte :

1. a) action antagoniste compétitive sur la tachycardie provoquée par les catécholamines, au niveau des récepteurs β du cœur, entraînant une diminution du rythme, de la contractilité et du débit cardiaques;
2. b) inhibition de la libération de rénine par les reins;
3. c) inhibition des centres vasomoteurs.

En inhibant l’augmentation (causée par les catécholamines) de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et de la vélocité ainsi que de l’étendue de la contraction myocardique, le métoprolol fait diminuer les besoins du cœur en oxygène quel que soit l’effort requis, ce qui le rend efficace dans le traitement de longue durée de l’angine de poitrine. Par contre, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’inhibition des récepteurs β-adrénergiques peut entraîner une augmentation des besoins du cœur en oxygène en augmentant la longueur des fibres du ventricule gauche et la pression en fin de diastole (précharge).

Le mécanisme qui intervient dans la réduction de la mortalité chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde n’a pas encore été entièrement élucidé.

Pharmacodynamique

Un effet bêtabloquant important (mesuré par le ralentissement de la fréquence cardiaque à l’effort) se produit dans l’heure qui suit l’administration de la dose orale, et sa durée est proportionnelle à la dose. Ainsi, on a observé une réduction de 50 % de l’effet maximal 3,3, 5,0 et 6,4 heures respectivement après l’administration orale de doses uniques de 20, 50 et 100 mg à des sujets normaux. Une réduction significative de la tension systolique à l’effort s’est produite 12 heures après l’administration répétée de doses orales de 100 mg, 2 f.p.j.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Après l’administration IV de tartrate de métoprolol, la demi-vie de la phase de distribution est de 12 minutes environ; le taux de récupération urinaire du médicament sous forme inchangée est d’environ 10 %. Une action bêtabloquante maximale a été observée chez des volontaires sains, environ 20 minutes après une perfusion de 10 minutes. Des doses de 5 et de 15 mg ont entraîné respectivement une réduction maximale d’environ 10 et 15 % de la fréquence cardiaque à l’effort. Avec le temps, cet effet a diminué de façon linéaire et au même rythme pour les doses de 5 et de 15 mg et a disparu environ 5 et 8 heures plus tard.

Pour obtenir un effet bêtabloquant maximal équivalent, le rapport entre les doses orales et IV doit être approximativement de 2,5 à 1.

Il existe un rapport linéaire entre le logarithme des taux plasmatiques et la réduction de la fréquence cardiaque à l’effort. Cependant, l’activité antihypertensive ne semble pas être liée aux taux plasmatiques. Vu les variations des taux plasmatiques à une dose donnée et l’absence de relation directe entre la dose et l’activité antihypertensive, la détermination de la posologie requiert un ajustement individuel de la dose.

Plusieurs études faites auprès de patients atteints d’un infarctus du myocarde ont mis en évidence une réduction de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique et du débit cardiaque après l’administration IV de tartrate de métoprolol suivie d’une administration orale. Le volume systolique, la tension artérielle diastolique et la pression artérielle pulmonaire diastolique sont demeurés inchangés.

Pharmacocinétique

Le médicament est disponible sous sa forme racémique et démontre une pharmacocinétique stéréospécifique.

Absorption

Chez l’être humain, après l’administration orale d’un comprimé traditionnel, le métoprolol est rapidement et presque entièrement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Son absorption s’effectue uniformément le long du tube digestif. Cependant, les taux plasmatiques obtenus après une administration orale équivalent à environ 50 % des taux obtenus après une administration IV, ce qui indique un métabolisme de premier passage d’environ 50 %.

Après une prise orale, les concentrations plasmatiques varient beaucoup d’un patient à l’autre, mais la reproductibilité intrapatiente est bonne. Les concentrations plasmatiques maximales des présentations conventionnelles de métoprolol sont atteintes après 1,5 à 2 heures environ. Après l’administration répétée de doses orales, le pourcentage de la disponibilité systémique du médicament est plus élevé qu’après l’administration d’une dose unique et il augmente aussi en fonction de la dose administrée. Une petite fraction seulement (12 % environ) se lie à l’albumine sérique humaine.

Distribution

Le métoprolol est distribué rapidement et de manière étendue dans le tissu extravasculaire, le volume de distribution moyen s’établissant entre 3,2 et 5,6 L/kg. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (Vss) chez les métaboliseurs rapides (4,84 L/kg) est près de 2 fois plus élevé que celui qu’on observe chez les métaboliseurs lents (2,83 L/kg). À des concentrations thérapeutiques, environ 12 % de l’ingrédient actif contenu dans les comprimés de tartrate de métoprolol se lient aux protéines sériques humaines. Le métoprolol traverse le placenta et passe dans le lait maternel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Allaitement).

Biotransformation/Métabolisme

Le métoprolol n’est pas un substrat d’importance de la glycoprotéine P mais il est métabolisé de façon importante par les enzymes hépatiques du cytochrome P450. Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous le contrôle génétique, avec une contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome polymorphique P450, ce qui explique la variabilité intra-individuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du métoprolol.

De fait, l’accumulation de métoprolol entraîne des concentrations plasmatiques élevées de médicament chez les métaboliseurs lents, lesquelles sont associées à une plus forte intensité des effets thérapeutiques, à un prolongement de la durée d’action et à une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables, comparativement à ce que l’on observe chez les métaboliseurs rapides.

Métabolisme et proportionnalité à la dose

Le métoprolol fait l’objet d’un métabolisme présystémique saturable faisant en sorte que l’exposition n’augmente pas proportionnellement à la dose du médicament. Cependant, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose est à prévoir avec les préparations à libération prolongée.

La prise d’aliments augmente d’environ 20 à 40 % la biodisponibilité d’une dose orale de métoprolol. Elle influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, augmentant l’exposition au médicament (ASC) ainsi que la concentration plasmatique maximale (C_max) de ce dernier (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-aliment).

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, la C_max et l’ASC étaient augmentées d’environ 32 et 38 %, respectivement, lorsque le médicament était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. C’est de cette étude qu’est issue la recommandation d’administrer le métoprolol avec un repas ou immédiatement après, afin de réduire au minimum les variations intra-individuelles.

Excrétion

L’élimination se fait surtout par biotransformation hépatique et la demi-vie plasmatique est de 3,5 heures en moyenne (entre 1 [métaboliseurs rapides] et 9 heures [métaboliseurs lents]). Le taux de la clairance totale d’une dose IV est d’environ 1 L/min et le taux de fixation aux protéines, d’environ 10 %. Moins de 5 % de la dose de tartrate de métoprolol se retrouve sous forme inchangée dans l’urine. Le reste est excrété par les reins sous forme de métabolites qui ne semblent pas avoir une importance clinique. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg de métoprolol, la clairance médiane s’est établie à 31, 168 et 367 L/h chez les métaboliseurs lents, les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs ultrarapides, respectivement.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie

On observe chez les personnes âgées des concentrations plasmatiques plus élevées de métoprolol (ASC jusqu’à 28 % plus élevée chez les patients âgés comparativement à des volontaires jeunes en bonne santé). Cela s’explique, d’une part, par l’excrétion réduite du métoprolol et du métabolite alpha-hydroxy-métoprolol et, d’autre part, par une diminution du débit sanguin hépatique due à des changements physiologiques attribuables à l’âge. De plus, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) était significativement plus long dans la population âgée. Par conséquent, on recommande d’amorcer le traitement à l’aide de doses moins élevées et d’exercer une surveillance de l’innocuité auprès des patients âgés.

Race

Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous le contrôle génétique, avec une contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome polymorphique P450. En effet, il existe des différences importantes quant à la prévalence des métaboliseurs lents en fonction de l’origine ethnique. Environ 7 % des personnes de race blanche et moins de 1 % des Orientaux présentent ce phénotype de métaboliseurs lents. Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques de métoprolol 5 fois plus élevées que les métaboliseurs rapides chez qui l’activité enzymatique du CYP2D6 est normale.

Insuffisance hépatique

Étant donné que l’élimination du médicament s’effectue principalement par métabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique influe sur la pharmacocinétique du métoprolol. La demi-vie d’élimination du métoprolol est considérablement prolongée (jusqu’à 7,2 h, selon la gravité) chez les insuffisants hépatiques. Par conséquent, on recommande d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance de l’innocuité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire leur administrer des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller régulièrement leur fonction hépatique, étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du métoprolol chez les sujets atteints d’insuffisance rénale ne diffère pas dans une mesure cliniquement significative de celle des sujets normaux. Toutefois, on constate l’accumulation d’un des métabolites les moins actifs du métoprolol chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe en deçà de 5 mL/min. Cependant, comme cette accumulation n’influence pas significativement l’effet bêtabloquant, il n’est pas nécessaire de modifier la dose de métoprolol en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée. L’administration d’un bêtabloquant à des patients atteints d’insuffisance rénale grave commande la prudence, et il est recommandé d’exercer une surveillance de l’innocuité chez ces patients.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière et de l’humidité

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés de pms-METOPROLOL-L :

25 mg : sont des comprimés pelliculés de couleur blanche, biconvexes, oblongs portant l’inscription « L » et « 25 » de part et autre de la ligne sécable sur un côté et « MTP » sur l’autre. Disponible en bouteilles PEHD de 100 et 500.

50 mg : sont des comprimés pelliculés de couleur rose, biconvexes, oblongs portant l’inscription

« L » et « 50 » de part et autre de la ligne sécable sur un côté et « MTP » sur l’autre. Disponible en bouteilles de 100, 500 et 1000.

100 mg : sont des comprimés pelliculés de couleur bleue pâle, biconvexes, oblongs portant l’inscription « L » et « 100 » de part et autre de la ligne sécable sur un côté et « MTP » sur l’autre. Disponible en bouteilles de 100, 500 et 1000.

Composition

Les comprimés de pms-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) sont disponibles en trois teneurs renfermant 25 mg, 50 mg et 100 mg de tartrate de métoprolol par comprimé.

Ingrédients non médicinaux :

Noyau : dioxyde de silice colloïdale, glycolate d’amidon sodique, lactose, microcristalline cellulose, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage (50 mg et 100 mg) : AD&C bleu no. 2 sur substrat d’aluminium (100 mg), D&C jaune no. 10 sur substrat d’aluminium (50 mg), D&C rouge no. 30 sur substrat d’aluminium (50 mg), dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, polysorbate 80.

Enrobage (25) : citrate de triéthyle, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, polydextrose, polyéthylèneglycol.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Tartrate de métoprolol

Nom chimique : 2-propanol,1-[4-(2-méthoxyéthyl)phénoxy]-3- [(1-méthyléthyl) amino]-,(± )-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanédionate (2:1) (sel)

Formule moléculaire : C₃₄H₅₆N₂O₁₂

Masse moléculaire: 684,81 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre cristalline incolore, inodore et amère

Solubilité : Très soluble dans l’eau à 20 °C

pH : 6,7 (solution aqueuse à 2 %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Effets sur le système cardiovasculaire

Chez le chat anesthésié, le métoprolol a entraîné des réductions de la fréquence cardiaque et de la force de contraction du myocarde en réponse à la stimulation du nerf sympathique. Ces réductions étaient proportionnelles à la dose. La DE₅₀ nécessaire pour inhiber la réponse chronotrope à la stimulation nerveuse était environ 7 fois moins forte que celle requise pour inhiber la stimulation par l’isoprotérénol. Le métoprolol a fait baisser la fréquence cardiaque chez le chien conscient, au repos et à l’effort. À l’exception d’une prolongation de l’intervalle PR, le tracé de l’ECG n’a pas changé.

Chez le chat anesthésié, des doses IV allant jusqu’à 2,0 mg/kg n’ont pas influencé de manière significative la réponse vasomotrice à l’épinéphrine administrée par voie intraveineuse. Chez le chat anesthésié, le métoprolol administré par voie intraveineuse a entravé la réponse vasodilatatrice du membre postérieur à l’injection intra-artérielle d’isoprotérénol. Le métoprolol avait été administré à des doses nettement supérieures (DE₅₀ de 5 mg/kg) à celles requises pour inhiber l’augmentation de la réponse chronotrope (DE₅₀ de 0,4 mg/kg) ou l’augmentation de la force de contraction (DE₅₀ de 0,2 mg/kg).

Chez 5 volontaires sains, des doses intraveineuses de 10 mg de métoprolol ont réduit de 13 % la tachycardie provoquée par l’effort et de 13 % la tension artérielle systolique mesurée durant l’effort. La baisse de la tension artérielle moyenne après l’administration d’épinéphrine a été annulée par le métoprolol, tandis que la hausse de la tension artérielle systolique a été réduite de 50 %. Dans l’avant-bras, la résistance vasculaire est demeurée la même après l’administration de métoprolol.

Chez des volontaires sains, l’administration IV de 0,15 mg/kg de métoprolol a réduit le débit cardiaque de manière significative : de 1,3 L/min au repos et de 3,6 L/min à l’effort. En moyenne, les réductions de la fréquence cardiaque étaient de 9 et de 16 battements/min au repos et à l’effort respectivement. La pression auriculaire droite était significativement accrue tant au repos qu’à l’effort. La consommation d’oxygène n’a pas été fortement influencée par l’administration du médicament. On a noté des augmentations appréciables dans les différences artério-veineuses en oxygène : 6 et 20 mL/L au repos et à l’effort respectivement.

Des études portant sur des chats traités par de la réserpine ont indiqué que le métoprolol n’exerçait aucune activité stimulatrice (intrinsèque). Administré à des doses cumulatives allant jusqu’à 0,85 mg/kg, le médicament n’a pas influencé de manière significative la fréquence ou la force de contraction cardiaques.

L’administration d’une dose unique de 40 mg de métoprolol à 17 patients angineux, 90 minutes avant l’épreuve à l’effort, a produit une augmentation du travail total : de 5994 à 8462 kpm, soit une hausse de 40 %. Le début de la douleur et la manifestation de la dépression de l’onde ST ont également mis plus de temps à se manifester : de 11,8 à 16,9 minutes et de 9,9 à 13,9 minutes respectivement.

Effets sur la fonction pulmonaire

Les effets de doses uniques de 100 mg de métoprolol administrées par voie orale, sur la résistance spécifique des voies aériennes (R_va) ont été évalués chez 6 volontaires sains et chez 12 patients atteints d’asthme bronchique. Aucun bronchodilatateur n’avait été utilisé. Le métoprolol n’a pas eu d’effet significatif sur la R_va chez les sujets normaux tandis que chez les sujets asthmatiques, l’augmentation de la R_va a été significative. Des résultats semblables ont été obtenus avec l’administration de 80 mg de propranolol.

Dans une étude contrôlée, 17 patients atteints d’asthme bronchique ont reçu conjointement un bronchodilatateur (terbulatine) et 50 ou 100 mg de métoprolol, 2 f.p.j. Les valeurs du VEMS ont baissé uniquement dans le groupe de patients recevant la dose la plus forte, ce qui indique un certain effet bloquant sur les récepteurs β₂.

Autres effets

Le métoprolol a entraîné un effet anesthésique négligeable sur le nerf sciatique isolé de la grenouille et durant le test intracutané de papule œdémateuse chez le cochon d’Inde. Chez le chat anesthésié, les effets cardiostimulateurs de l’ouabaïne, du glucagon et de la théophylline ne se sont pas fait sentir aux doses de 2 à 3 mg/kg. On a également observé que les mêmes doses de métoprolol administrées à des chats n’avaient aucun effet anticholinergique ou antihistaminique, n’exerçaient aucun blocage ganglionnaire et ne possédaient aucune propriété inhibitrice des récepteurs α.

Le métoprolol inhibe l’augmentation de l’activité rénine plasmatique provoquée par le furosémide.

Le métoprolol agit sur les effets métaboliques provoqués par l’isoprotérénol en inhibant la libération accrue de glycérol, d’insuline et d’acides gras libres.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les symptômes de toxicité chez le rat ont été les suivants : sédation, ataxie, érection des poils, irritation, spasmes et larmoiement. Les rats étaient inconscients avant la mort, 5 à 10 minutes après l’injection intraveineuse du médicament et 6 à 20 heures après l’administration orale.

Chez la souris, les symptômes les plus marqués étaient les suivants : sédation, hypersensibilité, irritation, spasmes et ptoses. On a observé des convulsions avant la mort, 5 minutes après l’injection intraveineuse du médicament. Chez les animaux qui ont survécu, aucun symptôme de toxicité n’a été décelé 24 heures après l’administration du médicament.

Toxicité à long terme (subaiguë)

Toxicité à long terme (Chronique)

Tératologie et études sur la reproduction

Rat (souche Sprague-Dawley)

Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 20 rates gravides, du 6^e au 15^e jour de la gestation. Le traitement par le métoprolol n’a pas eu d’influence négative sur les paramètres étudiés.

Lapin (souche de lapin blanc de Nouvelle-Zélande)

Des doses de 5, 12,5 et 25 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 20 lapines gravides, du 6^e au 18^e jour de la gestation. Il n’y a pas eu de changement significatif dans les paramètres étudiés bien que les portées aient été plus petites et les pertes fœtales plus grandes dans le groupe d’animaux recevant la dose la plus élevée. L’incidence des anomalies fœtales n’a pas changé en raison du traitement.

Rat (souche Sprague-Dawley)

Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 50 rates gravides à partir du 15^e jour de la gestation, durant l’allaitement et jusqu’à 21 jours après la mise bas. Les paramètres étudiés chez les portées et les mères n’ont pas été influencés de manière négative.

Rat (souche CD Charles River)

Des doses de 50 et 500 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 10 mâles et 20 femelles. Les mâles ont été traités pendant 63 jours avant l’accouplement et durant la période d’accouplement, tandis que les femelles ont été traitées pendant 14 jours avant l’accouplement, pendant les périodes d’accouplement, de gestation et de lactation, et jusqu’à 21 jours après la mise bas (analyse intérimaire : animaux sacrifiés au 13^e jour de la gestation). Les seuls résultats significatifs de cette étude ont été une légère baisse de la croissance intra-utérine chez les rates recevant 50 et 500 mg/kg/jour et une plus grande incidence de mortinatalité dans le groupe recevant la dose élevée.

Études de carcinogénicité

Des doses de 50, 200 et 800 mg/kg/jour de métoprolol ont été ajoutées au régime alimentaire de 3 groupes de rats de souche Sprague-Dawley - 60 mâles et 60 femelles dans chaque groupe - pendant 78 semaines. Un quatrième groupe a reçu du 2-AAF (témoin positif) et un cinquième groupe a servi de groupe témoin négatif. À l’autopsie, on a observé une incidence comparable de nodules et de masses entre les sujets témoins et les sujets traités. Le seul changement histopathologique a été une augmentation de l’incidence de l’inclusion des alvéoles pulmonaires par les cellules septales chez les animaux recevant des doses intermédiaires et élevées de métoprolol. Cette souche de rats était prédisposée aux effets cancérigènes connus du 2-AAF et l’on a remarqué une incidence statistiquement plus élevée de néoplasmes, principalement des hépatomes.

Une étude semblable a été faite auprès de souris albinos suisses auxquelles on a administré des doses de 75, 150 et 750 mg/kg/jour pendant 78 semaines. L’étude a révélé une incidence égale de tumeurs entre le groupe traité et le groupe témoin. Cette souche de souris était prédisposée au cancérigène connu.

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