Act Atenolol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ACT ATENOLOL (aténolol) en comprimés est indiqué pour :

• le traitement des patients qui font de l’hypertension d’intensité légère à modérée;
• le traitement à long terme des patients souffrant d'angine de poitrine causée par une cardiopathie ischémique.

Hypertension

L’aténolol est habituellement utilisé en association avec d’autres médicaments, particulièrement avec un diurétique thiazidique. Il peut toutefois être administré seul comme traitement initial chez les patients qui, de l'avis du médecin, doivent d'abord prendre un bêtabloquant plutôt qu'un diurétique. L’aténolol peut être administré en association avec un diurétique et/ou un vasodilatateur pour traiter les cas d'hypertension grave.

L'association d’aténolol à un diurétique ou à un vasodilatateur périphérique s'est révélée compatible. L'expérience limitée dans l'emploi d’aténolol avec d'autres antihypertenseurs n'a pas permis de conclure à une incompatibilité.

L’aténolol n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études sur aténolol était trop faible pour déterminer si leur réponse différait de celle de sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. En général, le choix de la posologie pour un patient âgé doit se faire prudemment. La posologie la plus faible est habituellement choisie au début, pour tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque ainsi que de la médication et des maladies concomitantes.

Enfants (< 18 ans) : On ne dispose d'aucune donnée sur les effets de l’aténolol dans le traitement des enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• Les comprimés ACT ATÉNOLOL (aténolol) sont contre-indiqués chez les patients hypersensibles à l’aténolol ou à tout autre ingrédient de la préparation ou constituant du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.

• ACT ATÉNOLOL ne doit pas être utilisé en présence des troubles suivants :

  1. 1. bradycardie sinusale ou bradycardie d'origine diverse;
  2. 2. blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et du troisième degré;
  3. 3. maladie du sinus;
  4. 4. insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire;
  5. 5. insuffisance cardiaque non maîtrisée;
  6. 6. choc cardiogène;
  7. 7. hypotension;
  8. 8. affections artérielles périphériques graves;
  9. 9. anesthésie au moyen d’agents dépressifs du myocarde;
  10. 10. phéochromocytome en l'absence de blocage des récepteurs alpha;
  11. 11. acidose métabolique;
  12. 12. hypersensibilité connue au produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Activités demandant une vigilance accrue

Il est peu probable que la prise d’ACT ATÉNOLOL entraîne une incapacité quelconque dans la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine. Mais il faut savoir tout de même que le médicament peut être responsable d’étourdissements ou de fatigue.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune donnée disponible..

Système cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Il faut être particulièrement prudent lorsqu'on administre ACT ATÉNOLOL à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l'inhibition engendrée par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque. ACT ATÉNOLOL agit de façon sélective sans bloquer l'action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Cependant, si les deux médicaments sont administrés concurremment, l'action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’action inotrope négative d’ACT ATÉNOLOL. Les effets dépressifs des bêtabloquants et de la digitaline sur la conduction auriculo-ventriculaire s'additionnent. Chez les patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut quelquefois mener à l'insuffisance cardiaque. Il faut donc, dès le premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, effectuer une digitalisation complète du patient ou lui administrer un diurétique, ou encore employer les deux traitements, puis surveiller attentivement la réponse. Si l'insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation adéquate et l'administration d'un diurétique, il faut immédiatement cesser le traitement avec ACT ATÉNOLOL.

Angor de Prinzmetal

ACT ATÉNOLOL peut augmenter le nombre et la durée des crises d'angine chez les patients atteints d'angor de Prinzmetal dû à la vasoconstriction sans opposition d'une artère coronaire à médiation alphabloquante. Chez ces patients, ACT ATÉNOLOL doit donc être utilisé avec la plus grande prudence.

Bradycardie sinusale

Par suite de l'administration d’ACT ATÉNOLOL, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir après l'inhibition des récepteurs bêta₁-adrénergiques. Dans ce cas, il faut diminuer la posologie.

Bloc cardiaque du premier degré

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, ACT ATÉNOLOL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.

Troubles de la circulation artérielle périphérique

ACT ATÉNOLOL est susceptible d’aggraver les troubles de la circulation artérielle périphérique moins graves (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dépendance/Tolérance

Aucune donnée disponible.

Oreille/Nez/Gorge

Aucune donnée disponible.

Système endocrinien et métabolisme

Thyrotoxicose

Chez les patients atteints de thyrotoxicose, on n’a pas encore évalué avec précision les effets nuisibles possibles d’un traitement de longue durée à l’aténolol. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cliniques d’une hyperthyroïdie chronique ou de ses complications et donner une fausse impression d’amélioration. Par conséquent, il se peut que l’arrêt brusque du traitement par l’ACT ATÉNOLOL soit suivi d’une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, y compris la crise thyroïdienne aiguë. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les concentrations d’iode lié aux protéines sans signe d’atteinte thyroïdienne.

Appareil digestif

Aucune donnée disponible.

Appareil génitourinaire

Aucune donnée disponible.

Système sanguin

Diabète et patients sujets à l’hypoglycémie

ACT ATÉNOLOL doit être administré avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée et aux diabétiques (surtout ceux dont l’état est instable) qui suivent un traitement à l’insuline ou à d’autres hypoglycémiants administrés par voie orale. En effet, les bêtabloquants adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires (par ex. la tachycardie) et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Aucune donnée disponible.

Système immunitaire

Aucune donnée disponible.

Neurologie

Aucune donnée disponible.

Yeux

Syndrome oculo-muco-cutané

On a observé diverses formes d'éruptions cutanées et de xérosis conjonctival attribuables à l'administration de bêtabloquants, y compris l’aténolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes consistent en conjonctivite sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérites sclérosantes, est apparu lors de l'utilisation répétée d'un bêtabloquant adrénergique (le practolol). On n'a pas observé ce syndrome avec l’aténolol ni avec les autres agents du même type. Toutefois, les médecins doivent être prévenus de la possibilité de voir apparaître ces réactions et, le cas échéant, ils doivent arrêter le traitement.

Considérations péri-opératoires

Chirurgie élective ou d’urgence

Il est déconseillé d'interrompre l'administration de bêtabloquants adrénergiques avant une chirurgie chez la majorité des patients. Toutefois, il est recommandé de prendre des précautions spéciales pour l'administration d’ACT ATÉNOLOL avec certains anesthésiques comme ceux qui entraînent une dépression du myocarde. Au besoin, traiter la dominance vagale au moyen d'atropine (1 à 2 mg i.v.).

Certains patients traités avec des bêtabloquants adrénergiques ont souffert, sous anesthésie, d'hypotension grave prolongée. On a aussi rapporté des difficultés à rétablir et à maintenir les battements cardiaques.

En cas d'intervention chirurgicale d'urgence, comme l’aténolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent, au besoin, être contrés par l'utilisation en doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénol ou la norépinéphrine.

Psychiatrie

Aucune donnée disponible.

Fonction rénale

ACT ATÉNOLOL doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez ces patients, on a constaté un rapport étroit entre la clairance d'aténolol et le taux de filtration glomérulaire; toutefois, on ne constate pas d'accumulation significative à moins que le niveau de clairance de la créatinine ne baisse en deçà de 35 mL/min/1,73 m².

Appareil respiratoire

Affections bronchospasmodiques

Il est préférable de ne pas administrer de bêtabloquants aux patients atteints d'affections bronchospasmodiques. En raison de la sélectivité relative d’ACT ATÉNOLOL pour les récepteurs bêta₁, des précautions sont nécessaires chez les patients atteints d’affections bronchospasmodiques qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas les traitements antihypertensifs. La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ n'étant pas absolue, un bêta₂-stimulant doit être administré en concomitance, et la dose la plus faible possible d’ACT ATÉNOLOL doit être utilisée. Malgré ces précautions, la fonction respiratoire de certains patients peut s'aggraver. En pareils cas, il faut cesser le traitement par ACT ATÉNOLOL.

Sensibilité/Résistance

Anaphylaxie – Épinéphrine et bêtabloquants

On peut avoir plus de difficulté à traiter une réaction de type allergique chez les patients sous bêtabloquants. Chez ceux-ci, en effet, la réaction peut être plus grave par suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des troubles liquidiens. Il faut être prudent lorsqu'on administre de l'épinéphrine, car ce médicament risque de ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l'anaphylaxie. D'une part, de plus fortes doses d'épinéphrine peuvent être nécessaires pour maîtriser le bronchospasme alors que, d'autre part, ces doses peuvent être liées à une stimulation alpha-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe et un bloc cardiaque, ainsi qu'une aggravation possible du bronchospasme. Parmi les solutions de rechange au traitement à l'aide de l'épinéphrine à fortes doses, il existe des mesures de soutien vigoureuses telles que l'administration de liquides et l'emploi de bêta-agonistes, y compris le salbutamol parentéral ou l'isoprotérénol, pour vaincre le bronchospasme, et la norépinéphrine, pour corriger l'hypotension.

Fonction sexuelle/Reproduction

Aucune donnée disponible.

Peau

Aucune donnée disponible.

Populations particulières

Populations ethniques : L’aténolol semble être efficace et bien toléré par la plupart des groupes ethniques, bien que la sensibilité au traitement soit peut-être un peu moins importante chez les patients de race noire que chez les patients de race blanche.

Femmes enceintes : L’aténolol peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’aténolol traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang du cordon.

Aucune étude n’a été menée sur l’administration d’aténolol au cours du premier trimestre, et la possibilité de lésions fœtales demeure. Par ailleurs, l’administration d’aténolol à partir du deuxième trimestre de la grossesse a été associée à la naissance de nourrissons petits pour leur âge gestationnel.

Des études chez l’humain ont révélé qu'un passage transplacentaire de l'aténolol se produit chez la femme enceinte, les concentrations sériques du médicament chez le fœtus étant égales à celles observées chez la mère. Chez un nombre limité de patientes ayant reçu de l’aténolol au cours du dernier trimestre de la grossesse, on a noté un faible poids à la naissance, une hypoglycémie néonatale, une bradycardie du fœtus ou du nouveau-né et une insuffisance placentaire.

Les nouveau-nés dont la mère prend ACT ATÉNOLOL lors de l’accouchement ou de l’allaitement risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. La prudence s’impose lorsqu’ACT ATÉNOLOL est administré pendant la grossesse ou l’allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes qui allaitent).

L'aténolol a produit une augmentation, proportionnelle à la dose, des résorptions embryo-fœtales chez la rate à des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, soit 25 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l'humain.

Femmes qui allaitent : Une accumulation significative d'aténolol se produit dans le lait de femmes qui allaitent. Les nouveau-nés dont la mère allaite risquent l’hypoglycémie et la bradycardie. Si le traitement par ACT ATÉNOLOL est jugé essentiel, il est recommandé de cesser l'allaitement.

Enfants (< 18 ans) : On ne dispose d'aucune donnée sur les effets de l’aténolol dans le traitement des enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études sur aténolol était trop faible pour déterminer si leur réponse différait de celle de sujets plus jeunes. L’expérience clinique d’autres sources n’a pas relevé de différences dans la réponse des sujets âgés et des patients plus jeunes. En général, le choix de la posologie pour un patient âgé doit se faire prudemment. La posologie la plus faible est habituellement choisie au début, pour tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque ainsi que de la médication et des maladies concomitantes.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Aucune donnée disponible.

Fingolimod

L’emploi concomitant de fingolimod et de bêtabloquants peut potentialiser les effets bradycardiques et n’est pas recommandé. Si une telle administration concomitante est jugée nécessaire, on recommande une surveillance appropriée en début de traitement, c.-à-d. au moins jusqu’au lendemain.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves signalés sont l'insuffisance cardiaque congestive, le bloc auriculo-ventriculaire et le bronchospasme. Un bronchospasme peut survenir chez les patients souffrant d’asthme bronchique ou présentant des antécédents de symptômes asthmatiques.

Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont manifestés lors d'essais cliniques où aténolol a été administré par voie orale à 2500 patients sont les suivantes : bradycardie (3 %), étourdissements (3 %), vertige (2 %), fatigue (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (3 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables suivants, regroupés par système organique, sont apparus à une fréquence inférieure à 1 % :

Système cardiovasculaire

Aggravation de l’insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE – Appareil cardiovasculaire)

Bloc cardiaque

Palpitations

Allongement de l'intervalle P-R

Douleurs thoraciques

Sensation de tête légère

Hypotension posturale que l'on peut associer à une syncope

Phénomène de Raynaud

Claudication intermittente, ou aggravation de la claudication intermittente pré-existante

Douleurs aux jambes et froideur des extrémités

Œdème

Système nerveux central

Faiblesse

Ataxie

Épuisement

Léthargie

Nervosité

Dépression

Somnolence

Rêves d'apparence réelle

Insomnie

Paresthésie

Céphalées

Acouphène

Changements d'humeur

Troubles visuels

Psychoses et hallucinations

Système gastro-intestinal

Constipation

Anorexie

Malaises abdominaux, troubles digestifs

Divers

Éruptions cutanées

Démangeaison et/ou sécheresse des yeux

Réactions cutanées psoriasiformes

Exacerbation du psoriasis

Diminution de la tolérance à l'effort

Alopécie

Épistaxis

Bouffées de chaleur

Impuissance, baisse de la libido

Sudation

Douleurs musculaires diffuses

Thrombocytopénie et purpura

Système respiratoire

Dyspnée, respiration sifflante

Toux

Bronchospasme

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Aucune donnée disponible.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Après la mise en marché de l’aténolol, on a signalé fréquemment de la froideur aux extrémités, des troubles gastro-intestinaux et de la fatigue. Les effets suivants ont été signalés comme ayant un rapport temporel avec l'utilisation du produit : élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine, céphalées, confusion, cauchemars, impuissance, maladie de La Peyronie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, purpura, alopécie réversible et thrombocytopénie. Exceptionnellement, des cas de toxicité hépatique, notamment la cholostase intrahépatique, ont été observés. L'utilisation d’aténolol, comme d'autres bêtabloquants, a été associée au développement d'anticorps antinucléaires (ANA) et au syndrome du lupus.

Dans une étude de longue durée bien contrôlée portant sur 1627 patients âgés atteints d'hypertension systolique, l'incidence de la sécheresse buccale a été nettement plus élevée chez les patients traités par l’aténolol (12,2 %).

Effets indésirables possibles

Les effets indésirables suivants se sont manifestés avec d'autres bêtabloquants, mais n'ont pas été observées avec aténolol :

Effets cardiovasculaires : œdème pulmonaire, hypertrophie cardiaque, bouffées de chaleur et arrêt sinusal

Effets sur le système nerveux central : agressivité, anxiété, perte de mémoire à court terme et labilité émotionnelle avec légère obnubilation

Effets allergiques : laryngospasme, état de mal asthmatique et fièvre accompagnée de douleurs et de mal de gorge

Effets dermatologiques : dermatite exfoliatrice

Effets ophtalmiques : vue brouillée, sensation de brûlure et sensation de grains de sable

Effets hématologiques : agranulocytose

Effets gastro-intestinaux : infarctus mésentérique et colite ischémique

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Agents anesthésiques

Les anesthésiques peuvent produire un état hypotensif et une tachycardie réflexe associée. Comme le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques inhibe la tachycardie réflexe, l'emploi concomitant d’ACT ATÉNOLOL accroît le potentiel hypotensif des agents anesthésiques. Il importe donc d’avertir l’anesthésiste et de choisir l’anesthésique présentant l’activité inotrope négative la plus faible possible (voir CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS – Considérations péri-opératoires).

Agents antiarythmiques

Les antiarythmiques de la classe I (p. ex. disopyramide) et l’amiodarone pourraient potentialiser le temps de conduction auriculaire et provoquer un effet inotrope négatif.

Bloqueurs des canaux calciques

L'utilisation concomitante de bêtabloquants et de bloqueurs des canaux calciques avec des effets inotropes négatifs peut entraîner une prolongation de la conduction S-A et A-V, particulièrement chez les patients qui présentent une fonction ventriculaire défectueuse ou des anomalies de conduction ou encore un débit cardiaque diminué. Cela peut provoquer une hypotension grave, une bradycardie ou une insuffisance cardiaque. Le traitement concomitant à base de dihydropyridines (p. ex. nifédipine) peut accroître le risque d'hypotension, et une insuffisance cardiaque peut survenir chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente.

Clonidine

Les bêtabloquants peuvent exacerber l'hypertension réactionnelle pouvant résulter du retrait de la clonidine. Si les deux médicaments sont administrés conjointement, il faut cesser l'administration du bêtabloquant plusieurs jours avant celle de la clonidine. Dans le cas où l'on désire remplacer la clonidine par un bêtabloquant, avant d'administrer ce dernier, il faut attendre plusieurs jours après le retrait de la clonidine (consulter également les renseignements thérapeutiques de la clonidine).

Glucosides digitaliques

Les glucosides digitaliques peuvent potentialiser la bradycardie du blocage des récepteurs bêta₁.

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'emploi concomitant d'agents anti-inflammatoires non stéroïdiens peut affaiblir les effets antihypertensifs des bêtabloquants.

Réserpine ou guanéthidine

Il faut suivre de très près les patients qui prennent des médicaments réduisant le taux des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, car l'action bêtabloquante adrénergique d’ACT ATÉNOLOL s'ajoute à l'effet de ces médicaments et peut provoquer une baisse excessive de l'activité sympathique. ACT ATÉNOLOL ne doit pas être administré en association avec d'autres bêtabloquants.

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre l’aténolol et certains aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre l’aténolol et certaines herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de la laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre l’aténolol et certaines épreuves de laboratoire.

Interactions médicament-mode de vie

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre l’aténolol et un mode de vie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Hypertension

ACT ATÉNOLOL (aténolol) est habituellement administré en association avec d'autres agents antihypertensifs, notamment un diurétique thiazidique, mais il peut être administré seul (voir INDICATIONS).

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose d’ACT ATÉNOLOL doit être adaptée aux besoins particuliers de chaque patient.

On recommande de suivre les directives suivantes :

La dose initiale d’ACT ATÉNOLOL est de 50 mg administrée à raison de 1 comprimé par jour, seul ou en association avec un diurétique. L'effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins de 1 ou 2 semaines. Si l'on n'obtient pas une réponse satisfaisante, il faut augmenter la dose d’ACT ATÉNOLOL à 100 mg une fois par jour. Il est peu probable que l'augmentation de la dose quotidienne à plus de 100 mg donne de meilleurs résultats.

S'il faut abaisser davantage la tension artérielle, ajouter un autre antihypertenseur.

Angine de poitrine

La dose initiale d’ACT ATÉNOLOL est de 50 mg administrée à raison de 1 comprimé par jour. L'effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins de 1 ou 2 semaines. Si l'on n'obtient pas l'effet optimal dans une semaine, augmenter la dose à 100 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. Chez certains patients, l'obtention de l'effet optimal peut nécessiter l'administration de 200 mg par jour.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Étant donné que l'élimination d'aténolol se fait surtout par voie rénale, il faut adapter la posologie pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Il se produit une accumulation significative d'aténolol lorsque la clairance de la créatinine chute à moins de 35 mL/min/1,73 m² (le taux normal se situe entre 100 et 150 mL/min/1,73 m²).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on recommande les doses maximales suivantes :

Les patients soumis à l'hémodialyse doivent recevoir 50 mg d’ACT ATÉNOLOL après chaque dialyse; cette administration doit être faite sous surveillance médicale à l'hôpital, car il peut s'ensuivre une chute marquée de la tension artérielle.

On pourra réduire la dose chez les personnes âgées, surtout chez les patients dont la fonction rénale est déficiente.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès que possible; cependant, s’il est presque l’heure de la dose suivante, il doit sauter la dose oubliée et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. On doit l’avertir de ne pas prendre deux fois plus de médicament la fois suivante pour compenser son oubli.

Administration

ACT ATENOLOL est destiné à l’administration par voie orale.

SURDOSAGE

On ne possède que peu d'informations sur le surdosage d’aténolol chez l'humain. Des cas de surdosage d'aténolol ont été signalés et des patients ont survécu à des doses pouvant aller jusqu'à 5 g. Un décès a été signalé dans le cas d'un homme qui aurait pris, en peu de temps une dose pouvant atteindre 10 g.

Les symptômes prédominants signalés à la suite d'un surdosage d'aténolol sont les suivants : léthargie, altération de la pulsion respiratoire, respiration sifflante, pause sinusale et bradycardie. Par ailleurs, les effets courants associés au surdosage de tout bêtabloquant adrénergique sont l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypotension, le bronchospasme et/ou l'hypoglycémie.

On recommande de prodiguer un traitement symptomatique et de soutien qui permette d'éliminer tout médicament non absorbé par induction de vomissements ou administration de charbon activé. L'aténolol peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse. Il importe d'accorder une attention spéciale à la déshydratation, au déséquilibre électrolytique et à l'hypotension en prenant les mesures appropriées.

Au besoin, on recommande aussi les mesures thérapeutiques suivantes à la discrétion du médecin:

Bradycardie : Atropine i.v. (1 à 2 mg). En l'absence de réponse au blocage vagal, administrer de l'isoprotérénol avec prudence. Dans les cas réfractaires, il peut être indiqué d'avoir recours à un stimulateur cardiaque transveineux. On a signalé que l'administration d'un bolus i.v. de 10 mg de glucagon s'est avérée efficace. Cette mesure peut être répétée au besoin ou suivie d'une perfusion i.v. de glucagon 1 à 10 mg/h selon la réponse du patient. Si le patient ne réagit pas au glucagon, ou si le glucagon n’est pas disponible, on peut administrer un stimulant des récepteurs bêta-adrénergiques comme la dobutamine (perfusion intraveineuse de 2,5 à 10 μg/kg/min) ou l’isoprotérénol (perfusion intraveineuse de 10 à 25 μg à un taux n’excédant pas 5 μg/min), bien que des doses plus élevées puissent être nécessaires.

Bronchospasme : Bêta₂-stimulant comme l'isoprotérénol, la terbutaline et/ou l'aminophylline i.v.

Insuffisance cardiaque congestive : Effectuer une digitalisation et administrer un diurétique. On a signalé que le glucagon était efficace.

Bloc cardiaque (2^e ou 3^e degré) : Isoprotérénol ou stimulateur transveineux.

Hypoglycémie : Glucose par voie i.v.

Hypotension : Vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine. Surveiller la tension artérielle de manière continuelle.

Selon la gravité des symptômes, il peut être nécessaire d'hospitaliser le patient aux soins intensifs afin de pouvoir disposer d'appareils de soutien cardio-respiratoire.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L'aténolol est un bêtabloquant sélectif des récepteurs bêta₁ qui n'exerce pas d'action stabilisatrice de la membrane ni d'effet sympathomimétique intrinsèque (agoniste partiel). C'est un mélange racémique dont les propriétés bêta₁ résident dans le S(-) énantiomère. La sélectivité pour les récepteurs bêta₁ diminue avec l'augmentation de la dose.

Le mode d'action antihypertensive n'a pas été établi. Parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte :

1. a) un antagonisme de compétition sur la tachycardie provoquée par les catécholamines au niveau des récepteurs β du cœur, ce qui diminue le débit cardiaque;
2. b) l'inhibition de la production de rénine par le rein;
3. c) l'inhibition des centres vasomoteurs.

Le mode d'action antiangineuse est également incertain. Un facteur important peut être la réduction des besoins en oxygène du myocarde par blocage de l'élévation induite par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique, ainsi que de la vitesse et de l'ampleur des contractions myocardiques.

Pharmacodynamie

Chez l'humain, l'aténolol réduit les augmentations de la fréquence cardiaque dues à l'isoprotérénol et à l'effort dans l'éventail de doses de 50 à 200 mg. À la dose orale de 100 mg, les effets bêta₁-bloquants persistent pendant au moins 24 heures; l'augmentation de la fréquence cardiaque due à l'effort est réduite d'environ 32 % au bout de 2 heures, et de 13 % au bout de 24 heures. Le logarithme de la concentration plasmatique d'aténolol est corrélé avec le degré de blocage des récepteurs bêta₁ mais pas avec l'effet antihypertensif.

Pharmacocinétique

Absorption: Environ 40 à 50 % d'une dose d'aténolol administrée par voie orale est absorbée dans le tractus gastro-intestinal et le reste est éliminé, inchangé, dans les fèces.

Distribution: Les concentrations plasmatiques atteignent leur niveau maximal de 2 à 4 heures après l'administration et sont sujettes à une variabilité correspondant à un facteur 4. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose pour l'éventail de doses de 50 à 400 mg, et 6 % à 16 % de l'aténolol sont liés aux protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d'aténolol sont de 300 et de 700 ng/mL environ pour des doses de 50 et de 100 mg respectivement. La demi-vie plasmatique du produit est d'environ 6 à 7 heures. L'aténolol se répartit largement dans les tissus extravasculaires, mais on ne le retrouve qu'en petite quantité dans le système nerveux central.

Métabolisme : On n'observe pas de métabolisme hépatique significatif de l'aténolol chez l'humain et plus de 90 % de la dose absorbée arrive intacte dans la circulation générale. On a bien observé la présence en faibles quantités d'un métabolite hydroxylé et d'un glucuronide, mais aucun de ces métabolites n'exerce d'activité pharmacologique importante. Par conséquent, il n'y a pas d'accumulation chez les patients atteints de maladies du foie et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Excrétion : Environ 47 % et 53 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés respectivement dans l'urine et les fèces. L'élimination du produit est totale après 72 heures.

L'aténolol est éliminé principalement par vie rénale, surtout par filtration glomérulaire.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 minutes qui suivent l’administration intraveineuse. La chute des pics plasmatiques est rapide (facteur de 5 à 10) pendant les 7 premières heures; par la suite, les concentrations plasmatiques continuent de décliner et la demi-vie s’apparente à celle du médicament administré par voie orale. Plus de 85 % de la dose intraveineuse est éliminée dans l’urine en 24 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : On ne dispose d'aucune donnée sur les effets de l’aténolol dans le traitement des enfants.

Personnes âgées : Aucune donnée disponible.

Sexe : Aucune donnée disponible.

Race : L’aténolol semble être efficace et bien toléré par la plupart des groupes ethniques, bien que la sensibilité au traitement soit peut-être un peu moins importante chez les patients de race noire que chez les patients de race blanche.

Insuffisance hépatique : Aucune donnée disponible.

Insuffisance rénale : La demi-vie d’élimination normale peut augmenter dans les cas d’insuffisance rénale grave, mais il n’y a pas d’accumulation significative chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 35 mL/min. Il est recommandé de réduire la dose orale chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 35 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Polymorphisme génétique : Aucune donnée disponible.

Femmes qui allaitent : L’aténolol passe dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire — le rapport sang maternel/sang cordonal étant à peu près équivalent.

CONSERVATION ET STABILITÉ

ACT ATÉNOLOL doit être conservé entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

ACT ATÉNOLOL est offert sous deux formes pharmaceutiques, soient 50 mg et 100 mg.

Comprimés à 50 mg

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, plat, bisauté et gravé de l’inscription « AN » sur un côté

50

et portant la mention « > » sur l’autre côté.

Comprimés à 100 mg

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, plat, bisauté et gravé de l’inscription « AN » sur un côté

100

et portant la mention « > » sur l’autre côté.

Composition

Chaque comprimé contient soit 50 ou 100 mg d’aténolol comme ingrédient actif (médicinal).

En plus de l’ingrédient actif, l’aténolol, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, povidone et stéarate de magnésium.

Conditionnement

50 mg : Flacons en PEHD de 30, 100 et 500 comprimés

Plaquettes alvéolées de doses unitaires en PVC/PE/PVDC et papier d’aluminium contenant 10 comprimés (boîtes de 30 comprimés)

100 mg : Flacons en PEHD de 30, 100 et 500 comprimés

Plaquettes alvéolées de doses unitaires en PVC/PE/PVDC et papier d’aluminium contenant 10 comprimés (boîtes de 30 comprimés)

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Aténolol

Nom chimique : 4-[2'-hydroxy-3'-[(1-méthyl-éthyl) amino] propoxy]-benzèneacétamide

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₂₂N₂O₃

Masse moléculaire (base libre) : 266,34 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L'aténolol est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il s'agit d'un composé hydrophile relativement polaire, soluble dans l'eau à raison de 26,5 mg/mL à 37 °C dont le coefficient de partage (octanol/eau) est de 0,23. Le produit est facilement soluble dans une solution de HCl 1N (300 mg/mL à 25 °C) et moins soluble dans le chloroforme (3 mg/mL à 25 °C). Le point de fusion de l'aténolol se situe entre 152,0 et 155,0 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Comprimés d’aténolol

(1× 100 mg)

À partir de valeurs mesurées

(Non corrigées en fonction de la puissance)

* Ce sont des moyennes arithmétiques (écarts types)

** Nom du produit : Comprimés TENORMIN à 100 mg

Fabricant : Zeneca Pharma Inc.

Origine (pays d’achat) : Canada

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Expérimentation animale

Des études de longue durée sur des animaux ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mâle ou femelle, pour toutes les concentrations d'aténolol mises à l'essai (dose initiale fixée à 15 mg/kg/jour, soit 7,5 fois la dose maximale recommandée pour l'humain) et un accroissement du nombre des dégénérescences auriculaires du cœur chez le rat mâle à des doses de 300 mg d'aténolol/kg/jour mais pas à des doses de 150 mg d’aténolol/kg/jour (respectivement 150 et 75 fois la dose maximale recommandée pour l'humain).

Effets sur le système cardiovasculaire

Chez des chats anesthésiés, l'aténolol administré par perfusion diminue la réponse chronotrope à l'isoprotérénol et s'oppose à la stimulation du nerf cardiaque droit du sympathique.

L'administration d'aténolol (0,03 mg/kg – i.v.) à des chiens sous anesthésie provoque une diminution de 22 % de la fréquence cardiaque, de 16 % de la force contractile du cœur et de

11 % de la tension artérielle diastolique.

Des études effectuées chez des rats ont démontré que l'aténolol n'a aucun effet sympathomimétique intrinsèque.

À des concentrations s'élevant jusqu’à 10 mg/mL, l'aténolol n'a aucun effet anesthésique local sur le nerf sciatique isolé de la grenouille.

Chez des chiens sous anesthésie, l'aténolol (5 à 20 mg/kg – i.v.) n'a pas agi sur la tachycardie ventriculaire provoquée par des concentrations toxiques d’ouabaïne. L’aténolol (à une dose de 0,2 mg/kg - i.v.) administré à des chiens qui avaient subi une ligature des artères coronaires a contrecarré l'effet arythmogène de l'adrénaline au quatrième jour après la ligature (moment où le rythme cardiaque était surtout sinusal).

Administré par voie orale en doses uniques de 100 mg à des volontaires, l'aténolol a diminué la tachycardie à l'effort de 31 % quatre heures après l'administration, et de 15 % vingt-quatre heures après. La suppression maximale de la réponse de la tension artérielle systolique à l'effort s'élevait à 21 % quatre heures après l'administration.

Effets sur l'activité rénine plasmatique

Des études effectuées chez des patients hypertendus ont démontré que l'effet antihypertensif de l'aténolol s'accompagne d'une diminution de l'activité rénine plasmatique.

Effets sur la fonction respiratoire

On a évalué, chez dix sujets souffrant d'asthme labile, l'effet d'une dose unique de 100 mg d'aténolol sur le volume expiratoire maximum/seconde (VEMS) et sur la résistance à l'écoulement gazeux dans les voies aériennes (RVA). Dans l'ensemble, les agents cardiosélectifs mis à l'essai dans le cadre de cette étude comparative, y compris l'aténolol, ont eu, sur la respiration, un effet relié à la dose moindre que les bêtabloquants non sélectifs. L'aténolol a entraîné une diminution moindre du VEMS que les agents non sélectifs et n'a pas inhibé l'effet bronchodilatateur consécutif à l'isoprénaline. La diminution du VEMS a été de 8 à 9 %. D'autres études effectuées chez des asthmatiques ont révélé des diminutions similaires avec l'emploi de l'aténolol. Les comparaisons dose-effet des agents cardiosélectifs ont démontré une chute des valeurs du VEMS à des doses plus fortes, indiquant un certain effet de blocage des récepteurs bêta₂.

Effets sur le métabolisme

L'aténolol n'a pas potentialisé l'effet hypoglycémique de l'insuline chez 12 patients souffrant de diabète.

MICROBIOLOGIE

Aucune donnée disponible.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

(1) En suspension (2) En solution (3) Comprimé dosé

Chez les rats, les signes d’intoxication étaient les suivants : dépression, ataxie, gêne respiratoire, cyanose, tremblements et convulsions. Les effets sont apparus moins de 5 minutes après l'administration de la dose par voie intraveineuse et les rats survivants semblaient revenus à la normale après 2 heures. À la suite d'une dose administrée par voie orale, les effets sont apparus en moins de une heure et certains des effets ont subsisté pendant 48 heures; les rats survivants semblaient revenus à la normale en moins de 72 heures.

À la suite d'une administration par voie intraveineuse, toutes les souris ont immédiatement souffert de convulsions et, chez les animaux qui n'ont pas survécu, la mort est survenue en moins de 5 minutes.

Chez les singes, les signes d'intoxication à la suite d'une dose administrée par voie orale étaient les suivants : vomissements, léthargie, mydriase légère, ptose occasionnelle, salivation et baisse de la respiration; les singes survivants semblaient revenus à la normale en moins de 24 heures.

Toxicité subaiguë

Toxicité chronique

Études sur la tératologie et la reproduction

Aucune malformation due à l'aténolol n'a été constatée lorsque cet agent était administré à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour, du 6e au 15e jour de la gestation chez la rate, ou à des doses atteignant 25 mg/kg/jour du 6e au 18e jour de gestation chez la lapine.

Les doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été, cependant, liées à une fréquence accrue de résorption chez le rat. Bien que l’on n’ait pas observé d’effet similaire chez le lapin, il faut noter que l’aténolol n'a pas été évalué chez cet animal à des doses supérieures à 25 mg/kg/jour. L'aténolol administré à des doses atteignant 200 mg/kg/jour pendant 11 semaines avant l'accouplement chez le mâle ou 2 semaines avant l'accouplement chez la femelle, n'a pas diminué la fertilité du rat, mâle ou femelle. La croissance ou la survie de la progéniture n'ont pas été affectées lorsque les femelles gravides ont reçu 200 mg/kg/jour du 15^e jour de gestation au 21^e jour après la parturition.

Pouvoir mutagène

Le test de la dose létale chez les souris de la lignée dominante, l'examen cytogénétique in vivo chez le hamster chinois et le test de mutation inverse (test d'Ames) avec Salmonella typhimurium, exécuté avec et sans activation métabolique, ont indiqué que l'aténolol ne possède pas de potentiel mutagène.

Études du pouvoir cancérogène

L'aténolol a été administré à trois groupes de 65 souris mâles et de 65 souris femelles (CR7B1/10J). Le premier groupe n'a reçu aucune dose et on a ajouté à la nourriture des deux autres groupes des doses d'aténolol de 150 et de 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivie d'un temps d'observation de trois mois avec diète contrôlée. On a administré du 2-AAF à un quatrième groupe servant de témoin positif; un cinquième groupe était le témoin négatif. Dans cette étude, on a noté un retard dans le gain pondéral. On n'a observé aucune différence statistiquement significative dans la mortalité, le nombre d’animaux porteurs de tumeurs, le nombre de tumeurs par animal, le nombre total de tumeurs chez les animaux traités et chez les animaux servant de témoin négatif.

Deux études ont été menées chez des rats Alderley Park de souche I. Dans la première étude, on a utilisé des doses de 150 et de 300 mg/kg/jour pendant une période de 18 mois, suivies d'un temps d'observation de 6 mois avec diète contrôlée. Au cours de la deuxième étude, d'une durée de 24 mois, on a utilisé des doses de 75, de 150 et de 300 mg/kg/jour. Les résultats de ces deux études ne montrent aucune différence statistiquement significative entre le taux de mortalité des groupes traités et celui des groupes témoins. On n'a observé aucun potentiel cancérogène.

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