Apo-Bisoprolol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) est indiqué dans la prise en charge des patients souffrant d’hypertension légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec d’autres agents antihypertenseurs, notamment les diurétiques thiazidiques.

L’utilisation d’APO-BISOPROLOL n’est pas recommandée pour le traitement d’urgence des crises d’hypertension.

CONTRE-INDICATIONS

APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) est contre-indiqué chez les patients atteints :

• d’hypersensibilité à ce médicament, à l’un quelconque des ingrédients de sa préparation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie de produit.
• d’insuffisance cardiaque aiguë, épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux, choc cardiogénique;
• d’un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré (sans stimulateur cardiaque);
• d’une maladie du sinus ou un bloc sinoauriculaire;
• de bradycardie avec moins de 60 battements/min avant le début du traitement;
• d’hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg);
• d’asthme bronchique grave ou maladie pulmonaire obstructive chronique grave;
• des stades tardifs de la maladie occlusive artérielle périphérique;
• du syndrome de Raynaud;
• de phéochromocytome non traité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• d’acidose métabolique;
• En raison de la présence de lactose dans APO-BISOPROLOL, l’utilisation chez les patients ayant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase Lapp est également contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Réaction de type allergique : Il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez des patients sous bêta-bloquants. Ces derniers peuvent, en effet, présenter une réaction plus grave à la suite des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et des problèmes inhérents aux changements liquidiens. On doit administrer l’adrénaline avec prudence, car elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’un côté, des doses plus élevées d’adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le bronchospasme mais, d’un autre côté, ces doses peuvent être associées à une stimulation alpha-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et une aggravation possible du bronchospasme. Les solutions de rechange aux fortes doses d’adrénaline comprennent un traitement de soutien vigoureux (p. ex., l’administration de liquides) et l’utilisation de bêta-agonistes tels que le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour renverser le bronchospasme ou la noradrénaline pour renverser l’hypotension.

Risque de réaction anaphylactique : Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents de grave réaction anaphylactique à divers allergènes pourraient réagir plus fortement à des provocations répétées, soient accidentelles soient à des fins diagnostiques soient thérapeutiques répétées. Il est possible que ces patients ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque : Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) aux patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque grave. L’innocuité et l’efficacité de doses de bisoprolol supérieures à 10 mg/jour chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque n’ont pas été établies. La stimulation sympathique est un élément vital pour le maintien de la fonction circulatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition engendrée par un bêta-bloquant comporte toujours le risque de réduire davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi la possibilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque. En règle général, les agents β-bloquants doivent être évités chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive évidente.

Cependant, chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque compensée, il peut être nécessaire d’utiliser des agents β-bloquants. Dans une telle situation, ils doivent être utilisés avec précaution. Le fumarate de bisoprolol agit de manière sélective sans abolir les effets de la digitale. Cependant, l’action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’action inotrope négative du fumarate de bisoprolol si les deux médicaments sont administrés en concomitance. Les bêta-bloquants et la digitaline agissent avec une synergie additive pour déprimer la conduction auriculo-ventriculaire.

Patients n’ayant pas d’antécédents d’insuffisance cardiaque : Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde avec des bêta-bloquants peut parfois mener à l’insuffisance cardiaque.

Dès les premiers signes ou symptômes d’une insuffisance cardiaque imminente, les patients doivent être traités de manière appropriée et la réponse doit être observée attentivement. Si l’insuffisance cardiaque se poursuit, le traitement par fumarate de bisoprolol doit être immédiatement arrêté.

Bradycardie sinusale : Une bradycardie grave des sinus, résultant d’une activité vagale non opposée suite à un β-blocus, peut survenir avec l’utilisation du fumarate de bisoprolol. Dans de tels cas, la posologie doit être réduite ou le fumarate de bisoprolol interrompu.

Arrêt brusque du traitement par APO-BISOPROLOL :

Une exacerbation de l’angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire ont été observés chez des patients atteints de maladie coronarienne après l’arrêt brutal du traitement par des bêtabloquants. Les patients, en particulier ceux atteints de maladie coronarienne, doivent être mis en garde contre l’arrêt de l’utilisation du fumarate de bisoprolol sans la supervision d’un médecin. Les patients souffrant d’angine et ceux sans maladie coronarienne manifeste doivent également être mis en garde contre une interruption brutale du fumarate de bisoprolol. On a en effet signalé des cas d’aggravation prononcée de l’angine de poitrine, ainsi que d’infarctus du myocarde ou d’arythmie ventriculaire survenant chez des patients angineux, consécutifs à l’arrêt brusque d’un traitement bêtabloquant. Ces deux dernières complications peuvent se manifester avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsque l’arrêt du fumarate de bisoprolol est prévu, la posologie doit être progressivement réduite sur une période d’environ deux semaines. Le patient doit être surveillé de près. Il importe de maintenir la même fréquence d’administration. Dans les cas les plus urgents, il faut interrompre le traitement par le fumarate de bisoprolol en procédant par paliers, et surveiller le patient encore plus étroitement. En cas d’aggravation marquée de l’angine ou d’insuffisance cardiaque aiguë, on recommande de réinstaurer le traitement par le fumarate de bisoprolol rapidement, du moins temporairement.

À utiliser avec précaution dans les circonstances suivantes :

L’association du bisoprolol avec des antagonistes calciques de type vérapamil ou diltiazem, avec des médicaments antiarythmiques de classe I et avec des médicaments antihypertenseurs à action centrale n’est généralement pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maladie vasculaire périphérique : Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels patients.

Endocrinien/métabolisme

Thyrotoxicose : Chez les patients atteints de thyrotoxicose, on n’a pas encore évalué avec précision les effets nuisibles possibles d’un traitement de longue durée au fumarate de bisoprolol.

Les β-adrénocepteurs peuvent masquer des signes cliniques d’hyperthyroïdie, tels que la tachycardie ou ses complications, et donner une fausse impression d’amélioration. C’est la raison pour laquelle le retrait brutal des β-adrénocepteurs peut être suivi d’une exacerbation des symptômes de l’hyperthyroïdie ou d’une tempête thyroïdienne précipitée.

Par conséquent, chez ces patients dont le fumarate de bisoprolol doit être arrêté, le sevrage doit être progressif et les patients doivent être étroitement surveillés.

Diabète sucré et hypoglycémie : les bêta-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l’hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Le bêta-blocage peut entraîner une perte du contrôle glycémique et retarder la récupération après une hypoglycémie chez les patients atteints de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant, surtout en cas de diabète labile ou d’antécédents d’hypoglycémie spontanée. Par conséquent, le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Les patients diabétiques traités par le fumarate de bisoprolol doivent être surveillés pour s’assurer que la maîtrise du diabète est maintenue. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral.

Ophtalmologique

Syndrome oculomucocutané : Diverses éruptions cutanées ont été signalées chez des patients qui recevaient des bêtabloquants, y compris le fumarate de bisoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les signes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, des otites et des sérosites sclérosantes, est survenu pendant un traitement prolongé par un agent bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques (le practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le fumarate de bisoprolol ou tout autre agent bloquant les β-adrénocepteurs. Néanmoins, les médecins doivent être à l’affût de l’apparition possible de telles réactions et doivent mettre fin au traitement si elles se produisent.

Considérations périopératoires

Anesthésie et intervention chirurgicale : La controverse subsiste quant à la nécessité ou à la pertinence de cesser l’administration des bêta-bloquants avant une chirurgie importante. La diminution de la capacité du cœur de répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques liés à l’anesthésie générale et aux interventions chirurgicales. Les bienfaits associés à la poursuite d’un traitement par bêta-bloquant doivent être équilibrés par rapport au risque de l’interrompre chez chaque patient. Cependant, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le fumarate de bisoprolol avec des anesthésiants pouvant avoir un effet dépresseur sur le myocarde.

Chez les patients recevant un traitement à base de bêta-bloquants, les anesthésiques par inhalation peuvent améliorer l’effet cardio-dépresseur. Les bêta-bloquants peuvent avoir des effets bénéfiques pour réduire l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant l’anesthésie et la

période postopératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement d’entretien par bêta-bloquant au cours de la période périopératoire.

L’anesthésiste doit être informé du blocage des récepteurs bêta en raison du risque d’interactions avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies graves, atténuation de la tachycardie réflexe et de l’hypotension, la diminution de la capacité réflexe à compenser la perte de sang, l’hypovolémie et le blocage sympathique local, ainsi que la propension accrue à la bradycardie d’origine vagale.

Si une dominance vagale se produit, on peut la traiter à l’aide d’atropine (1 à 2 mg en i.v.).

Certains patients recevant des bêta-bloquants ont été sujets à une hypotension grave chronique pendant l’anesthésie. On a également signalé une difficulté à rétablir le cœur et à maintenir un rythme cardiaque constant (voir SURDOSAGE).

Les anesthésiques par inhalation modernes sont généralement bien tolérés, bien que les agents plus anciens (éther, cyclopropane, méthoxyflurane, trichloréthylène) aient parfois été associés à une dépression circulatoire grave en présence d’un blocage des récepteurs bêta. Si on juge nécessaire d’interrompre le traitement par bêtabloquant avant l’intervention chirurgicale, il faut procéder graduellement et terminer le traitement environ 48 heures avant l’anesthésie.

Dans le cas d’une intervention chirurgicale urgente, puisque le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent être inversés, au besoin, par l’administration de doses suffisantes de ce genre d’agonistes, comme l’isoprotérénol ou la noradrénaline.

Phéochromocytome :

Lorsqu’un bêtabloquant est prescrit à un patient connu pour être atteint d’un phéochromocytome, on doit lui administrer un alphabloquant en concomitance et seulement après initiation de l’alpha-bloquant.

Renal/Hépatique

Fonction rénale ou hépatique altérée : Des tests de laboratoire appropriés pour surveiller les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectués à intervalles réguliers pendant le traitement à long terme. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, des modifications hémodynamiques consécutives à un blocage des récepteurs bêta peuvent altérer davantage la fonction rénale. Les β-bloquants qui sont excrétés principalement par le rein peuvent nécessiter un ajustement de la dose et une surveillance de la sécurité chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale. L’insuffisance hépatique peut augmenter la biodisponibilité systémique du bisoprolol et réduire sa clairance totale, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament. Par conséquent, il doit être administrée avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique. Faire preuve de prudence lors de l’ajustement de la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Respiratoire

Maladies bronchospastiques : Les patients atteints de maladies bronchospastiques ne doivent pas, d’une façon générale, recevoir de bêtabloquants. Cependant, parce que fumarate de bisoprolol

est β₁-sélectif relatif, il peut être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une maladie bronchospastique qui ne répondent pas à un autre traitement antihypertenseur ou qui ne peuvent pas le tolérer. La β₁-sélectivité n’étant pas absolue, il faut utiliser la plus faible dose possible de fumarate de bisoprolol et administrer en même temps un β₂-agoniste (bronchodilatateur). The patient should be monitored closely. Chez les patients déjà sous traitement bronchodilatateur, la dose peut être augmentée. Le bisoprolol est contre-indiqué chez les patients atteints d’asthme bronchique grave ou de maladie pulmonaire obstructive chronique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Peau

Diverses éruptions cutanées ont été rapportées avec des agents β-bloquants. Des réactions croisées peuvent survenir entre les β-bloquants, par conséquent, les substitutions au sein du groupe ne peuvent pas nécessairement empêcher l’apparition de symptômes.

Populations particulières

Femmes enceintes : Bisoprolol a des effets pharmacologiques qui peuvent causer des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. En général, les bloquants des β-adrénorécepteurs réduisent la perfusion placentaire, qui a été associée à un retard de croissance, une mort intra-utérine, un avortement ou un accouchement précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement avec les bloquants des β-adrénorécepteurs est nécessaire, des bloquants des β₁-adrénorécepteurs sélectifs sont préférables.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité évidente. Si un traitement par bisoprolol est jugé nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, un traitement alternatif doit être envisagé. Le nouveau-né doit être étroitement surveillé. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie sont généralement attendus dans les 3 premiers jours.

Des études chez le rat ont montré que le bisoprolol et/ou ses métabolites traversent le placenta et se distribuent au fœtus.

L’administration de bisoprolol à des doses orales de ≥50 mg/kg/jour chez les rates gravides ou de ≥12,5 mg/kg/jour chez les lapines gravides a causé une toxicité embryofoetale, des résorptions et des avortements. La dose sans effet pour la toxicité embryofoetale et la mortalité était de 40 mg/kg/jour (associée aux concentrations plasmatiques du médicament (ASC) 11 fois supérieures à celles attendues chez l’homme après 10 mg/kg/jour de bisoprolol) pour les rats et 10 mg/kg/jour pour les lapins (associé à une AUC inférieure à celle attendue chez l’homme après des doses de 10 mg/kg/jour). Aucune preuve d’effets tératogènes du bisoprolol n’a été observée à aucune dose chez les rats ou les lapins.

Femmes qui allaitent : Bisoprolol et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rats en lactation.

Le traitement des rats avec du bisoprolol à des doses orales de 150 mg/kg/jour à partir de la fin de la gestation et pendant la période de lactation a été associé à une diminution du poids de naissance de la progéniture et à un retard du développement physique. La dose sans effet (50 mg/kg) pour ces effets était associée à une ASC environ 14 fois supérieure à celle attendue chez l’homme.

Il n’y a pas de données sur l’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel humain ou la sécurité de l’exposition au bisoprolol chez les nourrissons. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé durant l’administration de bisoprolol.

Enfants et adolescents : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie : Le fumarate de bisoprolol a été utilisé chez des patients âgés souffrant d’hypertension essentielle. Sur la base de l’âge seul, aucun ajustement posologique n’est nécessaire; cependant, il convient de faire preuve de prudence chez les patients âgés de plus de 80 ans car les données dans ce groupe d’âge sont limitées. Les réductions observées du rythme cardiaque étaient légèrement plus importantes chez les personnes âgées que chez les jeunes et avaient tendance à augmenter avec l’augmentation de la dose.

Surveillance et examens de laboratoire

Des tests de laboratoire appropriés pour surveiller les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectués à intervalles réguliers pendant un traitement à long terme avec le fumarate de bisoprolol.

Capacité de conduire ou d’utiliser des machines

Le bisoprolol peut causer des étourdissements ou de la fatigue (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et, par conséquent, peut nuire à l’aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines. Dans une étude sur des patients atteints de maladie coronarienne, le bisoprolol n’a pas altéré la performance de conduite. Cependant, en raison des variations individuelles dans les réactions au médicament, l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée. Cela doit être pris en compte, en particulier au début du traitement et lors du changement de médicament, ainsi qu’avec l’alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les tauxde réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Lors de deux essais cliniques multicentriques contrôlés contre placebo portant sur 404 patients avec une hypertension légère à modérée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %), qu’ils soient liés ou non au médicament, étaient : arthralgie (2,7 %), étourdissements (3,5 %), maux de tête (10,9 %), insomnie (2,5 %), diarrhée (3,5 %), nausées (2,2 %), toux (2,5 %), pharyngite

(2,2 %), rhinite (4,0 %), sinusite (2,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,0 %), fatigue (8,2 %) et œdème périphérique (3 %).

Au total, 187 patients sur 404 (46,3 %) ont signalé au moins un événement indésirable. Dans l’ensemble, les événements signalés étaient d’intensité légère à modérée.

Vingt-sept des 404 patients (6,7 %) ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable ou d’une maladie intercurrente

Le tableau suivant (Tableau 1) présente les effets indésirables, qu’ils soient liés ou non au médicament, signalés par > 1 % de tous les patients (n = 404) inclus dans les deux essais contrôlés contre placebo du fumarate de bisoprolol administré en doses uniques quotidiennes de 2,5 to 40 mg. Les effets indésirables qui semblent être liés à la dose sont la bradycardie, la diarrhée, l’asthénie, la fatigue et la sinusite. Comme l’incidence de la bradycardie est de 0,5 %, il s’agit de la seule expérience indésirable liée à la dose non répertoriée ci-dessous.

(Tableau 1).

Tableau 1- Réactions indésirables (> 1 %) : Études contrôlées par placebo (n = 404)

Lors d’une étude de prolongation à long terme, en ouvert, portant sur 144 patients hypertendus, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %), qu’ils soient ou non liés au médicament, étaient : arthralgie (4,2 %), myalgie (2,1 %), crampes musculaires (2,1 %), étourdissements (4,9 %), céphalées (8,3 %), maux d’oreille (2,1 %), impuissance (2,1 %), baisse de la libido (2,1 %), douleurs abdominales (2,1 %), diarrhée (2,8 %), bronchite (2,8 %), toux (4,2 %), pharyngite (4,2 %), rhinite (8,3 %), sinusite (4,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (6,9 %), mal de dos (2,1 %), douleur thoracique (2,1 %), fatigue (6,9 %), fièvre (2,1 %), œdème périphérique (3,5 %), douleur (2,1 %) et blessure traumatique (2,1 %).

Les expériences indésirables rapportées étaient généralement légères à modérées en gravité. Soixante-dix-neuf patients sur 144 (54,9 %) ont signalé au moins une expérience indésirable. Sur le nombre total de patients inclus, 12 (8,3 %) ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable ou d’une maladie intercurrente.

Le tableau ci-dessous (Tableau 2) présente les effets indésirables signalés par au moins 1 % de tous les patients (n = 144) inclus dans l’étude de prolongation à long terme, en ouvert, dans laquelle les patients ont reçu des doses de fumarate de bisoprolol allant de 5 à 20 mg par jour.

Tableau 2 - Réactions indésirables (> 1 %) : Étude de prolongation ouverte à long terme (n = 144)

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation Les effets indésirables spontanés rapportés avec le fumarate de bisoprolol depuis son entrée sur le marché américain et les marchés de certains pays européens sont listés ci-dessous. Dans ces cas, une incidence de relation causale ne peut pas être déterminée avec précision. Les expériences indésirables sont listées selon le système corporel et sont les suivantes :

SNC (Système nerveux central)

Étourdissements, vertiges, maux de tête, paresthésies, somnolence, diminution de la concentration/mémoire, aphasie, insomnie, contractions musculaires (involontaires), parésie, troubles

du sommeil, somnolence, syncope, sensation de picotement, coma, encéphalopathie, trouble de la parole, hallucination, confusion.

Système nerveux autonome

Sécheresse buccale.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, hypotension, dyspnée à l’effort, embolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque gauche, infarctus du myocarde, syndrome de Raynaud, hypertension, insuffisance cardiaque, insuffisance circulatoire, bloc A-V, arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation ventriculaire, arythmie.

Peau

Éruption cutanée, prurit, alopécie, œdème de Quincke, dermatite exfoliative, hyperpigmentation, éruption psoriasique, photosensibilité cutanée, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, sclérodermie, décoloration cutanée, urticaire.

Sens particuliers

Douleur/pression oculaire, larmoiement anormal, anomalies du goût, ageusie, anosmie, conjonctivite, troubles visuels, diminution du flux lacrymal (à envisager si le patient utilise des lentilles).

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie.

Respiratoire

Asthme/bronchospasme, dyspnée, essoufflement, œdème pulmonaire, pneumonite, insuffisance respiratoire, rhinite allergique.

Hématologique

Purpura vascularite et ischémie périphérique.

Gastro-intestinal

Nausées, vomissements, diarrhée et constipation.

Musculo-squelettique

Crampes musculaires, contractions/tremblements, arthralgies et myalgies.

Appareil reproducteur

Maladie de La Peyronie, galactorrhée, mastalgie, mortinaissance.

Généralités

Fatigue, asthénie, malaise, œdème, prise de poids, décès, sclérodermie, effet d’overdose.

Anomalies des résultats de laboratoire

Lors des essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment signalé était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n’était pas un résultat constant.

Des anomalies hépatiques sporadiques ont été rapportées. Dans deux études américaines bien contrôlées par rapport au placebo avec un traitement au fumarate de bisoprolol pendant 4 à 12 semaines, l’incidence des augmentations concomitantes du SGOT et de la SGPT entre 1 et 2 fois la normale était de 3,9 %, pour le fumarate de bisoprolol comparé à 2,5 % pour le placebo. Aucun patient n’a eu d’élévation concomitante supérieure à deux fois la normale.

Expérience provenant d’études à long terme non contrôlées avec un traitement au fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l’incidence d’une ou plusieurs augmentations concomitantes du SGOT et de la SGPT comprises entre 1 à 2 fois la normale était de 6,2 %. L’incidence des occurrences multiples était de 1,9 %. Pour les augmentations concomitantes du SGOT et de la SGPT supérieures à deux fois la normale, l’incidence était de 1,5 %. L’incidence des occurrences multiples était de 0,3 %. Dans de nombreux cas, ces augmentations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou résolues lors d’un traitement continu avec le fumarate de bisoprolol.

D’autres changements dans les résultats de laboratoire incluent de petites augmentations de l’acide urique, de la créatinine, de l’azote uréique, du potassium sérique, du glucose et du phosphore et une diminution des globules blancs et des plaquettes. Ceux-ci n’étaient généralement pas d’importance clinique et ont rarement entraîné l’arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme avec d’autres β-bloquants, des conversions ANA ont également été rapportées sur le fumarate de bisoprolol. Environ 15 % des patients dans les études à long terme ont obtenu un titre positif, bien qu’environ un tiers de ces patients aient ensuite obtenu un titre négatif pendant la poursuite du traitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Généralités

La clairance du bisoprolol est « équilibrée » entre l’élimination rénale du médicament inchangé et le métabolisme hépatique, la clairance rénale représentant au moins 50 % de la dose. Le reste est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2D6. Les concentrations plasmatiques du bisoprolol devraient augmenter d’un facteur 2 au maximum lors de l’administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4, et diminuer lors de l’administration simultanée des inducteurs du CYP3A4. En raison du rôle mineur du CYP2D6 dans le métabolisme du bisoprolol, les inhibiteurs de CYP2D6 et les différences génétiques dans l’activité de CYP2D6 ne modifient pas significativement les concentrations plasmatiques du bisoprolol. Le bisoprolol peut augmenter les concentrations plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et éventuellement de ceux métabolisés par le CYP2D6.

Tableau 3 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ÉC = Étude de cas; RC = Case Report, EC = Essai clinque; L = Literature, T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Hypertension légère à modérée

Dans le traitement de l’hypertension légère à modérée, APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) doit être individualisé selon les besoins du patient avec une titration progressive de la dose jusqu’à ce qu’une réponse optimale soit obtenue. La dose initiale habituelle est de 5 mg une fois par jour, soit ajoutée à un diurétique ou seule. Si la réponse à 5 mg est inadéquate, la dose peut être augmentée à 10 mg puis, si nécessaire, à 20 mg une fois par jour. La plage posologique efficace habituelle est de 5 mg à 20 mg une fois par jour. Un intervalle approprié pour la titration de dose est de 2 semaines.

La dose maximale recommandée est de 20 mg, 1 fois par jour.

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (hépatite ou cirrhose) ou un dysfonctionnement rénal (clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min), comme chez les autres patients, la dose quotidienne initiale doit être de 5 mg. En raison de la possibilité d’accumulation, il faut faire preuve de prudence lors de l’ajustement des doses. Puisque des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable, un remplacement médicamenteux n’est pas nécessaire chez les patients sous dialyse.

Modification du traitement :

Si la dose maximale recommandée n’est pas bien tolérée, une réduction progressive de la dose peut être envisagée. En cas d’aggravation transitoire d’insuffisance cardiaque, d’hypotension ou de bradycardie, il est recommandé de reconsidérer la posologie du médicament concomitant. Il peut également être nécessaire de réduire temporairement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt du traitement.

La réintroduction et/ou l’augmentation du dosage du bisoprolol doivent toujours être envisagées lorsque le patient redevient stable.

Si l’arrêt du traitement est envisagé, une diminution progressive de la dose est recommandée, car un sevrage brutal peut entraîner une détérioration aiguë de l’état du patient.

Gériatrie

Chez les personnes âgées, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la dose, sauf s’il existe également un dysfonctionnement rénal ou hépatique significatif (voir PRÉCAUTIONS).

Enfants et adolescents

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique avec fumarate de bisoprolol, par conséquent son utilisation ne peut pas être recommandée pour les enfants.

SURDOSAGE

Les signes les plus courants attendus avec un surdosage de β-bloquants sont la bradycardie, l’hypotension, l’insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l’hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage avec fumarate de bisoprolol ont été signalés. Une bradycardie et/ou une hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas, et tous les patients ont récupéré. En général, si un surdosage se produit, le traitement par fumarate de bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique de soutien doit être fourni. Les patients doivent être surveillés de très près. Des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable.

Sur la base des actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour d’autres β-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsque cliniquement justifiées :

Bradycardie

Administrer de l’atropine en i.v. Si la réponse est inadéquate, l’isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec précaution. Dans certaines circonstances, l’insertion d’un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire. Le glucagon intraveineux a été décrit comme utile

Hypotension

Des fluides en i.v. et des vasopresseurs tels que la dopamine ou la norépinéphrine doivent être administrés. Surveiller continuellement la pression artérielle. Le glucagon intraveineux peut être utile.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré) :

Les patients doivent être soigneusement surveillés et traités par une perfusion d’isoprotérénol ou l’insertion d’un stimulateur cardiaque transveineux, selon le cas.

Insuffisance cardiaque congestive

Initier un traitement conventionnel (c.-à-d. digitalis, diurétiques, agents inotropes, agents vasodilatateurs). On a signalé que le glucagon était efficace.

Bronchospasme

Administrer un traitement bronchodilatateur tel que l’isoprotérénol ou la terbutaline (stimulants β 2) et/ou de l’aminophylline en i.v.

Hypoglycémie

Administrer le glucose en i.v.

Selon la gravité des symptômes, il peut être nécessaire d’hospitaliser le patient aux soins intensifs afin de pouvoir disposer d’appareils de soutien cardiorespiratoire.

Il faut se rappeler que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol et qu’on peut donc s’attendre à ce que des doses élevées d’isoprotérénol inversent bon nombre des effets de doses excessives de fumarate de bisoprolol. Cependant, les complications dues à un excès d’isoproterenol ne doivent pas être négligées.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) est un agent synthétique bloquant les adrénocepteurs β₁ (cardiosélectif) sans activité significative de stabilisation membranaire ni activité sympathomimétique intrinsèque dans sa gamme posologique thérapeutique. Cet effet préférentiel n’est pas absolu, cependant, et à des doses plus élevées le bisoprolol peut également inhiber les β₂-adrénocepteurs, situés principalement dans la musculature bronchique et vasculaire.

Mode d’action

Le mécanisme d’action de ses effets antihypertenseurs n’a pas été complètement établi. Les facteurs qui peuvent être impliqués incluent :

• Antagonisme des β-adrénocepteurs, la diminution du débit cardiaque.
• Inhibition de la production de rénine par le rein.
• Diminution de la sortie tonique sympathique des centres vasomoteurs dans le cerveau.

Chez les volontaires normaux, la thérapie au fumarate de bisoprolol a entraîné une réduction de l’exercice et une tachycardie induite par l’isoprotérénol. L’effet maximal est survenu 1 à 4 heures après la prise. Les effets ont persisté pendant 24 heures à des doses égales ou supérieures à 5 mg.

Des études d’électrophysiologie chez l’homme ont démontré que le fumarate de bisoprolol diminue considérablement la fréquence cardiaque, augmente le temps de récupération du nœud sinusal, prolonge les périodes réfractaires du nœud AV et, avec une stimulation auriculaire rapide, prolonge la conduction nodale AV.

Le fumarate de bisoprolol administré par voie orale est bien absorbée. La biodisponibilité absolue après une dose de 10 mg est supérieure à 80 %. L’absorption n’est pas affectée par la présence de nourriture. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est inférieur à 20 %.

La liaison aux protéines sériques est d’environ 30 %. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent dans les 2 à 4 heures suivant l’administration de 5 à 20 mg, et les valeurs maximales moyennes varient de 16 ng/mL à 5 mg à 70 ng/mL à 20 mg. Une administration quotidienne de bisoprolol fumarate entraîne moins de deux fois la variation interindividuelle des niveaux plasmatiques maximaux. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 9 à 12 heures et est légèrement plus longue chez les patients âgés en partie à cause de la diminution de la fonction rénale dans cette population. L’état d’équilibre est atteint en 5 jours avec une administration quotidienne unique. Dans les populations jeunes et âgées, l’accumulation plasmatique est faible; le facteur d’accumulation varie de 1,1 à 1,3, et correspond à ce qui serait attendu avec la cinétique du premier ordre et une administration unique par jour. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée pour des doses de 5 à 20 mg. Les caractéristiques pharmacocinétiques des 2 énantiomères sont similaires.

Le fumarate de bisoprolol est éliminé à parts égales par les voies rénale et non rénale, environ 50 % de la dose apparaissant inchangée dans l’urine et le reste apparaissant sous forme de métabolites inactifs. Chez l’homme, les métabolites connus sont labiles ou n’ont aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2 % de la dose se retrouve dans les selles. Le fumarate de bisoprolol n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (débrisoquin hydroxylas).

Chez les sujets avec une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min, la demi-vie plasmatique est augmentée d’environ trois fois par rapport aux sujets sains.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie, le taux d’élimination du fumarate de bisoprolol est plus variable et significativement plus lent que celui des sujets sains, avec une demi-vie plasmatique allant de 8,3 à 21,7 heures.

Pharmacodynamique

L’effet le plus important du fumarate de bisoprolol est l’effet chronotropique négatif, entraînant une réduction du rythme cardiaque au repos et à l’exercice. Il y a une chute du débit cardiaque au repos et à l’exercice avec peu de changement observé dans le volume d’éjection systolique, et seulement une petite augmentation de la pression atriale droite, ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou pendant l’exercice.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés d’APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) doivent être conservés à la température ambiante contrôlée entre 15 °C - 30 °C. Aucune autre condition de stockage spéciale n’est nécessaire.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés de 5 mg : Comprimés pelliculés, ronds, biconvexes, de couleur rose saumon, portant une rainure et l’inscription « BI » sur « 5 » d’un côté et l’inscription « APO » de l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, oxyde ferrique rouge, polyéthylène glycol et stéarate de magnésium.

Comprimés de 10 mg :

Comprimés pelliculés blancs, biconvexes et ronds, portant une rainure et l’inscription « BI » sur « 10 » d’un côté et l’inscription « APO » de l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, polyéthylène glycol et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Fumarate de bisoprolol

Nom chimique : (+/-) -1- [4- [[2- (1-méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[(1-méthyléthyl)

amino] -2-propanol (E) -2-butènedioate (2:1) (sel de)

Formule développée :

Formule moléculaire : (C₁₈ H₃₁NO₄)₂ · C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 766,97 g/mol

Description : Poudre cristalline blanche

Valeurs du pH : pH d’une solution à 5 % : 6 à 7

pKa : La valeur de pKa pour la base libre du bisoprolol est de 9,5 par titrage potentiométrique. Les valeurs de pKa pour l’acide fumarique sont 3,03 et 4,44.

Point de fusion : 100 à 103 °C par la méthode capillaire.

Rotation spécifique : Le fumarate de bisoprolol est un mélange racémique d’énantiomères S (-) et R

(+). Dans le dosage du matériau en vrac, la rotation spécifique était nulle, dans les limites de l’erreur de mesure.

Coefficients partiels :

pH du coefficient de partage dans le système octanol/tampon :

Partition apparente

pH de tampon Coefficient

2,0 0,24

3,0 0,20

4,0 0,16

5,0 0,13

6,0 0,24

7,0 1,09

8,0 7,9

9,0 5,6

Solubilités : Solvant Solubilité (g/mL)

Méthanol 1

Eau 0,6

Éthanol 0,5

Chloroforme 0,5

Acétone 0,009

Éthylacétate 0,0016

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité randomisée, bidirectionnelle, à dose unique (dose de 10 mg sous forme de 1 x 10 mg) et croisée des comprimés d’APO-BISOPROLOL (APOTEX Inc.) et des comprimés de Monocor^MD (Biovail Pharmaceuticals) a été menée chez des sujets humains adultes, en bonne santé, à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives des 24 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF — ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

^{1 Pr}APO-BISOPROLOL (fumarate de bisoprolol) en comprimés, 10 mg (APOTEX Inc.) ^{2 Pr}Monocor^MD fumarate de bisoprolol) en comprimés, 10 mg (Biovail Pharmaceuticals) ³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie humaine

La sélectivité β₁ du fumarate de bisoprolol a été démontrée dans des études animales et humaines. Aucun effet aux doses thérapeutiques sur la densité des β₂-adrénocepteurs n’a été observé. Des études sur la fonction pulmonaire ont été menées chez des volontaires, des asthmatiques et des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC) en utilisant des tests de la fonction pulmonaire. Les doses de fumarate de bisoprolol variaient de 5 à 60 mg, aténolol de 50 à 200 mg, métoprolol de 100 à 200 mg et propranolol de 40 à 80 mg. Dans certaines études, on a observé, avec des doses de fumarate de bisoprolol de 20 mg et plus, de légères augmentations asymptomatiques de la résistance des voies aériennes (RVA) et des diminutions du volume expiratoire maximal seconde (VEF₁), semblables à la faible augmentation de la RVA également notée avec les autres bêta-bloquants cardiosélectifs. Les modifications induites par le bêta-blocage avec tous les agents ont été inversées par un traitement bronchodilatateur.

Pharmacodynamique

Le bisoprolol est un agent bloquant des adrénorécepteurs β₁-sélectifs, dépourvu d’activité intrinsèque stimulante et de stabilisation membranaire pertinente. Il ne montre qu’une très faible affinité pour le récepteur β₂ des muscles lisses des bronches et des vaisseaux ainsi que pour les récepteurs β₂ concernés par la régulation métabolique. Par conséquent, on ne s’attend généralement pas à ce que le bisoprolol influence la résistance des voies respiratoires et les effets métaboliques à médiation β₂. Sa sélectivité pour le β₁ s’étend au-delà de la plage de doses thérapeutiques. Cependant, sa sélectivité pour le β₁ n’est pas absolue et à des doses supérieures au maximum recommandé de 10 mg, le bisoprolol peut également inhiber les récepteurs β₂-adrénergiques.

Les effets hémodynamiques du bisoprolol sont ceux que l’on peut attendre d’un blocage des β-adrénocepteurs. Outre l’effet chronotrope négatif entraînant une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort, il y a, comme le montrent des études aiguës avec une administration intraveineuse, une baisse du débit cardiaque au repos et à l’effort avec seulement peu de changement dans le volume systolique, et une petite augmentation de la pression atriale droite au repos ou pendant l’exercice. La diminution du débit cardiaque est corrélée à la réduction du rythme cardiaque, et les augmentations observées de la résistance périphérique totale et de la résistance artérielle pulmonaire après une administration aiguë sont considérées comme étant dues à des changements autonomes réflexes résultant des effets chronotropiques négatifs et inotropiques légèrement négatifs.

L’administration intraveineuse aiguë de 10 mg de bisoprolol à des patients hypertendus a réduit le taux de filtration glomérulaire (TFG), le flux sanguin rénal (FBR) et l’activité rénine plasmatique (ARP) tandis que la résistance vasculaire rénale était réduite après un traitement à court terme (10 mg de bisoprolol pris par voie orale pendant 4 semaines) sans changements significatifs dans RBF, GFR ou PRA. Les niveaux d’adrénaline (épinéphrine) et de noradrénaline (norépinéphrine) sont également restés inchangés après le traitement de 4 semaines chez les patients hypertendus.

Le bisoprolol montre le même schéma d’effets électrophysiologiques cardiaques que d’autres agents bloquant les β-adrénorécepteurs. Il agit sur les parties du système de conduction qui sont influencées par le système nerveux sympathique. Dans les études électrophysiologiques, il a réduit le rythme cardiaque, prolongé la conduction nodale sino-auriculaire (SA) et atrioventriculaire (AV), et prolongé les périodes réfractaires du nœud SA et AV. Il n’y avait pas d’effet statistiquement significatif sur la période réfractaire atriale effective chez les patients ayant des antécédents de syncope ou d’arythmies cardiaques. Cependant, chez les patients atteints de maladie coronarienne, il y a eu une petite augmentation significative des périodes réfractaires efficaces et fonctionnelles auriculaires droites. La période réfractaire efficace du ventricule droit a été temporairement prolongée lors d’une étude chez des patients atteints de maladie coronarienne, mais la pertinence clinique de la petite augmentation est incertaine. Les intervalles RR et PR ont augmenté et les intervalles QT corrigé (QTc) ont diminué, mais tous les paramètres sont demeurés dans les limites de la normale après l’administration de bisoprolol.

Pharmacocinétique

Absorption : Bisoprolol est presque complètement (> 90 %) absorbé par le tractus gastro-intestinal et, en raison de son faible métabolisme de premier passage d’environ 10 % à 15 %, a une biodisponibilité absolue d’environ 85 à 90 % après administration orale. La biodisponibilité n’est pas affectée par les aliments. Le médicament présente une cinétique linéaire et les concentrations

plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée sur la plage de doses 5 à 20 mg. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent dans un délai de 2 à 3 heures.

Distribution : Le bisoprolol est largement distribué. Le volume de distribution est de 3,5 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 35 %; l’absorption dans les cellules sanguines humaines n’a pas été observée.

Métabolisme : Chez l’homme, seules les voies métaboliques oxydatives ont été détectées sans conjugaison ultérieure. Tous les métabolites, étant très polaires, sont éliminés par voie rénale. Les principaux métabolites dans le plasma et l’urine humains se sont avérés être sans activité pharmacologique. Les données in vitro provenant d’études sur des microsomes hépatiques humains montrent que le bisoprolol est principalement métabolisé par le CYP3A4 (~95 %), le CYP2D6 n’ayant qu’un rôle mineur. La contribution mineure du CYP2D6 au métabolisme du bisoprolol observé in vitro est cohérente avec les données in vivo chez les métaboliseurs de la débrisoquine étendus et restreints, qui n’ont montré aucune différence entre les deux groupes de métaboliseurs. Bisoprolol est un racémate composé des énantiomères R et S. La clairance intrinsèque par le CYP3A4 recombinant humain semble être non stéréosélective tandis que le métabolisme par le CYP2D6 est stéréosélectif (R/S =1,50).

Élimination : La clairance du bisoprolol est « équilibrée » entre l’élimination rénale du médicament inchangé (~50 %) et le métabolisme hépatique (~50 %) aux métabolites qui sont également excrétés par les reins. La clairance totale du médicament est de 15,6 ± 3,2 L/h avec une clairance rénale de 9,6 ± 1,6 L/h. Selon une étude menée avec du bisoprolol marqué au ₁₄C, l’excrétion urinaire et fécale totale était de 90 ± 2,7 % et 1,4 ± 0,1 % de la dose, respectivement (récupérations moyennes par ± SEM de la dose totale en 168 heures). La demi-vie d’élimination du bisoprolol varie entre 10 et 12 heures.

Insuffisance rénale : Étant donné que la clairance du bisoprolol est équilibrée entre l’élimination rénale du médicament inchangé (~50 %) et le métabolisme hépatique (~50 %), le facteur d’accumulation plasmatique du bisoprolol chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique complète ne devrait pas dépasser 2. Dans une étude menée chez des patients avec une clairance de la créatinine moyenne de 28 mL/min, le facteur d’accumulation plasmatique était inférieur à 2, et il a été démontré que lorsque la clairance de la créatinine diminue, l’ASC augmente, tout comme les t_1/2 et C_max. Selon ces études chez des patients atteints d’insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n’est normalement nécessaire jusqu’à la dose maximale de 10 mg de bisoprolol.

Insuffisance hépatique : Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique du bisoprolol entre les patients ayant une fonction hépatique normale ou altérée. Ainsi, une réduction de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’une maladie du foie légère ou modérée. La fonction rénale doit être surveillée chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère, car une insuffisance rénale peut se développer et nécessiter une réduction de dose jusqu’à la dose maximale de 10 mg de bisoprolol.

Insuffisance cardiaque chronique : Dans une petite sous-étude de l’étude CIBIS II menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique (NYHA III) à la dose de 10 mg de bisoprolol, l’ASC

à l’état d’équilibre était plus élevée, la T_1/2 plus longue (17 ± 5 heures) et la clairance plus faible que chez les volontaires sains, les valeurs étant similaires à celles observées chez les patients présentant une insuffisance rénale. La pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients atteints d’ICC et présentant une altération concomitante de la fonction hépatique et/ou rénale n’a pas été étudiée, cependant une réduction de dose peut être nécessaire chez ces patients.

Personnes âgées : Certains paramètres pharmacocinétiques (t_1/2, ASC, C_max) se sont avérés être plus élevés chez les personnes âgées par rapport aux adultes plus jeunes, ce qui semble être dû à une réduction de la clairance rénale chez les personnes âgées. Cependant, il est peu probable que les différences pharmacocinétiques entre les jeunes adultes et les personnes âgées soient cliniquement significatives, et sur la base de l’âge seul, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Après administration orale de 5 mg de fumarate de bisoprolol à des sujets sains à jeun, une concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) de bisoprolol d’environ 21,6 ng/mL a été atteinte en 1,6 h environ (T_max).

TOXICOLOGIE

Des études toxicologiques chez les animaux ont établi que le fumarate de bisoprolol a une large marge de sécurité.

Dans les études à doses multiples chez le rat et le chien, les résultats étaient liés aux effets pharmacologiques et/ou à des effets de classe connus pour se produire avec d’autres β-bloquants et n’étaient donc pas spécifiques au fumarate de bisoprolol. Chez le rat, à des doses élevées multiples de celles thérapeutiques humaines, une augmentation des triglycérides sériques, une nécrose myocardique focale, une augmentation du poids/taille du cœur et une phospholipidose pulmonaire ont été observées. Chez le chien, le seuil de tolérance pour le fumarate de bisoprolol a été déterminé par ses actions pharmacologiques (c’est-à-dire l’hypotension), ce qui a entraîné une létalité. Des augmentations des triglycérides sériques et des corps d’inclusion hépatocytaires ont également été observées chez les chiens.

Toxicité aiguë.

La toxicité aiguë du fumarate de bisoprolol a été étudiée chez les souris, rats et chiens. Les tableaux 4A et 4B ci-dessous résument les résultats des études réalisées :

Tableau 4A - Toxicité aiguë - Fumarate de bisoprolol seul

Tableau 4B - Toxicité aiguë - Fumarate de bisoprolol/HCTZ (Association 1:2.5)

Les signes cliniques chez les souris et les rats étaient une activité spontanée réduite, une position ventrale et une dyspnée. Chez les souris, des convulsions et des tremblements ont également été observés. Les chiens étaient plus sensibles au fumarate de bisoprolol que les rongeurs. Les signes cliniques chez les chiens étaient le titubance, la salivation, les vomissements, la position ventrale ou latérale, la dyspnée, les convulsions et les spasmes toniques. Chez les trois espèces, des signes cliniques ont été observés peu après l’administration et se sont rapidement estompés chez les animaux qui ont survécu. Des effets retardés n’ont pas été observés.

Les DL₅₀ de l’énantiomère S (-) chez les souris et les rats étaient similaires ou supérieures à celles du fumarate de bisoprolol (racémate).

Les signes cliniques chez les souris et les rats étaient une activité spontanée réduite, des spasmes, une position ventrale, des tremblements, une dyspnée et une piloérection. Chez les deux espèces, des signes cliniques ont été observés peu après l’administration. Les signes cliniques se sont rapidement estompés chez les souris ayant survécu, mais ont été observés jusqu’au jour 6 chez les rats ayant survécu. Il n’y a pas eu de potentialisation de la toxicité aiguë du fumarate de bisoprolol lorsqu’il a été administré en association avec l’hydrochlorothiazide chez les souris ou les rats.

Toxicité de doses multiples

La toxicité du fumarate de bisoprolol a été étudiée en utilisant des doses orales quotidiennes chez les rats pendant 6 semaines, et 3, 6 et 12 mois, et chez les chiens pendant 1, 6 et 12 mois.

Une étude d’administration en i.v. quotidienne sur 1 mois a été menée chez les rats et les chiens. La toxicité du fumarate de bisoprolol en combinaison avec l’hydrochlorothiazide a été étudiée chez chaque espèce en utilisant une dose orale quotidienne pendant 6 mois.

Les résultats des études réalisées sont affichés dans les tableaux 4A et 4B ci-dessous.

Nécrose myocardique

Une liste des études de nécrose myocardique effectuées peut être trouvée dans les tableaux 5A et 5B. Une nécrose et/ou une fibrose myocardique focale minimale, accompagnée de quantités variables d’infiltrats inflammatoires, a été observée dans des coupes myocardiques chez des animaux mâles (mais pas femelles) témoins et traités lors de l’étude de 6 mois sur le fumarate de bisoprolol en association avec l’hydrochlorothiazide. En général, les changements myocardiques focaux chez les rats témoins et traités ne diffèrent pas par la morphologie, la gravité ou l’emplacement dans le myocarde. Les taux d’incidence du groupe semblaient être plus élevés dans les groupes de traitement actif que dans les groupes témoins.

Les médicaments cardioactifs, en tant que classe pharmacologique, sont connus pour produire des changements myocardiques chez les rats (Van Vleet et Ferrans, 1986) et une nécrose myocardique focale minimale et/ou une fibrose est couramment observée chez les rats mâles non traités (Boorman, 1981; Greaves and Faccini, 1984). Les résultats des deux études de 3 mois sur les rats ont indiqué ce qui suit : (1) Les multiples élevés des doses thérapeutiques humaines de fumarate de bisoprolol, de métoprolol et d’hydrochlorothiazide seuls et en combinaison ont augmenté l’incidence du groupe de nécrose/fibrose myocardique focale chez les rats mâles. (2) Lorsque le fumarate de bisoprolol a été administré en association avec l’hydrochlorothiazide, l’incidence du groupe de nécrose/fibrose myocardique focale est apparue légèrement plus élevée que lorsque chaque agent était administré seul. (3) Les changements myocardiques décrits ont la même morphologie et la même gravité dans les groupes témoins et traités par des médicaments.

Tableau 5A - Toxicité subaiguë et chronique Fumarate de bisoprolol seul

Tableau 5B - Toxicité subaiguë et chronique Fumarate de bisoprolol et HCTZ dans un rapport 1:25

(a) concernant la nécrose myocardique, veuillez consulter les Tableaux 6A et 6B

(b) effondrement cardiovasculaire dû à la formation d’impulsions et aux perturbations de conduction

Tableau 6A

Nécrose myocardique dans les études avec le fumarate de bisoprolol et l’association bisoprolol/hydrochlorothiazide (1:2,5) chez les rats mâles

Tableau 6B

Nécrose myocardique dans des études de 3 mois avec le fumarate de bisoprolol, le métoprolol et l’hydrochlorothiazide chez des rats mâles

En conclusion, le fumarate de bisoprolol et le métoprolol, seuls ou en combinaison avec l’hydrochlorothiazide, et l’hydrochlorothiazide seul sont associés à une incidence accrue de changements myocardiques minimes chez les rats mâles ayant reçu des doses thérapeutiques élevées à plusieurs reprises chez l’humain. Ces changements myocardiques ne sont pas sévères et l’effet est spécifique à l’espèce et au sexe. Les changements myocardiques discutés ci-dessus sont très probablement un effet de classe, probablement dû aux actions pharmacologiques exagérées de ces médicaments à fortes doses. Le métoprolol est commercialisé et utilisé cliniquement depuis plus de 10 ans, l’hydrochlorothiazide depuis plus de 20 ans et les associations fixes de métoprolol et d’hydrochlorothiazide depuis plusieurs années. Par conséquent, les résultats myocardiques dans ces études ne sont pas considérés comme indiquant un risque potentiel pour l’homme.

Cancérogénicité

Des études à long terme ont été menées avec du fumarate de bisoprolol administré par voie orale dans l’alimentation de souris (20 et 24 mois) et de rats (26 mois). Aucune preuve de potentiel cancérogène n’a été observée chez les souris ayant reçu jusqu’à 250 mg/kg/jour ou chez les rats ayant reçu jusqu’à 123 mg/kg/jour. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement de 625 et 312 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 20 mg (ou 0,4 mg/kg/jour pour un individu de 50 kg); sur une base corporelle, ces doses sont de 59 fois (souris) et 64 fois (rats) la DMRH.

Tératologie et reproduction

Dans les études de toxicologie reproductive chez le rat, le fumarate de bisoprolol n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la performance reproductive générale. Le fumarate de bisoprolol, comme d’autres β-bloquants, a causé des effets maternels et embryotoxiques à fortes doses, mais n’était pas tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude périnatale et postnatale chez le rat, des effets toxiques maternels et une réduction du poids de naissance ont été observés à la dose élevée, mais aucun autre effet sur la performance reproductive n’a été observé.

Le fumarate de bisoprolol était fœtotoxique (augmentation des résorptions tardives) à 50 mg/kg/jour et maternotoxique (diminution de l’apport alimentaire et du gain de poids corporel) à 150 mg/kg/jour. La fœtotoxicité chez les rats est survenue à 125 fois la MRHD sur une base poids corporel et 26 fois la DMRH sur la base de la surface corporelle. La maternotoxicité est survenue à 375 fois la MRHD sur une base de poids corporel et 77 fois la DMRH sur la base de la surface corporelle. Chez les lapins, le fumarate de bisoprolol n’était pas tératogène à des doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour, ce qui est 31 et 12 fois la MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement, mais était embryolétale (résorptions précoces accrues) à 12,5 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (test d’Ames), les tests de mutation ponctuelle et d’aberration chromosomique sur des cellules de hamster chinois V79, le test de synthèse d’ADN non programmé, le test du micronoyau chez la souris et le test cytogénétique chez le rat. Il n’y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces essais in vitro et in vivo.

MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrSandoz Bisoprolol Tablets (comprimés de fumarate de bisoprolol), numéro de contrôle de présentation 243497, monographie de produit, Sandoz Canada Inc., date de révision : 3 janvier 2024.
2. 2.

   Monocor (comprimés de fumarate de bisoprolol), Monographie de produit, Biovail

   Pharmaceuticals, une division de Biovail Corporation, Canada. 11 octobre 2002