Bonefos : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

BONEFOS (clodronate disodique) est indiqué :

• pour le traitement de l’hypercalcémie des tumeurs malignes
• pour le traitement d’appoint de l’ostéolyse résultant de métastases osseuses de tumeurs malignes.

Avant le traitement par BONEFOS, il faut favoriser l’élimination rénale de l’excédent de calcium par le rétablissement et le maintien d’un équilibre hydrique et d’une diurèse convenables.

Chez les patients qui répondent au traitement, la perfusion intraveineuse de BONEFOS réduit la perte de calcium des os en inhibant l’activité ostéoclastique et la résorption osseuse, ce qui réduit le taux de calcium dans le sang.

On a constaté que la prise de clodronate par voie orale après la perfusion intraveineuse prolongeait la durée d’action du médicament (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées : On ne dispose d’aucune donnée. Comme la fonction rénale peut être réduite chez les personnes âgées, voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rein.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de BONEFOS chez les enfants n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

• Altération de la fonction rénale quand la créatinine sérique est supérieure à 440 μmol/L

  (5,0 mg/dL) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Grave inflammation des voies gastro-intestinales.
• Grossesse et allaitement.
• Traitement concomitant par un autre bisphosphonate.
• Hypersensibilité aux bisphosphonates, au clodronate disodique ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant; une liste complète figure aux rubriques RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT et PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La dose quotidienne recommandée de BONEFOS injectable doit être diluée dans 500 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % USP ou de dextrose injectable à 5 % USP et administrée par perfusion intraveineuse lente (au moins deux heures). Il ne faut pas mélanger BONEFOS avec d’autres solutions pour perfusion. Aucun autre médicament ni nutriment ne doit être ajouté à la solution diluée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). BONEFOS (clodronate disodique) NE DOIT PAS être administré sous forme de bolus, car l’injection rapide peut causer une insuffisance rénale aiguë, de graves réactions au point de piqûre et une thrombophlébite. Il faut éviter l’extravasation. Des réactions au point de piqûre peuvent survenir (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il faut assurer une bonne hydratation du patient avant et pendant la période de traitement, surtout quand le clodronate est administré par perfusion intraveineuse et en présence d’hypercalcémie et/ou d’insuffisance rénale (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). L’excédent de calcium altère le pouvoir de concentration du rein, ce qui entraîne polyurie et pertes liquidiennes excessives. Les nausées et la léthargie causées par l’hypercalcémie peuvent réduire l’apport hydrique, ce qui entraîne un profond déséquilibre hydrique. Une solution saline isotonique doit être administrée à une vitesse déterminée en fonction de la gravité de l’hypercalcémie, du degré de déshydratation et de l’état cardiovasculaire du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rein).

Administration de la capsule : Le clodronate disodique doit être pris avec un verre d’eau au moins deux heures avant ou après un repas ou la prise par voie orale de tout autre médicament, car les aliments et les médicaments peuvent en réduire l’absorption.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été signalée chez des patients cancéreux dont le traitement comportait un bisphosphonate. Beaucoup de patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticostéroïdes. La majorité des cas signalés étaient associés à une intervention dentaire, dont l’extraction. Dans beaucoup des cas, il y avait des signes d’infection locale, telle que l’ostéomyélite.

Un examen dentaire et une dentisterie préventive convenables doivent être envisagés avant le traitement par un bisphosphonate en présence de facteurs de risque (p. ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, prise de corticostéroïdes et mauvaise hygiène buccale).

Pendant le traitement, ces patients doivent si possible éviter les interventions dentaires effractives. Une ostéonécrose de la mâchoire survenant pendant le traitement par un bisphosphonate peut être exacerbée par la chirurgie dentaire. Chez les patients qui doivent subir une chirurgie dentaire, rien ne donne à penser que l’arrêt du traitement par un bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le médecin traitant doit soupeser les avantages et les risques chez chaque patient pour orienter le traitement.

Produits à injecter : Il faut attendre avant de commencer ou de reprendre le traitement chez les patients qui présentent des plaies ouvertes du tissu mou de la bouche.

Produits à prise orale ou à injecter : Tenir compte des facteurs suivants pour évaluer le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

• Puissance d’un médicament inhibant la résorption osseuse (les composés hautement puissants correspondent à un risque plus élevé)
• Voie d’administration (l’administration parentérale correspond à un risque plus élevé)
• Dose cumulative d’un traitement pour la résorption osseuse
• Maladies concomitantes (p. ex. anémie, coagulopathie) et tabagisme
• Maladie périodontique, port de dentiers mal ajustés, antécédents de maladie dentaire.

Dans la mesure du possible, il faut songer à interrompre temporairement le traitement par BONEFOS jusqu’à ce que le patient soit rétabli et que les facteurs de risque soient éliminés.

Système endocrinien et métabolisme

Hypocalcémie : L’administration de clodronate par voie orale ou intraveineuse peut être associée à un risque d’hypocalcémie. Administré par voie intraveineuse, le médicament a tendance à chélater le calcium sanguin pendant le traitement, ce qui peut contribuer à l’hypocalcémie. L’hypocalcémie asymptomatique est une réaction indésirable courante, survenant chez environ 3 % des patients traités. L’hypocalcémie symptomatique est rare et peut être corrigée par l’administration de gluconate de calcium.

Phosphate sérique : L’hyperphosphatémie n’a pas été signalée pendant le traitement par le clodronate. Une hypophosphatémie transitoire peut toutefois survenir après le traitement par le clodronate.

Hyperparathyroïdie : On a observé une augmentation des taux sériques d’hormone parathyroïdienne chez des patients traités par le clodronate, laquelle est attribuée à une réponse homéostasique à la chute du taux sérique de calcium. La portée clinique de cette augmentation n’a pas été établie.

Système nerveux

L’effet de BONEFOS sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines n’est pas connu.

Œil

Des troubles oculaires, dont conjonctivite, uvéite, épisclérite et sclérite, ont été associés aux bisphosphonates. Si un trouble oculaire autre qu’une conjonctivite simple survient, il faut adresser le patient à un ophtalmologue. Il peut être nécessaire d’abandonner le traitement.

Rein

Chez certains patients, le clodronate peut altérer la fonction rénale. L’administration par voie intraveineuse de doses nettement supérieures à celles recommandées peut causer de graves lésions rénales, surtout quand la perfusion est trop rapide. Une bonne surveillance de la fonction rénale pendant et après la perfusion intraveineuse s’impose. Comme le médicament est éliminé par les reins, il faut absolument déterminer que l’élimination de la surcharge liquidienne et du médicament n’exposerait pas le patient à un risque médical excessif. Il faut maintenir un apport hydrique convenable pendant le traitement par le clodronate. En cas de détérioration de la fonction rénale pendant le traitement, il faut mettre un terme à la perfusion intraveineuse.

Le clodronate doit être administré avec prudence aux insuffisants rénaux. Chez ces patients, quand les bienfaits du clodronate l’emportent sur les risques, il faut envisager l’adaptation de la dose. Dans le cas contraire, il ne faut pas administrer le clodronate. Les données sur l’adaptation de la dose chez les insuffisants rénaux viennent d’une étude menée auprès de 24 sujets présentant un degré quelconque d’insuffisance rénale chronique et de 24 volontaires dont la fonction rénale était normale. Sur la foi des résultats de cette étude, on recommande de réduire la dose selon la gravité de l’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Quand on administre le médicament par voie intraveineuse à des insuffisants rénaux, une surveillance de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang s’impose.

Remarque : La dose doit être adaptée avec prudence chez les patients qui présentent une tumeur maligne et une grave maladie du squelette, car chez eux, il y a de grandes variations de la clairance non rénale.

Squelette

Des fractures sous-trochantériennes du fémur et de l’extrémité proximale du fémur à basse énergie ont été signalées chez des patients traités par les bisphosphonates. Ces fractures peuvent toucher toutes les parties du fémur, de juste sous le petit trochanter à au-dessus de l’évasement supracondylien, et sont transverses des obliques courtes, sans signe de comminution. Les fractures fémorales atypiques sont la plupart du temps associées à un traumatisme minime ou à aucun traumatisme de la région touchée. Elles peuvent être bilatérales et de nombreux patients signalent une douleur prodromique habituellement sourde et persistante dans la région touchée des semaines ou des mois avant la survenue d’une fracture complète. Une mauvaise consolidation de ces fractures a aussi été signalée. Chez tout patient déjà exposé aux bisphosphonates qui présente une douleur à la cuisse ou à l’aine, il faut soupçonner une fracture atypique et procéder à une évaluation pour exclure la possibilité de fracture incomplète du fémur. Chez les patients qui présentent une fracture fémorale atypique, il faut rechercher les signes et symptômes de fracture du membre controlatéral. Il faut envisager l’interruption du traitement par le bisphosphonate tant qu’on n’a pas procédé à une évaluation des risques et des avantages.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité et l’efficacité de BONEFOS chez les femmes enceintes n’ont pas été établies (voir CONTRE-INDICATIONS).

Femmes qui allaitent : On n’a pas d’expérience clinique de l’administration de BONEFOS à des femmes qui allaitent et on ne sait pas si BONEFOS passe dans le lait maternel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de BONEFOS chez les enfants n’ont pas été établies.

Personnes âgées : On ne dispose d’aucune donnée. Comme la fonction rénale peut être réduite chez les personnes âgées, voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rein.

Insuffisance rénale: Le clodronate est surtout éliminé par les reins. Au cours d’une étude pharmacocinétique sur l’administration quotidienne de clodronate par voie orale à 60 sujets répartis entre quatre groupes (insuffisance rénale légère : 18; insuffisance rénale modérée : 12; insuffisance rénale grave 16; volontaires en bonne santé : 14), la détérioration de la fonction rénale a produit une nette augmentation de l’ASC_{(0-24 h)} sérique moyenne du clodronate. La détérioration de la fonction rénale n’a pas augmenté la fréquence des effets indésirables. Aucune modification de la dose n’est considérée nécessaire en présence d’insuffisance rénale légère, mais une modification de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Comme l’hypercalcémie est souvent accompagnée d’autres anomalies des électrolytes, il faut prendre les mesures voulues pour maintenir l’équilibre électrolytique. Pendant le traitement de l’hypercalcémie, il faut mesurer les électrolytes sériques au moins une fois par jour et administrer un supplément au besoin (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Les taux de calcium doivent être mesurés pendant toute la durée du traitement. Les taux corrigés (ajustés) de calcium sérique peuvent être calculés au moyen d’algorithmes établis, tels que celui ci-dessous.

Ca_aj = Ca_r - 0,71 (A - A_m)

Ca_aj = concentration de calcium ajustée (mg/100 mL)

Ca_r = concentration totale de calcium (mg/100 mL)

A = concentration d’albumine (g/100 mL)

A_m = concentration normale moyenne d’albumine du laboratoire (g/100 mL)

Quand on administre le médicament par voie intraveineuse à des insuffisants rénaux, une surveillance de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang s’impose.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Les bisphosphonates sont généralement bien tolérés, surtout quand ils sont pris correctement par les patients auxquels ils conviennent (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et CONTRE-INDICATIONS).

Réactions indésirables au médicament

Les réactions indésirables ci-dessous ont été associées au clodronate administré par voie orale et intraveineuse, mais leur fréquence peut varier.

Voies gastro-intestinales : Les troubles gastro-intestinaux, dont nausées, vomissements, douleur gastrique et diarrhée, sont les réactions indésirables les plus courantes au clodronate administré par voie orale, étant survenus chez environ 10 % des patients. Ces réactions ont en général été légères. Dans de rares cas, le traitement a dû être abandonné. De rares cas de difficulté à avaler la capsule, d’irritation de la bouche et de pharyngite ulcéreuse ont été signalés.

Rein : De graves lésions rénales sont survenues, surtout après l’injection d’un bolus ou la perfusion intraveineuse rapide de fortes doses de clodronate. Une insuffisance rénale mortelle, pouvant être liée à l’hypercalcémie et à la déshydratation sous-jacentes, est survenue chez des patients recevant le clodronate par voie intraveineuse.

Appareil respiratoire : De très rares cas de bronchoconstriction ont été observés chez des patients présentant un asthme avec intolérance à l’acide acétylsalicylique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Des cas de troubles cutanés, soit en général lésions érythémateuses ou maculopapuleuses, ont été signalés. Les réactions d’hypersensibilité immédiate semblent rares. Une réaction au point d’injection peut survenir en cas d’extravasation.

Anomalies des épreuves sanguines et biologiques

Rein : Des anomalies légères ou modérées de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique moyenne, protéinurie transitoire) sont parfois survenues après l’administration de clodronate par voie intraveineuse.

Modification des épreuves biologiques : L’hypocalcémie asymptomatique est une réaction indésirable courante, qui survenient chez environ 3 % des patients traités. L’hypocalcémie symptomatique est rare. L’hyperphosphatémie n’a pas encore été signalée pendant le traitement par BONEFOS (clodronate disodique), mais elle a déjà été associée au traitement par d’autres bisphosphonates.

Système endocrinien : Une hyperparathyroïdie secondaire peut survenir par suite du traitement par BONEFOS. Elle constitue une réponse homéostasique à la chute du taux sérique de calcium et disparaît après l’arrêt du traitement.

Sphère hépato-biliaire : Au cours d’une étude de douze mois menée auprès de 610 femmes ménopausées atteintes d’ostéopénie et réparties au hasard pour recevoir un placebo ou le clodronate, la hausse des taux d’aminotransférases a été courante, ces taux ayant dépassé les valeurs normales chez jusqu’à 18 % des femmes traitées par le clodronate par rapport à 7 % de celles recevant le placebo. Les taux d’aminotransférases ont été de plus de deux fois les valeurs normales chez 1,8 % (9/491) des patientes traitées par le clodronate. Aucun effet indésirable grave attribuable à une hépatopathie n’a été signalé au cours du suivi de douze mois. Des modifications des taux sériques de phosphatases alcalines ont été observées. Les taux de phosphatases alcalines peuvent aussi être élevés en présence de métastases hépatiques et osseuses.

Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été signalés, surtout chez des patients qui avaient déjà été traités par un aminobisphosphonate, tel que le zolédronate et le pamidronate. Il y a de nombreux autres facteurs de risque bien établis d’ostéonécrose de la mâchoire. Il est impossible de déterminer si les cas d’ostéonécrose de la mâchoire sont liés aux bisphosphonates, aux médicaments concomitants ou à d’autres traitements (p. ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes), à la maladie sous-jacente ou à la présence d’autres facteurs de risque comorbides (p. ex. anémie, infection, maladie buccale préexistante).

Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires intenses ont été signalés chez des patients traités par BONEFOS, mais pas souvent. Les symptômes sont apparus de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par BONEFOS.

Depuis la commercialisation, les réactions suivantes ont été signalées avec les bisphosphonates : fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur.

Troubles oculaires : Des cas d’uvéite ont été signalés.

Depuis la commercialisation, les réactions suivantes ont été signalées avec les bisphosphonates : conjonctivite, épisclérite et sclérite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œil).

Troubles rénaux et urinaires : Une altération de la fonction rénale (hausse de la créatinine sérique et de la protéinurie) et de graves lésions rénales ont été signalées, surtout après la perfusion rapide de fortes doses de clodronate (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques – Insuffisance rénale).

Des cas isolés d’insuffisance rénale, ayant dans de rares cas été mortelle, ont été signalés, surtout chez des patients qui prenaient aussi un AINS, la plupart du temps le diclofénac.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Une altération de la fonction respiratoire chez des patients présentant un asthme avec intolérance à l’acide acétylsalicylique ainsi que des réactions d’hypersensibilité prenant la forme de troubles respiratoires ont été signalées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1 : Interactions entre le clodronate et d’autres médicaments

• Administré avec un AINS, surtout le diclofénac, le clodronate a été associé au

  dysfonctionnement rénal.

• L’association de clodronate à d’autres médicaments indiqués pour la réduction des taux de calcium, tels que les corticostéroïdes, le phosphate, la calcitonine, la mithramycine et les diurétiques de l’anse, peut exacerber l’effet hypocalcémiant, selon le type de tumeur et l’état physiopathologique.
• Comme le risque d’hypocalcémie est plus élevé, la prudence s’impose quand le clodronate est associé à un aminoside.
• Les bisphosphonates ne modifient pas l’effet antinéoplasique de la plupart des anticancéreux, dont la carmustine, la cyclophosphamide, la doxorubicine et le fluorouracil. On a toutefois signalé que l’administration concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate augmentait la concentration sérique d’estramustine de jusqu’à 80 %.
• Les solutions intraveineuses de clodronate ne doivent pas être mélangées aux solutions contenant du calcium, dont la solution de Ringer, car le clodronate forme des complexes peu solubles avec les cations bivalents.
• La prise simultanée de capsules de clodronate et d’aliments, de liquides ou de médicaments contenant des cations bivalents (soit calcium, magnésium, aluminium ou fer), comme des antiacides ou des préparations contenant du fer, réduit significativement la biodisponibilité du clodronate.

• Le clodronate est compatible avec la solution saline injectable à 0,9 % et le dextrose injectable

  à 5 %.

Interactions médicament-aliment

Le clodronate disodique doit être pris avec un verre d’eau au moins deux heures avant ou après un repas ou la prise par voie orale de tout autre médicament, car les aliments et les médicaments peuvent en réduire l’absorption.

Le clodronate ne doit jamais être pris avec du lait ou des aliments contenant du calcium ou d’autres cations bivalents, car ceux-ci nuisent à son absorption.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec des herbes médicinales.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

On n’a pas déterminé si le médicament avait des effets sur les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Insuffisance rénale

Comme le clodronate est surtout éliminé par les reins, il doit être administré avec prudence aux patients qui souffrent d’insuffisance rénale. La dose doit être réduite en présence d’insuffisance rénale et il ne faut pas administrer de façon continue des doses quotidiennes de plus de 1600 mg (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Selon des données limitées, on peut éliminer efficacement le clodronate du plasma en effectuant une hémodialyse standard immédiatement après la perfusion de clodronate, mais la dialyse péritonéale élimine mal le clodronate. Aucune étude bien structurée n’a été menée en vue de déterminer le schéma posologique recommandé quand le clodronate est administré à des sujets en hémodialyse ou en dialyse péritonéale.

Perfusion intraveineuse : Le tableau ci-dessous présente les réductions recommandées de la dose selon la gravité de l’insuffisance rénale.

Tableau 2 : Réduction de la dose administrée par voie intraveineuse selon l’insuffisance rénale

Administration par voie orale : Le tableau ci-dessous présente les réductions recommandées de la dose selon la gravité de l’insuffisance rénale.

Tableau 3 : Réduction de la dose prise par voie orale selon l’insuffisance rénale

La dose doit être adaptée avec prudence chez les patients qui présentent une tumeur maligne et une grave maladie du squelette, car chez eux, il y a de grandes variations de la clairance non rénale.

Dose recommandée et réglage de la posologie

Perfusion intraveineuse

La dose recommandée chez l’adulte est de 300 mg par jour (une ampoule de 5 mL).

Prise par voie orale

Hypercalcémie des tumeurs malignes : La dose recommandée pour le traitement d’entretien par voie orale après le traitement par voie intraveineuse est de 1600 mg (quatre capsules) à 2400 mg (six capsules), de préférence en une seule prise ou en deux prises égales. La dose quotidienne maximale recommandée est de 3200 mg (huit capsules).

Métastases osseuses ostéolytiques : Quand il y a une augmentation de la résorption osseuse mais pas d’hypercalcémie, la dose initiale recommandée est de 1600 mg/jour. La dose peut être augmentée au besoin, mais ne doit pas dépasser 3200 mg par jour.

Réadministration : Aucune étude contrôlée n’a été menée sur la réadministration du clodronate. Des données cliniques limitées semblent indiquer que, lorsqu’une hypercalcémie s’installe après le traitement par le clodronate ou pendant la prise par voie orale, on peut augmenter la dose de clodronate administrée par voie orale (jusqu’à concurrence de 3200 mg/jour) ou administrer une perfusion intraveineuse de clodronate (300 mg/jour).

Administration

Perfusion intraveineuse : Le contenu de l’ampoule doit être dilué dans 500 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou de dextrose injectable à 5 %, et la perfusion ne doit pas durer moins de deux heures. Le mélange de BONEFOS à d’autres médicaments ou solutions injectables n’a pas été étudié. Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la normalisation des taux plasmatiques de calcium, ce qui prend en général entre deux et cinq jours. Le traitement ne doit pas durer plus de sept jours. Il faut assurer une bonne hydratation et surveiller la fonction rénale et le taux sérique de calcium avant et pendant le traitement. Après la perfusion de clodronate, la durée pendant laquelle un taux sérique de calcium cliniquement acceptable est maintenu varie beaucoup d’un patient à l’autre.

Prise par voie orale : Les capsules BONEFOS ne doivent pas être croquées ni prises avec des aliments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le médicament doit être pris avec un verre d’eau au moins deux heures avant ou après un repas ou la prise par voie orale de tout autre médicament.

Quand le médicament doit être pris deux fois par jour, la première prise doit se faire conformément aux recommandations ci-dessus. La seconde prise doit être faite entre les repas, soit plus de deux heures après ou d’une heure avant l’ingestion d’aliments ou de liquides (autres que de l’eau) ou la prise par voie orale de tout autre médicament.

Reconstitution

Produits parentéraux

Le contenu d’une ampoule de 5 mL doit être dilué dans 500 mL de solution saline injectable à 0,9 % (9 mg/mL) ou de dextrose injectable à 5 % (50 mg/mL) et administré par perfusion. La perfusion ne doit pas durer moins de deux heures.

Le produit dilué peut être conservé à température ambiante pendant au maximum 24 heures.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge des cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison régional.

On n’a pas de données sur le surdosage aigu par le clodronate. Comme l’administration d’une dose excessive par voie intraveineuse peut causer des lésions rénales, une surveillance de la fonction rénale s’impose. Le surdosage peut causer une hypocalcémie. Quand la dose administrée est trop élevée compte tenu du taux sérique initial de calcium, il faut suivre le patient de près pendant plusieurs jours pour déceler les signes et symptômes d’hypocalcémie et surveiller le taux sérique de calcium (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Il faut assurer une bonne hydratation et administrer au besoin un supplément de calcium par voie orale ou parentérale pour faire normaliser le taux plasmatique de calcium. En cas de surdosage aigu par voie orale, on peut faire boire du lait au patient ou lui faire prendre un antiacide pour lier le clodronate non absorbé.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le clodronate fait partie de la classe des bisphosphonates, substances qui se lient à l’hydroxyapatite et inhibent la formation et la dissolution des cristaux de calcium in vitro.

Les bisphosphonates, dont le clodronate, agissent sur le squelette osseux et réduisent la résorption osseuse normale ou anormale. Le mécanisme d’action le plus probable du clodronate semble être la suppression de l’activité ostéoclastique, qui entraîne une réduction de la résorption osseuse. Le clodronate pourrait toutefois aussi exercer des effets inhibiteurs indirects par l’entremise des ostéoblastes, qui régissent la mobilisation et l’activité des ostéoclastes.

Pharmacodynamique

Chez les patients qui répondent au traitement, l’inhibition de l’augmentation de la résorption osseuse par le clodronate atténue l’hypercalcémie des tumeurs malignes avec ou sans métastases osseuses manifestes.

Pendant et après l’administration intraveineuse de clodronate, les taux sériques élevés de calcium diminuent et, dans certains cas, une hypocalcémie survient. La diminution du taux sérique de calcium est rapide : le taux est en général significativement réduit deux jours ou moins après le début du traitement par voie intraveineuse et continue de baisser pendant cinq ou six jours après la fin du traitement.

Le clodronate n’est pas métabolisé et le médicament absorbé est éliminé sous forme inchangée par les reins. Les reins jouent un rôle de premier plan dans l’homéostasie du calcium. Le dysfonctionnement rénal contribue non seulement à l’ostéolyse, mais aussi à la pathogenèse de l’hypercalcémie. Au moment du diagnostic d’hypercalcémie, la déshydratation est marquée chez la plupart des patients. Les effets antagonistes du calcium sur l’action de l’hormone antidiurétique altèrent le pouvoir de concentration du rein, ce qui entraîne polyurie et pertes liquidiennes excessives. La réduction de l’apport hydrique causée par les nausées, les vomissements et l’état mental contribue aussi à la déshydratation. Avant d’amorcer le traitement par BONEFOS (clodronate disodique) contre l’hypercalcémie, une hydratation énergique et convenable (solution saline isotonique à 0,9 %) doit être entreprise pour contrer le déséquilibre hydrique. La normalisation des taux sanguins de calcium par le clodronate chez les patients convenablement hydratés peut aussi normaliser les taux plasmatiques d’hormone parathyroïdienne sans nuire aux effets du clodronate (réduction de l’élimination urinaire de calcium, d’hydroxyproline et de phosphate).

Pharmacocinétique

Administration par voie intraveineuse

Le profil des concentrations plasmatiques du clodronate administré par voie intraveineuse suit un modèle à deux compartiments, la demi-vie alpha (t_½α) étant d’environ 0,3 heure et la demi-vie bêta (t_½ß), d’environ 2 heures. La demi-vie de la phase d’élimination terminale est d’environ 13 heures et est responsable de 10 à 15 % de l’élimination urinaire. La clairance totale est d’environ 110 mL/min et la clairance rénale, d’environ 90 mL/min.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 20 L. Environ 20 % de la substance absorbée est liée à l’os. La liaison du clodronate aux protéines sériques est variable, allant de 2 à 36 %.

Métabolisme

Le clodronate n’est pas métabolisé.

Élimination

Le clodronate est surtout éliminé par les reins et entre 60 et 80 % de la dose absorbée est retrouvée dans l’urine dans les 48 heures. La substance liée à l’os (environ 20 % de la substance absorbée) est éliminée plus lentement, à une vitesse qui dépend du renouvellement de la masse osseuse.

Prise par voie orale

Absorption

Après la prise d’une dose unique par voie orale, le clodronate est rapidement absorbé et la concentration sérique maximum est atteinte en 30 minutes. On estime que de 1 à 3 % de la dose ingérée est absorbée.

Métabolisme

Le clodronate n’est pas métabolisé.

Élimination

Le médicament non absorbé est éliminé sous forme inchangée dans les fèces.

RANGEMENT ET STABILITÉ

Les capsules et la solution pour perfusion intraveineuse BONEFOS (clodronate disodique) doivent être rangées entre 15 et 30 °C.

Une fois diluée, la solution pour perfusion intraveineuse peut être conservée à température ambiante pendant au maximum 24 heures.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Capsules

Une capsule de gélatine dure jaune contient 400 mg de clodronate anhydre (sous forme de tétrahydrate).

Ingrédients non médicinaux : stéarate de calcium, silice anhydre colloïdale, gélatine, oxyde de fer (rouge et jaune), lactose, talc, dioxyde de titane.

Les capsules BONEFOS à 400 mg sont présentées en flacons en polyéthylène haute densité de 120 capsules.

Solution pour perfusion intraveineuse

Un millilitre de la solution pour perfusion intraveineuse contient du clodronate tétrahydraté correspondant à 60 mg de clodronate anhydre, de l’hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) et de l’eau pour préparations injectables.

La solution pour perfusion intraveineuse BONEFOS à 60 mg/mL est présentée en ampoules de 5 mL. Boîte de 5 ampoules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : clodronate disodique

Nom chimique : tétrahydrate de (dichlorométhylène) bisphosphonate disodique

Formule moléculaire : CH₂Cl₂Na₂O₆P₂•4H₂0

Masse moléculaire : 360,92

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline inodore blanche ou blanc cassé. Franchement soluble dans l’eau (environ 2,5 g/10 mL), peu soluble dans le méthanol, très peu soluble dans l’alcool déshydraté et insoluble dans le toluène, l’acétone et l’éther diéthylique. Diverses valeurs de pKa : pKa₁ d’environ 1, pKa₂ de 1,8, pKa₃ de 5,96 et pKa₄ de 9,49.

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et plan des essais

Des essais cliniques contrôlés avec répartition aléatoire et des essais cliniques ouverts ont été menés sur le clodronate injectable et les capsules de clodronate. Ils ont montré l’efficacité clinique du clodronate pour le traitement de l’hypercalcémie maligne et de l’ostéolyse tumorale. Résultats des essais

Hypercalcémie : Au cours d’un essai à double insu croisé et contrôlé par placebo, le clodronate a été administré par voie orale (3200 mg/jour pendant 4 semaines) à cinq patients présentant une hypercalcémie causée par les métastases osseuses d’un cancer du sein ou du rein. Chez quatre des cinq patients, il y a eu une réduction rapide de la concentration sérique de calcium, la valeur la plus faible ayant été atteinte en sept à dix jours. L’élimination urinaire de calcium a baissé et une augmentation du taux sérique de phosphatases alcalines a été observée. Chez le dernier patient, une paraplégie est soudainement apparue au début du traitement par le clodronate, puis il y a eu une augmentation marquée du taux sérique de calcium et de l’élimination urinaire de calcium; le clodronate a permis de normaliser le taux sérique de calcium et l’élimination urinaire de calcium.

Au cours d’un deuxième essai comparatif à double insu et croisé mené auprès de huit patients présentant une hypercalcémie maligne, l’administration par voie orale 3200 mg de clodronate par jour pendant quatre semaines a été associée à une réduction rapide (dès le troisième jour) du taux sérique moyen de calcium (taux de calcium de 122 mg/L par rapport à 105 mg/L). À la fin du traitement par le clodronate, le taux sérique de calcium était normal chez six des huit patients. La calciurie a baissé de 397 mg/g créatinine/24 heures à 241 mg/g créatinine/24 heures, mais il n’y a pas eu de réduction de l’hydroxyproline, et les taux sériques de phosphore et d’hormone parathyroïdienne sont demeurés normaux.

L’effet de l’administration de clodronate par voie intraveineuse (300 mg pendant jusqu’à 7 jours) a été étudié au cours d’un essai à double insu, en groupes parallèles et contrôlé par placebo mené auprès de 36 patients présentant une maladie maligne. Le délai de normalisation du taux sérique de calcium a été significativement plus court chez les patients traités par le clodronate; ce taux a été normalisé chez 15 des 18 patients traités par le clodronate par rapport à 3 des 14 patients du groupe placebo.

Au cours d’un essai semblable contrôlé par placebo et avec répartition aléatoire mené auprès de 27 patients présentant une hypercalcémie (placebo : 12 patients; 12 mg de clodronate par kilogramme par voie i.v. pendant 24 heures : 10 patients; 4 mg de clodronate par kilogramme par voie i.v. pendant 3 jours : 5 patients), il y a eu une réduction significative par rapport au départ du taux sérique de calcium, soit de 0,70 mM/L, chez les patients ayant reçu 4 mg/kg pendant trois jours. Après trois jours, il n’y avait pas de changement global statistiquement significatif par rapport au départ dans le groupe placebo ni dans celui ayant reçu la dose de 12 mg/kg pendant 24 heures.

Ostéolyse tumorale : Un essai à double insu, contrôlé par placebo et avec répartition aléatoire a été mené auprès de patientes présentant des métastases osseuses ostéolytiques d’un cancer du sein. Les patientes ont été réparties au hasard pour recevoir par voie orale pendant un an tout au plus 1600 mg de clodronate par jour ou un placebo identique en plus d’une chimiothérapie ou d’une hormonothérapie. Des 144 patientes inscrites, 137 étaient évaluables (69 dans le groupe traité par le clodronate et 68 dans le groupe placebo). Les groupes étaient bien appariés pour ce qui est de l’âge, de l’indice fonctionnel, de l’état des os (sauf que davantage des femmes traitées par le clodronate avaient déjà subi une fracture) et de la douleur osseuse. Par rapport au placebo, le clodronate a significativement retardé la survenue de nouveaux événements osseux (p = 0,05). Le délai médian de survenue d’un nouvel événement osseux a été de 244 jours dans le groupe traité par le clodronate par rapport à 180 jours dans le groupe placebo. En outre, par rapport aux patientes du groupe placebo, il y a eu chez celles traitées par le clodronate une réduction significative du score de l’échelle visuelle de la douleur (p < 0,01) et de la prise d’analgésiques (p = 0,02).

Au cours d’un essai à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de 173 patientes souffrant de cancer du sein avancé, l’administration par voie orale de 1600 mg de clodronate par jour pendant trois ans a produit des réductions significatives de : a) l’incidence de l’hypercalcémie (28 par rapport à 52 événements/100 années-patientes; p < 0,01); b) de l’incidence des fractures vertébrales (84 par rapport à 124 événements/100 années-patientes; p < 0,025); et c) du taux global d’événements morbides, dont hypercalcémie, fractures et nécessité d’une radiothérapie pour traiter la douleur osseuse (219 par rapport à 305 événements/100 années-patientes; p < 0,001). Une tendance en faveur du clodronate a été observée pour ce qui est du taux de fractures non vertébrales et de la nécessité d’une radiothérapie contre la douleur (surtout la douleur osseuse). Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes pour ce qui est de la survie.

On a aussi montré que le clodronate réduisait la morbidité osseuse (incidence de l’hypercalcémie, de la douleur osseuse et des fractures pathologiques) chez les patients souffrant de myélome multiple.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamique

Le clodronate est défini comme un bisphosphonate d’un point de vue chimique et est un analogue du pyrophosphate naturel. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour le tissu minéralisé, comme le tissu osseux. Le clodronate inhibe la résorption osseuse à médiation cellulaire associée aux cultures de calotte crânienne de souris.

In vitro, le clodronate inhibe la précipitation du phosphate de calcium, bloque sa transformation en hydroxyapatite, retarde l’agrégation des cristaux d’apatite, qui forme de plus gros cristaux, et ralentit la dissolution de ces cristaux.

Dans des modèles de rats en croissance, le clodronate inhibe la résorption dans la métaphyse, qui prend une forme de massue et devient sclérosée selon la radiographie. Dans les zones de calcification du cartilage et d’infiltration vasculaire, les septa intracellulaires longitudinaux minéralisés sont conservés plutôt qu’éliminés par l’action des chondroclastes, comme chez les animaux témoins. Au cours d’une étude de trois semaines sur des rats, le clodronate a inhibé la résorption osseuse sans altérer l’ostéoformation.

L’administration de clodronate à des rats Fischer 344 hypercalcémiques porteurs de tumeurs a provoqué une chute rapide du taux sérique de calcium, la réponse maximale ayant été observée dans les 24 à 48 heures à la dose de 40 mg/kg.

Pharmacocinétique

L’absorption du clodronate est limitée quand il est administré par voie orale. Chez le rat et le cochon miniature, l’absorption totale est d’environ 3 %, approximativement 2 % de la dose étant éliminée dans l’urine et le reste étant retenu dans les os.

La majeure partie du clodronate administré par voie intraveineuse se dépose dans le tissu osseux. La rétention dans le tissu osseux du rat pendant une perfusion intraveineuse de deux minutes a été de 37 % à la dose de 10 mg/kg et de 25 % à la dose de 80 mg/kg le premier jour et avait légèrement baissé après 28 jours, à 26 et 23 %, respectivement. Chez le cochon miniature, la rétention dans le squelette correspond à environ 40 % de la dose administrée par voie intraveineuse.

La majeure partie d’une dose unique administrée par voie orale est éliminée sous forme inchangée dans les fèces, une petite partie seulement étant retrouvée dans l’urine. Chez le rat, de 2,2 à 5,7 % d’une dose de 300 mg/kg est retrouvée dans l’urine et de 73 à 87 % est retrouvée dans les fèces recueillies pendant une période de 96 heures après l’administration. La demi-vie d’élimination sérique (t_½β) a été de 7,1 à 8,2 heures chez les rats et de 4,0 à 4,4 heures chez les rates.

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacodynamique

L’inhibition de la résorption osseuse par le clodronate chez l’humain a été démontrée par des études histologiques, cinétiques et biochimiques. Toutefois, les mécanismes exacts de l’inhibition de la résorption osseuse sont en partie inconnus. Le clodronate inhibe l’activité des ostéoclastes, ce qui réduit le taux sérique de calcium et l’élimination urinaire de calcium et d’hydroxyproline. Lorsque le clodronate avait été administré seul à des doses qui inhibent la résorption osseuse, on n’a observé aucun effet sur la minéralisation normale de l’os chez l’humain.

Pharmacocinétique

Une description des paramètres pharmacocinétiques figure à la rubrique ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.

TOXICOLOGIE

Tocicologie aiguë

Le Tableau 4 présente un résumé des résultats des études de toxicité aiguë.

Tableau 4 : Toxicité aiguë dans diverses espèces

Selon les données présentées, la toxicité aiguë par voie orale est faible et la toxicité par voie intraveineuse est modérée.

Les signes cliniques causés par le clodronate, soit diminution de l’activité motrice, convulsions et difficultés à respirer, ont été semblables au cours des études sur la souris, le rat et le cochon miniature. L’hypocalcémie aiguë était probablement la cause immédiate des décès et il se peut que les lésions rénales aient contribué aux décès survenus plus tard.

Toxicité sub-aiguë

Au cours d’études de toxicité par voie intraveineuse d’une durée de deux à quatre semaines sur le rat et le cochon miniature, le principal effet attribué au clodronate a été l’ostéosclérose, laquelle était caractérisée par l’accumulation de trame spongieuse anormale et de nouvelles travées osseuses dans la métaphyse du fémur, de l’ilion et du sternum chez le rat et presque uniquement dans l’ilion chez le cochon. Les changements liés à la dose ont été observés aux doses de 10 à 80 mg/kg chez le rat et de 10 à 60 mg/kg chez le cochon miniature.

On a observé de petits foyers hyalins dans la lamina propria de la muqueuse gastrique après l’administration par voie intraveineuse de 10 mg/kg pendant 28 jours à des cochons miniatures. Après l’administration de clodronate par voie orale à des cochons miniatures, des perturbations gastro-intestinales, des vomissements et une diarrhée n’ont été observés qu’à compter du troisième mois d’une étude de six mois, même à la forte dose de 1000 mg/kg. On a également décelé une toxicité rénale et hépatique, une tendance aux saignements et une baisse du nombre de lymphocytes accompagnée d’une réduction du poids du thymus, mais uniquement après l’exposition aux plus fortes doses. Les doses auxquelles les premiers signes de toxicité sont apparus figurent au Tableau 5.

Tableau 5 : Doses auxquelles les premiers signes de toxicité sont apparus chez le rat et le cochon miniature

Toxicité chronique

Administré par voie orale à raison de 100, 250 et 400 mg/kg par jour pendant 52 semaines à des rats Sprague-Dawley, le clodronate n’a pas causé de hausse manifeste de la morbidité ni de la mortalité. Les changements réversibles survenus comprennent chute des poils et augmentation des taux d’alanine-aminotransférase et d’aspartate-aminotransférase à la plus faible dose, ainsi que réduction des taux de protéines totales dans le sérum, de cholestérol, de glucose et de fibrinogène dans le plasma. Des réductions liées à la dose du poids du foie, des reins, du cœur et de la rate ont été observées avec toutes les doses. L’allongement métaphysaire produit par le médicament dans tous les os examinés était lié à la dose et irréversible.

Administré par voie orale à raison de 100 à 1000 mg/kg par jour pendant six et douze mois à des cochons miniatures Gottingen, le clodronate a entraîné des changements de la substance spongieuse des os, les travées étant disposées en rangées longitudinales serrées. On a retrouvé dans la lamina propria de la muqueuse gastrique une matière fibreuse homogène chez les animaux qui avaient reçu 600 mg/kg pendant douze mois et 100 mg/kg pendant six mois. L’examen microscopique de la moelle osseuse n’a pas mis en évidence de changements significatifs de la morphologie ni de la distribution des cellules nucléées dans le sang, et aucune différence quant à la cellularité de la moelle osseuse n’a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités à l’examen des coupes histologiques osseuses. Les frottis de moelle osseuse ont mis en évidence une réduction rapide et marquée de l’érythropoïèse ainsi qu’une réduction de la cellularité de la moelle osseuse et de la myélopoïèse chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Des signes microscopiques de néphrotoxicité ont été observés dans les reins de cochons miniatures ayant reçu 1000 mg/kg de clodronate pendant six mois, et on a avancé qu’ils découlaient d’atteintes antérieures, dont lésions tubulaires et glomérulaires et embolisation corticale.

Pouvoir carcinogène

Aucun effet carcinogène n’a été observé au cours des études sur des rats et des souris.

Pouvoir mutagène

Le clodronate n’a pas eu de pouvoir mutagène au cours du test de Ames sur Salmonella, du test du micronoyau chez la souris et d’une étude cytogénétique chez l’humain. Dans des cellules ovariennes de hamster chinois, le clodronate a produit des aberrations chromosomiques, mais cet effet, bien que reproductible, a été faible et observé seulement en présence d’activation métabolique. Le clodronate n’a pas produit de mutation du locus HGPRT dans des cellules de lymphome de souris. Aucun signe d’activité dommageable pour l’ADN n’a été observé au cours d’un test in vitro de réparation de l’ADN sur des hépatocytes de rats.

Reproduction et tératologie

Chez des rates Wistar ayant reçu le clodronate par voie orale à raison de 200, 600 et 1000 mg/kg du 6^e au 19^e jour de la gestation, il n’y a pas eu de différences significatives par rapport aux animaux témoins quant à la taille des portées, aux pertes pré- et post-implantation ni aux malformations manifestes et viscérales. Le clodronate n’a pas eu d’effet tératogène, mais administré par voie orale à raison de plus de 200 mg/kg chez des rates, il a causé des signes de fœtotoxicité se manifestant par une réduction du poids des fœtus et un retard de l’ossification.

Au cours d’une étude de reproduction sur des rates Crl:CDBR, le clodronate a été administré à raison de 50, 100, 200 et 600 mg/kg par jour du 15^e jour de la gestation au 21^e jour après la mise bas. Les doses supérieures ont causé des réductions significatives de la prise de poids par les rates pendant la gestation et, à la dose de 200 mg/kg/jour, le poids des petits a été significativement réduit. Il n’y avait pas assez de petits pour évaluer les effets de la dose de 600 mg/kg/jour, car 21 des 25 rates sont mortes.

Des lapines blanches de Nouvelle-Zélande ont reçu le clodronate à raison de 70, 300 et 700 mg/kg du 6^e au 18^e jour de la gestation. Aucune des doses n’a causé d’effets sur les petits, mais les effets sur les mères ont été fèces molles, réduction de la prise de poids et mort de 6 des 20 animaux recevant la plus forte dose.

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