Calquence : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

INDICATIONS (1) 11-2019 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique (4.2) 11-2019 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire (7) 11-2019 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie (7) 11-2019 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire (7) 11-2019 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves

de laboratoire (7) 11-2019 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes (7.1.1) 11-2019

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE......................................................................................................................2

TABLE des matières..............................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................................................................................................................................4

1 INDICATIONS...............................................................................................................4

1.1 Enfants et adolescents............................................................................................4 1.2 Personnes âgées .....................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................5

4.1 Considérations posologiques..................................................................................5 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique................................................5 4.3 Administration.......................................................................................................7 4.4 Dose oubliée ..........................................................................................................7

5 SURDOSAGE ...............................................................................................................7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT..............................................................................................................7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS....................................................................8

7.1 Populations particulières ......................................................................................10

8 EFFETS INDÉSIRABLES .........................................................................................11

8.1 Aperçu des effets indésirables..............................................................................11 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques....................................11 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques..............17 8.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives....................................................................18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.................................................................21

9.1 Encadré sur les interactions médicamenteuses graves...........................................21 9.2 Aperçu.................................................................................................................21 9.3 Interactions médicament-médicament ..................................................................22 9.4 Interactions médicament-aliment..........................................................................23 9.5 Interactions médicament-plante médicinale..........................................................23

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..........................................23

10.1 Mode d’action ..................................................................................................23 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................24 10.3 Pharmacocinétique ...........................................................................................24

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION.................................................26

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ......................................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..........................................................27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .........................................................27

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................27

14.1 Plan de l’étude et caractéristiques démographiques des participants..................27 14.2 Résultats de l’étude ..........................................................................................31

15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..............................................................................36

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS............................................................38

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

1.1 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de moins de 65 ans. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.

2 CONTRE-INDICATIONS

CALQUENCE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’acalabrutinib, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants de son contenant. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION et CONDITIONNEMENT de la monographie.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Éviter l’utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Éviter l’utilisation concomitante avec de puissants inducteurs du CYP3A4 (voir

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Éviter l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la pompe à protons (voir

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Soupeser les bienfaits et les risques d’un arrêt temporaire de l’administration de

  CALQUENCE pendant au moins 3 jours avant et après une intervention chirurgicale.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

La dose recommandée de CALQUENCE chez les patients atteints de LLC ou de LCM est de 100 mg (1 capsule) deux fois par jour.

Les doses devraient être espacées d’environ 12 heures.

Chez les patients atteints d’une LLC n’ayant jamais été traitée, CALQUENCE peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab. Commencer CALQUENCE au cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours). Commencer l’obinutuzumab au cycle 2 pour un total de 6 cycles. Veuillez consulter la monographie de l’obinutuzumab pour les renseignements sur la posologie recommandée. Pour plus de renseignements sur le traitement d’association, voir ÉTUDES CLINIQUES.

Le traitement par CALQUENCE devrait se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Ajustement posologique

Les ajustements posologiques recommandés lorsque se produisent des effets indésirables de grade 3 ou plus sont présentés au Tableau 1.

Tableau 1 Ajustements posologiques recommandés lors de la survenue d’effets indésirables^a

^aL’intensité des effets indésirables a été cotée selon les critères des CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI (National Cancer Institute), version 4.03.

Les ajustements posologiques recommandés lorsque CALQUENCE est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A et des agents réducteurs de l’acidité gastrique sont présentés au Tableau 2.

Tableau 2 Utilisation en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A et des agents réducteurs de l’acidité gastrique

Populations particulières

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de

5 SURDOSAGE

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 3 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Capsule de gélatine dure, de taille 1, dont le corps est de couleur jaune et la coiffe, de couleur bleue, et qui porte l’inscription « ACA 100 mg » à l’encre noire.

Conditionnement

Flacon de plastique blanc HDPE (polyéthylène à haute densité), muni d’un couvercle à l’épreuve des enfants, contenant 60 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’encadré des Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.

Appareil cardiovasculaire

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave ont été exclus des études cliniques de CALQUENCE.

Fibrillation auriculaire

Dans les études cliniques où participaient des patients atteints de tumeurs hématologiques traités par CALQUENCE (n = 1029), des événements de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire se sont produits chez 4,1 % des patients, y compris des événements de grade 3 chez 1,1 % des patients. Le risque de survenue de ces événements peut être accru chez les patients ayant des facteurs de risque comme les suivants : maladie cardiovasculaire préexistante, hypertension, antécédents de fibrillation auriculaire et infection/pneumonie. Il faut surveiller tous les patients pour déceler tout symptôme d’arythmie cardiaque (p. ex. palpitations, sensation de tête légère, syncope, malaises thoraciques ou dyspnée) et traiter de manière appropriée.

Carcinogenèse et mutagenèse

Deuxième cancer primitif

D’autres cancers primitifs, y compris des tumeurs cutanées et d’autres tumeurs solides, ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par CALQUENCE que chez les patients traités dans les groupes témoins des études cliniques. Le deuxième cancer primitif le plus fréquent a été le cancer de la peau, rapporté chez 6 % des patients. Il faut recommander aux patients de se protéger du soleil.

Capacité de conduire et de faire fonctionner des machines

CALQUENCE a une influence négligeable ou nulle sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines. Toutefois, pendant le traitement par CALQUENCE dans les études cliniques, de la fatigue et des étourdissements ont été rapportés. Les patients qui présentent ces symptômes devraient user de prudence en conduisant un véhicule ou en faisant fonctionner

de la machinerie potentiellement dangereuse.

Hématologie

Cytopénies

Des cas de neutropénie (y compris une neutropénie fébrile), d’anémie et de thrombocytopénie de grade 3 ou 4 selon les analyses de laboratoire, sont survenus en cours de traitement chez des patients atteints de tumeurs hématologiques traités par CALQUENCE (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut surveiller la numération sanguine régulièrement durant le traitement par CALQUENCE (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). Il faut interrompre le traitement, réduire la dose ou arrêter le traitement au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement posologique).

Hémorragies

Des événements hémorragiques graves, y compris des cas mortels, se sont produits chez des patients atteints de tumeurs hématologiques (n = 1029) traités par CALQUENCE dans les études cliniques.

Des événements hémorragiques majeurs (événements graves, événements hémorragiques de grade 3 ou plus, ou touchant le système nerveux central) se sont produits chez 3,3 % des patients. Au total, des hémorragies, y compris des contusions et des pétéchies de tout grade, se sont produites chez 44 % des patients atteints de tumeurs hématologiques.

Le mécanisme de ces hémorragies n’est pas bien compris.

Les patients recevant des antithrombotiques en concomitance avec CALQUENCE pourraient être à risque accru d’hémorragie. Les patients ont été exclus des études cliniques sur CALQUENCE s’ils devaient prendre de la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K, ou s’ils avaient des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne. Dans les études cliniques, des événements hémorragiques majeurs ont été signalés chez 3,8 % des patients prenant CALQUENCE avec d’autres antithrombotiques et chez 3,0 % des patients prenant CALQUENCE sans antithrombotiques en concomitance.

Il convient de soupeser les bienfaits et les risques liés à l’administration d’antithrombotiques en concomitance avec CALQUENCE (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antithrombotiques). Il faut surveiller l’apparition de signes de saignements chez tous les patients.

Il convient de soupeser les bienfaits et les risques d’un arrêt temporaire de l’administration de CALQUENCE pendant au moins 3 jours avant et après une intervention chirurgicale.

Système immunitaire

Infections

Des infections graves et mortelles (bactériennes, virales ou fongiques) se sont produites chez des patients atteints de tumeurs hématologiques traités par CALQUENCE. La pneumonie est l’infection de grade 3 ou 4 rapportée le plus fréquemment.

Les signes et les symptômes d’infection doivent être surveillés et les patients doivent recevoir un traitement rapidement.

allaité ne peut être exclu. Il est recommandé que les mères s’abstiennent d’allaiter durant le traitement par CALQUENCE ainsi que pendant les 2 semaines qui suivent la dernière dose.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de CALQUENCE chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Sur les 1029 patients ayant participé aux études cliniques sur CALQUENCE, 68 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 24 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de moins de 65 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité global de CALQUENCE est basé sur les données groupées de 1029 patients atteints de tumeurs hématologiques qui ont reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 820) ou en association avec l’obinutuzumab (n = 209).

Les effets indésirables (EI) de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %) rapportés dans cette population groupée de patients recevant CALQUENCE en rapport avec l’analyse de l’innocuité ont été les infections, les céphalées, la diarrhée, les douleurs musculo-squelettiques, les ecchymoses, la fatigue, les nausées et les éruptions cutanées.

L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté (≥ 2 %) a été la pneumonie (5 %).

Des réductions de la dose du médicament en raison de manifestations indésirables (MI) ont été rapportées par 5 % et 39 % des patients, respectivement. L’abandon du traitement en raison de MI a été rapporté par 10 % des patients. L’intensité médiane de la dose était de 99 %.

Lymphocytose

Après l’instauration du traitement par CALQUENCE, une augmentation temporaire du nombre de lymphocytes (définie comme une augmentation de ≥ 50 % du nombre absolu de lymphocytes [NAL]) par rapport à la valeur initiale et une valeur de ≥ 5 x 10⁹/L après le début du traitement) s’est produite chez 54 % (N = 552/1029) des patients. La médiane du temps écoulé avant l’apparition de la lymphocytose était de 1,1 semaine et la durée médiane de la lymphocytose, de 7 semaines.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux des effets indésirables observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

^a Selon la version 21.1 du MedDRA.

^b Selon les NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

^c Comprend de multiples termes décrivant l’effet indésirable :

Neutropénie : comprend neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles.

Thrombocytopénie : comprend thrombocytopénie et baisse du nombre de plaquettes. Anémie : comprend anémie et baisse du nombre de globules rouges.

Douleur abdominale : comprend douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes et douleurs abdominales basses.

Douleur musculo-squelettique : comprend dorsalgie, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique, malaises musculo-squelettiques, douleur au cou, douleur aux extrémités, myalgie, douleur à la colonne vertébrale et douleur osseuse.

Infection : comprend tout effet indésirable lié à une infection.

^a Selon la version 21.1 du MedDRA.

^b Selon les NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

^c Comprend de multiples termes décrivant l’effet indésirable :

Neutropénie : comprend neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles.

Anémie : comprend anémie et baisse du nombre de globules rouges.

Thrombocytopénie : comprend thrombocytopénie et baisse du nombre de plaquettes. Douleur abdominale : comprend douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes et douleurs abdominales basses.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Les manifestations indésirables suivantes apparues en cours de traitement (indépendamment de la causalité) ont été rapportées dans l’étude ACE-LY-004 (100 mg 2 fois par jour) chez ≥ 5 % et < 10 % des patients.

Troubles oculaires : augmentation de la sécrétion lacrymale, vision trouble

Troubles gastro-intestinaux : stomatite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème périphérique

Infections et infestations : bronchite, rhinopharyngite, pneumonie

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : chute

Troubles métaboliques et nutritionnels : diminution de l’appétit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur aux extrémités

Troubles du système nerveux : paresthésie, trouble de la mémoire

Troubles psychiatriques : insomnie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème

Troubles vasculaires : hémorragie/hématome*, hypotension

*MI basées sur le regroupement des termes privilégiés : tout terme privilégié contenant «hémorragie» ou «hématome»

8.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

Les résultats hématologiques et biologiques anormaux sont décrits ci-dessous.

^a Basé sur les NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

^b Ne comprend pas les électrolytes.

Des hausses du taux de créatinine équivalant à 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produites respectivement chez 3,9 % et 2,8 % des patients dans le groupe recevant CALQUENCE en traitement d’association et le groupe recevant CALQUENCE en monothérapie.

Effet indésirable hématologique^a

^a Basé sur les NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments suivante est basée soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Substances actives susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib

Inhibiteurs du CYP3A

La prise concomitante d’un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole à 200 mg une fois par jour pendant 5 jours) par des sujets sains (N = 17) a augmenté de 3,7 fois et de 5,1 fois, respectivement, la C_max et l’ASC de l’acalabrutinib.

Il convient d’envisager d’autres options thérapeutiques qui n’inhibent pas fortement l’activité du CYP3A. En revanche, s’il faut recourir à court terme à de puissants inhibiteurs du CYP3A (p. ex. kétoconazole, conivaptan, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ritonavir, télaprévir, posaconazole, voriconazole), il faut interrompre le traitement par CALQUENCE.

Des simulations à l’aide d’un modèle pharmacocinétique physiologique indiquent que l’administration concomitante d’acalabrutinib et d’inhibiteurs modérés du CYP3A (érythromycine, fluconazole, diltiazem) augmente de 2 à près de 3 fois la C_max et l’ASC de l’acalabrutinib. Lorsque CALQUENCE est administré en concomitance avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, il faut ramener la dose d’acalabrutinib à 100 mg 1 fois par jour.

Substances actives susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib

Inducteurs du CYP3A

La prise concomitante d’un puissant inducteur du CYP3A (rifampicine à 600 mg une fois par jour pendant 9 jours) par des sujets sains (N = 24) a diminué la C_max et l’ASC de l’acalabrutinib de 68 % et de 77 %, respectivement.

Il faut éviter la prise de puissants inducteurs de l’activité du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) durant un traitement par CALQUENCE.

Agents réducteurs de l’acidité gastrique

La solubilité de l’acalabrutinib diminue avec la hausse du pH. Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acalabrutinib et d’un antiacide (1 g de carbonate de calcium) a réduit l’ASC de l’acalabrutinib de 53 %. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (40 mg d’oméprazole pendant 5 jours) a diminué l’ASC de l’acalabrutinib de 43 %.

Si un traitement par un agent réducteur de l’acidité gastrique est nécessaire, il faut envisager l’utilisation d’un antiacide (p. ex. carbonate de calcium) ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ (p. ex. ranitidine ou famotidine). Si CALQUENCE est utilisé en concomitance avec des antiacides, les doses des deux médicaments doivent être espacées d’au moins 2 heures. S’il est utilisé en concomitance avec un antagoniste des récepteurs H₂, CALQUENCE doit être pris 2 heures avant son administration.

En raison de la longue durée d’action des inhibiteurs de la pompe à protons, l’intervalle entre leur administration et celle de CALQUENCE pourrait ne pas être suffisant pour empêcher l’interaction des deux médicaments.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par CALQUENCE

Substrats du CYP3A

Selon des données obtenues in vitro et dans des simulations réalisées à l’aide de modèles pharmacocinétiques fondés sur la physiologie, aucune interaction avec des substrats des CYP n’est à prévoir à la concentration cliniquement pertinente (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Effets de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862, sur les systèmes de transport des médicaments

Substrats de la BCRP

Selon des données obtenues in vitro, on ne peut écarter des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec des substrats de la BCRP par l’inhibition de l’activité de transport de la BCRP intestinale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

L’ACP-5862 pourrait augmenter l’exposition à des substrats de MATE1 (p. ex. la metformine) administrés en concomitance en raison de l’inhibition de MATE1 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Antithrombotiques

L’utilisation de CALQUENCE chez des patients recevant un antithrombotique peut augmenter le risque d’hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie).

9.4 Interactions médicament-aliment

Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 75 mg de CALQUENCE sous forme de préparation expérimentale en même temps qu’un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n’a pas eu d’effet sur l’ASC moyenne comparativement à la même dose administrée chez des sujets à jeun. Dans ces conditions, la C_max a été réduite de 73 % et le T_max, retardé de 1 à 2 heures.

Chez des sujets sains, l’administration d’acalabrutinib avec des boissons acides comme du jus d’orange ou du jus de pamplemousse a réduit l’ASC de 40 % et de 17 %, respectivement, comparativement à l’administration avec de l’eau.

9.5 Interactions médicament-plante médicinale

Éviter le millepertuis, qui peut réduire de manière imprévisible les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’acalabrutinib est une petite molécule dotée d’une puissante activité inhibitrice hautement sélective de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), ne présentant qu’une faible activité hors cible. La tyrosine kinase de Bruton est une molécule de signalisation qui intervient dans la voie du récepteur de l’antigène des lymphocytes B (BCR; pour B cell receptor) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l’adhésion cellulaire, au transport intracellulaire des protéines et au chimiotactisme de ces cellules. L’acalabrutinib a été sélectionné pour sa forte puissance inhibitrice à l’égard de la BTK et ses interactions limitées avec d’autres kinases.

L’acalabrutinib et son métabolite actif, l’ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au site actif de la BTK, entraînant ainsi l’inactivation irréversible de la kinase (CI₅₀ ≤ 5 nM) et ce, en présence d’interactions hors cible minimes. Lors d’un criblage de plus de 380 kinases mammaliennes de type sauvage, les seules autres kinases à interagir avec l’acalabrutinib et l’ACP-5862 à des concentrations importantes sur le plan clinique ont été une tyrosine kinase non réceptrice (BMX) et la tyrosine kinase du récepteur erb-b2 de type 4 (ERBB4), leur interaction étant de 3 à 4 fois moins forte que celle de la BTK.

Des études non cliniques ont montré que l’acalabrutinib inhibait l’activation des protéines de signalisation CD86 et CD69 situées en aval de la BTK, qu’il inhibait la prolifération des lymphocytes B malins et la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffes chez la souris, et qu’il n’exerçait qu’une activité minime sur d’autres cellules immunitaires (lymphocytes T et cellules NK).

10.2 Pharmacodynamie

Chez les patients atteints de cancers à lymphocytes B ayant reçu une dose de CALQUENCE de 100 mg 2 fois par jour, le taux d’occupation médian de BTK de ≥ 95 % à l’état stationnaire s’est maintenu dans le sang périphérique pendant une période de 12 heures, entraînant l’inactivation de la BTK pendant tout l’intervalle posologique recommandé.

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre d’une étude d’évaluation de l’ECG à répartition aléatoire, à double insu, à double placebo, contrôlée par placebo et par produit actif, et à quadruple permutation, l’administration d’une dose unique d’acalabrutinib de 100 mg et de 400 mg (4 fois la dose unique maximale recommandée) n’a pas eu d’effet cliniquement important sur l’intervalle QTcF, sur l’intervalle QRS ou sur l’intervalle PR chez des sujets sains (N = 44)

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de cancers à lymphocytes B. La pharmacocinétique de l’acalabrutinib s’est révélée proportionnelle à la dose, tandis que la pharmacocinétique de l’acalabrutinib et celle de l’ACP-5862 sont presque linéaires, dans un éventail posologique allant de 75 à 250 mg. La modélisation de la pharmacocinétique de population indique que la pharmacocinétique de l’acalabrutinib et celle de l’ACP-5862 ne diffèrent pas significativement chez les patients atteints de différents cancers à lymphocytes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints de cancers à lymphocytes B (y compris de LCM et de LLC), la moyenne géométrique (% du coefficient de variation [CV]) de l’aire sous la courbe quotidienne de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC_24h) et la concentration plasmatique maximale (C_max) étaient respectivement de 1843 ng•h/mL (38 %) et 563 ng/mL (29 %) pour l’acalabrutinib, et respectivement de 3947 ng•h/mL (43 %) et 451 ng/mL (52 %) pour l’ACP-5862.

Absorption : La biodisponibilité absolue de l’acalabrutinib était de 25 %. Le délai médian d’atteinte [min., max.] de la concentration plasmatique maximale (T_max) d’acalabrutinib était de 0,9 (0,5; 1,9) heure et il était de 1,6 (0,9; 2,7) heure pour l’ACP-5862.

Distribution : La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 97,5 % et dans le cas de l’ACP-5862, elle était de 98,6 %. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma in vitro était de 0,8 pour l’acalabrutinib et de 0,7 pour l’ACP-5862. La moyenne géométrique (% CV) du volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (V_éq/F) était de 101 L (52 %) pour l’acalabrutinib et de 67 L (32 %) pour l’ACP-5862.

Métabolisme : In vitro, l’acalabrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par conjugaison au glutathion et l’hydrolyse de la fonction amide. L’ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) était de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l’acalabrutinib. L’ACP-5862 est un inhibiteur de la BTK environ 50 % moins puissant que l’acalabrutinib.

In vitro, l’acalabrutinib est un faible inhibiteur du CYP3A4/5, du CYP2C8 et du CYP2C9, mais n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C19 le CYP2D6, l’UGT1A1 et l’UGT2B7. L‘ACP-5862 est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, mais n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2D6 le CYP3A4/5, l’UGT1A1 et l’UGT2B7 in vitro. L’acalabrutinib est un faible inducteur des ARNm du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4; l’ACP-5862 induit faiblement le CYP3A4.

In vitro, l’acalabrutinib et son métabolite actif, l’ACP-5862, sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein BCRP (breast cancer resistance protein). L’acalabrutinib n’est pas un substrat des transporteurs d’influx rénaux OAT1, OAT3 et OCT2 ou des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L’ACP-5862 n’est pas un substrat des transporteurs OATP1B1 ou OATP1B3.

L’acalabrutinib et l’ACP-5862 n’inhibent pas les transporteurs P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et MATE2-K à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

L’acalabrutinib pourrait inhiber l’activité de transport de la BCRP intestinale, tandis que l’ACP-5862 pourrait inhiber MATE1 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Excrétion : La moyenne géométrique (% CV) de la demi-vie d’élimination terminale (t_1/2) était de 1 heure (59 %) pour l’acalabrutinib et de 3,5 heures (24 %) pour l’ACP-5862.

La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) était de 71 L/h (35 %) pour l’acalabrutinib et de 13 L/h (42 %) pour l’ACP-5862; et la pharmacocinétique était semblable chez les patients et les sujets sains selon les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population.

À la suite de l’administration d’une dose unique de 100 mg d’acalabrutinib-[¹⁴C] radiomarqué chez des sujets sains, 84 % et 12 % de la dose ont été récupérés dans les fèces et les urines, respectivement, et moins de 2 % de la dose d’acalabrutinib a été excrétée sous forme inchangée dans les urines et les fèces.

Populations particulières et états pathologiques

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe, la race (blanche, afro-américaine) et le poids corporel n’ont exercé aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862.

Enfants et adolescents : Aucune étude pharmacocinétique portant sur l’acalabrutinib n’a été réalisée chez des patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées : D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge (42 à 90 ans) n’a exercé aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acalabrutinib.

Insuffisance hépatique : L’acalabrutinib est métabolisé par le foie. Des études portant spécifiquement sur l’insuffisance hépatique ont montré que l’exposition à l’acalabrutinib (ASC) était augmentée de 1,9 fois, de 1,5 fois et de 5,3 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) (classe A de Child-Pugh), modérée (n = 6) (classe B de Child-Pugh) et grave (n = 8) (classe C de Child-Pugh), respectivement, comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 6). D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence d’importance clinique n’a été observée entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 79) ou modérée (n = 6) (taux de bilirubine totale entre 1,5 et 3 fois la LSN, indépendamment du taux d’AST) comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 651) (taux de bilirubine totale et taux d’AST inférieurs à la LSN).

Insuffisance rénale : L’élimination rénale de l’acalabrutinib est minime. La pharmacocinétique de l’acalabrutinib n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence d’importance clinique n’a été observée entre 433 patients atteints d’insuffisance rénale légère (TFGe entre 60 et 89 mL/min/1,73 m² estimé au moyen de la formule MDRD), 110 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (TFGe entre 30 et 59 mL/min/1,73 m²) et 204 patients ayant une fonction rénale normale (TFGe supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m²). La pharmacocinétique de l’acalabrutinib n’a pas été caractérisée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (TFGe inférieur à 29 mL/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients dont les taux de créatinine étaient au moins 2,5 fois plus élevés que la LSN fixée à cet établissement n’ont pas été inclus dans les essais cliniques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conservez CALQUENCE à température ambiante, entre 15 et 30 °C, dans le flacon d’origine.

Tout produit médicamenteux inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales en vigueur.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Acalabrutinib

Nom chimique : 4-{8-amino-3-[(2S)-1-(2-butynoyl)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₆H₂₃N₇O₂; 465,51

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acalabrutinib est une poudre de couleur blanche à jaune dont la solubilité varie en fonction du pH. Il est très soluble dans l’eau à un pH inférieur à 3 et pratiquement insoluble à des valeurs de pH supérieures à 6.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan de l’étude et caractéristiques démographiques des participants

Patients atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) n’ayant jamais été traitée

L’innocuité et l’efficacité de CALQUENCE ont été évaluées chez des patients atteints de LLC n’ayant jamais été traitée dans le cadre d’une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire et en mode ouvert (ELEVATE-TN) auprès de 535 patients. Les patients ont été randomisés pour recevoir CALQUENCE et l’obinutuzumab, CALQUENCE en monothérapie ou l’obinutuzumab et le chlorambucil.

^a L’obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant 6 cycles de traitement au maximum. L’obinutuzumab a été administré à raison de 1000 mg les jours 1 et 2 (100 mg le jour 1 et 900 mg le jour 2), les jours 8 et 15 du cycle 1, puis à raison de 1000 mg le jour 1 des cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à raison de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 des cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours. ^b CALQUENCE a été administré à raison de 100 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1 jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. L’obinutuzumab a été administré à partir du jour 1 du cycle 2 pendant 6 cycles de traitement au maximum. L’obinutuzumab a été administré à raison de 1000 mg les jours 1 et 2 (100 mg le jour 1 et 900 mg le jour 2) et les jours 8 et 15 du cycle 2, puis à raison de 1000 mg le jour 1 des cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.

^c CALQUENCE en monothérapie : CALQUENCE a été administré à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Des patients de 65 ans et plus ou de 18 à 65 ans ayant des problèmes de santé coexistants ont été inclus dans l’étude ELEVATE-TN. Les participants à l’étude étaient autorisés à recevoir des antithrombotiques autres que la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents. Les principaux critères d’inclusion comprenaient un diagnostic confirmé de LLC CD20+ et une maladie active ayant répondu à ≥ 1 des critères de 2008 de l’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) pour recourir à un traitement. Les principaux critères d’exclusion comprenaient un traitement général antérieur de la LLC, une leucémie ou un lymphome connu du système nerveux central (SNC) et une leucémie prolymphocytique ou un syndrome de Richter connus.

Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel de la délétion 17p (présence versus absence), l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe de l’Ouest versus autre). Au départ, la majorité des sujets (84 %) avaient ≥ 65 ans, 94 % des patients présentaient un score ECOG de 0 ou 1, 32 % avaient des

^a CALQUENCE à raison de 100 mg environ toutes les 12 heures jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

^b Idélalisib et un produit de rituximab (IR) : Idélalisib à raison de 150 mg par voie orale environ toutes les 12 heures jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables, en association avec 8 perfusions d’un produit de rituximab (375 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, puis 500 mg/m² toutes les 2 semaines pour 4 doses et ensuite toutes les 4 semaines pour 3 doses), pendant un cycle de 28 jours.

^c Bendamustine et un produit de rituximab (BR) : Bendamustine à raison de 70 mg/m² par voie intraveineuse (jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours), en association avec un produit de rituximab (375 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, puis 500 mg/m² le jour 1 des cycles subséquents), pendant jusqu’à 6 cycles.

Les principaux critères d’inclusion comprenaient un diagnostic de LLC CD20+, ≥ 1 traitement antérieur par voie générale pour la LLC et une maladie active ayant répondu à ≥ 1 des critères de 2008 de l’IWCLL pour recourir à un traitement. Les participants à l’étude étaient autorisés à recevoir des antithrombotiques autres que la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents. L’étude a exclu les patients ayant une leucémie ou un lymphome connu du SNC, une maladie transformée ou une leucémie prolymphocytique ou ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, du vénétoclax ou un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase.

Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel de la délétion 17p (présence versus absence), l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1 versus 2) et le nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥ 4). L’intervalle médian écoulé entre le diagnostic de LLC et la répartition aléatoire a été de 79 mois. Au départ, environ les deux tiers (63 %) des patients avaient ≥ 65 ans, 87 % présentaient un score ECOG de 0 ou 1, 49 % avaient une tumeur volumineuse de ≥ 5 cm, 42 % présentaient une maladie de stade III ou IV de Rai, 16 % avaient une délétion 17p, 24 %, une mutation TP53, 78 %, un IGHV non muté et 27 %, une délétion 11q. Le groupe recevant CALQUENCE comptait une médiane de 1 traitement antérieur (fourchette de 1 à 8), dont 47 % des patients avaient reçu au moins 2 traitements antérieurs. Le groupe ayant reçu le traitement choisi par le chercheur comptait une médiane de 2 traitements antérieurs (fourchette de 1 à 10), dont 57 % des patients avaient reçu au moins 2 traitements antérieurs.

Dans le groupe recevant CALQUENCE, la durée médiane du traitement a été de 15,7 mois, et 86 % des patients ont été traités pendant au moins 1 an. Dans le groupe témoin (IR/BR), la durée médiane du traitement a été de 11,5 mois pour l’idélalisib, de 5,6 mois pour la bendamustine et de 5,5 mois pour le rituximab.

Le principal critère d’évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par un CEI. La SSP était définie comme l’intervalle entre la date de répartition aléatoire et la date de la première progression de la maladie évaluée par un CEI ou d’un décès toutes causes confondues. L’évaluation de la progression de la maladie a été réalisée selon les critères de 2008 de l’IWCLL comprenant la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson, 2012). Le TRG évalué par un CEI selon les critères de 2008 de l’IWCLL correspondait à un critère d’évaluation secondaire.

Lymphome à cellules du manteau

L’innocuité et l’efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints du LCM ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique de phase II (ACE-LY-004) en mode ouvert et à un seul groupe auprès de 124 patients traités antérieurement (Tableau 14).

Dans l’étude ACE-LY-004, l’âge médian était de 68 ans (intervalle de 42 à 90 ans), 80 % des sujets étaient des hommes et 74 % étaient de race blanche. Au début de l’étude, l’indice fonctionnel ECOG était de 0 ou 1 chez 93 % des patients. La médiane du temps écoulé depuis le diagnostic était de 46 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 1 à 5); le groupe comprenait 18 % de patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches. La majorité des patients (95 %) avaient déjà reçu du rituximab seul ou dans le cadre d’un schéma thérapeutique. Les traitements antérieurs courants comprenaient le schéma à base de CHOP (52 %), la cytarabine (34 %), des traitements à base de bendamustine et de rituximab (22 %) et l’hyper-CVAD (21 %). Au début de l’étude, 24 % et 76 % des patients avaient une maladie réfractaire ou récidivante, respectivement, et 37 % des patients présentaient au moins une tumeur dont le diamètre le plus long était ≥ 5 cm, 73 % présentaient une atteinte extraganglionnaire et, parmi ces derniers, 51 % présentaient une atteinte médullaire. Le score MIPI (MCL International Prognostic Index) simplifié (qui comprend l’âge, l’indice fonctionnel ECOG ainsi que la concentration de lactate déshydrogénase et la numération leucocytaire au départ) était intermédiaire et élevé chez 44 % et 17 % des patients, respectivement; enfin, 75 % des sujets avaient une maladie de stade IV selon la classification d’Ann Arbor.

Les patients devaient recevoir CALQUENCE à raison de 100 mg 2 fois par jour par voie orale jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. La durée médiane du traitement a été de 17,3 mois et l’intensité médiane de la dose, de 98,7 %. La durée médiane du suivi a été de 26,3 mois.

Les patients qui avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK n’ont pas été inclus dans l’essai.

Le principal critère d’évaluation était le taux de réponse global (TRG) évalué par le chercheur selon la classification du lymphome non hodgkinien (LNH) de Lugano. La durée de réponse (DDR) était un autre critère d’évaluation.

14.2 Résultats de l’étude

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) n’ayant jamais été traitée

Après un suivi médian de 28,3 mois dans l’étude ELEVATE-TN, l’évaluation de la SSP par le CEI révèle une réduction statistiquement significative de 90 % du risque d’une SSP chez les

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RCi = réponse complète avec reconstitution médullaire incomplète; RRI = rapport des risques instantanés; NA = non atteint; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle; RPn = réponse partielle nodulaire.

^a Évaluation par un comité d’examen indépendant (CEI) selon les critères de 2008 de l’IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) comprenant la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson, 2012).

^b Fondé sur un modèle de Cox stratifié à risques proportionnels.

^c CALQUENCE + obinutuzumab par comparaison à l’association obinutuzumab + chlorambucil. ^d CALQUENCE en monothérapie par comparaison à l’association obinutuzumab + chlorambucil. ^e TRG : (RC + RCi + RPn + RP).

^f Selon l’évaluation du CEI.

^g Comprend 1 patient dans le groupe recevant CALQUENCE + obinutuzumab avec une RCi. ^h RP = RP + RPn; 1 patient avec une RPn dans le groupe recevant CALQUENCE + obinutuzumab, 2 patients avec une RPn dans le groupe recevant CALQUENCE en monothérapie et 3 patients avec une RPn dans le groupe recevant à l’association obinutuzumab + chlorambucil. Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression chez des patients atteints de LLC n’ayant jamais été traitée selon l’évaluation du CEI (étude ELEVATE-TN) (population en ITT)

Les bienfaits de CALQUENCE avec ou sans obinutuzumab sur la SSP étaient similaires dans les sous-groupes suivants : < 65 et ≥ 65 ans, patients avec et sans délétion 17p, patients avec et sans mutation de TP53, patients avec et sans délétion 11q, patients avec IGHV non muté, patients avec et sans maladie avancée (stade 0 à II de Rai et stade III ou IV de Rai) et patients avec ou sans lymphadénopathie volumineuse (< 5 cm et ≥ 5cm).

LLC ayant déjà été traitée

Après un suivi médian de 16,1 mois dans l’étude ASCEND comptant des patients atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, la SSP évaluée par un CEI a révélé une réduction statistiquement significative de 69 % du risque d’un événement lié à la SSP chez les patients ayant reçu CALQUENCE comparativement aux patients ayant reçu le traitement choisi par le chercheur (RRI = 0,31 [IC à 95 % : 0,20-0,49], p < 0,0001). Au moment de l’analyse, la survie globale n’avait été atteinte dans aucun des groupes. Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont présentés au tableau 16. Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP sont présentées à la Figure 2. La différence dans le taux de réponse global entre les deux groupes n’a pas été statistiquement significative.

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RCi = réponse complète avec reconstitution médullaire incomplète; RRI = rapport des risques instantanés; NA = non atteint; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle; RPn = réponse partielle nodulaire.

^a Évaluation par un comité d’examen indépendant (CEI) selon les critères de 2008 de l’IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) comprenant la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson, 2012).

^b Estimation de Kaplan-Meier.

^c Fondé sur un modèle de Cox stratifié à risques proportionnels.

^d Selon l’évaluation du CEI.

^e TRG : (RC + RCi + RPn + RP); aucun patient n’a présenté une RCi ou une RPn. Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez des patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur selon l’évaluation du CEI (étude ASCEND) (population en ITT)

Les bienfaits de CALQUENCE sur la SSP étaient similaires dans les sous-groupes suivants : < 65 et ≥ 65 ans, patients avec et sans délétion 17p, patients avec et sans délétion 11q, patients avec et sans mutation de TP53, patients avec IGHV muté ou non muté, patients avec et sans maladie avancée (stade 0 à II de Rai et stade III ou IV de Rai) et patients avec ou sans lymphadénopathie volumineuse (< 5 cm et ≥ 5cm).

Lymphome à cellules du manteau

L’analyse de l’efficacité chez les patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur a été réalisée après un suivi médian de 26,3 mois et les résultats sont présentés sous forme résumée au Tableau 17. Au moment de l’analyse, 39,5 % des patients participaient toujours à l’étude. Le TRG était de 80,6 %, l’intervalle médian avant la réponse documentée était de 1,9 mois et la DDR médiane, de 25,7 mois.

IC = intervalle de confiance; NÉ = Non évaluable

^a Selon la classification du lymphome non hodgkinien de Lugano (Cheson et al. 2014, J Clin Oncol.32:3059-3068)

^b Intervalle de confiance binomial exact à 95 %.

^c Non évaluable : 3 sujets n’étaient pas évaluables parce que l’évaluation de leur maladie après le début de l’étude était inadéquate.

15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’acalabrutinib.

Génotoxicité/Mutagénicité

L’acalabrutinib s’est révélé non mutagène dans l’essai de mutation bactérienne inverse, dans un essai d’aberration chromosomique in vitro et dans le test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.

Toxicité de doses répétées

L’administration quotidienne d’acalabrutinib par voie orale pendant une période pouvant aller jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien a été tolérée à des degrés d’exposition qui dépassaient l’exposition thérapeutique humaine à la dose recommandée (2,5 fois l’exposition chez les rats et 8,2 fois l’exposition chez les chiens, selon l’ASC).

Le rein, le foie et le cœur se sont avérés les organes cibles des effets toxiques chez le rat et le chien. Chez le rat, des altérations du foie et du rein ont été constatées à des degrés d’exposition de 4,2 fois supérieurs à l’exposition clinique totale. Des effets toxiques plus graves, notamment des effets cardiaques, ont été observés dans les deux espèces à des degrés d’exposition ≥ 6,8 fois l’exposition clinique totale. La réversibilité des effets hépatiques et rénaux a été démontrée dans les deux espèces, mais dans le cas des effets sur le cœur, la réversibilité n’a pu être évaluée étant donné qu’ils n’ont été observés qu’à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (DMT).

Les espèces utilisées dans les études toxicologiques ont été exposées aux métabolites importants de l’acalabrutinib, entre autres au métabolite actif, l’ACP-5862.

Toxicologie de la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles à des expositions correspondant respectivement à 10 ou 9 fois l’exposition chez l’humain (ASC) à la dose recommandée.

Dans une étude portant à la fois sur la fertilité et le développement embryofœtal réalisée chez des rates, l’acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour, de 14 jours avant l’accouplement jusqu’au jour de gestation (JG) 17. Aucun effet sur le développement embryofœtal ou la survie n’a été observé. À la dose de 200 mg/kg/jour, chez les rates gravides, l’ASC était environ 9 fois l’ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg 2 fois par jour. La présence de l’acalabrutinib et de son métabolite actif dans le plasma fœtal des rats a été confirmée.

Dans une étude embryofœtale réalisée chez des lapines gravides, l’acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour durant l’organogenèse (JG 6 à 18). L’acalabrutinib n’a eu aucun effet toxique chez les mères, et aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement, la croissance ou la survie du fœtus à la dose de 50 mg/kg/jour (équivalent environ à l’exposition humaine [ASC] à la dose recommandée) n’ont été observé. Une diminution du poids fœtal et un retard d’ossification ont été observés à des degrés d’exposition associés à des effets toxiques chez la mère (dose ≥ 100 mg/kg/jour) à une exposition 2,4 fois supérieure au degré d’exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Dans le cadre d’une étude sur la reproduction chez le rat, où le médicament a été administré pendant la gestation, la parturition et la lactation, de la dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des doses équivalentes à > 2,3 fois l’exposition clinique à la dose de 100 mg deux fois par jour.