Jaypirca : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Sans objet.

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ....................... 2

Table des matières ........................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................... 5

1 Indications........................................................................................................... 5

1.1 Enfants ................................................................................................. 5

1.2 Personnes âgées ................................................................................. 5

2 Contre-indications .............................................................................................. 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................... 5

4 Posologie et administration ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................. 6

4.4 Administration ...................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................ 7

5 Surdose ............................................................................................................... 7

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......... 8

7 Mises en garde et précautions .......................................................................... 8

7.1 Populations particulières .................................................................... 11

7.1.1 Grossesse ............................................................................................. 11

7.1.2 Allaitement ............................................................................................ 11

7.1.3 Enfants .................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................. 12

7.1.5 Intolérance au lactose ........................................................................... 12

8 Effets indésirables ............................................................................................ 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................... 12

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ........................................................................................................... 17

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .............................................................................. 17

9 Interactions médicamenteuses ....................................................................... 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................ 19

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................ 19

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................... 23

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................... 23

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................... 23

10 Pharmacologie clinique ................................................................................... 23

10.1 Mode d’action ..................................................................................... 23

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................. 23

10.3 Pharmacocinétique............................................................................. 24

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ......................................................... 26

12 Instructions particulières de manipulation du produit .................................. 26

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................... 27

13 Renseignements pharmaceutiques ................................................................ 27

14 Essais cliniques ................................................................................................ 27

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................... 27

15 Microbiologie .................................................................................................... 31

16 Toxicologie non clinique ................................................................................. 31

Renseignements sur le médicament pour le patient ................................................ 33

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

JAYPIRCA (pirtobrutinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints :

• d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux traitements à action générale, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

• d’une leucémie lymphoïde chronique ou d’un lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL)

  ayant déjà reçu au moins deux traitements, y compris un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’efficacité du traitement n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Parmi les patients de la population regroupée évaluée pour l’innocuité qui étaient atteints d’hémopathies malignes, 401 (68 %) étaient âgés de 65 ans et plus. Les patients de 65 ans et plus ont présenté des taux plus élevés d’effets indésirables de grade 3 et supérieur et d’effets indésirables graves par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir 7.1.4 Populations particulières – Personnes âgées).

2 Contre-indications

JAYPIRCA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Le traitement par JAYPIRCA doit être instauré et supervisé par un professionnel de la santé qualifié ayant de l’expérience dans l’emploi de traitements anticancéreux.
• Hémorragie grave (voir 7 Mises en garde et précautions).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Il faut éviter l’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l’utilisation concomitante est inévitable, un ajustement posologique doit être envisagé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

• Il faut éviter l’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’inhibiteurs puissants du CYP3A.

  Si l’utilisation concomitante est inévitable, un ajustement posologique doit être envisagé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dose recommandée

La dose recommandée de JAYPIRCA est de 200 mg, une fois par jour, administrée par voie orale. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Modifications posologiques

Le Tableau 1 présente les modifications posologiques recommandées pour JAYPIRCA lorsque se produisent des effets indésirables.

Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour JAYPIRCA en cas d’effets indésirables

^a Il n’est pas recommandé de modifier la dose en présence d’une lymphocytose asymptomatique ou d’une augmentation asymptomatique du taux de lipase.

Modification de la dose recommandée pour JAYPIRCA administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

Si l’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’un inhibiteur puissant du CYP3A est inévitable, envisager de réduire la dose de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, interrompre le traitement par JAYPIRCA pendant la durée du traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A. Si l’inhibiteur puissant du CYP3A est abandonné, on peut recommencer à administrer JAYPIRCA (après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A) à la dose prescrite avant l’emploi de cet inhibiteur (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, 10 Pharmacologie clinique).

Modification de la dose recommandée pour JAYPIRCA administré en association avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A

Si l’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’un inducteur modéré ou puissant du CYP3A est inévitable et que la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, envisager de la faire passer à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou de 100 mg une fois par jour, envisager de l’augmenter de 50 mg (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, 10 Pharmacologie clinique).

Populations particulières

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes (moins de 65 ans) quant à l’efficacité (voir 7.1.4 Populations particulières – Personnes âgées).

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique de JAYPIRCA n’est recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] : 30-89 mL/min).

L’insuffisance rénale sévère, caractérisée par un DFGe de 15-29 mL/min, augmente l’exposition au pirtobrutinib chez les volontaires par ailleurs en bonne santé (voir 10.3 Pharmacocinétique – Populations et états pathologiques particuliers). Dans le cas des patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, il convient de réduire la dose de JAYPIRCA à 100 mg une fois par jour si la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, sinon, il convient de réduire la dose de 50 mg. Il faut surveiller étroitement les patients pour déceler tout signe de toxicité. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, cesser le traitement par JAYPIRCA.

4.4 Administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, sans les mâcher, les écraser ou les couper. JAYPIRCA peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10 Pharmacologie clinique). En cas de vomissements, ne pas prendre une autre dose, prendre la dose suivante au moment prévu.

Il faut dire aux patients de prendre leurs doses de JAYPIRCA à peu près à la même heure chaque jour.

4.5 Dose oubliée

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis le moment où JAYPIRCA aurait dû être pris, le patient ne doit pas prendre de comprimés additionnels pour compenser la dose omise, il doit plutôt attendre et prendre la dose suivante à l’heure prévue.

5 Surdose

Il n’existe aucun traitement particulier du surdosage avec JAYPIRCA. Le traitement d’un surdosage de JAYPIRCA doit consister en mesures générales de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 : Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Comprimé de 50 mg enrobé par film de couleur bleue, en forme de triangle arrondi et portant l’inscription « Lilly 50 » gravée sur un côté et « 6902 » de l’autre.

Comprimé de 100 mg enrobé par film de couleur bleue, rond et portant l’inscription « Lilly 100 » gravée d’un côté et « 7026 » de l’autre.

Emballage

Les comprimés se présentent dans des flacons faits de plastique blanc de polyéthylène haute densité (PEHD) monocouche de 75 mL, pourvus d’un opercule thermoscellé par induction et d’un bouchon à vis en plastique.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Cancérogenèse et génotoxicité

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs sont survenus chez 9 % des 593 patients traités par JAYPIRCA, le type le plus fréquent étant le cancer de la peau non mélanique, signalé chez 4,6 % des 593 patients. Il faut donc surveiller les patients afin de déceler l’apparition de cancers cutanés et leur recommander de se protéger du soleil.

Cardiovasculaire

Arythmies cardiaques

Des cas d’arythmie cardiaque, notamment une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire, ont été observés chez des patients traités par JAYPIRCA. Des cas de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire ont été signalés chez 3,2 % des patients; il s’agissait de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire de grade 3 ou 4 chez 1,5 % des 593 patients ayant pris part à l’étude clinique (voir 8 Effets indésirables).

D’autres formes graves d’arythmie cardiaque, notamment la tachycardie supraventriculaire et l’arrêt cardiaque, ont été observées chez 0,5 % des patients. Le risque de survenue de ces événements peut être accru chez les patients ayant des facteurs de risque cardiaque, tels que l’hypertension ou des antécédents d’arythmie.

Il faut surveiller les patients pour déceler tout signe ou symptôme d’arythmie (p. ex., palpitations, étourdissements, syncope, dyspnée) et traiter de manière appropriée. Selon le grade de l’événement, il convient de réduire la dose, de suspendre temporairement ou d’arrêter définitivement le traitement par JAYPIRCA en suivant les recommandations relatives aux modifications posologiques en cas de toxicité non hématologique (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique – Tableau 1).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude particulière n’a évalué les effets de JAYPIRCA sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

Système endocrinien et métabolisme

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rarement signalé au cours du traitement par JAYPIRCA. Les patients présentant un risque important de SLT sont ceux dont la charge tumorale est élevée avant le début du traitement. Les patients doivent être évalués afin de déterminer s’ils présentent un risque éventuel de SLT (p. ex., charge tumorale élevée ou hyperuricémie) et prendre les précautions qui s’imposent.

Système sanguin et lymphatique

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie (139 [23,4 %]), d’anémie (62 [10,5 %]) et de thrombocytopénie (53 [8,9 %]), sont survenues chez des patients traités par JAYPIRCA. Des cytopénies de grade 4 ayant entraîné une baisse du nombre de neutrophiles et une baisse du nombre de plaquettes sont survenues chez 82 (14,2 %) et 34 (5,8 %) des patients, respectivement. Il convient de surveiller les résultats de l’hémogramme chez les patients au cours du traitement. Selon le grade de la cytopénie, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir 4 Posologie et administration).

Hémorragie

Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients traités par JAYPIRCA qui présentaient ou non une thrombocytopénie. Parmi les patients ayant reçu JAYPIRCA à raison de 200 mg sans augmentation de la dose, 216 (36,4 %) ont signalé des effets indésirables hémorragiques, la majorité d’entre eux présentant des hémorragies correspondant à des ecchymoses légères (123 [20,7 %] patients) ou encore à des pétéchies ou un purpura (39 [6,6 %] patients). Des événements hémorragiques majeurs de grade 3 ou plus, y compris des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies intracrâniennes, ont été observés chez 3,0 % des patients prenant JAYPIRCA. Des saignements d’issue fatale sont survenus chez deux patients. Les patients traités par des anticoagulants ou des antiplaquettaires présentent un risque accru d’hémorragie. Le rapport bienfaits/risques d’un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire doit être pris en compte lorsqu’il est administré en concomitance avec JAYPIRCA. L’emploi de JAYPIRCA en association avec la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K n’a fait l’objet d’aucune étude. Il faut prendre en compte le rapport bienfaits/risques associé au fait d’interrompre le traitement par JAYPIRCA pendant 3 à 5 jours avant et après l’intervention chirurgicale, selon la nature de celle-ci et le risque d’hémorragie. Selon la gravité de l’événement hémorragique et selon qu’il s’accompagne ou non d’une thrombocytopénie, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir 4 Posologie et administration).

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatotoxicité, notamment des lésions hépatiques, une insuffisance hépatique et des manifestations hépatiques mortelles, ont été observés dans le cadre des études cliniques et depuis la commercialisation du produit chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton.

Immunitaire

Infections

Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) graves et mortelles ainsi que des infections opportunistes sont survenues chez des patients traités par JAYPIRCA. Au total, 118 patients (19,9 %) ont présenté des infections de grade 3 ou 4. Les infections de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapportées étaient les suivantes : pneumonie (6,9 %), pneumonie associée à la COVID-19 (4,4 %), COVID-19 (2,0 %), neutropénie fébrile (3,4 %) et sepsis (3,2 %). Les infections de grade 5 comprennent les suivantes : COVID-19 (0,8 %), pneumonie (0,2 %), pneumonie associée à la COVID-19 (1,3 %), sepsis (0,3 %) et choc septique (0,5 %). Les infections opportunistes consécutives au traitement par JAYPIRCA comprennent notamment la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et les infections fongiques. Dans le cas des patients atteints de LLC/LPL, des infections de grade 3 ou plus sont survenues chez 32 % d’entre eux, et des infections mortelles, chez 8 %.

Un traitement prophylactique, notamment l’administration de vaccins et une prophylaxie antimicrobienne, doit être envisagé chez les patients qui présentent un risque accru de contracter une infection opportuniste. Selon la gravité de l’infection et selon qu’elle s’accompagne ou non d’une neutropénie, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir 4 Posologie et administration).

Surveillance et tests de laboratoire

• Vérifier l’hémogramme conformément à la pratique clinique courante.
• Surveiller les patients pour déceler tout signe ou symptôme (p. ex., palpitations, étourdissements, syncope, douleur thoracique, dyspnée) de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et procéder à un ECG, au besoin.
• Surveiller les patients afin de déceler l’apparition de cancers cutanés.
• Surveiller les patients pour déceler tout signe de saignement.
• Surveiller les patients pour déceler tout signe d’infection.

• Surveiller la fonction hépatique avant d’instaurer le traitement et périodiquement tout au long du traitement par JAYPIRCA.

  Les patients qui présentent des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique après la prise de JAYPIRCA doivent faire l’objet d’une surveillance accrue afin de détecter toute anomalie aux épreuves de la fonction hépatique ainsi que tout signe ou symptôme clinique de toxicité hépatique.

• Surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme associé au syndrome de lyse tumorale.

Considérations péri-opératoires

Il faut prendre en compte le rapport bienfaits/risques associé au fait d’interrompre le traitement par JAYPIRCA pendant 3 à 5 jours avant et après l’intervention chirurgicale, selon la nature de celle-ci et le risque d’hémorragie.

Santé reproductive

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur les effets de JAYPIRCA sur la fertilité chez l’humain. Lors des études menées chez l’animal, le pirtobrutinib n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité, la reproduction ou l’issue de la gestation chez les rats mâles ou femelles à des expositions < 1 fois et 2,7 fois supérieures, respectivement, au degré d’exposition chez l’humain à la dose recommandée (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Contraception

Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception des plus efficaces pendant le traitement et pendant au moins 5 semaines après la prise de la dernière dose de JAYPIRCA. Par ailleurs, on doit conseiller aux hommes d’avoir recours à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par JAYPIRCA et au cours des 3 mois suivant la prise de la dernière dose.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Chez l’humain, l’emploi de JAYPIRCA durant la grossesse n’a pas encore fait l’objet d’études cliniques adéquates et bien contrôlées. JAYPIRCA, d’après les résultats d’études menées chez l’animal, peut causer du tort au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction menées chez des animaux, l’administration de pirtobrutinib à des rates gravides pendant l’organogenèse a entraîné une diminution du poids fœtal, une mortalité embryofœtale et des malformations fœtales. Les anomalies chez l’embryon ou le fœtus en développement sont survenues à des expositions maternelles correspondant à environ 3 fois l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 200 mg (voir 16 Toxicologie non clinique). JAYPIRCA ne doit pas être utilisé durant la grossesse, et les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant de commencer le traitement. Les patientes qui deviennent enceintes durant le traitement par JAYPIRCA doivent être informées des risques auxquels le fœtus pourrait être exposé.

7.1.2 Allaitement

On ne dispose pas de données chez l’humain permettant d’évaluer l’incidence de JAYPIRCA sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par JAYPIRCA et pendant une semaine suivant la prise de la dernière dose.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Aucune différence globale quant à l’efficacité du traitement n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Parmi les patients de la population regroupée évaluée pour l’innocuité qui étaient atteints d’hémopathies malignes, 401 (68 %) étaient âgés de 65 ans et plus. Les patients de 65 ans et plus ont présenté des taux plus élevés d’effets indésirables de grade 3 et supérieur et d’effets indésirables graves par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir 14 Essais cliniques).

7.1.5 Intolérance au lactose

Les patients atteints de troubles héréditaires rares, comme une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne devraient pas prendre ce médicament.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Aperçu

L’innocuité de JAYPIRCA a été évaluée dans le cadre d’études de développement clinique ainsi qu’après la commercialisation.

Les données figurant à la section « Mises en garde et précautions » reflètent l’exposition à JAYPIRCA en monothérapie, administré à raison de 200 mg une fois par jour chez 593 patients atteints d’hémopathies malignes dans le cadre de l’étude LOXO-BTK-18001 (BRUIN), dont la date limite de collecte des données était le 8 février 2023. La durée médiane de l’exposition chez ces 593 patients a été de 10 mois; 62 % des sujets ont été exposés au médicament pendant au moins 6 mois et 45 %, pendant une période minimale d’un an. Des effets indésirables graves sont survenus chez 264 patients (44,5 %). Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies ayant été relevées dans les épreuves de laboratoire, chez les patients ayant reçu 200 mg de JAYPIRCA sans augmentation de la dose étaient les suivants : diminution du nombre de neutrophiles (46 %), diminution du taux d’hémoglobine (39 %), fatigue (32 %), diminution du nombre de lymphocytes (31 %), douleur musculosquelettique (30 %), diminution du nombre de plaquettes (29 %), diarrhée (24 %), COVID-19 (22 %), ecchymoses (21 %) et toux (20 %). Des effets indésirables ayant entraîné des interruptions de traitement sont survenus chez 242 patients (40,8 %), et une réduction de la dose a été observée chez 31 patients (5,2 %). L’abandon du traitement par JAYPIRCA en raison des effets indésirables a été rapporté par 55 patients (9,3 %).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Étude BRUIN

L’innocuité de JAYPIRCA a été évaluée dans le cadre d’une étude internationale de phase 1/2, ouverte, à groupe unique et à cohortes multiples (BRUIN) portant sur JAYPIRCA administré en monothérapie à des patients atteints de LCM qui avaient déjà reçu au moins deux traitements

à action générale, y compris un inhibiteur de la BTK (voir 14 Essais cliniques). Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une numération plaquettaire d’au moins 50 x 10⁹/L, une numération absolue des neutrophiles (NAN) d’au moins 0,75 x 10⁹/L, un taux de transaminases hépatiques d’au plus 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et un indice fonctionnel de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 2. L’étude excluait les patients présentant une atteinte évolutive du système nerveux central (SNC) par le lymphome, une maladie cardiovasculaire grave, une hémorragie majeure ou une arythmie de grade ≥ 3 lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK, un allongement de l’intervalle QTc ou dont l’état commandait la prise d’un inhibiteur ou d’un inducteur puissant du CYP3A ou d’un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp).

Les patients ont reçu JAYPIRCA par voie orale, à raison de 200 mg une fois par jour jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable (n = 74). La durée médiane du traitement était de 5,3 mois (intervalle de 0,3 à 26,9 mois). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 8). L’âge médian était de 71 ans (intervalle de 46 à 87 ans) et 82,4 % des patients étaient des hommes.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 39,2 % des patients ayant reçu JAYPIRCA. Les effets indésirables graves survenus chez au moins 2 % des patients étaient la pneumonie (14,9 %), la COVID-19 (6,8 %), la douleur musculosquelettique (4,1 %), la leucocytose (2,7 %), l’arythmie ventriculaire (2,7 %) et le sepsis (2,7 %). Des effets indésirables mortels sont survenus dans les 28 jours suivant la dernière dose de JAYPIRCA chez 9,5 % des patients, le plus souvent en raison d’infections (4,1 %).

Des effets indésirables ont mené à une réduction de la dose dans 5,4 % des cas, à une interruption du traitement dans 32,4 % des cas et à un arrêt définitif du traitement par JAYPIRCA dans 13,5 % des cas. L’effet indésirable qui a entraîné l’abandon définitif du traitement par JAYPIRCA chez > 1 patient était la pneumonie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %), à l’exclusion des termes de laboratoire privilégiés, étaient la fatigue, la douleur musculosquelettique, la diarrhée, les ecchymoses, la constipation, la dyspnée, la neuropathie périphérique, l’éruption cutanée, l’œdème, la pneumonie et la toux.

Le Tableau 3 présente certains des effets indésirables observés dans le cadre de l’étude BRUIN.

Tableau 3 : Effets indésirables signalés chez ≥ 10 % des patients atteints de LCM qui ont reçu JAYPIRCA

^a Chaque terme répertorié englobe d’autres termes apparentés.

^b Comprend 1 décès attribuable à la pneumonie associée à la COVID-19.

^c Comprend les termes privilégiés suivants : atteinte de la mémoire, démence et diminution du niveau de conscience.

^d Comprend les termes privilégiés suivants : hémorragie, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale.

Date limite de collecte des données : 31 janvier 2022.

Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL)

Étude BRUIN

L’innocuité de JAYPIRCA a été évaluée dans le cadre d’une étude internationale de phase 1/2, ouverte, à groupe unique et à cohortes multiples (BRUIN) portant sur JAYPIRCA administré en monothérapie à 110 patients atteints de LLC/LPL qui avaient déjà reçu au moins deux traitements, à savoir un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2 (voir 14 Essais cliniques). Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une numération plaquettaire d’au moins 50 x 10⁹/L, une numération absolue des neutrophiles (NAN) d’au moins 0,75 x 10⁹/L, un taux de transaminases hépatiques d’au plus 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et un indice fonctionnel de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 2. L’étude excluait les patients présentant une atteinte évolutive du SNC par le lymphome, une maladie cardiovasculaire grave, une hémorragie majeure, une arythmie symptomatique ou non maîtrisée, un allongement de l’intervalle QTc ou dont l’état commandait la prise d’un inhibiteur ou d’un inducteur puissant du CYP3A ou d’un inhibiteur puissant de la P-gp.

Les patients ont reçu JAYPIRCA à raison de 200 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable (N = 110); la durée médiane du traitement a été de 15,26 mois, 60 % des patients ayant suivi le traitement pendant au moins un an et 14 %, pendant au moins 2 ans. L’âge médian était de 68 ans (intervalle : de 41 à 88 ans) et 67 % des patients étaient des hommes. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 5 (intervalle de 1 à 11).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 56 % des patients ayant reçu JAYPIRCA. Les effets indésirables graves survenus chez au moins 5 % des patients étaient la pneumonie (18 %), la COVID-19 (9 %), le sepsis (7 %) et la neutropénie fébrile (7 %). Des effets indésirables mortels sont survenus dans les 28 jours suivant la dernière dose de JAYPIRCA chez 11 % des patients, le plus souvent en raison d’infections (10 %), y compris le sepsis (5 %) et la COVID-19 (2,7 %).

Des effets indésirables ont mené à une réduction de la dose dans 3,6 % des cas, à une interruption du traitement dans 42 % des cas et à un arrêt définitif du traitement par JAYPIRCA dans 9 % des cas. La neutropénie est l’un des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose de JAYPIRCA chez > 1 % des patients. Les effets indésirables qui ont mené à une interruption du traitement par JAYPIRCA chez > 5 % des patients comprenaient la pneumonie, la neutropénie, la neutropénie fébrile et la COVID-19. Les effets indésirables qui ont entraîné l’abandon définitif du traitement par JAYPIRCA chez > 1 % des patients comprenaient les seconds cancers primitifs, la COVID-19 et le sepsis.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %), à l’exclusion des termes de laboratoire privilégiés, étaient la fatigue, les ecchymoses, la toux, la douleur musculosquelettique, la COVID-19, la diarrhée, la pneumonie, les douleurs abdominales, la dyspnée, l’hémorragie, l’œdème, les nausées, la pyrexie et les céphalées.

Le Tableau 4 présente certains des effets indésirables observés chez des patients atteints de LLC/LPL ayant pris part à l’étude BRUIN.

Tableau 4 : Effets indésirables signalés chez ≥ 10 % des patients atteints de LLC/LPL qui ont reçu JAYPIRCA

^a Chaque terme répertorié englobe d’autres termes apparentés.

^b Comprend la pneumonie associée à la COVID-19. Inclut 1 décès attribuable à la COVID-19 et 2 décès attribuables à la pneumonie associée à la COVID-19.

^c Comprend la pneumonie associée à la COVID-19. Inclut 2 décès attribuables à la pneumonie associée

à la COVID-19 et 1 décès attribuable à la pneumonie.

^d Comprend les termes privilégiés suivants : hémorragie, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale.

^e Comprend les termes privilégiés suivants : atteinte de la mémoire, état confusionnel, encéphalopathie et changements de l’état mental.

^f Comprend les termes privilégiés suivants : seconds cancers primitifs et cancers de la peau non mélaniques.

Inclut 1 décès attribuable au mélanome malin métastatique.

^g Comprend les termes privilégiés suivants : insuffisance rénale, néphropathie chronique, atteinte rénale aiguë.

^h Comprend les termes privilégiés suivants : tachycardie supraventriculaire, tachycardie sinusale, fibrillation auriculaire.

Date limite de collecte des données : 8 février 2023.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables pertinents sur le plan clinique (tous grades confondus) survenus chez moins de 10 % et chez au moins 1 % des patients (fréquence globale) comprenaient les suivants :

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphocytose (terme général)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : céphalées

Infections et infestations : infection des voies urinaires

Affections vasculaires : hématome

Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL)

Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphocytose (terme général)

Infections et infestations : infection des voies urinaires

Affections vasculaires : hématome

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le Error! Reference source not found. résume les anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire observées chez les patients de l’étude BRUIN.

Tableau 5 : Aggravation de certains* résultats d’analyses de laboratoire par rapport aux valeurs initiales chez au moins 10 % des patients atteints de LCM qui ont reçu JAYPIRCA

^a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 72 à 73 en fonction du nombre de patients pour lesquels on disposait d’une valeur initiale et d’au moins une valeur après le traitement. Date limite de collecte des données : 31 janvier 2022.

* Les anomalies observées dans les résultats d’analyses de laboratoire qui étaient pertinentes sur le plan clinique ont été prises en compte. On n’a toutefois pas tenu compte des paramètres témoignant de l’état de santé général, tels que l’état nutritionnel et le degré d’hydratation ou la fonction rénale liée à l’âge, couramment observés chez les patients âgés.

Lymphocytose : À l’instauration du traitement par JAYPIRCA, une augmentation temporaire du nombre de lymphocytes (définie comme une hausse d’au moins 50 % du nombre absolu de lymphocytes par rapport au début de l’étude et une valeur postérieure au début de l’étude d’au moins 5 000/µL) a été observée chez 24,7 % des patients atteints de LCM ayant pris part à l’étude BRUIN. Le temps médian écoulé avant la survenue de la lymphocytose était de 1,1 semaine.

Le Tableau 6 résume les anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire observées chez les patients atteints de LLC/LPL de l’étude BRUIN.

Tableau 6 : Aggravation de certains* résultats d’analyses de laboratoire par rapport aux valeurs initiales chez au moins 10 % des patients atteints de LLC/LPL qui ont reçu JAYPIRCA

^a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 83 à 108 en fonction du nombre de patients pour lesquels on disposait d’une valeur initiale et d’au moins une valeur après le traitement. Date limite de collecte des données : 8 février 2023.

* Les anomalies observées dans les résultats d’analyses de laboratoire qui étaient pertinentes sur le plan clinique ont été prises en compte. On n’a toutefois pas tenu compte des paramètres témoignant de l’état de santé général, tels que l’état nutritionnel et le degré d’hydratation ou la fonction rénale liée à l’âge, couramment observés chez les patients âgés.

Lymphocytose : À l’instauration du traitement par JAYPIRCA, une augmentation temporaire du nombre de lymphocytes (définie comme une hausse d’au moins 50 % du nombre absolu de lymphocytes par rapport au début de l’étude et une valeur postérieure au début de l’étude d’au moins 5 000/µL) a été observée chez 64 % des patients atteints de LLC/LPL ayant pris part à l’étude BRUIN. Le temps médian écoulé avant la survenue de la lymphocytose était de 1,1 semaine.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pirtobrutinib est un substrat du CYP3A et un inhibiteur faible du CYP3A4.

L’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’un inhibiteur puissant du CYP3A a entraîné une augmentation de l’exposition générale au pirtobrutinib (voir Tableau 7), ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables liés à JAYPIRCA. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A ne peut être évitée, envisager de réduire la dose de JAYPIRCA (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

L’utilisation concomitante de JAYPIRCA et d’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A a entraîné une diminution de l’exposition générale au pirtobrutinib (voir Tableau 7). Si l’utilisation concomitante d’un inducteur du CYP3A ne peut être évitée, envisager d’augmenter la dose de JAYPIRCA (voir Tableau 7) [voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique].

Le pirtobrutinib est un inhibiteur de la P-gp, un inhibiteur modéré du CYP2C8 et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, de l’anglais Breast Cancer Resistance Protein), et un inhibiteur faible du CYP2C19 et du CYP3A. L’utilisation concomitante de JAYPIRCA avec des substrats sensibles de la P-gp, du CYP2C8, de la BCRP, du CYP2C19 ou du CYP3A a eu pour effet d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir Tableau 8), ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables liés à ces substrats dans le cas de médicaments sensibles à des variations minimes de concentration.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les effets d’autres médicaments sur JAYPIRCA sont présentés au Tableau 7 et les effets de JAYPIRCA sur d’autres médicaments, au Tableau 8. Les médicaments énumérés dans ces tableaux le sont sur la base d’études cliniques ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves. Bien qu’elles ne soient pas exhaustives, ces données tabulées sont représentatives des interactions médicamenteuses potentielles avec JAYPIRCA.

Tableau 7 : Effets d’autres médicaments sur JAYPIRCA

Légende : EC : essai clinique; P : interaction prévue

Tableau 8 : Effets de JAYPIRCA sur d’autres médicaments

Légende : EC : essai clinique

Études in vitro

Isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) : Chez l’humain, le pirtobrutinib inhibe les isoformes CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A, et il inhibe de manière minimale les isoformes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 et CYP2D6 dans les microsomes hépatiques, en plus d’induire les isoformes CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 et CYP2C19 dans les hépatocytes.

Transporteurs de médicament : Le pirtobrutinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais il n’est pas un substrat des transporteurs hépatiques, tels que les polypeptides de transport d’anions organiques (OATP, de l’anglais organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3, le transporteur de cations organiques (OCT, de l’anglais organic cationic transporter) OCT1 ou la BSEP (de l’anglais bile pump export pump ou pompe d’exportation des sels biliaires). D’après des études in vitro, le pirtobrutinib inhibe la P-gp et la BCRP, sans toutefois inhiber les transporteurs d’anions organiques (OAT, de l’anglais organic anionic transporter) OAT1 et OAT3, l’OCT1 et l’OCT2, l’OATP1B1 et l’OATP1B3, ainsi que les protéines d’extrusion de multimédicaments et toxines (MATE, de l’anglais multidrug and toxic extrusion protein) MATE1 et MATE2-K.

9.5 Interactions médicament-aliment

Chez des participants en bonne santé, un repas riche en matières grasses et en calories a fait chuter la C_max du pirtobrutinib de 23 % en plus de prolonger le T_max (temps pour atteindre la concentration maximale) d’une heure. Aucun effet sur l’ASC du pirtobrutinib n’a été observé. Ces changements ne sont pas considérés comme étant cliniquement significatifs (voir 10 Pharmacologie clinique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Il faut éviter l’utilisation concomitante de millepertuis, cette plante étant un inducteur puissant du CYP3A (voir Tableau 7).

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune incidence de JAYPIRCA sur les tests de laboratoire n’a été observée.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le pirtobrutinib est une petite molécule non covalente et sélective, qui inhibe la BTK. La BTK est une protéine de signalisation des voies du récepteur antigénique des cellules B (BCR, de l’anglais B-cell antigen receptor) et du récepteur des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation induite par la BTK entraîne l’activation des voies nécessaires à la prolifération, au transport, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage ainsi qu’à la BTK porteuse de mutations C481, ce qui entraîne une inhibition de l’activité kinase de la BTK. Dans le cadre d’études non cliniques, le pirtobrutinib a inhibé l’expression de l’antigène CD69 des lymphocytes B médiés par la BTK et la prolifération des lymphocytes B malins. Le pirtobrutinib a eu une activité antitumorale liée à la dose administrée dans des modèles murins de xénogreffes tumorales exprimant la BTK de type sauvage ainsi que la BTK porteuse de la mutation C481S.

10.2 Pharmacodynamie

À la dose recommandée de 200 mg une fois par jour, les concentrations minimales de pirtobrutinib ont dépassé les valeurs de la concentration inhibitrice 96 % (CI₉₆) de la BTK. L’occupation des récepteurs de la BTK est maintenue tout au long de l’intervalle posologique, indépendamment du taux intrinsèque de renouvellement de BTK.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet d’une dose unique de 900 mg de pirtobrutinib sur l’intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué chez 30 participants sains dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo et par comparateur actif. Une dose suprathérapeutique de 900 mg a entraîné une C_max équivalant à environ 2 fois plus que la C_max atteinte à l’état d’équilibre à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour. Le pirtobrutinib n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la variation de l’intervalle QTc pour la fréquence cardiaque en utilisant l’intervalle de la formule de Fridericia (QTcF) [c.-à-d. > 10 ms] et aucun lien n’a été établi entre l’exposition au pirtobrutinib et la variation de l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été étudiée chez des participants sains et chez des patients atteints d’un cancer. L’exposition au pirtobrutinib (ASC et C_max) s’est accrue proportionnellement suivant l’administration de doses uniquotidiennes allant de 25 mg à 300 mg (0,125 à 1,5 fois la dose recommandée), jusqu’à des doses uniques de 800 mg. Après l’administration de 200 mg une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint en 5 jours, et chez les patients atteints de cancer, le rapport d’accumulation moyen (coefficient de variation en pourcentage [CV en %]) était de 1,63 (26,7 %) d’après l’ASC.

Tableau 9 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du pirtobrutinib chez des patients ayant reçu 200 mg une fois par jour

* Médiane (min.-max.)

Absorption

La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85,5 % (intervalle de 75,9 % à 90,9 %) chez les participants en bonne santé. Le pirtobrutinib est rapidement absorbé après l’administration d’une dose orale, le T_max médian (intervalle) étant d’environ 2 heures (0,833 à 4,15 heures).

Effet des aliments

Chez des participants sains, un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories a fait chuter la C_max du pirtobrutinib de 23 % et a prolongé le T_max d’une heure. Aucun effet sur l’ASC du pirtobrutinib n’a été observé. Ces changements ne sont pas considérés comme étant cliniquement significatifs.

Distribution :

Après l’administration par voie orale, le volume de distribution apparent central (Vc/F) moyen du pirtobrutinib est de 34,1 L chez les patients atteints d’un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % et s’est révélée indépendante de la concentration de 0,5 à 50 μM. Dans le plasma de participants sains et de participants présentant une insuffisance rénale sévère, la liaison aux protéines était de 96 %. Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques du pirtobrutinib est de 0,79.

Métabolisme :

Le pirtobrutinib est métabolisé par le CYP3A4, l’UGT1A8 et l’UGT1A9

Élimination :

Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance du pirtobrutinib. Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué à des participants en bonne santé, 37 % de la dose ont été retrouvés dans les selles (18 % sous forme inchangée) et 57 % dans l’urine (10 % sous forme inchangée).

Populations et états pathologiques particuliers

D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle menée auprès de patients atteints d’un cancer, l’âge (intervalle : 22 à 95 ans), le sexe (444 hommes et 224 femmes), la race (blanche, 84 %; asiatique, 7 %) et le poids corporel (intervalle : 35,7 à 152 kg) n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au pirtobrutinib. On ignore si d’autres races ont un effet sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib.

• Enfants et adolescents : Aucune étude pharmacocinétique portant sur le pirtobrutinib n’a été réalisée chez des patients de moins de 18 ans.

• Insuffisance hépatique : Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib, quel que soit le degré d’insuffisance hépatique (classe A, B ou C de Child-Pugh ou tout taux de bilirubine totale et tout taux d’AST), n’a été observée. D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle menée auprès de patients atteints d’un cancer, aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans la clairance apparente du pirtobrutinib entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 116), selon les critères du NCI (National Cancer Institute), et ceux présentant une fonction hépatique normale (n = 531).

  Dans une étude consacrée à l’insuffisance hépatique menée chez des participants par ailleurs en bonne santé, aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les valeurs des paramètres pharmacocinétique de l’exposition au pirtobrutinib (totale [ASC et C_max] et non liée [ASC et C_max de la fraction libre du pirtobrutinib]) entre les participants présentant un quelconque degré d’insuffisance hépatique (classe A, B ou C de Child-Pugh) et ceux dont la fonction hépatique était normale.

• Insuffisance rénale : D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique populationnelle menée auprès de patients atteints d’un cancer, aucune différence d’importance clinique n’a été observée entre 287 patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe entre 60 et 89 mL/min, 132 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 59 mL/min) et 208 patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min). Dans une étude de pharmacologie clinique consacrée à l’administration d’une dose unique de 200 mg par voie orale chez des volontaires par ailleurs en bonne santé, l’ASC moyenne du pirtobrutinib sous forme non liée a augmenté de 68 % chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 mL/min) par rapport à ceux dont la fonction rénale était normale. La pharmacocinétique du pirtobrutinib n’a pas été étudiée chez les patients sous dialyse.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservez les comprimés JAYPIRCA à la température ambiante (de 15 °C à 30 °C).

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Sans objet.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom propre/nom commun : pirtobrutinib

Nom chimique : 5-amino-3-{4-[(5-fluoro-2-méthoxybenzamido)méthyl]phényl}-1-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]-1H-pyrazole-4-carboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₁F₄N₅O₃; 479,44 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le pirtobrutinib est un solide blanc à quasi blanc tirant sur le jaune ou le brun. Le pirtobrutinib est presque insoluble ou insoluble dans l’eau, à un pH allant de 1 et 7.

Mise au rebut : Tout produit médicinal inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

14 Essais cliniques

14.1 Essais cliniques par indication

Lymphome à cellules du manteau

JAYPIRCA (pirtobrutinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux traitements à action générale, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Tableau 10 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le LCM

L’efficacité de JAYPIRCA a été évaluée dans le cadre d’une étude internationale multicentrique ouverte, à groupe unique et à cohortes multiples (BRUIN) portant sur JAYPIRCA administré en monothérapie à des adultes atteints d’un LCM. Au total, 725 patients ont été recrutés dans le cadre de l’étude BRUIN; 74 de ces participants étaient atteints d’un LCM, ils ont reçu une dose initiale de JAYPIRCA à raison de 200 mg par voie orale une fois par jour et avaient déjà été traités par un inhibiteur de la BTK. Le traitement a été poursuivi jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Parmi les caractéristiques initiales des participants à l’étude, on comptait les suivantes : l’âge médian de 71,0 ans (intervalle de 46 à 87 ans); 82,4 % étaient des hommes; 82,4 % étaient de race blanche, 8,1 % étaient d’origine asiatique, 1,4 % étaient de race noire ou afro-américaine et 8,1 % étaient d’autres races; l’indice fonctionnel selon l’ECOG était de 0 ou de 1 (98,6 %). Le score MIPI (de l’anglais Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) simplifié était faible, intermédiaire et élevé chez 17,6 %, 60,8 % et 21,6 % des patients, respectivement. Les patients avaient déjà reçu un nombre médian de 3 traitements (intervalle : de 1 à 8); 91,9 % d’entre eux ayant déjà reçu au moins 2 traitements, y compris un inhibiteur de la BTK. Tous les patients avaient reçu précédemment un traitement par un inhibiteur de la BTK, 94,6 % un traitement anti-CD20, 85,1 % une chimiothérapie, 21,6 % une greffe de cellules souches, 23 % un immunomodulateur, 14,9 % un inhibiteur du gène BCL-2, 5,4 % un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T, de l’anglais chimeric antigen receptor T cells) et 4,1 % un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Au total, 83,8 % des patients ont abandonné un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK en raison de l’évolution de la maladie, 12,2 % pour cause d’effets toxiques et 4,1 % pour d’autres raisons. Au début de l’étude, 31,1 % des patients présentaient une tumeur dont le diamètre le plus long était ≥ 5 cm, 41,9 % présentaient une atteinte extraganglionnaire, 51,4 % présentaient une atteinte médullaire, 75,7 % avaient une maladie de stade IV selon la classification d’Ann Arbor, 78,4 % présentaient une histologie classique ou leucémique, des formes pléomorphes ou blastoïdes ayant été identifiées dans 12,2 % et 9,5 % des cas de LCM, respectivement.

L’efficacité de JAYPIRCA a été évaluée à l’aide des critères de 2014 de Lugano pour le lymphome malin par un comité d’examen indépendant (CEI). Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse global (TRG). Les données sur l’efficacité sont présentées au Tableau 11. Chez les 27 répondants pour qui des données ont été censurées, la durée de la réponse (DR) estimée par la méthode de Kaplan-Meier était de 76,2 % (IC à 95 % : 58,9 à 86,9) à 6 mois et de 54 % (IC à 95 % : 33,2 à 70,9) après une période minimale de 18 mois.

Tableau 11 : Résultats de l’évaluation de l’efficacité effectuée par un CEI chez des patients atteints d’un LCM^a ayant déjà été traités par un inhibiteur de la BTK Paramètre d’évaluation Étude BRUIN

(N = 74)

Taux de réponse global (%) 56,8

IC à 95 % (%) 44,7 à 68,2

RC (%) 18,9

RP (%) 37,8

Durée de la réponse^a

DR médiane (IC à 95 %), en mois 21,6 (6,9 à NE)

CEI : comité d’examen indépendant; IC : intervalle de confiance; NE : non évaluable; RC : réponse complète; RP : réponse partielle.

^a Selon les estimations effectuées par la méthode de Kaplan-Meier. Le suivi était d’une durée médiane estimative de 7,85 mois (intervalle : de 5,6 à 20,3 mois).

^b Le diagnostic de LCM avait été confirmé à partir d’un rapport de pathologie réalisé dans une clinique de la région du patient lors de la sélection. Les patients ne présentaient aucune atteinte évolutive connue du SNC, ils avaient déjà reçu un schéma incluant un inhibiteur de la BTK, présentaient au moins un foyer tumoral pouvant, selon le chercheur, être évalué par radiographie (présence d’un ganglion lymphatique > 1,5 cm en son diamètre le plus long ou d’une lésion extranodale > 1,0 cm en son diamètre le plus long), et avaient reçu une ou plusieurs doses de JAYPIRCA.

Date limite de collecte des données : 31 janvier 2022.

Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes

JAYPIRCA (pirtobrutinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique ou d’un lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL) ayant déjà reçu au moins deux traitements, y compris un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2.

Tableau 12 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la LLC/le LPL

L’efficacité de JAYPIRCA chez des patients atteints de LLC/LPL a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique ouverte de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LLC/LPL ayant déjà été traités par un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2. L’efficacité a été évaluée chez 110 patients atteints de LLC/LPL recevant JAYPIRCA et qui avaient été traités précédemment par un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2. JAYPIRCA a été administré à raison de 200 mg, une fois par jour par voie orale. Le traitement a été poursuivi jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients qui présentaient une atteinte évolutive du SNC par le lymphome ou qui avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique dans les 60 jours qui ont précédé le début de l’étude ont été exclus de cette dernière.

L’âge médian était de 68 ans (intervalle : de 41 à 88 ans); 67 % étaient des hommes; 89 % étaient de race blanche, 4,5 % étaient de race noire ou afro-américaine, 1,8 % étaient d’origine asiatique. L’indice fonctionnel selon l’ECOG était initialement de 0 ou de 1 chez 91 % des patients et la maladie était de stade III ou IV (selon la classification de Rai) dans 47 % des cas. Parmi les patients dont l’échantillon était approprié aux fins d’analyse, 41 % (37 patients sur 90) présentaient une mutation C481 du gène BTK, 54 % (43 patients sur 80) étaient porteurs d’une délétion 17p ou d’une mutation du gène TP53, 93 % (78 patients sur 84) présentaient un gène IGHV non muté et 22 % (16 patients sur 73) étaient porteurs d’une délétion 11q. Les patients avaient déjà reçu un nombre médian de 5 traitements (intervalle : 1 à 11). Les inhibiteurs de la BTK qui avaient été les plus fréquemment prescrits aux patients étaient l’ibrutinib (96 %), l’acalabrutinib (9 %) et le zanubrutinib (1,8 %). Les patients pouvaient avoir déjà reçu plus d’un inhibiteur de la BTK; 76 % des patients avaient abandonné leur plus récent traitement par un inhibiteur de la BTK dans des situations où la maladie a évolué ou est devenue réfractaire, 14 % pour cause d’effets toxiques et 10 % pour d’autres raisons.

Les principaux paramètres d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), tels qu’ils ont été déterminés par un comité d’examen indépendant (CEI) selon les critères d’évaluation de 2018 de l’iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia). Les données sur l’efficacité sont présentées au Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats de l’évaluation de l’efficacité effectuée par un CEI chez des patients atteints de LLC/LPL ayant déjà été traités par un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL-2

IC : intervalle de confiance; RP : réponse partielle.

^a Selon les estimations effectuées par la méthode de Kaplan-Meier. Le suivi était d’une durée médiane estimative de 15,7 mois.

Date limite de collecte des données : 8 février 2023.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Des études sur la toxicité de doses répétées de pirtobrutinib ont été menées pendant une période pouvant aller jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien. Des effets importants se sont manifestés tant chez le rat que chez le chien et comprenaient une diminution de la taille, du poids ou de la cellularité des organes lymphoïdes ainsi qu’une diminution du nombre de lymphocytes B et d’autres marqueurs de la fonction immunitaire, donnant lieu notamment à un déséquilibre des lymphocytes T, B et NK ainsi qu’à une diminution de la réponse thymo-dépendante chez le rat (à une exposition 0,69 fois supérieure à celle observée chez l’humain). Des lésions cornéennes, minimes ou légères, sont survenues (à une exposition 0,42 fois supérieure à celle observée chez l’humain) au cours de l’étude de 3 mois menée chez le chien; de telles lésions n’ont toutefois pas été observées au cours de l’étude de 9 mois à une exposition comparable. Une nécrose vasculaire légère ou modérée et une inflammation vasculaire/périvasculaire dans les vaisseaux pulmonaires de grand diamètre sont survenues, mais uniquement au cours de l’étude de 6 mois menée chez le rat. Ces effets étaient considérés comme étant partiellement réversibles, étant donné que la légère fibrose observée pendant la période de récupération laissait présager une résolution progressive de la lésion vasculaire. Ces effets se sont produits à des doses cliniquement pertinentes, à la dose recommandée de 200 mg (d’après l’ASC).

Cancérogénicité : Aucune étude évaluant la cancérogénicité du pirtobrutinib n’a été menée.

Génotoxicité : Le pirtobrutinib ne s’est pas révélé mutagène lors d’un test de mutation bactérienne (test d’Ames), mais il s’est révélé aneugène lors d’essais in vitro sur les micronoyaux utilisant des lymphocytes du sang périphérique humain. Le pirtobrutinib n’a eu aucun effet lors d’un test in vivo sur les micronoyaux utilisant des cellules de moelle osseuse de rat à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg (dose unique), soit une exposition environ 12 fois plus élevée (d’après la valeur de la C_max de la fraction libre du pirtobrutinib observée chez les rates) que l’exposition obtenue chez l’humain avec la dose de 200 mg.

Embryotoxicité/tératogénicité : Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat, l’administration orale de pirtobrutinib (à des doses ≥ 375 mg/kg, 2 fois par jour) à des rates gravides pendant l’organogenèse a entraîné une diminution du poids fœtal, une mortalité embryofœtale, des malformations fœtales et une altération des voies urinaires (y compris l’absence ou l’anomalie des uretères et des reins), de l’appareil reproducteur (mauvais positionnement des ovaires et malformation de l’utérus) et des os (malformation des sternèbres). Chez des rats qui reçoivent 375 mg/kg 2 fois par jour, les expositions systémiques maternelles étaient environ 3 fois supérieures à l’exposition humaine à raison de 200 mg une fois par jour d’après l’ASC.

Toxicité pour la reproduction : Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors d’études menées chez des rats mâles et femelles. Dans le cadre d’une étude menée chez des rats mâles, l’administration de doses répétées de pirtobrutinib pendant 28 jours avant l’accouplement et tout au long de la période d’accouplement de 29 jours (57 jours au total) n’a montré aucun effet significatif sur la reproduction, la survie intra-utérine, l’examen macroscopique et les paramètres spermatiques à une exposition systémique inférieure à 1 fois celle observée chez l’humain à la dose recommandée de 200 mg une fois par jour (d’après l’ASC totale). Chez les rates, l’administration de pirtobrutinib pendant 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au 6^e jour de gestation n’a eu aucun effet sur les principaux paramètres de reproduction, notamment le nombre et la durée des cycles œstraux, les intervalles précoïtaux ou les performances reproductives globales (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation). En outre, aucun effet n’a été observé sur la survie intra-utérine ou les résultats macroscopiques, à des expositions systémiques environ 2,7 fois supérieures à celles observées chez les patients recevant la dose clinique recommandée (d’après l’ASC totale).

Dans des études de toxicité à doses répétées d’une durée pouvant aller jusqu’à 6 mois menées chez le rat, le pirtobrutinib n’a eu aucun effet sur les organes reproducteurs femelles et mâles à des expositions correspondant respectivement à moins de 1 fois et à 1,8 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain, soit 200 mg. De même, dans des études menées chez le chien pendant 9 mois, aucun effet n’a été observé sur les organes reproducteurs, tant chez la femelle que chez le mâle, à des expositions inférieures à 1 fois la dose recommandée chez les patients.