Cardizem CD : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

2 CONTRE-INDICATIONS 06/2022

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ......................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ..................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ......................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................... 5

4.4 Administration ................................................................................................ 6

4.5 Dose oubliée .................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 8

7.1 Populations particulières .............................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ......................................................................................................... 11

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .............................. 12

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................ 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 15

9.1 Interactions médicamenteuses graves ......................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................. 15

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................... 15

9.4 Interactions médicament- médicament ........................................................ 15

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................. 22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................. 23

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 23

10.1 Mode d’action .............................................................................................. 23

10.2 Pharmacodynamique ................................................................................... 23

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................... 24

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT........................................................ 25

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................ 26

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 26

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 27

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................................... 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

CARDIZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) est indiqué pour :

Angine de poitrine

CARDIZEM CD est indiqué pour le traitement de l’angor chronique stable (angine de poitrine associée à l’effort) sans manifestation de vasospasme chez les patients qui restent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de dérivés nitrés organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents. CARDIZEM CD peut être essayé en association avec des bêta-bloquants chez les patients présentant un angor chronique stable et dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypertension artérielle

CARDIZEM CD est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée. L’innocuité de l’administration concomitante de CARDIZEM CD et d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans): D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de CARDIZEM CD n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans): La pharmacocinétique de chlorhydrate de diltiazem chez les personnes âgées n’a pas été établies. Les résultats préliminaires chez les personnes âgées suggèrent des doses plus petites pour ce groupe d`âges.

2 CONTRE-INDICATIONS

CARDIZEM CD est contre-indiqué:

• chez les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire en état de fonctionnement;
• chez les patients présentant un bloc AV du 2e ou du 3e degré;
• chez les patients avec une hypersensibilité connue au diltiazem ou tout autre ingrédient non-médicinaux;
• chez les patients hypotendus (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg);
• chez les patients atteints de bradycardie sévère (moins de 40 battements par minute);
• chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire;
• en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène;
• en cas d’utilisation concomitante d’ivabradine;
• en cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide peut amener à une augmentation de concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition de CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Personnes âgées (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7.1.4

  Personnes âgées).

• Insuffisance rénale (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance hépatique (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Exclure de la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.1 Femmes enceintes).

• Thérapie concomitante avec des médicaments métabolisés par le système de CYP450

  (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses et 9.4 Interactions médicament-médicament)

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Angine de poitrine

Les doses utilisées dans le traitement de l’angine de poitrine doivent être ajustées selon les besoins du patient, en commençant par une dose de 120 à 180 mg 1 fois par jour. Il se peut que certains patients répondent à des doses plus élevées pouvant atteindre 360 mg 1 fois par jour. Si un ajustement posologique est nécessaire, il doit s’effectuer sur une période de 7 à 14 jours.

On peut faire passer en toute sécurité à CARDIZEM CD en capsules les patients dont l’état est maîtrisé par le diltiazem en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments, en prescrivant la dose quotidienne équivalente la plus proche. Il faudra augmenter ou diminuer la dose par la suite si l’état du patient le justifie.

L’expérience clinique avec des doses supérieures à 360 mg est limitée. Cependant, la fréquence des effets indésirables s’accroît à mesure qu’augmente la dose; la relation dose-effet est la plus forte dans les cas de bloc AV du 1er degré, d’étourdissements et de bradycardie sinusale. Par conséquent, les doses supérieures à 360 mg ne sont pas recommandées.

Hypertension artérielle

Il faut adapter la posologie au patient, c’est-à-dire en fonction de la tolérance et de la réponse du patient à CARDIZEM CD en capsules. En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg 1 fois/jour; cependant, certains patients répondent à la dose de 120 mg 1 fois/jour. L’effet antihypertenseur maximal s’observe généralement après 2 à 4 semaines de traitement; des ajustements posologiques doivent donc être effectués en conséquence. La posologie habituelle étudiée lors des essais cliniques était de 240 à 360 mg une fois par jour.

La dose maximale est de 360 mg par jour.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de CARDIZEM CD ou des antihypertenseurs concomitants lors de leur combinaison (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) concernant l’utilisation avec des bêta-bloquants.

Personnes âgées

Le profil pharmacocinétique du diltiazem chez les patients âgés n’a pas encore été établi avec certitude. D’après les résultats préliminaires chez des patients âgés (plus de 65 ans), il pourrait être nécessaire de diminuer la dose chez les personnes de ce groupe d’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il existe peu de données sur la dose à administrer aux patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique. Si le diltiazem doit être administré à ces patients, la posologie doit être ajustée graduellement et avec soin selon la tolérance et la réponse du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.4 Administration

Les capsules de CARDIZEM CD ne doivent pas être croqués ni écrasés.

4.5 Dose oubliée

Si vous omettez une dose de ce médicament, prenez-la dès que vous le pouvez. Toutefois, s’il est presque l’heure de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et continuez simplement votre horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On a noté des cas de surdosage par le diltiazem à des doses allant de moins de 1 g à 18 g. Dans la plupart des cas à issue fatale, plusieurs médicaments avaient été ingérés en même temps.

Les effets observés après surdosage par le diltiazem comprenaient : bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension prononcée pouvant mener au collapsus, insuffisance rénale aiguë, arrêt sinusal, bloc cardiaque, trouble de conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque.

L’administration de calcium par voie intraveineuse en vue de corriger les effets pharmacologiques du surdosage de diltiazem n’est pas toujours efficace. Dans quelques cas signalés où le surdosage par des bloqueurs de canaux calciques ayant entraîné une hypotension et une bradycardie était initialement réfractaire à l’atropine, on a obtenu une meilleure réponse à l’atropine après l’administration de calcium par voie i.v. Dans certains cas, le calcium i.v. a été administré (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) pendant 5 minutes, puis de façon répétée toutes les 10 à 20 minutes au besoin. Le gluconate de calcium a également été administré en perfusion continue à raison de 2 g l’heure pendant 10 heures. Des perfusions de calcium pendant 24 heures ou plus peuvent être nécessaires. Il faut surveiller les patients en vue de détecter tout signe d’hypercalcémie.

Dans le cas d’un surdosage ou d’une réponse exagérée, on devra utiliser des mesures de soutien appropriées, accompagnées d’un lavage gastrique. D’après quelques données, la plasmaphérèse et l’hémoperfusion sur charbon activé accéléreraient l’élimination du diltiazem. On peut envisager les mesures suivantes :

• Bradycardie : Administrer de l’atropine. En l’absence d’une réponse au blocage vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence.
• Bloc AV de degré élevé : Même traitement que pour la bradycardie. Un bloc AV du 3e degré persistant doit être traité par stimulation cardiaque.
• Insuffisance cardiaque : Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

• Hypotension : Administrer des liquides et des vasopresseurs (p. ex., dopamine ou noradrénaline). Le traitement et la posologie dépendront de la gravité de la situation clinique.

  Pour obtenir les informations les plus récentes sur la prise en charge d'une surdose présumée, contactez le centre antipoison de votre région ou le numéro gratuit de Santé

  Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

CARDIZEM CD 120 mg : Une capsule opaque bleu turquoise pâle porte l’inscription cardizem CD 120 mg imprimée en bleu et renferme des billes blanches à blanc cassé.

CARDIZEM CD 180 mg : Une capsule opaque dont le bouchon est bleu et l’autre moitié est turquoise pâle porte l’inscription cardizem CD 180 mg imprimée en bleu et renferme des billes blanches à blanc cassé.

CARDIZEM CD 240 mg : Une capsule opaque bleue porte l’inscription cardizem CD 240 mg et renferme des billes blanches à blanc cassé.

CARDIZEM CD 300 mg : Une capsule opaque dont le bouchon est bleu et l’autre moitié est grise porte l’inscription cardizem CD 300 mg et renferme des billes blanches à blanc cassé.

Emballage

CARDIZEM CD est disponible en flacons de 100 et en plaquettes alvéolées en boîtes de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Conduction cardiaque

Le diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV, sans toutefois augmenter de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou un bloc AV du 2e ou du 3e degré (6 sur 1208 patients, ou 0,5 %).

Un bloc AV du premier degré a été observé chez 5,8 % des patients traités par CARDIZEM CD (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration concomitante de diltiazem et d’agents qu’on sait susceptibles d’avoir un effet sur la conduction cardiaque (notamment les bêta-bloquants, les dérivés digitaliques ou l’amiodarone) peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Avant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informés de tout traitement de diltiazem en cours. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité du cœur, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs de canaux calciques (voir 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypotension

Comme le diltiazem abaisse la résistance vasculaire périphérique, une baisse tensionnelle peut parfois entraîner une hypotension symptomatique. Chez les patients qui souffrent d’angor ou d’arythmie et qui prennent des antihypertenseurs, il faut tenir compte de l’effet hypotenseur additionnel du diltiazem.

Association avec les bêta-bloquants

L’association du diltiazem à des bêta-bloquants commande la prudence, car on a observé chez certains patients des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction AV, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche. Une étroite surveillance médicale est recommandée.

En règle générale, on ne doit pas administrer de diltiazem aux patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche s’ils reçoivent déjà des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, si le médecin estime que cette association médicamenteuse est essentielle, elle devrait être instaurée de façon graduelle, en milieu hospitalier.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement aux bêta-bloquants, et la cessation de ce dernier doit être effectuée par réduction progressive de la dose du bêta-bloquant.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde

L’instauration d’un traitement par diltiazem à libération immédiate à la dose de 240 mg par jour 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde a été associée à une augmentation des événements cardiaques chez les patients atteints d’une congestion pulmonaire, mais sans avoir d’effet global sur la mortalité. Bien qu’on n’ait pas signalé d’étude sur l’administration de CARDIZEM CD dans l’infarctus aigu du myocarde, son utilisation peut avoir des effets analogues à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.

Endocrine et métabolisme

Patients atteints de diabète

Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause de l’augmentation de la glycémie.

Gastrointestinale

Le diltiazem a un effet inhibitoire sur la motilité intestinale. Par conséquent, il devrait être utilisé avec prudence chez des patients à risque de développer des obstructions intestinales.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Lésions hépatiques aiguës

Dans de rares cas, des hausses significatives de la phosphatase alcaline, de la CPK, de la LDH, de la SGOT et de la SGPT, ainsi que des symptômes correspondant à une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces réactions ont disparu à l’arrêt du traitement. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité déclenchée par le diltiazem (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Comme avec tout médicament administré pendant une longue période, il est recommandé de vérifier régulièrement les paramètres de laboratoire.

Insuffisance hépatique

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale ou hépatique et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Neurologique

Les bloqueurs de canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, incluant de la dépression (voir 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES) et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Peau

Les effets d’ordre dermatologique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être passagers et disparaître avec la poursuite du traitement par diltiazem. Dans certains cas, bien que peu fréquents, l’éruption cutanée a progressé pour faire place à un érythème polymorphe ou à une érythrodermie. Si la réaction cutanée persiste, il faut cesser l’administration du médicament.

Rénale

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisances rénales aiguées ont été reportés chez des patients utilisant du diltiazem à une posologie thérapeutique. Les patients courant le plus de risques semblent avoir avec une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou bien une hypotension sévère.

Insuffisance rénale

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Respiratoire

L’utilisation de diltiazem peut induire des bronchospasmes, incluant une aggravation de l’asthme, et ce spécialement chez les patients ayant une hyperactivité bronchiale préexistante. Certains cas ont été signalés après une augmentation de la dose. Les patients devraient être suivis pour les signes et symptômes de détresse respiratoire durant leur traitement avec diltiazem.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer. Chez l’animal, on a observé des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation. Dans des études effectuées avec des doses répétées, on a observé une forte incidence de malformations de la colonne vertébrale dans la progéniture de souris recevant plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale. Pour les femmes allaitantes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans la progéniture de souris recevant une dose orale unique de 50 ou de 100 mg/kg le 12e jour de la gestation, l’incidence des fentes palatines et des malformations des extrémités a été significativement plus élevée. Les malformations vertébrales étaient le plus prévalentes quand les mères avaient reçu le médicament le 9e jour. Chez les rates, une plus forte mortalité fœtale a été observée avec l’administration de 200 et de 400 mg/kg par voie orale du 9e au 14e jour de la gestation. Des études avec des doses orales uniques administrées à des rates ont donné une fréquence significative de malformations squelettiques dans la progéniture du groupe recevant 400 mg/kg le 11e jour. Chez les lapines, tous les sujets gravides recevant 70 mg/kg par voie orale du 6e au 18e jour de leur gestation ont avorté; à la dose de 35 mg/kg, on a noté une augmentation significative des malformations squelettiques dans leur progéniture.

7.1.2 Allaitement

On a signalé que le diltiazem passe dans le lait humain. D’après un cas particulier signalé avec le diltiazem par voie orale, les concentrations de diltiazem dans le lait maternel se rapprocheraient des taux sériques. Étant donné que l’innocuité du diltiazem chez les nouveau-nés n’a pas été établie, il ne faut pas administrer ce médicament aux mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans): D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de CARDIZEM CD n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans): L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) commande la prudence. La fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables le plus souvent observés sont les suivants : œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruptions cutanées et polyurie. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l’augmentation progressive de la dose (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Angine de poitrine

Des effets indésirables ont été signalés chez 21,1 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,2 % des sujets. Les effets indésirables les plus couramment signalés ont été : bloc AV du 1er degré (5,8 %), céphalées (3,0 %), étourdissements (3,0 %), asthénie (2,7 %), bradycardie (2,5 %) et angor (1,6 %).

Hypertension

Des effets indésirables ont été signalés chez 30,7 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,1 % des sujets. Les effets indésirables les plus couramment observés ont été : céphalées (8,7 %), œdème (4,0 %), bradycardie (3,7 %), étourdissements (3,4 %), anomalies à l’ECG (2,9 %), asthénie (2,6 %) et bloc AV du 1er degré (2,1 %).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Angine de poitrine

L’innocuité de CARDIZEM CD à raison de doses atteignant 360 mg par jour a été évaluée chez 365 patients atteints d’une angine de poitrine stable chronique, dans le cadre d’études cliniques ouvertes et contrôlées.

Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ont été les suivants :

Cardiovasculaire : bloc AV du 1er degré (5,8 %), bradycardie (2,5 %), angor (1,6 %), œdème périphérique (1,4 %), palpitations (1,1 %) et extrasystoles ventriculaires (0,8 %).

Système nerveux central : étourdissements (3,0 %), céphalées (3,0 %), asthénie (2,7 %), insomnie (1,1 %), nervosité (0,8 %).

Dermatologique : éruption cutanée (0,8 %).

Appareil digestif : nausées (1,4 %), diarrhée (0,5 %).

Autre : amblyopie (0,5 %).

Les effets indésirables suivants ont également été observés au cours des essais cliniques à une fréquence de moins de 0,5 % : bloc de branche, tachycardie ventriculaire, anomalies à l’ECG, extrasystoles supraventriculaires, douleurs thoraciques, syncope, hypotension orthostatique, paresthésie, tremblements, dépression, confusion mentale, impuissance, douleurs abdominales, constipation, troubles digestifs, épistaxis, raideur de la nuque, myalgie.

Hypertension artérielle

Une évaluation de l’innocuité a été effectuée dans le cadre d’études cliniques contrôlées regroupant 378 patients hypertendus traités par CARDIZEM CD à des doses atteignant 360 mg par jour.

Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ont été les suivants :

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie (1,1 %).

Cardiovasculaire : œdème périphérique (4,0 %), bradycardie (3,7 %), anomalies à l’ECG (2,9 %), bloc AV du 1er degré (2,1 %), arythmie (1,6 %), vasodilatation (bouffées vasomotrices) (1,6 %), bloc de branche (0,8 %), cardiomégalie (0,5 %), hypotension (0,5 %).

Appareil digestif : constipation (1,3 %), dyspepsie (1,3 %), diarrhée (0,6 %).

Investigations : Augmentation de l’ALT (0,8 %).

Système nerveux central et troubles psychiatriques : céphalées (8,7 %), étourdissements (3,4 %), asthénie (2,6 %), somnolence (1,3 %), nervosité (1,1 %).

Troubles rénaux et urinaires: nycturie (0.5%)

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques à une fréquence de moins de 0,5 % : souffle systolique, extrasystoles supraventriculaires, migraine, tachycardie, augmentation de l’appétit, gain pondéral, albuminurie, bilirubinémie, hyperuricémie, soif, insomnie, vertiges, nausées, prurit, éruption cutanée, hyperhidrose, polyurie, amblyopie, acouphènes et hausse des concentrations de créatine kinase, de phosphatase alcaline et de AST.

Profil d’innocuité globale du CARDIZEM

Dans des essais cliniques sur le diltiazem comprenant plus de 3300 patients, les effets indésirables le plus couramment observés ont été les suivants : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements (3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du 1er degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices (1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1,0 %).

En outre, on a signalé les manifestations indésirables suivantes à une fréquence inférieure à 1 % :

Cardiovasculaires : angor, anomalies à l’ECG, arythmie, bloc AV (du 2e ou 3e degré), bloc de branche, extrasystoles ventriculaires, hypotension, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, syncope, tachycardie.

Dermatologiques : pétéchies, prurit, photosensibilité, urticaire

Troubles oculaires : amblyopie, irritation des yeux

Appareil digestif : anorexie, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, gain de poids, soif, vomissements.

Troubles généraux et aspect du site d’administration: Malaise (signalé comme un effet indésirable courant), douleur ostéo-articulaire.

Investigations: élévations légères de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de la phosphatase alcaline (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) augmentation de la créatine kinase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.

Troubles du système nerveux et psychiatriques : acouphènes, amnésie, anomalie de la démarche, dépression, hallucinations, insomnie, modification de la personnalité, nervosité, paresthésie, rêves anormaux, somnolence, tremblements.

Troubles rénaux et urinaires: nycturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux: dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle: impuissance, difficultés sexuelles.

Troubles vasculaires: hypotension orthostatique.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables signalés après la mise en marché proviennent de signalements spontanés, ainsi, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue.

Désordres du sang et du système lymphatique : thrombocytopénie, anémie hémolytique, allongement du temps de saignement, leucopénie

Désordres du système nerveux et psychiatriques : changements d’humeur y compris dépression, symptômes extrapyramidaux

Désordres cardiaques : bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole)

Désordres respiratoires, thoracique et médiastinal : bronchospasmes (incluant une aggravation de l’asthme)

Désordres gastro-intestinaux : hyperplasie gingivale

Désordre du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d’un diabète existant (de type 1 ou 2)

Désordres de la peau et des tissus sous-cutanés : photosensibilité, (y compris kératose lichénoïde des parties de la peau exposée au soleil), œdème de Quincke, érythème multiforme (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliatrice (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème occasionnellement desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura

Désordres vasculaires : on a signalé un certain nombre de cas bien documentés d’éruptions cutanées généralisées, certaines étant qualifiées de vascularite leucocytoclasique

Désordres hépatobiliaires : hépatite

Désordres rénaux : insuffisance rénale aiguë

Désordres du système reproducteur ou des seins : gynécomastie

Désordre des yeux : décollement de la rétine, rétinopathie

Désordre du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs : myopathie

On a signalé des cas isolés d’angioœdème, qui peut être accompagné de difficultés respiratoires. En outre, des événements tels que l’infarctus du myocarde ont été observés, tout en étant difficiles à distinguer du tableau clinique naturel de la maladie chez ces patients. Cependant, on n’a pas encore établi une relation de cause à effet entre ces événements et le traitement par CARDIZEM.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
• En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
• En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide
• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène
• Utilisation concomitante d'anticoagulants oraux directs (ACOD), par exemple apixaban, rivaroxaban, dabigatran.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Système du cytochrome P450

Comme avec tous les médicaments, la prudence est de rigueur quand on traite des patients avec plusieurs médicaments. La biotransformation du diltiazem, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), est principalement assurée par le CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450. Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4 (modéré) et de la P-gp.

La co-administration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même voie de biotransformation, ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, peut modifier la biodisponibilité du diltiazem ou de ces agents. Quand on commence ou arrête un traitement concomitant par diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et surtout dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins thérapeutiques optimaux.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

L’alcool peut causer des effets hypotenseurs. Co-administration avec des agents hypotenseurs incluant le diltiazem peut amener aux effets additifs sur la pression sanguine et orthostasie. Patients doivent être avisés que l’alcool peut potentialiser les effets hypertenseurs du diltiazem, surtout pendant le début du traitement suivi par une augmentation du dosage. On doit faire preuve de prudence lorsque le patient se lève à partir de la position assise ou en positon allongée, il doit aviser le professionnel de la santé s’il présente : des vertiges, un léger étourdissement, syncope, orthostasie ou tachycardie.

9.4 Interactions médicament- médicament

CARDIZEM CD est contre-indiqué avec l’administration en concomitance avec mésylate de lomitapide, ceci augmenterait la concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition du CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L'administration concomitante de CARDIZEM CD et d’autres médicaments avec la même route de biotransformation, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces enzymes peuvent altérer la biodisponibilité de CARDIZEM CD. Similaire dosage pour les médicaments métabolisés, particulièrement ceux qui ont un ratio thérapeutique bas et aussi chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique, nécessite un ajustement lorsqu’on commence ou on arrête l’administration en concomitance de CARDIZEM CD pour maintenir une thérapeutique optimale sanguine.

Tableau 2 : Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Bloqueurs de canaux calciques (vérapamil, nifédipine)

Une expérience clinique limitée semble indiquer que dans certaines affections graves ne répondant pas de façon satisfaisante au vérapamil ou à la nifédipine, l’association du diltiazem avec l’un de ces produits peut s’avérer bénéfique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs de canaux calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë sévère due au vérapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par bloqueur de canaux calciques lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n'a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux essais de laboratoire n'a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Il semble que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments soit relié à son activité cellulaire spécifique, qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’entrée des ions calcium à travers les canaux lents de la membrane sans avoir d’effet significatif sur le flux transmembranaire de l’ion sodium à travers le canal rapide. Il en résulte une réduction des ions calcium libres à l’intérieur des cellules des tissus cardiovasculaires susmentionnés. Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.

10.2 Pharmacodynamique

Le diltiazem exerce son effet antihypertenseur en décubitus dorsal et en position debout. En règle générale, la fréquence cardiaque au repos est légèrement moindre. Pendant l’exercice dynamique, l’élévation de la tension artérielle diastolique est inhibée, tandis que la tension artérielle systolique maximale n’est habituellement pas modifiée. La fréquence cardiaque à l’effort maximal est ralentie.

Les études effectuées à ce jour, principalement chez des patients présentant une fonction ventriculaire normale, ont démontré l’absence d’effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression ventriculaire gauche télédiastolique.

Les taux de catécholamines plasmatiques circulantes peuvent rester les mêmes ou diminuer pendant un traitement prolongé par le diltiazem. Toutefois, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervalle PR. On a observé des cas de bloc AV du 2e ou du 3e degré (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients atteints de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (de jusqu’à 50 % dans certains cas).

10.3 Pharmacocinétique

Le diltiazem est un inhibiteur modéré du CYP3A4, et il multiplie par 3,8 l’exposition au midazolam oral, un substrat sélectif du CYP3A4. Dans une étude in vitro, le diltiazem était à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gP), un transporteur d’efflux. L’administration conjointe de diltiazem et de digoxine, un substrat de la P-gP, a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et de l’exposition au médicament d’environ 20 % et 40 %, respectivement.

On peut déceler la présence du médicament dans le plasma 30 à 60 minutes après l’administration de doses orales uniques de 30 à 120 mg de comprimés à libération immédiate de Cardizem, et la concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 4 heures après l’administration du médicament. L’accumulation du diltiazem n’est pas linéaire lorsque le Cardizem en comprimés est administré à l’état d`équilibre chez des sujets sains. En effet, l’administration d’une dose quotidienne de 240 mg (60 mg q.i.d.) a produit des concentrations plasmatiques 2,3 fois plus élevées que la prise de 120 mg par jour (30 mg q.i.d.); de la même façon, les concentrations plasmatiques étaient 1,7 fois plus élevées quand on a administré 360 mg par jour (90 mg q.i.d.) que celles obtenues avec la dose quotidienne de 240 mg.

Le diltiazem contenu dans la capsule CARDIZEM CD est absorbé à plus de 95 %. On peut déceler la présence de médicament dans le plasma 2 heures après l’administration d’une seule capsule de 360 mg, et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 à 14 heures après son administration. Quand CARDIZEM CD a été ingéré en même temps qu’un petit déjeuner riche en matières grasses, le taux d’absorption du diltiazem n’a pas été modifié, bien que l’absorption ait été retardée.

On a observé une pharmacocinétique non linéaire, comme celle observée avec les comprimés de Cardizem. Quand la dose quotidienne de capsules CARDIZEM CD passe de 120 mg à 240 mg, l’aire sous la courbe (ASC) est 2,7 fois plus élevée. Quand la dose passe de 240 mg à 360 mg, la nouvelle ASC est 1,6 fois plus élevée.

Une étude dans laquelle on a comparé des sujets dont la fonction hépatique était normale à des patients atteints de cirrhose du foie a révélé une prolongation de la demi-vie et une augmentation de 69 % de la biodisponibilité chez les patients dont la fonction hépatique était altérée. Lors de l’étude d’une dose unique administrée à des patients présentant une grave dysfonction rénale, on n’a observé aucune différence dans la demi-vie du diltiazem par rapport à celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Absorption

Le diltiazem est bien absorbé au passage dans les voies gastro-intestinales et est soumis à une forte métabolisation de premier passage, ce qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse)

Distribution

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être de l’ordre de 50 à 200 ng/mL, et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) après l’administration d’une ou plusieurs doses est d’environ 3,5 à 6 heures. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’homme ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est lié à des protéines plasmatiques.

Métabolisme

Les voies métaboliques du diltiazem comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (réalisées par le système du cytochrome P450), la désacétylation (effectuée par les estérases plasmatiques et tissulaires), ainsi que la conjugaison (sulfoconjugaison et glycuroconjugaison). Des études in vitro ont démontré que l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme intervenant dans la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère et son pouvoir vasodilatateur coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.

Élimination

Le diltiazem fait l’objet d’un métabolisme hépatique important, à la suite duquel seulement 2 à 4 % du médicament apparaît sous forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 % sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une ou de plusieurs doses est de 5 à 8 heures.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver CARDIZEM CD à la température ambiante (de 15 à 30 °C).

Protéger de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique : (+) -acétate de (diméthylamino-2 éthyle) 5 cis-(méthoxy-4 phényl) - 2 oxo-4 dihydro 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 yle-3 chlorhydrate.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₆N₂O₄S. HCl 450,98 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre ou substance cristalline blanche à saveur amère.

Solubilité : Le diltiazem est considéré facilement soluble dans l’eau, le méthanol ou le chloroforme, légèrement soluble dans l’éthanol absolu et à peine soluble dans le benzène.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données relatives aux essais cliniques ne sont pas disponibles.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Tableau 3: Toxicité aiguë

Les effets toxiques sont survenus rapidement et la toxicité s’est manifestée notamment par la réduction de l’activité spontanée, le ptosis, l’horripilation, l’ataxie, l’abaissement du tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. La nécropsie macroscopique des animaux décédés et l’examen des survivants n’ont révélé aucune anomalie.

On a évalué la tolérabilité chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. On a observé ataxie, désorientation, activité réduite, diurèse et mydriase à la dose de 25 mg/kg. À la dose de 50 mg/kg, on a aussi relevé une sédation marquée et des vomissements. À 100 mg/kg, il y a eu convulsions et l’un des deux animaux est mort. Les lapins ont reçu 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes ont été une baisse d’activité, une respiration accélérée, le ptyalisme et l’opisthotonos. L’un des deux lapins est mort à la dose de 300 mg/kg et les deux lapins du groupe 400 mg/kg sont morts.

Toxicité subaiguë

On a administré oralement à des rats des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie a augmenté chez les animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe recevant la dose la plus élevée.

Quand on a administré le médicament par voie intrapéritonéale à des rats à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, on a observé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales. La moitié des rats dans cette étude ont aussi manifesté une dégénérescence maculaire hyaloïdienne du cœur.

Des études de trente jours sur la toxicité subaiguë chez des chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales quand le diltiazem a été administré à raison de 25 mg/kg/jour par voie orale et à raison de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur les 5 ayant reçu 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Carcinogénicité

Le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour à des souris femelles pendant une période de 21 mois. En raison d’un taux de survie moins élevé, les mâles avaient été retirés de l’étude au bout de 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques liée au traitement.

Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un autre groupe a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement au bout de 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison du faible taux de survie. La prise de poids chez les femelles était plus marquée aux doses de 100 et 200 mg/kg, puis la consommation d’aliments était plus élevée chez les deux sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids hépatique chez les rats des deux sexes ayant reçu 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation reliée à la dose dans le cytoplasme hépatique des rats traités aux doses de 100 et 200 mg/kg/jour et sacrifiés au bout de 12 mois. On a observé des résultats semblables chez les animaux témoins et traités au bout de 24 mois. Les rats traités par le diltiazem n’ont présenté aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.

Le diltiazem a été administré par voie orale à des chiens pendant 12 mois, aux doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour. Une suppression du gain pondéral liée à la dose était perceptible au bout de 6 mois.

Mutagénicité

Aucun changement mutagène n’a été observé lors du test de recombinaison ni lors de deux tests d’Ames de mutagénicité inverse.

Toxicologie sur la reproduction et le développement

Table 4 : Résultats sur la souris

Table 5 : Résultats chez les rats

Table 6 : Résultats chez le lapin

Dans des études de fécondité, on a administré par voie orale à des rats femelles des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg. Dans le groupe sous 100 mg/kg, le nombre d’accouplements fructueux était moins élevé. Néanmoins, le pourcentage global de femelles gravides et le temps pré coïtal moyen étaient comparables.

Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à raison de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du 14e jour de la gestation jusqu’au 21e jour dans le postpartum. Le diltiazem a été associé à une baisse du poids initial et du taux de survie des ratons. Il y a eu dystocie à la dose de 100 mg/kg/jour. Des malformations de la rétine et de la langue ont été plus fréquentes dans la progéniture des groupes recevant 30 et 100 mg/kg/jour.

Observations in vitro

Les premières expériences ont révélé que le diltiazem est un vasodilatateur coronaire et périphérique. Les recherches subséquentes ont confirmé que l’effet relaxant du diltiazem sur les muscles lisses, ainsi que l’effet inotrope négatif, résultent de la capacité du médicament de bloquer le phénomène excitation-contraction en inhibant la conduction par les canaux calciques lents. Lors de l’examen de segments d’artère coronaire humaine isolée prélevés au moment d’une greffe cardiaque, le diltiazem ajouté au bain a produit une relaxation musculaire presque complète des segments contractés par du potassium.

Des études portant sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À des doses peu élevées (1,1 x 10^-7 M), le diltiazem a réduit la force contractile du muscle papillaire chez le cobaye sans produire d’effet manifeste sur le potentiel d’action. Cependant, aux concentrations plus élevées (1,1 x 10-5 M), on a observé une baisse de la tension contractile ainsi que de la valeur dp/dt maximale.

Lors d’études menées avec des cœurs isolés perfusés de rat, on a observé que le diltiazem (10^-6 M) réduit la contractilité sans avoir d’effet sur la durée du potentiel d’action ni sur le potentiel de membrane au repos. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que la concentration de diltiazem nécessaire pour produire la relaxation du muscle lisse et la vasodilatation est significativement inférieure à celle requise pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

Pharmacodynamie

D’après les expériences effectuées avec des modèles chien à thorax ouvert et à thorax fermé, le diltiazem accroît le débit sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. L’administration du diltiazem par voie intraveineuse (100 µg/kg) a fait augmenter de 90 % le débit sanguin coronarien, cet effet se manifestant surtout dans les grosses artères coronaires et dans les artères collatérales. On a aussi obtenu une augmentation du débit coronarien après l’administration du diltiazem dans les régions épicardiques et sous-endocardique, avec des modèles tant ischémiques que non ischémiques. On a également noté une baisse de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique liée à la dose ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction ventriculaire gauche tels que la PTDVG (pression télédiastolique ventriculaire gauche) ou la dp/dt VG. La baisse tensionnelle obtenue avec le diltiazem est due à un effet vasodilatateur direct, sans l’aide d’un blocage des récepteurs alpha-adrénergiques, d’une stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques ou d’un blocage ganglionnaire sympathiques. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives déclenchées par la noradrénaline et l’angiotensine II.

Dans les études expérimentales sur animal, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble être contrebalancé par sa capacité de réduire la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.

Pharmacocinétique

On a évalué l’effet du diltiazem sur les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne chez les rats. Les animaux ont reçu la phénytoïne seule, à raison de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale, ou conjointement avec le diltiazem à raison de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Des échantillons de plasma ont par la suite été prélevés à des intervalles réguliers. Dans cette étude, le diltiazem a entraîné une hausse significative (p < 0,05) de l’ASC (4 fois), de la Cmax (2 fois) et de la demi-vie d’élimination (t½ : de 1,1 h à 2,0 h) de la phénytoïne chez les rats.