Ceftin - Tab 250mg : monographie de produit

Indications et usage clinique

CEFTIN (céfuroxime axétil) est indiqué pour le traitement d’infections légères à modérément sévères causées par des souches sensibles des micro-organismes identifiés comme agents causals des maladies suivantes :

Infections des voies respiratoires supérieures

Pharyngite et amygdalite causées par Streptococcus pyogenes.

Otite moyenne causée par Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes

(streptocoques β-hémolytiques du groupe A), Haemophilus influenzae (souches productrices ou non de β-lactamases) ou Moraxella catarrhalis. Sinusite causée par Moraxella catarrhalis,

Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae (y compris les souches ampicillinorésistantes).

Infections des voies respiratoires inférieures

Pneumonie et bronchite causées par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (y compris les souches ampicillinorésistantes), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae ou Moraxella catarrhalis.

Infections cutanées

Infections cutanées causées par Staphylococcus aureus (méthicillinosensible), Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae.

La sensibilité au céfuroxime axétil varie selon les régions géographiques et le temps. Il convient de consulter les données de sensibilité locales lorsque c’est possible (voir MICROBIOLOGIE).

On doit effectuer les tests bactériologiques permettant d’identifier l’agent causal et sa sensibilité au céfuroxime. Une fois les résultats obtenus, le traitement antibiotique doit être modifié, au besoin.

Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de

CEFTIN et des autres agents antibactériens, CEFTIN ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan de l’épidémiologie et de la sensibilité peuvent aider au choix empirique d’un traitement.

Contre-indications

CEFTIN (céfuroxime axétil) est contre-indiqué chez tout patient qui a déjà eu une réaction d’hypersensibilité de type 1 au céfuroxime, ou à l’un de ses composants, ou à une céphalosporine.

Mises en garde

Avant d’amorcer un traitement par CEFTIN (céfuroxime axétil), on doit s’assurer que le patient n’a jamais eu de réaction d’hypersensibilité au céfuroxime, aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments. CEFTIN doit être administré avec précaution à un patient qui souffre d’allergie, surtout s’il s’agit d’une allergie médicamenteuse. Certaines données cliniques et expérimentales ont mis en évidence une réactivité croisée partielle entre les céphalosporines et les pénicillines. On doit donc être particulièrement prudent si le patient a déjà fait une réaction allergique aux pénicillines ou à d’autres bêtalactamines. En cas de réaction allergique à CEFTIN, on doit interrompre le traitement et administrer au besoin les médicaments habituels, par exemple épinéphrine, antihistaminique, corticostéroïde.

La suspension CEFTIN contient de l’aspartame, une source de phénylalanine, et doit donc être évitée chez les patients souffrant de phénylcétonurie.

Maladie associée à Clostridium difficile

On a fait état de maladie associée à Clostridium difficile par suite de l’emploi de nombreux antibactériens, y compris CEFTIN (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La gravité de la maladie associée à Clostridium difficile peut varier, allant d’une diarrhée légère à une colite fatale. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, du syndrome colectasique ou de perforation du côlon après la prise d’un antibactérien. On a signalé la maladie associée à

Clostridium difficile plus de 2 mois après l’emploi d’antibactériens.

L’antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de

Clostridium difficile. La bactérie Clostridium difficile produit les toxines A et B, responsables de l’installation de la maladie à Clostridium difficile. Cette dernière peut entraîner une morbidité importante et une mortalité et s’avérer réfractaire au traitement antibiotique.

Si le diagnostic de maladie associée à Clostridium difficile est soupçonné ou confirmé, on doit amorcer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers répondent habituellement à l’arrêt de la prise des antimicrobiens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou sévères, on doit songer à prendre en charge le patient par l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments de protéines, et par l’instauration d’une antibiothérapie par un médicament cliniquement efficace contre Clostridium difficile. On doit recourir à l’évaluation chirurgicale si elle est indiquée sur le plan clinique, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas sévères.

Anémie hémolytique

CEFTIN NE DOIT PAS ÊTRE EMPLOYÉ CHEZ LES PATIENTS AYANT DES

ANTÉCÉDENTS D’ANÉMIE HÉMOLYTIQUE ASSOCIÉE AUX CÉPHALOSPORINES, CAR

LA RÉCURRENCE DE L’HÉMOLYSE EST BEAUCOUP PLUS SÉVÈRE.

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris CEFTIN. Des cas sévères d’anémie hémolytique, y compris des décès, ont été signalés tant chez des adultes que chez des enfants. Si un patient développe une anémie pendant l’administration de CEFTIN ou dans les 2 à 3 semaines qui suivent, on doit envisager un diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines et interrompre le traitement jusqu’à ce que l’étiologie de la maladie soit établie.

Il pourrait être utile de surveiller les patients à intervalles réguliers à la recherche de signes et de symptômes d’anémie hémolytique, y compris en examinant les paramètres hématologiques ou en effectuant le dosage des anticorps induits par le médicament, dans les cas appropriés

(voir PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes au médicament

La prescription de CEFTIN en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

Précautions

Généralités

Les antibiotiques à large spectre, y compris CEFTIN (céfuroxime axétil), doivent être administrés avec prudence aux patients qui ont des antécédents de maladie gastro-intestinale, particulièrement de colite.

L’administration concomitante d’aminosides et de certaines céphalosporines s’est révélée néphrotoxique. Rien n’indique que CEFTIN en monothérapie soit toxique pour les reins, bien que des augmentations transitoires des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique aient été observées dans des études cliniques. Cependant, les effets d’un traitement concomitant par CEFTIN et un aminoside ne sont pas connus.

Des études laissent entendre que l’utilisation conjointe de diurétiques puissants, tels que le furosémide et l’acide étacrynique, augmenterait le risque de néphrotoxicité associé aux céphalosporines.

Des réactions indésirables cutanées sévères, comme l’exanthème pustuleux aigu généralisé, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, le syndrome de

Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées chez des patients traités par des bêtalactamines. Lorsque de telles réactions sont soupçonnées, il faut cesser le traitement par CEFTIN et instaurer le traitement ou prendre les mesures qui s’imposent.

L’emploi de CEFTIN, comme celui d’autres antibiotiques, peut provoquer la prolifération de

Candida. L’utilisation prolongée de CEFTIN peut également entraîner la prolifération d’autres micro-organismes résistants à cet antibiotique (p. ex., les entérocoques et Clostridium difficile), ce qui peut nécessiter l’arrêt du traitement. Il est donc essentiel de procéder à des évaluations répétées de l’état du patient. En cas de surinfection au cours du traitement, on doit prendre les mesures qui s’imposent. Si un micro-organisme devient résistant à l’antibiothérapie en cours, on doit interrompre le traitement par CEFTIN et lui substituer un autre antibiotique approprié.

Chez les patients diabétiques, le médecin doit tenir compte de la teneur en saccharose de la suspension orale CEFTIN (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Grossesse

L’innocuité de CEFTIN chez la femme enceinte n’a pas été établie. CEFTIN ne devrait être administré à une telle patiente que si les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques possibles pour la mère et le fœtus. Des études ont montré que, chez le lapin, l’administration de céfuroxime par voie parentérale modifiait le processus de calcification des os chez le fœtus et était toxique pour la mère. Dans des études de reproduction menées chez le rat et la souris, des doses orales de céfuroxime axétil correspondant à 50 à 160 fois la dose recommandée chez l’humain n’ont entraîné aucun problème de fertilité ni effet nocif chez les fœtus. Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Étant donné que les conclusions d’études réalisées chez l’animal ne peuvent pas toujours être extrapolées à l’humain, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.

Allaitement

Étant donné que le céfuroxime passe dans le lait maternel, on doit envisager de cesser temporairement l’allaitement durant un traitement par CEFTIN.

Interactions médicamenteuses

L’administration de médicaments qui réduisent l’acidité gastrique peut diminuer la biodisponibilité de CEFTIN, comparativement à celle observée à jeun, et tend à annuler le phénomène d’accroissement de l’absorption postprandiale.

Comme d’autres antibiotiques, le céfuroxime axétil peut affecter la flore intestinale, ce qui se traduit par une réabsorption plus faible de l’œstrogène et une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux (œstro-progestatifs).

Interférences avec les épreuves de laboratoire

Si le test utilisé pour déceler le glucose dans l’urine est basé sur la réduction du cuivre (liqueur de Fehling, réactif de Benedict, comprimés Clinitest), le résultat peut être faussement positif, mais il ne le sera pas si on recourt à un test enzymatique (p. ex. Clinistix, Tes-Tape). Par ailleurs, si le test est basé sur l’oxydation du ferricyanure, le résultat peut être faussement négatif. Par conséquent, pour doser le glucose sanguin chez un patient traité par CEFTIN, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique (glucose-oxydase ou hexokinase).

Le céfuroxime n’interfère pas avec le dosage de la créatinine sérique ou urinaire par la méthode au picrate alcalin.

Les agents de la classe des céphalosporines ont tendance à être absorbés à la surface des hématies et à réagir avec les anticorps dirigés contre le médicament, ce qui a pour effet de produire des résultats positifs au test de Coombs (ce qui peut influer sur les études des compatibilités sanguines) et, dans de très rares cas, une anémie hémolytique (voir MISES EN

GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES).

Capacité d’accomplir des tâches exigeant du jugement et des habiletés motrices ou cognitives

Comme ce médicament peut entraîner des étourdissements, on doit avertir les patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou font fonctionner des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés.

Tractus gastro-intestinal (chez environ 8 % des patients) : Diarrhée (5,6 %), nausées (2,4 %), vomissements (2,0 %), selles molles (1,3 %). Des cas de douleur abdominale ont été signalés.

Foie (chez 3 % des patients) : Augmentations transitoires des taux d’enzymes hépatiques [ALT,

AST et LDH].

Système nerveux central (chez 2,2 % des patients) : Céphalées et étourdissements.

Hypersensibilité (chez 1,3 % des patients) : Éruptions cutanées (0,6 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), essoufflements et rares cas de bronchospasme. Une réaction d’hypersensibilité à CEFTIN peut survenir chez des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité retardée aux pénicillines (voir MISES EN GARDE). Comme avec les autres céphalosporines, de rares cas de fièvre d’origine médicamenteuse ont été signalés.

Sang : Augmentation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, éosinophilie, baisse du taux d’hémoglobine, résultat positif au test de Coombs et, très rarement, anémie hémolytique

(voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Divers : Les effets indésirables suivants ont été associés, peu fréquemment toutefois, à l’administration de céfuroxime sodique par voie parentérale; ils peuvent donc constituer des effets indésirables du céfuroxime axétil administré par voie orale : somnolence, vaginite et augmentations transitoires des taux sériques de bilirubine, de créatinine, d’azote uréique sanguin et de la phosphatase alcaline. En outre, chez l’enfant, des cas d’érythème fessier

(1,4 %) ont été associés à la suspension CEFTIN.

EXPÉRIENCE POSTCOMMERCIALISATION AVEC LES PRODUITS CEFTIN

Outre les effets indésirables signalés dans le cadre des essais cliniques, les manifestations suivantes ont été rapportées de façon spontanée durant la pratique clinique suite à la prise des comprimés ou de la suspension orale CEFTIN. De façon générale, les données sont insuffisantes pour permettre d’évaluer la fréquence de ces manifestations ou d’établir un lien de cause à effet entre ces manifestations et le médicament.

Réactions d’hypersensibilité : Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont été signalées :

anaphylaxie, œdème de Quincke, prurit, éruptions cutanées, réaction s’apparentant à la maladie sérique, urticaire.

Tractus gastro-intestinal : Colite pseudomembraneuse (voir MISES EN GARDE).

Sang : Thrombopénie et leucopénie (parfois profonde).

Foie : De très rares cas d’ictère (surtout d’ictère cholostatique) et d’hépatite ont été signalés.

Infections et infestations : Prolifération de Candida.

Système nerveux central : Convulsions.

Peau : Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique.

Urologie : Dysfonction rénale.

Surdosage : symptômes et traitement

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

À l’exception des traitements d’appoint standard, aucun antidote spécifique n’est connu.

La dialyse peut permettre de diminuer les concentrations excessives de céfuroxime dans le sérum. Pour le traitement des réactions d’hypersensibilité, voir MISES EN GARDE.

Posologie et administration

Pour assurer une absorption optimale, CEFTIN (céfuroxime axétil) doit être administré avec de la nourriture. Lors d’études comparatives sur la biodisponibilité chez l’adulte sain, CEFTIN pour suspension orale ne s’est pas révélé bioéquivalent à CEFTIN en comprimés. L’aire sous la courbe de la suspension correspondait en moyenne à 91 % de celle du comprimé alors que la

C_max obtenue avec la suspension correspondait en moyenne à 71 % de la C_max enregistrée avec les comprimés.

La suspension CEFTIN contient de l’aspartame, une source de phénylalanine, et doit donc être évitée chez les patients souffrant de phénylcétonurie (voir MISES EN GARDE). POSOLOGIE

COMPRIMÉS CEFTIN

Adultes et enfants de 12 ans et plus

La posologie usuelle recommandée est de 250 mg, deux fois par jour. Cependant, elle peut être modifiée selon le type d’infection, comme il est indiqué ci-dessous.

TYPE D’INFECTION POSOLOGIE

Pharyngite, amygdalite, sinusite, bronchite,

infections cutanées

250 mg, 2 f.p.j.

Infections plus sévères (p. ex., pneumonie) 500 mg, 2 f.p.j.

Nourrissons et enfants de moins de 12 ans

L’emploi des comprimés CEFTIN n’est pas recommandé chez les enfants de moins de

12 ans.

CEFTIN POUR SUSPENSION ORALE

Nourrissons et enfants de 3 mois à 12 ans

Il n’existe aucune donnée sur l’usage de CEFTIN chez les nourrissons de moins de 3 mois.

Aucun essai clinique n’a été réalisé sur l’utilisation de la suspension orale CEFTIN dans le traitement des infections des voies respiratoires inférieures.

La posologie recommandée de CEFTIN pour suspension pour divers types d’infections est indiquée ci-dessous.

TYPE D’INFECTION POSOLOGIE

Otite moyenne, infections cutanées 15 mg/kg 2 f.p.j.

Dose maximale : 1 g/jour

Pharyngite, amygdalite 10 mg/kg 2 f.p.j.

Dose maximale : 500 mg/jour Pharyngite et amygdalite

Otite moyenne et infections cutanées

La durée habituelle du traitement par CEFTIN en comprimés ou par CEFTIN pour suspension orale est de 7 à 10 jours. Pour les infections à streptocoques β-hémolytiques, la thérapie doit

être poursuivie pendant au moins 10 jours.

Atteinte rénale

CEFTIN est principalement éliminé par les reins. Chez les patients présentant une détérioration marquée de la fonction rénale, il est recommandé de réduire la posologie de CEFTIN pour tenir compte du ralentissement de l’élimination (voir le tableau ci-dessous).

L’innocuité et l’efficacité de l’ajustement posologique proposé n’ont pas été établies.

Renseignements pharmaceutiques

Principe actif

Dénomination commune : céfuroxime axétil

Dénomination chimique : (RS)1-hydroxyéthyl (6R,7R)-7-[2-(2-furyl)glyoxylamido]-3-

(hydroxyméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate, 72-(Z)-(O-méthyl-oxime), 1-acétate 3-carbamate.

Formule développée :

C CONH

O

CH₃

N

O

N

S

CH₂-O-CO-NH₂

COO-CH-O-CO-CH₃

CH₃

O

Formule moléculaire : C₂₀H₂₂N₄O₁₀S

Poids moléculaire : 510,5

Description : Le céfuroxime axétil est une poudre amorphe, de couleur blanche à crème. Il est soluble dans le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le dioxan, le chloroforme, l’acétone, l’acide acétique glacial, l’acétate d’éthyle et le méthanol. Il est solubilisé en se décomposant dans de l’hydroxyde de sodium 2N; il est légèrement soluble dans l’eau, l’éther diéthylique, l’éthanol à 95 % et le toluène. Il est insoluble dans l’acide chlorhydrique 2N. Le céfuroxime axétil se décompose avant d’atteindre son point de fusion. Composition

COMPRIMÉS

Chaque comprimé CEFTIN contient les excipients suivants : benzoate de sodium, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, huile végétale hydrogénée, hydroxypropylméthylcellulose, laurylsulfate de sodium, méthylparabène, propylparabène, propylèneglycol et silice colloïdale.

Les comprimés CEFTIN, offerts en deux concentrations, contiennent 250 mg ou 500 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil).

SUSPENSION

CEFTIN pour suspension orale contient les excipients suivants : acésulfame-K, acide stéarique, aspartame, gomme de xanthane, polyvinylpyrrolidone, saccharose (environ 3 g/5 mL) et saveur de fruits.

Après reconstitution, chaque cuillerée à thé (5 mL) renferme 125 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil).

Recommandations d’entreposage

COMPRIMÉS

Conserver les comprimés entre 15 et 30 °C.

SUSPENSION

Conserver les granules entre 2 et 30 ºC. La suspension reconstituée doit absolument être conservée immédiatement au réfrigérateur entre 2 et 8 ºC et jetée après 10 jours.

Présentation

COMPRIMÉS

Les comprimés CEFTIN sont présentés en deux concentrations qui renferment 250 mg et

500 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil).

Les comprimés à 250 mg sont en forme de capsule, biconvexes, pelliculés, de couleur blanche

à blanc cassé, et portent, sur une face, l’inscription « GX ES7 ». Les comprimés à 500 mg sont en forme de capsule, biconvexes, pelliculés, de couleur blanche à blanc cassé, et portent, sur une face, l’inscription « GX EG2 ». Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées de 20.

SUSPENSION

CEFTIN pour suspension orale est présenté sous forme de granules blancs à jaune pâle, à saveur de fruits, en flacon de 70 et de 100 mL renfermant respectivement 1,75 g et 2,5 g de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil). Après reconstitution, chaque cuillerée à thé

(5 mL) renferme 125 mg de céfuroxime (sous forme de céfuroxime axétil). PHARMACIEN :

Instructions pour la reconstitution de la suspension à partir des flacons multidoses

Préparer la suspension comme suit, au moment d’exécuter l’ordonnance :

1. 1. Agitez le flacon pour rendre son contenu plus malléable et veiller à ce que tous les granules soient détachés.

Retirez le bouchon et la membrane thermocollable. Si cette dernière est endommagée ou absente, n’utilisez pas le médicament.

1. 2. Ajoutez d’un trait le volume total d’eau froide pour la reconstitution (voir le tableau ci-dessous) et refermez le flacon. Laissez le flacon en position debout pour permettre

à l’eau d’imprégner complètement les granules; cela devrait prendre environ une minute.

1. 3. RENVERSEZ le flacon conformément à l’illustration et agitez-le bien (pendant au moins 15 secondes)

jusqu’à ce que vous n’entendiez plus les granules frapper contre la paroi.

1. 4. Retournez le flacon dans la position verticale et agitez-le bien pendant au moins une minute, jusqu’à ce que tous les granules se soient mélangés avec l’eau. Cinq (5) millilitres de la suspension renferment 125 mg de céfuroxime.
2. 5. Réfrigérez immédiatement à une température de 2 à 8 °C (ne pas congeler) et laissez le flacon reposer pendant au moins une heure avant de prendre la première dose. Lorsqu’elle est gardée au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C, la suspension reconstituée peut être conservée pendant 10 jours.

NOTE : Avant emploi, AGITEZ BIEN LE FLACON jusqu’à ce que vous entendiez le liquide se déplacer à l’intérieur. Replacez bien le bouchon après chaque usage. Il est possible d’ajouter, immédiatement après le mélange et avant l’administration, la dose de la suspension reconstituée à l’une des boissons froides suivantes : lait (écrémé,

2 % ou homogénéisé), jus de fruits (pomme, orange ou raisin) ou limonade.

NOTE : Le contenu de CEFTIN ne doit PAS être reconstitué dans des BOISSONS

CHAUDES.

Microbiologie

L’activité du céfuroxime contre diverses souches sensibles des micro-organismes suivants a été démontrée tant in vitro qu’en milieu clinique (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Micro-organismes aérobies Gram positif :

Staphylococcus aureus (méthicillinosensible)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (y compris les streptocoques β-hémolytiques du groupe A)

Streptococcus agalactiae

Micro-organismes aérobies Gram négatif :

Haemophilus influenzae (y compris les souches productrices ou non de β-lactamases et les souches ampicillinorésistantes)

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Des données sur la sensibilité in vitro sont disponibles pour les micro-organismes énumérés ci-après.

Micro-organismes aérobies Gram positif :

Staphylococcus aureus (méthicillinosensible)

Espèces Staphylococcus coagulase-négatives (méthicillinosensibles)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (y compris les souches pénicillinosensibles, pénicillinorésistantes et de résistance intermédiaire à la pénicilline)

Espèces Streptococci – Streptocoques β-hémolytiques

Streptococcus pyogenes

Micro-organismes aérobies Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacteriaceae

Espèces Enterobacter

Escherichia coli

Haemophilus influenza (y compris les souches productrices ou non de β-lactamases)

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Espèces Klebsiella

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Espèces Providencia

Micro-organismes anaérobies

Espèces Bacteroides

Espèces Clostridium

Fusobacterium nucleatum/necrophorum

Peptostreptococcus micros

Épreuves de sensibilité :

Les résultats des épreuves de sensibilité, effectuées par la méthode de diffusion sur disque ou la méthode de microdilution en bouillon, doivent être interprétés d’après les critères présentés au Tableau 1, qui sont établis dans les normes M-100 S24 publiées par le Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI). Le contrôle de la qualité doit être effectué et évalué d’après les valeurs de référence présentées au Tableau 2, également publiées par le CLSI. Tableau 1 : Diffusion sur disque et concentration minimale inhibitrice (CMI) –

Seuils pour les épreuves de sensibilité au céfuroxime

Micro-organisme

Critères d’interprétation* –Diamètre de la zone en mm (disque de 30 µg)

Critères d’interprétation* –CMI en µg/mL

Sensibilité

Résistance

intermédiaire Résistance Sensibilité

Résistance

intermédiaire Résistance

Haemophilus

influenzae ≥ 20 17 à 19 ≤ 16 ≤ 4 8 ≥ 16

Enterobacteriaceae ≥ 23 15 à 22 ≤ 14 ≤ 4 8 à 16 ≥ 32

Espèces

Staphylococcus Note 1 Note 1

Streptococcus

pneumoniae - - - ≤ 1 2 ≥ 4

Streptococcus

pyogenes Note 2 Note 2

* Critères d’interprétation tirés des normes M100-S24 du CLSI

¹ Les souches de S. aureus et staphylocoques coagulase-négatifs qui sont résistants à l’oxacilline sont considérés comme étant résistants au céfuroxime.

² Les souches de S. pyogenes qui sont sensibles à la pénicilline peuvent être considérées comme étant sensibles au céfuroxime.

Tableau 2 : Diffusion sur disque et CMI – Valeurs de référence du contrôle de la qualité pour les épreuves de sensibilité au céfuroxime

Souche – Contrôle de la qualité

Diffusion sur

disque* (mm) CMI* (µg/mL)

Escherichia coli ATCC 25922 de 20 à 26 de 2 à 8

Haemophilus influenzae 49766 de 28 à 36 de 0,25 à 1

Staphylococcus aureus ATCC 25923 de 27 à 35 -

Staphylococcus aureus ATCC 29213 - de 0,5 à 2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 - de 0,25 à 1

* Diffusion sur disque et CMI : valeurs de référence du contrôle de la qualité tirées des normes M100-S24 publiées par le CLSI

Pharmacologie

Pharmacologie humaine

La biodisponibilité des comprimés de céfuroxime a fait l’objet d’un essai croisé à six permutations mené auprès de 12 adultes volontaires de sexe masculin qui ont reçu une seule dose de céfuroxime sodique par voie intraveineuse et cinq doses de céfuroxime axétil par voie orale. Des échantillons de sang ont été prélevés à intervalles déterminés pendant une période de 12 heures et les urines ont été recueillies durant les 24 heures qui ont suivi chaque prise.

Les résultats de cette étude sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 : Pharmacocinétique du céfuroxime axétil administré sous forme de comprimés

CEFTIN chez des adultes

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques obtenues chez 12 volontaires qui ont reçu une seule dose de céfuroxime par voie i.v. et 5 doses de céfuroxime axétil par voie orale.

L’augmentation de la dose de céfuroxime s’est accompagnée d’une augmentation proportionnelle de la concentration sérique de pointe et de l’aire sous la courbe (ASC).

La biodisponibilité semble être indépendante de la dose, mais elle augmente en présence de nourriture. La biodisponibilité absolue des comprimés CEFTIN (dose de 500 mg) est passée de

36 % à jeun à 52 % après un repas.

Le pourcentage moyen de céfuroxime excrété dans les urines de 24 heures a été de 83 % après injection i.v. et de 43 à 52 % après administration par voie orale après un repas. La demi-vie du céfuroxime après administration par voie orale sous forme de CEFTIN chez des adultes sains est de 1,2 à 1,6 heure.

La biodisponibilité du céfuroxime en suspension a été étudiée chez 36 enfants. La C_max et l’ASC ont augmenté en fonction de la dose. Les résultats de cette étude sont présentés au Tableau 4.

Tableau 4 : Pharmacocinétique du céfuroxime axétil administré sous forme de suspension

CEFTIN chez des enfants

* Administrée avec du lait ou des produits laitiers

Lors d’études comparatives sur la biodisponibilité chez l’adulte sain, CEFTIN pour suspension ne s’est pas révélé bioéquivalent à CEFTIN en comprimés. L’aire sous la courbe, en ce qui concerne la suspension, correspondait en moyenne à 91 % de celle du comprimé alors que la

C_max notée pour la suspension correspondait en moyenne à 71 % de la C_max enregistrée avec les comprimés.

Atteinte rénale :

Les propriétés pharmacocinétiques du céfuroxime ont été évaluées chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination du céfuroxime augmente proportionnellement à la diminution de la fonction rénale, ce qui explique les ajustements posologiques recommandés chez les insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Chez les patients sous hémodialyse, au moins 60 % de la quantité totale de céfuroxime présente dans l’organisme au début de la dialyse est éliminée en 4 heures de dialyse. Par conséquent, une dose unique supplémentaire de céfuroxime doit être administrée après chaque hémodialyse.

Pharmacologie animale

Les effets pharmacologiques secondaires du céfuroxime axétil ont été étudiés chez la souris, le rat et le chien après administration par voie orale d’une seule dose. Les témoins négatifs ont reçu une suspension placebo, les témoins positifs, du chlorhydrate de mécamylamine (un inhibiteur des mouvements propulsifs de l’appareil digestif). Les résultats sont résumés au

Tableau 5.

Tableau 5 : Actions pharmacologiques secondaires chez les animaux après une seule dose orale de céfuroxime axétil

* Chaque groupe était composé d’un nombre égal de mâles et de femelles.

Le céfuroxime axétil n’a eu aucun effet sur le comportement ou le diamètre de la pupille chez la souris ou le rat et aucun effet sur les mouvements propulsifs de l’appareil digestif chez le rat.

Chez le chien, le céfuroxime axétil administré par voie orale n’a eu aucun effet aigu sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque ou l’électrocardiogramme.

Toxicologie

Toxicité aiguë

Les détails expérimentaux des études de toxicité portant sur une dose unique sont résumés au

Tableau 6.

Tableau 6 : Toxicité aiguë

ANIMAL ÂGE VOIE DOSES

(g/kg)

ANIMAUX/ DOSE*

DURÉE

D’OBSERVATION

DL50 (g/kg)

Souris adulte p.o. 0,6 20 3 jours > 6 Souris adulte p.o. 0,6 20 14 jours > 6 Souris adulte p.o. 6 20 14 jours > 6 Souris adulte p.o. 1,5, 3 12 14 jours > 6 Rat adulte p.o. 0,6 12 3 jours > 6 Rat adulte p.o. 0,6 12 14 jours > 6 Rat adulte p.o. 6 12 14 jours > 6 Rat 10 jours p.o. 0,3 20 3 jours > 3 Rat 10 jours p.o. 0,3 20 14 jours > 3 Rat adulte s.c. 1,5, 3 12 14 jours > 3 Chien 8-10 mois p.o. 1,5, 3 4 14 jours > 3 * Chaque groupe était composé d’un nombre égal de mâles et de femelles.

Aucun animal n’est mort au cours de l’expérience. La dose létale médiane de céfuroxime axétil est donc, chez ces espèces, supérieure à la plus forte dose testée.

Le seul symptôme de toxicité générale observé a été une diminution temporaire du poids corporel chez les jeunes rats (âgés de 10 jours). Tous les autres animaux sont demeurés en apparente bonne santé durant la période d’observation.

Après la période d’observation, les souris et les rats ont été sacrifiés. L’examen histologique des principaux organes et tissus n’a révélé aucun signe de toxicité générale.

Chez la souris et le rat, les injections sous-cutanées ont causé localement une enflure, explicable par l’accumulation d’importants volumes de suspension. À l’autopsie, de faibles accumulations sous-cutanées localisées du médicament testé ainsi qu’une légère réaction des tissus périphériques ont été notées.

Trois jours après son administration par voie orale, du produit compacté était toujours présent dans l’estomac de la plupart des souris et des rats. Les réactions inflammatoires observées sur les parois stomacales de plusieurs animaux ont été imputées à l’irritation causée par ces agrégats.

Toxicité à long terme

Dans des études de toxicité subaiguë ou chronique menées chez des rats recevant de fortes doses de céfuroxime axétil par voie orale (1,0-2,5 g/kg/jour), l’accumulation de la substance médicamenteuse et la formation de concrétions dans l’estomac de nombreux animaux ont entraîné des taux élevés de mortalité. Les concrétions étaient composées d’axétil semi-cristallin, d’eau, de nourriture, de polymères et d’impuretés, comparables à celles qui se trouvent dans le produit administré.

Chez le chien, il n’y a pas eu de problème de concrétions; les études ont toutes été menées jusqu’à la fin. Les détails expérimentaux des études de toxicité subaiguë ou chronique sont présentés au Tableau 7.

Tableau 7 : Toxicité subaiguë et toxicité chronique

* Âge au début du traitement

** Chaque groupe était composé d’un nombre égal de mâles et de femelles. Rat : étude d’une durée de 5 semaines

Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été noté chez les groupes ayant reçu 0,1 ou

0,4 g/kg.

À la fin de l’étude, les mâles ayant reçu 0,8 ou 1,7 g/kg avaient un temps de coagulation prolongé. Une augmentation de la phosphatase alcaline sérique a été observée chez les rats mâles ayant reçu 1,7 g/kg. Des changements histologiques de la paroi stomacale, semblables à ceux constatés chez les animaux ayant reçu 2,5 g/kg/jour, ont été observés chez les mâles et les femelles ayant reçu 1,7 g/kg et ont été considérés comme principalement liés aux effets mécaniques de l’accumulation du médicament.

Tous les mâles ayant reçu la forte dose (2,5 g/kg) ont été sacrifiés au jour 9 et trois des femelles ont été sacrifiées ou sont mortes plus tard au cours de l’étude. La mort est survenue à la suite de l’aggravation clinique due à l’accumulation de l’ester du médicament dans l’estomac.

Chez les rats affectés, il y avait, dans la plupart des cas, thrombopénie et, dans un cas, un temps de céphaline légèrement prolongé. L’examen histologique a révélé des lésions mécaniques à la paroi de l’estomac et, dans un cas, une éosinophilie et de la desquamation éparses au niveau des tubules rénaux.

Rat : étude d’une durée de 90 jours

Un certain nombre de rats sont morts pendant l’étude. Les examens macroscopiques et microscopiques ont permis de confirmer que ces décès n’étaient pas liés au céfuroxime axétil.

L’état général des survivants est demeuré satisfaisant tout au long de l’étude, et le traitement n’a pas modifié l’augmentation normale du poids corporel.

Chez tous les groupes traités, il y a eu une légère diminution du nombre total de leucocytes, reflet d’une diminution du nombre de neutrophiles et de lymphocytes, s’expliquant probablement par l’effet protecteur du produit testé contre les microbes qui peuvent influencer l’homéostasie leucocytaire.

Une diminution réversible de la coagulation plasmatique s’est manifestée chez les mâles, particulièrement ceux qui avaient reçu la forte dose (1,0 g/kg). Ce phénomène s’expliquerait peut-être par une action directe du céfuroxime axétil sur le système de coagulation ou par une réduction de la biosynthèse des facteurs de coagulation, consécutive à l’élimination de micro-organismes producteurs de vitamine K dans l’intestin.

Rat : étude d’une durée de 28 semaines

Les rats ayant reçu 0,1 ou 0,4 g/kg n’ont présenté aucun signe significatif de toxicité et ont conservé un bon état général jusqu’à l’arrêt de l’étude, soit durant 62 à 65 jours. Cependant, les animaux ayant reçu 1,6 g/kg/jour ont souffert de traumatismes gastro-intestinaux,

conséquences des effets mécaniques des agrégats fermes d’ester de céfuroxime. Malgré une diminution de la dose à 1,0 g/kg/jour au jour 7, l’état de ces animaux a continué à se détériorer et ils sont morts ou ont été sacrifiés après 10 à 14 jours de traitement.

Dans une autre étude de 28 semaines, aucun décès n’a été attribué à des effets toxiques du céfuroxime axétil.

À l’exception de selles molles, notées surtout au cours des six premières semaines de l’étude chez les animaux ayant reçu 0,4 ou 1,0 g/kg/jour, il n’y a eu aucun effet significatif sur l’état général des rats qui ont survécu à l’étude. À l’administration du médicament, les animaux ont salivé, ont fait une extension des membres thoraciques et ont marché sur les doigts, mais ces phénomènes ont été imputés surtout à la technique d’administration du médicament plutôt qu’à un effet toxique du médicament.

Une diminution du nombre de leucocytes a été observée chez tous les groupes d’animaux traités, reflet probable d’une action protectrice de l’antibiotique contre les infections mineures.

Parmi les autres anomalies observées, il y avait, chez les mâles, une prolongation du temps de coagulation et, chez quelques femelles, une diminution de l’AST et de l’ALT, et une augmentation des transaminases sériques, sans atteinte hépatique histologiquement observable.

L’autopsie effectuée à la fin du traitement a révélé que 48 % des animaux du groupe ayant reçu la dose élevée (1,0 g/kg) avaient dans l’estomac des agrégats de céfuroxime axétil qui, chez un animal, étaient associés à une inflammation de la paroi stomacale.

Chien : étude d’une durée de 5 semaines

À l’exception d’un cas de vomissements survenus peu de temps après l’administration de la dose, le traitement n’a pas eu d’effet négatif sur l’état général des chiens.

Les anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire comprenaient une diminution transitoire du nombre de leucocytes totaux et de neutrophiles, une hyponatrémie et une augmentation des taux de phosphore inorganique et de triglycérides. Aucune de ces anomalies n’a été suffisamment importante pour avoir une importance clinique; aucun changement histologique n’a été associé au traitement.

Chien : étude d’une durée de 90 jours

L’état général des animaux est demeuré satisfaisant tout au long de l’étude, et l’augmentation du poids corporel a été normale. Des vomissements occasionnels et isolés ont été les seuls effets indésirables observés, mais ils peuvent être attribués en partie à l’intubation par voie orale.

Chez les animaux ayant une infection accidentelle à helminthes, des augmentations de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, ainsi que du nombre de leucocytes et d’éosinophiles ont été observées. Chez les femelles ayant reçu 0,4 ou 1,0 g/kg, une augmentation de la capacité totale de fixation du fer sérique a été enregistrée. Chez les animaux ayant reçu

0,4 g/kg, la diminution du poids du foie chez les mâles et du poids du cœur chez les femelles a été statistiquement significative en valeur absolue, mais ne l’a pas été relativement au poids corporel total.

Chien : étude d’une durée de 27 semaines

Tout au long de l’étude, l’état général des animaux est demeuré satisfaisant, sauf pour 3 chiens, dont 2 ont été sacrifiés en raison de maladies non liées au traitement.

Dans le groupe ayant reçu la forte dose (1,6 g/kg/jour), de la salivation et des vomissements ont été notés; chez un des chiens, il y a eu un ralentissement transitoire de la croissance et une détérioration générale de son état. Des anomalies des résultats d’analyses de laboratoire ont été notées : diminution du nombre d’érythrocytes, prolongation du temps de coagulation, diminution des taux de protéines plasmatiques et de cholestérol, et augmentation du taux de triglycérides plasmatiques. L’examen post-mortem n’a révélé aucun signe de toxicité au niveau des organes.

Études de néphrotoxicité

Administration d’une dose unique

Souris

Des souris ont reçu par voie sous-cutanée une dose unique de céfuroxime sodique (10 g/kg), administrée seule ou en association soit avec du furosémide (50 mg/kg), soit avec du furosémide et du glycérol (5,4 mL/kg). Le céfuroxime administré seul n’a causé aucun effet néphrotoxique; employé en association avec le furosémide, il a entraîné une nécrose des tubules proximaux chez deux animaux sur neuf. L’association furosémide-glycérol a donné lieu

à une nécrose tubulaire chez cinq animaux sur huit, mais l’ajout de céfuroxime n’a eu aucune influence sur cette manifestation.

Rat

Des doses de céfuroxime sodique pouvant atteindre 10 g/kg ont été administrées soit seules, soit en association avec du furosémide (100 mg/kg) soit encore avec du furosémide et du glycérol (3,15 mL/kg). Une nécrose des tubules proximaux du cortex profond s’est manifestée chez trois animaux sur six, lorsqu’une dose de céfuroxime de 4 g a été administrée seule. De plus, la fréquence et la gravité de cette manifestation ont augmenté avec la dose. La fréquence de la nécrose tubulaire s’est également accrue lorsque le céfuroxime a été administré soit avec du furosémide, soit avec du furosémide et du glycérol. L’administration de 1 g/kg de céfuroxime a entraîné une aggravation de la nécrose observée dans la région du cortex superficiel et imputable à l’association furosémide-glycérol. Lorsque le furosémide a été administré avec du glycérol, la quantité totale de céfuroxime nécessaire pour provoquer l’apparition d’une nécrose du cortex profond a été moins importante, soit 2 g/kg.

Rat : étude sur l’emploi de doses multiples

Des rats ont reçu des doses de céfuroxime allant de 1 à 5 g/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours. Aucun signe histologique de nécrose tubulaire n’a été noté lorsque la dose était de 5 g/kg, mais il y a eu des augmentations transitoires du volume des urines, de leurs concentrations en protéines et en enzymes (les valeurs maximales ont été atteintes les 2^e et

3^e jours). Le poids des animaux ayant reçu la plus forte dose a significativement diminué.

Association avec des aminosides

Des rats ont été traités par la gentamicine (35 mg/kg) pendant 10 jours. Le céfuroxime sodique a été administré soit en même temps que la gentamicine, durant les dix jours, soit en une seule dose, en même temps que la 9^e dose de gentamicine. L’effet nécrosant de la gentamicine sur les tubules rénaux n’a pas été potentialisé par des doses uniques de céfuroxime pouvant atteindre 6 g/kg/jour. Des doses multiples de céfuroxime allant jusqu’à 4 g/kg ont protégé les rats contre l’effet néphrotoxique de la gentamicine, mais des doses de 6 g/kg/jour ont provoqué une nécrose tubulaire sévère, après quatre jours de traitement. Des résultats similaires ont été observés avec l’amikacine et la tobramycine.

Étude du pouvoir mutagène

Plusieurs essais standard ont servi à évaluer in vitro (test d’Ames, test de fluctuation et test de conversion génique) et in vivo (test des micronoyaux) le pouvoir mutagène du céfuroxime axétil.

In vitro

Le céfuroxime axétil a été soumis au test d’Ames standard, au test de fluctuation et au test de conversion génique à des concentrations atteignant respectivement 208 µg/boîte de Pétri,

8,3 µg/mL et 833 µg/mL. Tous ces tests ont donné des résultats négatifs. Des résultats négatifs ont également été obtenus à de fortes concentrations (833 µg/mL) dans le test de fluctuation modifié pour lequel des souches rendues résistantes au céfuroxime ont été utilisées. Une réponse faible, mais statistiquement significative, a été observée à la dose de 416 µg/mL; ce résultat n’a cependant pas été considéré comme biologiquement significatif étant donné qu’il n’a pas été observé à la concentration de 833 µg/mL.

In vivo - test des micronoyaux

Des groupes de 5 souris mâles ont reçu par voie orale des doses de céfuroxime axétil équivalentes à 1,486, 1,114, 0,743 et 0,372 g/kg de céfuroxime. Les groupes témoins négatifs n’ont reçu que le véhicule; les groupes témoins positifs, 100 mg/kg de cyclophosphamide. À 24 et à 48 heures, des groupes d’animaux ont été sacrifiés, et la moelle osseuse des deux fémurs a été prélevée. Des frottis ont été préparés, à la recherche de micronoyaux.

Aucune augmentation significative dans la proportion d’érythrocytes polychromatophiles possédant des micronoyaux n’a été observée dans tous les groupes traités par le céfuroxime axétil comparativement aux témoins négatifs, aux deux temps d’observation.

Le rapport érythrocytes matures/érythrocytes immatures chez les animaux ayant reçu du céfuroxime axétil n’a pas été significativement différent de celui obtenu chez les témoins négatifs, aux deux temps d’observation.

Études de tolérance

Le céfuroxime axétil, appliqué sous forme de suspension à 50 % dans de la paraffine molle/paraffine liquide sur la peau intacte ou abrasée de cobaye, sous pansements occlusifs, durant 21 heures, a causé très peu d’irritation. Le céfuroxime axétil a été très sensibilisant quand il a été appliqué sur la peau d’un cobaye. Seize jours après application de doses sensibilisantes à 10 animaux, une provocation avec le produit a causé une réaction érythémateuse chez 9 animaux après 24 heures et chez les 10 animaux après 48 heures.

Études de reproduction et du pouvoir tératogène

Rongeurs

La toxicité du céfuroxime axétil par voie orale sur le pouvoir reproducteur a été examinée chez le rat et la souris (voir le Tableau 8).

Tableau 8 : Études de reproduction et du pouvoir tératogène

* Apparente toxicité sur la reproduction (c’est-à-dire toxicité en F₀ autre que celle touchant les organes) qui était liée à la dose et non causée par des artefacts expérimentaux ou par l’action antimicrobienne du médicament (c’est-à-dire suppression de la flore intestinale).

** 20 animaux ont été sacrifiés à terme; 10 ont pu mettre bas et ont participé à l’essai jusqu’à la fin. *** 15 animaux ont été sacrifiés à terme; 15 ont pu mettre bas et ont participé à l’essai jusqu’à la fin.

L’anomalie macroscopique la plus courante chez la progéniture des femelles traitées a été une hydronéphrose, anomalie observée en nombres comparables dans tous les groupes traités, même chez les groupes témoins. Rien n’indique que le céfuroxime axétil ait eu, chez le rat ou la souris, un effet négatif sur la fertilité, sur le développement périnatal ou postnatal, ou sur l’organogenèse.

Lapin

Le lapin s’est révélé un modèle inapproprié pour évaluer la toxicité du céfuroxime axétil sur la reproduction. Six femelles non accouplées ont reçu chaque jour des doses de 0,1 à 0,5 g/kg et

6 femelles accouplées ont reçu 0,2 g/kg. Toutes les femelles sauf une ont présenté une perte chronique de poids corporel et une détérioration de leur état général (3 femelles sont mortes).

Une des femelles accouplées a mené sa grossesse à terme. Deux ont avorté et, chez deux autres, il y avait eu des signes d’une résorption fœtale.

L’examen post-mortem des lapines des deux groupes a révélé, dans de nombreux cas, la présence d’un contenu intestinal liquéfié et d’un cæcum distendu, rempli de gaz. La toxicité observée serait attribuable aux changements dans la flore intestinale.

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