Chlorhydrate De Métoclopramide Injection (Baxter) : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le métoclopramide est un dérivé du benzamide dont la structure s'apparente à celle de la procaïnamide et de la sulpiride. Il possède une activité antagoniste de la dopamine ainsi qu'uneaffinité sélective pour les récepteurs D2 (non liés à l'adénylate cyclase). On pense que les effetsdu métoclopramide sur le comportement et les fonctions motrices et neuroendocriniennes sont attribuables à son activité antidopaminergique.

Le métoclopramide possède des propriétés antiémétiques que l'on croit être attribuables à son action sur la zone de déclenchement des chimiorécepteurs. Un mécanisme d'action périphériquepourrait également être impliqué.

Le métoclopramide augmente la pression au repos dans le sphincter inférieur de l'œsophage et lagrosse tubérosité gastrique, et entraîne une augmentation de l'amplitude des mouvements péristaltiques de l'œsophage, de l'antre pylorique et de l'intestin grêle. En conséquence,

l'évacuation œsophagienne et la vidange gastrique sont accélérées, et le temps de transit à traversl'intestin grêle est raccourci. Ces effets sont bloqués par l'atropine et les opioïdes, mais non par une vagotomie.

Le métoclopramide élève le taux de prolactine sérique et provoque des augmentations transitoiresdes taux d'aldostérone dans la circulation. On pense que ces effets sont causés par le blocage des récepteurs de dopamine au niveau des cellules de l'hypophyse et de la corticosurrénale.

À la suite d'une administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales surviennent dans les quelques minutes qui suivent. La demi-vie terminale est d'environ trois heures, mais elle est plus longue chez les patients atteints d'insuffisance rénale etpeut atteindre 14 heures ou plus. Environ 20 % du médicament est éliminé dans l'urine sous forme inchangée, et de 30 à 40 % est éliminé sous forme de sulfoconjugué. Le métoclopramidese lie de 15 à 20 % aux protéines plasmatiques.

Chez certains patients, le métoclopramide peut causer de la somnolence, la sédation, la galactorrhée, des troubles menstruels et des réactions extrapyramidales. Les symptômes extrapyramidaux sont plus fréquents à des doses supérieures aux doses recommandées, mais peuvent se produire avec des doses thérapeutiques, en particulier chez les enfants et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Des cas de dyskinésie tardive ont été signalés après l'arrêt d'un traitement à long terme par le métoclopramide.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Chlorhydrate de métoclopramide injection est utile comme adjuvant dans la prise en charge de lavidange gastrique retardée associée à une gastrite subaiguë et chronique et aux séquelles d'interventions chirurgicales telles que la vagotomie et la pyloroplastie.

Le métoclopramide s’est révélé utile comme adjuvant pour faciliter l’intubation de l’intestin grêle.

Chlorhydrate de métoclopramide injection est indiqué pour la prophylaxie des vomissementspostopératoires.

CONTRE-INDICATIONS

Chlorhydrate de métoclopramide injection est contre-indiqué lorsque la stimulation de la motilité gastro-intestinale peut être dangereuse, c'est-à-dire en présence d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale ou d'obstruction mécanique. Chlorhydrate de métoclopramide injection ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une sensibilité ou intolérance connueau médicament. Le métoclopramide ne doit pas être utilisé chez les épileptiques ou les patients recevant d'autres médicaments qui sont susceptibles de provoquer des réactions extrapyramidales, car la fréquence et la gravité des crises épileptiques ou des réactions extrapyramidales peuvent augmenter.

Chlorhydrate de métoclopramide injection est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an.

MISES EN GARDE

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive peut se développer chez les patients traités par le métoclopramide. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, surtout lesfemmes âgées, il est impossible de prédire quels patients sont susceptibles de développer le syndrome.

On croit que le risque de développer le syndrome ainsi que la probabilité qu’il devienneirréversible augmentent avec la durée du traitement et la dose totale cumulée.

Le syndrome peut apparaître, bien que moins fréquemment, après des périodes relativement brèves de traitement à faibles doses; dans ces cas, les symptômes semblent plus susceptibles d'être réversibles. Un traitement par le métoclopramide prolongé (plus de 12 semaines) doit êtreévité, sauf si l'on estime que les bienfaits thérapeutiques l'emportent sur les risques pour le patient atteint de dyskinésie tardive.

Il n’existe aucun traitement connu pour des cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse rétrocéder, en partie ou entièrement, dans les semaines ou mois qui suiventl'arrêt du traitement par le métoclopramide.

Cependant, le métoclopramide lui-même peut empêcher (ou partiellement empêcher) la manifestation des signes de dyskinésie tardive, et ainsi masquer l'existence du processus morbidesous-jacent. On ignore l'effet de cette suppression des symptômes sur l’évolution à long terme dusyndrome.

Autres symptômes extrapyramidaux (SEP)

Réactions dystoniques aiguës

Des réactions dystoniques aiguës surviennent chez environ 1 patient sur 500 traités avec les doses habituelles pour adultes de 30 à 40 mg/jour de métoclopramide. Celles-ci s'observent généralement au cours des premières 24 à 48 heures du traitement par le métoclopramide, se produisent plus fréquemment chez les patients pédiatriques et les patients adultes âgés de moinsde 30 ans, et sont encore plus fréquentes aux doses plus élevées utilisées dans la prophylaxie desvomissements dus à la chimiothérapie anticancéreuse. Ces symptômes peuvent inclure des mouvements involontaires des membres et des grimaces faciales, des torticolis, des crises oculogyres, la saillie Des cas de dyskinésie tardive ont été signalés lors de traitements à long terme (plus de12 semaines) et après l'arrêt d'un traitement à long terme par le métoclopramide.

Le risque de développer une dyskinésie tardive augmente avec la durée du traitement et ladose totale cumulée. Les personnes âgées, surtout les femmes âgées, courent un risque accru de développer cette affection.

rythmique de la langue, l'élocution de type bulbaire, le trismus ou des réactions dystoniques ressemblant au tétanos. Rarement, les réactions dystoniques peuvent se manifester en tant que stridor et dyspnée, possiblement en raison de laryngospasme. Si ces symptômes se produisent, un traitement doit être instauré immédiatement par des professionnelsde la santé pour traiter cette affection.

Symptômes de type parkinsonien

Les symptômes de type parkinsonien, y compris la bradykinésie, les tremblements, le signe de laroue dentée et le faciès figé, se manifestent plus fréquemment dans les six premiers mois suivantle début du traitement par le métoclopramide, mais parfois après des périodes plus longues. Ces symptômes disparaissent généralement dans les deux ou trois mois suivant la cessation du traitement par le métoclopramide. Il faut administrer le métoclopramide avec prudence aux patients ayant une maladie de Parkinson préexistante, voire pas du tout, car ces patients peuventprésenter une exacerbation de leurs symptômes parkinsoniens lorsqu'ils prennent du métoclopramide.

Syndrome neuroleptique malin (SNM)

On a signalé de rares cas d'un complexe de symptômes peu fréquent, mais potentiellement mortel, parfois désigné sous le nom de syndrome neuroleptique malin (SNM), en association avec le métoclopramide. Les manifestations cliniques du SNM comprennent l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération de la conscience et des signes d’instabilité autonome (irrégularitédu pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et arythmies cardiaques). Lorsque cessymptômes apparaissent, le traitement par le métoclopramide et autres médicaments non essentiels à un traitement concomitant doit être interrompu immédiatement. Un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale doivent être entrepris.

Dépression

La dépression mentale s'est produite chez des patients avec et sans antécédents de dépression. Les symptômes étaient d'intensité légère à grave et ont inclus les idées suicidaires et le suicide.Le métoclopramide doit être administré aux patients ayant des antécédents de dépression uniquement si les bienfaits attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Utilisation pendant la grossesse :

L'utilisation sécuritaire de métoclopramide pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, le métoclopramide ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf si, del’avis du médecin, les bienfaits attendus l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Pédiatrique :

Le métoclopramide hausse les taux de prolactine; la hausse persiste pendant l’administration chronique. Les expériences de culture tissulaire démontrent qu’environ le tiers des cancers du sein humains sont dépendants de la prolactine in vitro, facteur d’importance potentielle si l'on envisage de prescrire le chlorhydrate de métoclopramide injection chez un patient ayant un cancer du sein préalablement détecté. Bien que des troubles tels que l'aménorrhée, la galactorrhée, l'impuissance et la gynécomastie aient été signalés avec des médicaments qui augmentent le taux de prolactine, on ignore l’importance clinique de concentrations sériques élevées de prolactine pour la plupart despatients. Un accroissement des néoplasmes mammaires a été détecté chez les rongeurs après l’administration chronique de médicaments neuroleptiques stimulateurs de prolactine. Toutefois, ni les études épidémiologiques ni les études cliniques menées à ce jour n’ont montré un lien entrel’administration chronique de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire. Les données disponibles sont jugées trop limitées pour être concluantes à ce stade.

PRÉCAUTIONS

Généralités

La posologie recommandée de métoclopramide ne doit généralement pas être dépassée, car unenouvelle augmentation de la posologie ne produira pas une augmentation correspondante de la réponse clinique.

Patients atteints de maladies et affections particulières

Chlorhydrate de métoclopramide injection ne doit pas être utilisé chez les patients présentant dessymptômes extrapyramidaux ou atteints d'épilepsie, sauf si les bienfaits attendus l’emportent surles risques de fréquence et de gravité accrues des réactions extrapyramidales ou des crises épileptiques.

Chez les patients atteints de phéochromocytome, le métoclopramide administré par voie intraveineuse peut provoquer une crise hypertensive. Il faut administrer de la phentolamine parinjection intraveineuse lente pour contrôler cet effet.

Il peut être nécessaire de réduire la posologie chez les patients atteints d'insuffisance • Chlorhydrate de métoclopramide injection est contre-indiqué chez les enfants de moins de 1 an.

• Le Chlorhydrate de métoclopramide injection ne doit pas être utilisé chez les enfants de plus de 1 an à moins queles avantages anticipés l'emportent clairement sur les risques possibles.
• Les symptômes extrapyramidaux peuvent également se produire chez les enfants recevantla dose quotidienne recommandée de métoclopramide, qui ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg.

hépatiqueou rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le métoclopramide peut réduire l'absorption de médicaments comme la digoxine par l'estomac, et accélérer l'absorption de médicaments comme l'acétaminophène, l'éthanol, la lévodopa et les tétracyclines par l'intestin grêle.

Les anticholinergiques antagonisent les effets du métoclopramide sur la motilité gastro- intestinale. Le métoclopramide ne doit pas être utilisé conjointement avec des neuroleptiques oudes ganglioplégiques, car une potentialisation des effets peut se produire. Les effets sédatifs du métoclopramide peuvent être potentialisés par des narcotiques, des sédatifs, des anxiolytiques etdes hypnotiques.

Il faut faire preuve de prudence lorsque le Chlorhydrate de métoclopramide injection est administré en association avec uninhibiteur de la MAO. Dans une étude chez les animaux, un prétraitement par l’inhibiteur de la MAO a augmenté la toxicité du métoclopramide administré par voie intraveineuse (voir TOXICOLOGIE).

Chez les patients atteints de phéochromocytome, le métoclopramide administré par voie intraveineuse peut provoquer une crise hypertensive. Il faut administrer de la phentolamine parinjection intraveineuse lente pour contrôler cet effet.

EFFETS INDÉSIRABLES

La somnolence, la fatigue et la lassitude se produisent chez environ 10 % des patients à la dose normale recommandée. Les réactions indésirables moins fréquentes, survenant chez environ 5 %des patients, sont les maux de tête, les étourdissements, l'insomnie et les troubles intestinaux. Les troubles menstruels et la galactorrhée ont également été signalés.

Les réactions indésirables les plus graves associées à l'utilisation du métoclopramide sont le parkinsonisme et/ou d'autres réactions extrapyramidales. Celles-ci se manifestent souvent par unsentiment d'agitation, des spasmes faciaux, des mouvements involontaires, et dans certains cas, des spasmes musculaires, le torticolis, le trismus, l'opisthotonos et la crise oculogyre. Des réactions dystoniques ressemblant au tétanos ont été signalées. Les effets secondaires extrapyramidaux semblent se produire plus fréquemment à des doses supérieures à la dose normale recommandée.

En général, l'incidence des réactions indésirables est liée à la dose et la durée de l'administrationde métoclopramide. Des cas de dyskinésie tardive, qui dans certains cas semblent être irréversibles, ont été signalés lors de traitements à long terme (plus de 12 semaines) et après l'arrêt d'un traitement à long terme par le métoclopramide. Par conséquent, un traitement prolongé par le métoclopramide doit être évité. La dyskinésie tardive se caractérise le plus souvent par des mouvements involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire, et parfois par des mouvements involontaires du tronc et/ou des extrémités.

SURDOSAGE

Les réactions indésirables à une surdose signalées le plus souvent sont les réactions extrapyramidales décrites dans la section précédente. La prise en charge d'un surdosage comprend une surveillance étroite et un traitement de soutien. Les réactions extrapyramidales ontété contrôlées de manière efficace à l'aide de médicaments antiparkinsoniens et d'antihistaminiques et d'anticholinergiques tels que le chlorhydrate de diphénhydramine.

L'hémodialyse élimine relativement peu de métoclopramide, probablement en raison de la faiblequantité du médicament dans le sang par rapport aux tissus. De même, une dialyse péritonéale ambulatoire continue n'élimine pas des quantités significatives du médicament. Il est peu probable que la dose doive être ajustée pour compenser la perte par dialyse. En outre, il est peu probable que la dialyse soit une méthode efficace d'élimination du médicament dans des situations de surdosage.

La méthémoglobinémie s'est produite chez des nouveau-nés prématurés et à terme qui ont reçu des surdoses de métoclopramide (1 à 4 mg/kg/jour par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pendant 1 à 3 jours ou plus). La méthémoglobinémie n'a pas été signalée chez les nouveau-nés traités avec 0,5 mg/kg/jour en doses fractionnées. La méthémoglobinémie peut êtreinversée par l'administration par voie intraveineuse de bleu de méthylène.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

REMARQUE : LA DOSE QUOTIDIENNE TOTALE NE DOIT PAS DÉPASSER 0,5 mg/kg DU POIDS CORPOREL.

En tant qu'adjuvant dans la prise en charge de la vidange gastrique retardée Adultes : Lorsque l'administration parentérale est nécessaire, 2 mL (10 mg) par voieintramusculaire ou intraveineuse (lentement) deux ou trois fois par jour, au besoin.

Pour la prophylaxie des vomissements postopératoires

Adultes : Administrer 2 mL (10 mg) par voie intramusculaire vers la fin de l'intervention chirurgicale. 20 mg peuvent être nécessaires si le patient est dans le groupe à risque élevé (p. ex.,anesthésie générale de deux heures ou plus, chirurgie abdominale ou Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

pelvienne avec manipulation des viscères, absence d'aspiration gastrique). L'administration de la dose peut être répétée toutes les quatre à six heures.

Pour les intubations de l'intestin grêle :

Adultes : 10 mg par voie intraveineuse (lentement), de préférence au moment où l'extrémité dutube atteint la région pylorique.

Enfants : Une dose unique de 100 mcg/kg administrée lentement par voie intraveineuse.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique :

Étant donné que le métoclopramide est excrétée principalement par les reins, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min, le traitement doit être instauré à environ la moitié de la dose recommandée. Selon les facteurs d'efficacité et d'innocuité cliniques,la dose peut être augmentée ou diminuée, comme il convient.

Voir la section SURDOSAGE pour obtenir des informations concernant la dialyse.

Le métoclopramide subit un métabolisme hépatique minime, sauf pour la conjugaison simple. Son utilisation sécuritaire a été décrite chez des patients atteints d'une maladie du foie avancée etdont la fonction rénale était normale.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : chlorhydrate de métoclopramide

Nom chimique : Benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-méthoxy-, chlorhydrate

Formule moléculaire : C14H22ClN3O2 • HCl • H2O

Poids moléculaire : 354,27 g/mol

Formule structurelle :

Description : Poudre cristalline blanche, inodore, soluble dans l’eau (1,43 g/ml)

et l'éthanol (0,33 g/ml). Le point de fusion est de 182,5 à 184 °C. Le chlorhydrate de métoclopramide a des pKa de 0,2 et 9,1. Une solution à 10 % (p/v) dans de l’eau a un pH de 4,5 à 6,0.

Composition

Chlorhydrate de métoclopramide injection est une solution stérile dans des fioles en verre à doseunique. Chaque ml de Chlorhydrate de métoclopramide injection contient 5 mg de chlorhydrate de métoclopramide, 8,5 mg de chlorure de sodium, avec de l'eau pour injection; le pH est ajusté entre 2,5 à 6,5 avec de l'acide chlorhydrique et/ou de l'hydroxyde de sodium. Chlorhydrate de métoclopramide injection ne contient pas d'agent de conservation.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 ºC. Protéger de la lumière. Jeter la portion inutilisée.

Avant l’administration, la solution doit être inspectée visuellement pour vérifier la limpidité, l’absence de particules, de précipité, de décoloration et de fuite dans la mesure permise par le contenant et la solution.

DISPONIBILITÉ DES FORMES POSOLOGIQUES

Chlorhydrate de métoclopramide injection est offert dans des fioles en verre ambré à usageunique, dans des boîtes de 10 x 2 mL.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le métoclopramide est un antagoniste de la dopamine qui semble bloquer préférentiellement lesrécepteurs D-2 (non liés à l'adénylate cyclase).

Chez le rat, le métoclopramide inhibe le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine, provoque la catalepsie, élève les taux de prolactine, d'aldostérone et de rénine plasmatique, etaméliore le renouvellement de la dopamine dans les structures mésolimbiques et striatales.

Le métoclopramide antagonise in vitro l'inhibition induite par la dopamine de la libération de 3H-acétylcholine évoquée par le potassium dans les structures striatales. Chez le rat, l'administration parentérale de métoclopramide réduit le taux d'acétylcholine striatale. On croit que les effets secondaires extrapyramidaux causés par le métoclopramide et d'autres neuroleptiques sont une conséquence de cette action.

L'administration orale de métoclopramide à des rats pendant 39 jours a provoqué une hypersensibilité comportementale à l'apomorphine et le renforcement de la liaison spécifique du3H-spiropéridol aux membranes striatales. Ces effets sont provoqués par d'autres neuroleptiqueset sont associés à un potentiel d'entraîner une dyskinésie tardive chez l'homme.

Chez les animaux de laboratoire, le métoclopramide améliore la motilité gastro-intestinale, augmentant à la fois la tension musculaire au repos et l'amplitude des mouvements péristaltiques.

Le métoclopramide est pratiquement inactif comme antagoniste des récepteurs D-1 (liés à l'adénylate cyclase) de la dopamine, et il est sans activité dans le déplacement de ligands radiomarqués dans les modèles de récepteurs conçus pour évaluer le potentiel antipsychotique.

Chez le rat, l'administration intraventriculaire de métoclopramide et de spiropéridol produit unediminution dose-dépendante comparable de la réponse aux procédures d'autostimulation électrique. Lorsque le métoclopramide est administré par voie intrapéritonéale, sa puissance, mais pas celle du spiropéridol, est réduite d'un facteur de 30.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë par voie orale est faible dans la plupart des espèces animales, bien que le métoclopramide soit nettement plus toxique lorsqu'il est administré par voie intraveineuse (voirle tableau).

Tableau 1 : La toxicité aiguë du métoclopramide chez diverses espèces animales.

Toxicité subaiguë

Des chiens ayant reçu jusqu'à 80 mg/kg de métoclopramide cinq jours par semaine pendant 16 semaines ont présenté des changements de comportement marqués uniquement à des doses plus élevées. Ces changements étaient caractérisés par de légers tremblements, un comportementsoumis, de l'anorexie et un myosis. Ces signes disparaissaient lors du retrait du médicament pendant la fin de semaine.

Dans des études menées chez le lapin et le chien, les animaux ont montré des signes de tremblements légers, d'hypoactivité, de myosis, de halètement et de positions étranges après l'administration intraveineuse ou intramusculaire de doses pouvant atteindre 20 mg/kg de métoclopramide, pendant quatre à cinq semaines. Ces signes sont apparus et ont disparu plus rapidement avec l'administration par voie intraveineuse que par voie intramusculaire, mais il n'yavait aucun autre signe d'effet lié au médicament ni de changement hématologique, biochimiqueou histopathologique.

Toxicité chronique

Aucun changement hématologique, biochimique ou histopathologique anormal n'a été observé chez des rats recevant des doses orales quotidiennes pouvant atteindre 40 mg/kg ou 100 mg/kg demétoclopramide pendant 77 semaines ou trois à six mois, respectivement. Un schéma posologique semblable de 300 mg/kg a ralenti la croissance et le gain de poids chez certains animaux, tandis qu'un schéma posologique de 600 mg/kg a entraîné la mort de la majorité des animaux pendant la période d'administration du traitement.

Des chiens ayant reçu jusqu'à 40 mg/kg par jour pendant cinq jours par semaine ont présenté deschangements de comportement tels que ceux observés dans les études de toxicité à court terme, auxquels les chiens n'ont pas développé de tolérance pendant 54 semaines. On n'a observé aucunchangement important dans les fonctions hépatique, rénale ou cardiovasculaire, ni aucune anomalie hématologique, biochimique ou histopathologique.

Études de tératologie et sur la reproduction

On n'a observé aucune anomalie ni aucun effet lié au médicament sur la taille et le poids dufœtus, dans la progéniture de souris, rats et lapins traités avec une dose pouvant atteindre 20 mg/kg de métoclopramide par jour par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse et à différents stades de la gestation. Les petits nés d'animaux traités ont grandi normalement, etl'autopsie pratiquée à 6 à 10 semaines n'a révélé aucune anomalie.

Interaction avec la nialamide

La nialamide, un inhibiteur de la MAO, n'a pas potentialisé la létalité aiguë du métoclopramide chez le rat. Ces résultats contrastent avec des tests antérieurs qui montrent que la phenelzine, unautre inhibiteur de la MAO, potentialise la létalité aiguë du métoclopramide chez le lapin.

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