PRZ-Metoclopramide : monographie de produit

1 INDICATIONS

PRZ-METOCLOPRAMIDE (chlorhydrate de métoclopramide) est indiqué :

• à titre d’adjuvant pour la prise en charge de la vidange gastrique retardée associée à une gastrite subaiguë et chronique ou suite à une vagotomie, à une pyloroplastie et à d’autres interventions chirurgicales.
• en tant que complément pour faciliter l’intubation de l’intestin grêle.
• en tant que complément pour faciliter l’évacuation gastro-duodénale des repas barytés et pour améliorer la visualisation radiologique de la région gastro-duodénale chez les patients atteints d’atonie gastrique, de pylorospasme, de spasme du bulbe duodénal ou d’obstruction mécanique de la vidange gastrique. Le métoclopramide a également démontré une capacité d’accélération du transit intestinal du repas baryté au niveau de l’intestin grêle et de facilitation de la radioscopie de l’iléon terminal.
• pour réduire les vomissements postopératoires induits par les narcotiques lorsqu’ils sont utilisés de façon préopératoire par administration orale.

1.1 Enfants

Enfants (≥ 5 ans) :

Les données sur l’efficacité et l’innocuité sur lesquelles l’indication originale a été autorisée aux patients pédiatriques ne sont pas disponibles. Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation pédiatrique uniquement pour le traitement de la vidange gastrique retardée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

Limites d’utilisation : l’utilisation de PRZ-METOCLOPRAMIDE n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques en raison du risque de dyskinésie tardive et d’autres symptômes extrapyramidaux ainsi que du risque de méthémoglobinémie chez les nouveau-nés.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS IMPORTANTES », 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

PRZ-METOCLOPRAMIDE est contre-indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».
• les patients présentant une histoire de dyskinésie tardive ou une réaction dystonique au métoclopramide (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .
• les patients dont la stimulation de la motilité gastro-intestinale peut être dangereuse, c’est-à-dire en présence d’hémorragie, d’obstruction mécanique ou de perforation gastro- intestinale.
• les patients atteints de phéochromocytome ou d'autres paragangliomes libérant des catécholamines. PRZ-METOCLOPRAMIDE peut provoquer une crise hypertensive/phéochromocytome, probablement due à la libération de catécholamines par la tumeur.
• les patients atteints d’épilepsie.
• les patients recevant d’autres médicaments susceptibles de provoquer des réactions extrapyramidales, étant donné que la fréquence et la gravité des crises épileptiques ou des réactions extrapyramidales peuvent être augmentées.
• les enfants de moins d’un an.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

DYSKINÉSIE TARDIVE

• Le traitement au métoclopramide peut causer une dyskinésie tardive (DT), un trouble grave du mouvement qui est souvent irréversible. Le risque de développer la DT augmente avec la durée du traitement et la dose cumulative totale.
• Le traitement au métoclopramide doit être interrompu chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de la DT. Il n’y a pas de traitement connu pour la DT. Chez certains patients, les symptômes peuvent diminuer ou se résorber après l’arrêt du traitement au métoclopramide.
• Le traitement par le métoclopramide pendant plus de 12 semaines doit être évité dans tous les cas, sauf rares, où l’on pense que le bénéfice thérapeutique l’emporte sur le risque de développer une DT.

Pour plus d’informations, voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Symptômes extrapyramidaux; 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie quotidienne totale pour les patients adultes et pédiatriques ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg/poids corporel.
• La dose recommandée de PRZ-METOCLOPRAMIDE ne doit généralement pas être dépassée car une augmentation supplémentaire de la posologie ne produira pas une augmentation correspondante de la réponse clinique.
• La durée du traitement par PRZ-MÉTOCLOPRAMIDE ne doit pas dépasser 12 semaines en raison du risque accru de développer une dyskinésie tardive (DT) avec une utilisation à plus long termes. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique.

• Une dose réduite de PRZ-METOCLOPRAMIDE devrait être considérée dans les patients plus

  âgé, dans les patients présentant l’affaiblissement rénal modéré ou grave, ou avec l’affaiblissement hépatique modéré ou grave. L’ajustement de dose est également recommandé si certains médicaments en interaction sont utilisés simultanément (voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Santé Canada a autorisé une indication pour les enfants (de 5 à 14 ans) uniquement pour le traitement de la vidange gastrique retardée (voir 1.1 INDICATIONS, Enfants).

Posologie pour la vidange gastrique retardée

Adultes et enfants de plus de 14 ans

Comprimés : 5 à 10 mg, 3 ou 4 fois par jour avant les repas, en fonction de la réponse et du poids corporel.

Enfants (5 à 14 ans)

Comprimés : 2.5 à 5 mg, 3 fois par jour avant les repas, en fonction de la réponse et du poids corporel.

Posologie pour l’intubation de l’intestin grêle

Adultes

Comprimés : 10 mg par voie orale peut être utilisé, mais la période de latence est plus longue que lorsqu’administré par voie intraveineuse.

Posologie pour radiologie diagnostique

Adultes

Comprimés : 20 mg, 5 à 10 minutes avant l’ingestion du repas baryté.

Posologie pour réduction des vomissements postopératoires induits par les narcotiques

Adultes

Comprimés : 20 mg, 2 heures avant l’anesthésie.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants

• PRZ-METOCLOPRAMIDE est contre-indiqué chez les enfants de moins d'un an et n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en général, à moins que les avantages escomptés ne l'emportent clairement sur les risques potentiels. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » et 7.1.3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants.
• La dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg, car avec des doses plus élevées, des symptômes extrapyramidaux se produisent fréquemment.
• Des symptômes extrapyramidaux peuvent également survenir chez les enfants recevant la dose quotidienne recommandée de métoclopramide qui ne devrait pas dépasser 0,5 mg/kg.

Personnes âgées

• Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »; 7.1.4 Personnes âgées. Par conséquent, une dose réduite de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être envisagée chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

• La clairance du métoclopramide est diminuée, et l’exposition systémique est augmentée dans les patients présentant l’affaiblissement rénal modéré à sévère (2 fois) comparé aux patients avec la fonction rénale normale, qui peut augmenter le risque des réactions défavorables. La dose de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit donc être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 60 mL/minute), y compris ceux recevant une hémodialyse et une dialyse péritonéale ambulatoire continue. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance Rénale.

Insuffisance hépatique :

• Les patients présentant l’affaiblissement hépatique grave (Child-Pugh C) ont réduit la clairance systémique de métoclopramide (d’approximativement 50%) comparé aux patients présentant la fonction hépatique normale. L’augmentation des concentrations sanguines de métoclopramide qui en résulte augmente le risque d’effets indésirables. Il n’y a aucune donnée pharmacocinétique dans les patients présentant l’affaiblissement hépatique modéré (Child-Pugh B). La dose de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit donc être réduite chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child- Pugh B ou C). Aucun ajustement de la dose n’est requis pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance Hépatique.

4.4 Administration

• Les comprimés de PRZ-METOCLOPRAMIDE doivent être avalés entiers avec un verre d’eau.
• N’utilisez pas deux formes différentes de métoclopramide (comprimés et solution orale) en même temps.

Remarque : PRZ-METOCLOPRAMIDE n'est disponible que sous forme de comprimés.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est omise, il est conseillé aux patients de prendre la dose dès qu’on s’en souvient, à moins qu’il ne soit presque temps pour la dose suivante. Il est conseillé aux patients de ne pas prendre de médicaments supplémentaires pour compenser la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Symptômes :

Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure la somnolence, la désorientation et des réactions extrapyramidales. Les anticholinergiques ou les antiparkinsoniens ou les antihistaminiques ayant des propriétés anticholinergiques peuvent être utiles pour contrôler les réactions extrapyramidales. Les symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les 24 heures.

Traitement :

Le traitement d’un surdosage consiste en une vidange gastrique, une surveillance étroite et un traitement de soutien.

L’hémodialyse élimine relativement peu le métoclopramide, probablement à cause de la petite quantité du médicament dans le sang par rapport aux tissus. De même, une dialyse péritonéale continue ambulatoire ne permet pas d’éliminer de quantités importantes du médicament. Il est peu probable que la posologie ait à être ajustée pour compenser les pertes dues à la dialyse. La dialyse a de fortes chances de ne pas être une méthode efficace d’élimination du médicament dans les situations de surdosage.

Des cas de méthémoglobinémie sont apparus chez des bébés prématurés et nés à terme qui ont reçu des surdoses de métoclopramide (1 à 4 mg/kg/jour par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pendant 1 à 3 jours ou plus). La méthémoglobinémie n’a pas été signalée chez les nouveau-nés traités avec 0,5 mg/kg/jour en doses fractionnées. La méthémoglobinémie peut être traitée par l’administration de bleu de méthylène par voie intraveineuse.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Description

Comprimés :

• 5 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, carrés, biconvexes, portant l'inscription « G »

  sur une face et « 5 » sur l'autre. Disponibles en flacons PEHD de 100 comprimés.

• 10 mg : Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, portant l'inscription « G 10 »

  sur une face et une ligne de rupture sur l'autre face. Disponibles en flacons PEHD de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section

3.

Généralités

Chez certains patients, le métoclopramide peut produire une sédation, une somnolence, une galactorrhée, des troubles menstruels et des réactions extrapyramidales. Les symptômes extrapyramidaux sont plus fréquents à des doses supérieures à celles recommandées, mais peuvent survenir aux doses thérapeutiques, en particulier chez les enfants et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. De la dyskinésie tardive a été signalée après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologiques, Symptômes extrapyramidaux).

L'utilisation concomitante des médicaments suivants en interaction doit être évitée car ils peuvent augmenter le risque d'effets extrapyramidaux : antipsychotiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase, dépresseurs du système nerveux central, agonistes dopaminergiques et médicaments augmentant les concentrations de dopamine. L'utilisation concomitante d'autres médicaments interagissant peut nécessiter d'ajuster la dose de PRZ-METOCLOPRAAMIDE ou celle des médicaments interagissant. Pour plus d'informations, voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le métoclopramide augmente les taux de prolactine; cette hausse se maintient au cours d’une administration chronique. Les expériences de culture tissulaire indiquent qu’environ un tiers des cancers du sein humains sont dépendants de la prolactine in vitro, un facteur d’importance potentiel si la prescription de métoclopramide est envisagée chez une patiente préalablement diagnostiquée d’un cancer du sein. Bien que des perturbations tels que la galactorrhée, l’aménorrhée, la gynécomastie et l’impuissance ont été signalés avec les médicaments élévateurs de la prolactine, la signification clinique des taux de prolactine sérique élevés est inconnue chez la plupart des patients. Une augmentation du nombre de néoplasmes mammaires a été constatée chez les rongeurs après l’administration chronique de médicaments neuroleptiques. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois montré un lien entre l’administration chronique de ces médicaments et la tumorigènes mammaire; les données disponibles sont jugées trop limitées pour être concluantes à ce stade. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité / Génotoxicité.

Cardiovasculaire

Hypertension

Le métoclopramide peut élever la tension artérielle. Dans une étude chez des patients hypertendus, il a été démontré que le métoclopramide administré par voie intraveineuse libère des catécholamines; par conséquent, éviter l’utilisation chez les patients souffrant d’hypertension ou chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Il existe également des rapports cliniques de crises hypertensives chez des patients atteints de phéochromocytome non diagnostiqué. PRZ-METOCLOPRAMIDE est contre-indiqué chez les patients atteints de phéochromocytome ou d'autres paragangliomes libérant des catécholamines. Cesser PRZ-METOCLOPRAMIDE chez tout patient présentant une élévation rapide de la tension artérielle.

Conservation d’eau

Puisque le métoclopramide produit une augmentation passagère de l’aldostérone de plasma, les patients présentant la cirrhose ou l’arrêt du cœur congestif peuvent être en danger de développer la conservation d’eau et la surcharge de volume. Interrompre le PRZ- METOCLOPRAMIDE si l’un de ces effets indésirables se produit.

Dépendance/tolérance

Les effets indésirables, particulièrement ceux impliquant le système nerveux, se sont produites après arrêt du traitement avec le métoclopramide, y compris des étourdissements, la nervosité, et des maux de tête.

Les patients qui arrêtent le traitement avec le métoclopramide en raison des signes et des symptômes de la dyskinésie tardive (DT) peuvent continuer à éprouver les mêmes signes et symptômes de DT. Il n’y a aucun traitement efficace connu pour des cas établis de DT, bien que dans quelques patients, le DT puisse remettre, partiellement ou complètement, dans plusieurs semaines à mois après que le métoclopramide soit retiré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le métoclopramide peut nuire aux capacités mentales et/ou physiques requises pour l’exécution de tâches dangereuses telles que l’utilisation de machines ou la conduite d’un véhicule automobile. Le patient ambulatoire devrait être averti en conséquence.

Endocrinien/métabolisme

Comme avec d’autres antagonistes du récepteur de la dopamine D2, le métoclopramide élève les niveaux de prolactine.

L'hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Des cas de galactorrhée, d'aménorrhée, de gynécomastie et d'impuissance ont été rapportés avec des médicaments élevant la prolactine, y compris le métoclopramide.

L'hyperprolactinémie peut potentiellement stimuler le cancer du sein dépendant de la prolactine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse). Cependant, quelques études cliniques et études épidémiologiques n’ont pas montré une association entre l’administration des antagonistes du récepteur de la dopamine D2 et la tumorigènes chez l’homme.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave ont réduit l’autorisation systémique de métoclopramide (d’approximativement 50%) comparé aux patients présentant la fonction hépatique normale. L’augmentation des concentrations sanguines de métoclopramide qui en résulte augmente le risque d’effets indésirables. La dose de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologiques, Insuffisance Hépatique).

En produisant une augmentation transitoire de l'aldostérone plasmatique, le métoclopramide peut augmenter le risque de rétention hydrique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les patients traités avec une insuffisance hépatique doivent être surveillés pour détecter l'apparition d'une rétention hydrique et d'une surcharge volémique (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Neurologique

Symptômes extrapyramidaux

• Dyskinésie tardive (voir 3 « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES »)

PRZ-METOCLOPRAMIDE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de dyskinésie tardive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

La dyskinésie tardive peut se développer chez les patients traités avec le métoclopramide. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, et chez les patients atteints de diabète sucré, il n'est pas possible de prédire quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. Par conséquent, une dose réduite de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être envisagée chez les patients âgés.

On croit que le risque de développer le syndrome et la probabilité qu’il devienne irréversible augmentent en fonction de la durée du traitement et de la dose cumulative totale.

Moins fréquemment, le syndrome peut se développer après des périodes relativement brèves de traitement à de faibles doses; dans ces cas, les symptômes semblent plus susceptibles d’être réversibles. Un traitement prolongé (plus de 12 semaines) avec le métoclopramide doit être évité, sauf s’il est estimé que le bienfait thérapeutique l’emporte sur les risques pour le patient de développer une dyskinésie tardive.

Il n’existe aucun traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, à l’intérieur de plusieurs semaines ou mois après l’arrêt de la prise de métoclopramide. PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être immédiatement arrêté chez les patients qui développent des signes et des symptômes de DT.

Le métoclopramide en elle-même peut cependant inhiber (ou partiellement inhiber) les signes de dyskinésie tardive, masquant ainsi le processus sous-jacent de la maladie. On ignore les effets de cette inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome.

• Réactions dystoniques aiguës

PRZ-METOCLOPRAMIDE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction dystonique au métoclopramide (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Des réactions dystoniques aiguës surviennent chez environ 1 patient sur 500 traités avec les doses adultes habituelles de 30 à 40 mg/jour de métoclopramide. Celles-ci sont généralement constatées au cours des 24 à 48 premières heures du traitement avec le métoclopramide, surviennent plus fréquemment chez les patients pédiatriques et les patients adultes âgés de moins de 30 ans et sont encore plus fréquentes aux doses plus élevées utilisées dans la prophylaxie des vomissements dus à la chimiothérapie contre le cancer. Ces symptômes peuvent inclure des mouvements involontaires des membres et un visage grimaçant, des torticolis, des crises oculogyres, une saillie cadencée de langue, une allocution de type bulbaire, un trismus ou des réactions dystoniques ressemblant au tétanos. Rarement, des réactions dystoniques peuvent se présenter sous la forme de stridor et de dyspnée, possiblement dus à un laryngospasme. Si ces symptômes devaient apparaître, un traitement immédiat par des professionnels de la santé devrait être initié pour traiter cette condition.

• Symptômes de type parkinsoniens

Les symptômes de type parkinsonien, y compris la bradykinésie, les tremblements, la rigidité de la roue dentée ou le faciès en forme de masque, sont survenus plus fréquemment au cours des 6 premiers mois suivant le début du traitement par le métoclopramide, mais parfois après des périodes plus longues. Ces symptômes s’estompent généralement dans les 2 à 3 mois qui suivent l’interruption de la prise de métoclopramide. Le métoclopramide devrait être donnée avec prudence, voire pas du tout, aux patients souffrant déjà de la maladie de Parkinson étant donné que ces patients peuvent subir une exacerbation des symptômes parkinsoniens lors de la prise de métoclopramide.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

De rares cas d’un complexe de symptômes non communs, mais potentiellement fatal, quelquefois nommé SMN ont été associés avec le métoclopramide. Les manifestations cliniques du SMN comprennent une hyperthermie, une raideur musculaire, une altération de l’état de conscience et des signes d’instabilité du système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et arythmie cardiaque). Lorsque ces signes ou symptômes apparaissent, le traitement par le métoclopramide et d'autres médicaments non essentiels au traitement concomitant doit être interrompu immédiatement.

Un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale doivent être instaurés. Éviter l'utilisation du métoclopramide chez les patients recevant d'autres médicaments associés au SMN, y compris les antipsychotiques typiques et atypiques.

Psychiatrique

Des cas de dépression mentale se sont produits chez des patients avec ou sans antécédents de dépression. L’intensité des symptômes variait de légers à graves et ont inclus des idées suicidaires et des suicides. Le métoclopramide doit être administrée aux patients ayant des antécédents de dépression que si les bienfaits escomptés sont supérieurs aux risques potentiels.

Rénal

La clairance du métoclopramide est diminuée et l'exposition systémique est augmentée (2 fois) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables. La dose de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit donc être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et grave (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance Rénale).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, le métoclopramide élève les taux de prolactine (hyperprolactinémie), ce qui peut entraîner une inhibition de la fonction reproductrice en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Les effets indésirables potentiels comprennent la galactorrhée, l'aménorrhée, la gynécomastie, les troubles menstruels et l'impuissance (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme; 8.1 Aperçu des interactions médicamenteuses).

• Fertilité

  Bien que le métoclopramide n’ait eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles, l’effet de ce médicament sur la fertilité humaine est inconnu (voir 7.1.1 Femmes enceintes; 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Fonction sexuelle

  L'impuissance (secondaire à l'hyperprolactinémie) a été rapportée avec des médicaments élevant la prolactine, y compris le métoclopramide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme). Dans des études animales, on a constaté que le métoclopramide n’avait aucun effet sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Risque tératogène

  Aucune preuve d'effets indésirables sur le développement dus au métoclopramide n'a été observée dans les études de reproduction chez l’animal à 6 à 12 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

  L'innocuité du métoclopramide pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, le métoclopramide ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus suite à une exposition in utero au métoclopramide (voir 7.1.1. Femmes enceintes).

Sensibilité/résistance

Les réactions chez les patients présentant une hypersensibilité au métoclopramide ont inclus des œdèmes de Quincke laryngés et glossaux et des bronchospasmes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L'innocuité de métoclopramide pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, PRZ-METOCLOPRAMIDE ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, à moins que, de l'avis du médecin, les avantages escomptés pour la patiente l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Effets indésirables fœtaux/néonatals : Il existe des risques potentiels pour le nouveau-né suite à une exposition in utero au métoclopramide pendant l'accouchement ; le métoclopramide traverse la barrière placentaire et peut provoquer des signes extrapyramidaux et une méthémoglobinémie chez les nouveau-nés en cas d'administration maternelle pendant l'accouchement. Les nouveau-nés doivent être surveillés pour des signes extrapyramidaux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes, Risque tératogène).

Dans les études de reproduction chez l'animal, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lors de l'administration orale de métoclopramide à des rats et des lapins gravides à des expositions d'environ 6 et 12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme.

7.1.2 Allaitement

Le métoclopramide est excrété dans le lait maternel humain et pourrait être nocif pour le nourrisson. Le métoclopramide ne doit être utilisé chez les femmes qui allaitent que si le bénéfice global l'emporte sur le risque.

Surveiller les nouveau-nés allaités car le métoclopramide peut provoquer des signes extrapyramidaux (dystonie) et une méthémoglobinémie. Les nourrissons allaités exposés au métoclopramide ont présenté des effets indésirables gastro-intestinaux.

7.1.3 Enfants

• Le métoclopramide est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an.
• Le métoclopramide n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison du risque de dyskinésie tardive et d'autres symptômes extrapyramidaux. Il ne doit pas être utilisé chez les enfants à moins que les bénéfices escomptés ne l'emportent clairement sur les risques potentiels. L'innocuité et l'efficacité de métoclopramide chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies, sauf pour traiter la vidange gastrique retardée chez les enfants de 5 ans et plus (voir 1.1 INDICATIONS, Enfants)
• Des symptômes extrapyramidaux peuvent également survenir chez les enfants recevant la dose quotidienne recommandée de métoclopramide qui ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).
• La dystonie et les autres symptômes extrapyramidaux associés au métoclopramide sont plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez les adultes. De plus, les nouveau-nés ont des niveaux réduits de NADH-cytochrome b5 réductase, ce qui les rend plus sensibles à la méthémoglobinémie, un effet indésirable possible de l'utilisation du métoclopramide chez les nouveau-nés.

7.1.4 Personnes âgées

Le métoclopramide est connu pour être en grande partie excrété par les reins, et le risque d'effets indésirables, y compris la dyskinésie tardive, peut-être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance Rénale). Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée et peuvent être plus sensibles aux effets thérapeutiques ou indésirables du métoclopramide; par conséquent, une dose réduite de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être envisagée chez cette population (voir 1.2 Personnes âgées ; 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Symptômes extrapyramidaux).

7.1.5 Déficit en NADH-cytochrome b5 réductase

Les patients traités par métoclopramide présentant un déficit en NADH-cytochrome b5 réductase présentent un risque accru de développer une méthémoglobinémie et/ou une sulfhémoglobinémie. Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) avec méthémoglobinémie induite par le métoclopramide, le traitement au bleu de méthylène n'est pas recommandé. Le bleu de méthylène peut provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en G6PD, qui peut être fatale.

7.1.6 Métaboliseurs lents du CYP2D6

Le métoclopramide est un substrat du CYP2D6. L'élimination du métoclopramide peut être ralentie chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 (par rapport aux patients qui sont des métaboliseurs intermédiaires, rapides ou ultrarapides du CYP2D6) ; augmentant possiblement le risque de dystonie et d'autres réactions indésirables à métoclopramide (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). La dose de PRZ-METOCLOPRAMIDE doit être réduite chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

De nombreux effets indésirables sont décrits dans d'autres sections de la monographie du produit, notamment la dyskinésie tardive et d'autres effets extrapyramidaux, le syndrome malin des neuroleptiques, la dépression, l'hypertension, la rétention d'eau et les effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMIPORTANTES »; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En général, l’incidence des effets indésirables est en corrélation avec la dose et la durée d’administration du métoclopramide. Des cas de dyskinésie tardive, qui dans certains cas semblent être irréversibles, ont été signalés lors d’un traitement à long terme (plus de 12 semaines) et après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide. Par conséquent, un traitement prolongé avec le métoclopramide doit être évité. La dyskinésie tardive se caractérise le plus souvent par des mouvements involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire et parfois par des mouvements involontaires du tronc et/ou des extrémités.

Somnolence, fatigue et lassitude surviennent chez environ 10 % des patients à la posologie usuelle recommandée. Les effets indésirables moins fréquents et survenant chez environ 5 % des patients sont l’insomnie, les maux de tête, les étourdissements et les troubles intestinaux.

Troubles endocriniens, y compris la galactorrhée, gynécomastie, impuissance et de troubles menstruels ont également été signalés.

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation de métoclopramide sont le parkinsonisme et/ou d’autres effets extrapyramidaux. Ceux-ci se manifestent souvent par un sentiment d’agitation, des spasmes faciaux, des mouvements involontaires et, dans certains cas, un torticolis, des spasmes musculaires, un trismus, des crises oculogyres et de l’opisthotonos.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquels l'indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

• Des réactions dystoniques ressemblant au tétanos ont été signalées.
• Les effets secondaires extrapyramidaux semblent se produire plus fréquemment à une posologie plus élevée que celle qui est habituellement recommandée.
• Des cas de dyskinésie tardive (DT), qui dans certains cas semblent être irréversibles, ont été signalés après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide. Moins fréquemment, le syndrome de DT peut se développer après des périodes relativement brèves de traitement à de faibles doses. Chez certains patients, les symptômes peuvent s'atténuer ou disparaître après l'arrêt du traitement par le métoclopramide. Pour plus d'informations, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Symptômes extrapyramidaux et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance.
• D'autres réactions neurologiques comprennent des crises convulsives et des hallucinations. L'agitation, la somnolence, la fatigue et la lassitude sont survenues chez environ 10 % des patients ayant reçu 10 mg quatre fois par jour. L'insomnie, les maux de tête, la confusion, les étourdissements ou la dépression avec idées suicidaires sont survenus moins fréquemment.
• Des réactions d’hypersensibilité, incluant l’anaphylaxie, le bronchospasme et les réactions cutanées (p.ex. éruption, urticaire) ont été rapportées, spécialement chez les patients avec un historique d’asthme. L'œdème de Quincke, y compris l'œdème laryngé, glossal ou périorbitaire, a été rarement signalé.
• Des événements cardiovasculaires incluant bloc auriculo-ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive aiguë, hypotension, hypertension, tachycardie supraventriculaire, bradycardie, rétention hydrique ont été rapportés en association avec l'utilisation du métoclopramide.
• Une hépatotoxicité a été signalée lorsque le métoclopramide était administré avec d'autres médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique
• Des événements hématologiques tels qu'agranulocytose, neutropénie, leucopénie, méthémoglobinémie et sulfhémoglobinémie ont été signalés.
• D'autres réactions incluent : troubles de la fréquence urinaire et incontinence urinaire, troubles visuels et porphyrie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les médicaments anticholinergiques ont un effet antagoniste sur les effets de métoclopramide sur la motilité gastro-intestinale.

Le métoclopramide ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments ganglioplégiques ou neuroleptiques étant donné que des effets de potentialisation pourraient se produire.

Les effets sédatifs de métoclopramide peuvent être potentialisés par les sédatifs, les hypnotiques, les narcotiques et les anxiolytiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

L'effet des choix de style de vie (p. ex. consommation d'alcool, activité sexuelle, tabagisme) sur l'utilisation de métoclopramide n'a pas été établi.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau 2 présente les effets d'autres médicaments sur le métoclopramide.

Tableau 2 Effets d'autres médicaments sur le métoclopramide

Exemples apomorphine, bromocriptine, cabergoline, lévodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotine

Le tableau 3 présente les effets du métoclopramide sur d'autres médicaments.

Tableau 3 Effets du métoclopramide sur d'autres médicaments

* L'interaction ne s'applique pas aux comprimés à libération retardée de posaconazole

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Altération des tests de la fonction hépatique, lorsque le métoclopramide a été administré avec d'autres médicaments ayant un potentiel hépatotoxique connu.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le métoclopramide est un dérivé du benzamide, structurellement lié à la procaïnamide et au sulpiride. Elle a une activité antagoniste de la dopamine avec une affinité sélective pour les récepteurs D₂ (non liés à l’adénylcyclase). Il a été suggéré que les effets comportementaux, moteurs et neuroendocriniens de métoclopramide sont liés à son activité anti- dopaminergique.

10.2 Pharmacodynamie

Le métoclopramide a des propriétés antiémétiques, que l'on croit être attribuables à son action sur la zone de déclenchement des chimiorécepteurs. Un mécanisme d’action périphérique pourrait également être impliqué.

Le métoclopramide augmente la pression au repos dans le sphincter inférieur de l’œsophage et dans le fundus gastrique en plus de donner lieu à une augmentation de l’amplitude des mouvements péristaltiques de l’œsophage, de l’antre gastrique et de l’intestin grêle. Ces actions résultent en une clairance hâtive de l’œsophage, une vidange gastrique accélérée et à un temps de transit raccourci à travers l’intestin grêle. Ces effets sont bloqués par l’atropine et les opioïdes, mais pas par la vagotomie.

Le métoclopramide augmente le taux de prolactine sérique et provoque également des augmentations transitoires dans les taux circulants d’aldostérone. Il est présumé que ces effets sont dus au blocage des récepteurs de la dopamine au niveau cellulaire hypophysaire et corticosurrénal.

Des études chez le rat ont montré que l'administration parentérale de métoclopramide diminue les taux d'acétylcholine striée. Les effets secondaires extrapyramidaux provoqués par le métoclopramide et d'autres neuroleptiques peuvent être une conséquence de cette action. L'administration orale de métoclopramide à des rats pendant 39 jours a induit une hypersensibilité comportementale à l'apomorphine et une liaison spécifique accrue du 3H- spiropéridol aux membranes striatales. Ces effets sont induits par d'autres médicaments neuroleptiques et sont associés à un potentiel de déclenchement de dyskinésie tardive chez l'homme.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité varie entre 30 et 70 %.

Distribution

Le métoclopramide n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (15% à 20%). Le volume de distribution dans tout le corps est élevé (environ 3,5 L/kg), ce qui suggère une distribution importante du médicament dans les tissus.

Métabolisme

Il y a un effet de premier passage après administration orale. Le métoclopramide subit un métabolisme enzymatique par oxydation ainsi que des réactions de conjugaison des glucuronides et des sulfates dans le foie. Le monodééthylmétoclopramide, un métabolite oxydatif majeur, est formé principalement par le CYP2D6, une enzyme sujette à la variabilité génétique.

Élimination

Environ 85 % de la radioactivité d'une dose administrée par voie orale sont apparus dans l'urine dans les 72 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance hépatique : Dans un groupe de 8 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la clairance moyenne du métoclopramide a été réduite d'environ 50 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
• Insuffisance rénale : Dans une étude portant sur 24 patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (insuffisance rénale modérée, sévère et terminale (IRT) nécessitant une dialyse), l'exposition systémique (ASC) du métoclopramide chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère était d'environ 2-plier l'ASC chez les sujets ayant une fonction rénale normale. L'ASC du métoclopramide chez les patients atteints d'IRT sous dialyse était d'environ 3,5 fois l'ASC chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
• Effet du métoclopramide sur les substrats du CYP2D6 : Bien que des études in vitro suggèrent que le métoclopramide peut inhiber le CYP2D6, il est peu probable que le métoclopramide interagisse avec les substrats du CYP2D6 in vivo à des concentrations thérapeutiquement pertinentes.
• Effet des inhibiteurs du CYP2D6 sur le métoclopramide : Chez des sujets sains, 20 mg de métoclopramide et 60 mg de fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) ont été administrés, après une exposition préalable à 60 mg de fluoxétine par voie orale pendant 8 jours. Les patients qui ont reçu du métoclopramide et de la fluoxétine en concomitance ont présenté une augmentation de 40 % et de 90 % de la Cmax et de l'ASC0-inf du métoclopramide, respectivement, par rapport aux patients qui ont reçu du métoclopramide seul.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

Tenir hors de portée et de la vue des enfants.

Apportez les médicaments d’ordonnance inutilisés et périmés à votre pharmacien local pour élimination appropriée.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de métoclopramide monohydraté

Nom chimique : 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy benzamide hydrochloride monohydrate Benzamide 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-monohydrochloride, monohydraté;

ou : Monochlorhydrate monohydraté de 4-Amino-5-chloro-N-[2-diéthylamino)éthyl]-o-anisamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₂₂ClN₃O₂ HCl H₂O / 354,3 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche, inodore, très soluble dans l’eau, aisément soluble dans l’alcool, peu soluble dans le chloroforme et insoluble dans l’éther; le point de fusion se situe entre 182,5 et 184°C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence de PRZ-METOCLOPRAMIDE (Pharmaris Canada Inc.) et de ^PrMETONIA (PENDOPHARM, division de Pharmascience Inc.) a été menée à double insu, avec répartition aléatoire, sur deux traitements, deux périodes et en chassé-croisé, avec une dose orale unique (1 x 5 mg), chez des sujets humains adultes mâles en bonne santé et à jeun. Un résumé des données des 27 sujets qui ont été inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ Comprimés PRZ-METOCLOPRAMIDE (chlorhydrate de métoclopramide), 5 mg (Pharmaris Canada Inc.). ^{2 Pr}METONIAMC (chlorhydrate de métoclopramide) comprimés, 5 mg (PENDOPHARM, Division de Pharmascience Inc.) ³ Exprimé en tant que médiane (intervalle) uniquement.

⁴ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV %)

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité de l’acute

Espèces

animales

Sexe DL₅₀ orale (et probabilité à 95 % incluant les limites de confiance de 20 %)

mg/kg Souris albinos* F 660 (410-1063)

M 385 (332-446)

Combinés 390 (361-421)

Rats albinos** F 550 (327-924)

M 1000 (713-1402)

Combinés 830 (699-986)

* 14 groupes, chacun avec 5 animaux/sexe, ont été traités avec la substance à l’essai à des doses espacées de façon logarithmique

** 6 groupes, chacun avec 5 animaux/sexe, ont été traités avec la substance à l’essai à des doses espacées de façon logarithmique

La mortalité a généralement eu lieu au cours d’une période de 4 heures après l’administration de la dose chez les souris et au cours d’une période de 24 heures chez les rats. La toxicité systémique a été généralement caractérisée par de la léthargie et une activité motrice réduite chez les souris et les rats, de la dyspnée, des tremblements occasionnels, des contractions musculaires, une dilatation pupillaire, une horripilation, une courbature du dos, un larmoiement rouge et une épistaxis chez les rats.

L’autopsie de ces animaux a généralement révélé un rougissement ou un noircissement du foie et/ou des poumons chez les souris et les rats et un noircissement des reins chez les rats. Plusieurs animaux dans l’étude chez le rat ont montré une distension de l’estomac et/ou des intestins contenant une matière visqueuse rouge ou jaune-rouge. Dans de nombreux cas, il y avait des preuves externes de coloration du périnée, d’épistaxis, de larmoiement et/ou de ptyalisme. Les animaux tués de façon systématique à la conclusion de l’étude n’ont généralement révélé aucune anomalie visible, bien qu’un noircissement des poumons, de la rate et/ou du foie aient été observés chez quelques souris.

Toxicité subaiguë et chronique

Chez des rats qui ont reçu le métoclopramide dans leur diète à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg pendant 77 semaines, les poids bruts ont diminués dans les groupes ayant reçu des doses moyennes et élevées. Chez des beagles de race pure ayant reçu des doses du médicament de 10, 20 ou 40 mg/kg/jour, 5 jours par semaine, pendant 54 semaines, un myosis ainsi que des tremblements fins et grossiers ont été observés. Une sédation et/ou une hyperactivité se sont manifestées occasionnellement. Aucune tolérance ne s’est développée. En général, les signes observés à toutes les doses ont duré environ 3 à 5 heures après l’administration. La gravité a augmenté progressivement au cours des 2 premiers mois de l’étude puis est restée relativement constante jusqu’à la fin de l’étude. Un ptyalisme, une déglutition fréquente et des halètements se sont produits. Il y a eu une légère diminution du poids et de la consommation de nourriture.

Cancérogénicité / Génotoxicité

Cancérogénicité

Une étude de 77 semaines a été menée chez des rats avec des doses orales de métoclopramide allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ six fois la dose humaine maximale recommandée sur la base de la surface corporelle). Le métoclopramide a élevé les taux de prolactine et cette élévation a persisté pendant l'administration chronique. Une augmentation des néoplasmes mammaires a été observée chez les rongeurs après administration chronique de métoclopramide. Dans un modèle de rat pour évaluer le potentiel de promotion tumorale, un traitement oral de 2 semaines avec du métoclopramide à une dose de 260 mg/kg/jour (environ 35 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle) a renforcé l'effet tumorigène de N -nitrosodiéthylamine.

Génotoxicité

Le métoclopramide s'est révélé positif dans le test in vitro de mutation directe des cellules pulmonaires de hamster chinois/HGPRT pour les effets mutagènes et dans le test in vitro d'aberration chromosomique des lymphocytes humains pour les effets clastogènes. Il était négatif dans le test de mutation d'Ames in vitro, le test de synthèse d'ADN non programmé in vitro avec des hépatocytes de rat et humains et le test du micronoyau de rat in vivo.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les études de reproduction chez les souris et les rats recevant oralement 1, 5 ou 10 mg/kg du jour 1 au jour 17 ou 18 de la gestation, respectivement, n’ont révélé aucune anomalie et aucun effet de métoclopramide sur la taille et le poids des fœtus.

Des lapins de la race Fauve de Bourgogne ont reçu 10 ou 20 mg de métoclopramide par voie orale du jour 1 au jour 25 de la gestation. Il y a eu une réduction apparente de la taille de la portée dans le groupe traité avec 10 mg/kg. Aucun effet n’a été observé chez les jeunes nés spontanément et élevés jusqu’au sevrage. Des lapins albinos de la Nouvelle-Zélande ont reçu 5, 10 ou 20 mg de métoclopramide/jour sous forme de capsules du 8^e au 16^e jour de la gestation. Les rejetons sont venus au monde par césarienne le jour 29 ou 30. Le métoclopramide n’a pas provoqué d’effets indésirables.

On a constaté que le métoclopramide à des doses intramusculaires allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (environ trois fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle) n’avait aucun effet sur la fertilité et le rendement en matière de reproduction des rats mâles et femelles.

Toxicologie particulière

Dans une étude d’interaction spécifique, des lapins ont été prétraités par voie intramusculaire avec soit de la saline ou de la phénelzine (15 mg/kg de poids). (Cette dose de l’inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) est connue pour être mortelle chez environ 40 % des lapins). Vingt heures plus tard, le métoclopramide a été administrée par voie intraveineuse à des doses de 3,75 mg/kg, 7,50 mg/kg et 15 mg/kg. Les lapins prétraités avec de la saline n’ont présenté qu’une symptomatologie minime avec la dose faible et la dose moyenne de métoclopramide, tandis que chez les lapins prétraités avec de la phénelzine, ces doses de métoclopramide étaient létales chez 3 des 5 animaux. Le métoclopramide à forte dose a été mortelle chez 2 des 5 lapins prétraités avec de la saline et chez 5 des 5 lapins prétraités avec de la phénelzine. Le prétraitement avec de la phénelzine semblait donc augmenter la toxicité de métoclopramide.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   pms-METOCLOPRAMIDE TABLETS 5 mg et 10 mg, contrôle de soumission #259250,

   Monographie de produit, Pharmascience Inc. (24 MAI 2022)