Clindamycin Injection in 5% Dextrose (Baxter, 300 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) est indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des bactéries anaérobies sensibles telles que les espèces de Bacteroides, Peptostreptococcus, les streptocoques anaérobies, les espèces de Clostridium et les streptocoques microaérophiles.

Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) est également indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des souches sensibles de bactéries aérobies Gram positif (staphylocoques, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase, streptocoques et pneumocoques), ainsi que pour le traitement d’une infection à Chlamydia trachomatis, lorsque le patient ne tolère pas les autres antibiotiques appropriés ou que le microorganisme en cause y est résistant.

Comme il existe un risque de maladie associée à Clostridium difficile (MACD), tel que décrit dans la section MISES EN GARDE, le médecin doit, avant de prescrire la clindamycine, tenir compte de la nature de l’infection et évaluer si d’autres traitements conviennent.

Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) est indiqué pour le traitement des infections graves ci-dessous, si elles sont dues à des souches sensibles des microorganismes responsables des affections mentionnées ci-après :

Infections des voies respiratoires inférieures, dont la pneumonie, l’empyème et les abcès pulmonaires, dues à des germes anaérobies, à Streptococcus pneumoniæ, aux autres streptocoques (sauf Enterococcus fæcalis) et à Staphylococcus aureus.

Infections de la peau et d’autres structures cutanées, dont la cellulite, les abcès et les plaies infectées, dues à Streptococcus pyogenes, à Staphylococcus aureus et à des germes anaérobies.

Infections gynécologiques, dont l’endométrite, la cellulite pelvienne, les infections du cul-de-sac postérieur du vagin, les abcès non gonococciques des trompes et des ovaires, la salpingite et la pelvipéritonite, dues à des germes anaérobies sensibles ou à Chlamydia trachomatis. Il faut dans ces cas administrer la clindamycine en association avec un antibiotique actif contre les microorganismes aérobies Gram négatif en cause.

Infections intra-abdominales, dont la péritonite et les abcès abdominaux, dues à des microorganismes anaérobies sensibles. Il faut dans ces cas administrer la clindamycine en association avec un antibiotique actif contre les germes aérobies Gram négatif en cause.

Septicémies dues à Staphylococcus aureus, à des streptocoques (sauf Enterococcus fæcalis) et à des germes anaérobies sensibles, si l’efficacité bactéricide de la clindamycine à l’égard de l’organisme infectieux a pu être établie in vitro à des concentrations sériques atteignables.

Infections osseuses et articulaires, dont l’ostéomyélite et l’arthrite septique, dues à des souches sensibles de Staphylococcus aureus et de germes anaérobies.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du SIDA. L’administration de clindamycine associée à la primaquine peut être utilisée chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement classique ou n’y répondent pas.

Remarque : Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) n’est pas indiqué pour le traitement de la méningite, car il pénètre peu dans le liquide céphalorachidien, même en présence d’une inflammation des méninges.

Il faut effectuer des examens bactériologiques pour identifier les germes en cause et déterminer leur sensibilité à la clindamycine.

Il faut pratiquer les interventions chirurgicales et les drainages appropriés parallèlement au traitement antibiotique.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de Clindamycine injection dans 5% dextrose et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser Clindamycine injection dans 5% dextrose seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Gériatrie (≥ 65 ans)

Les études cliniques portant sur la clindamycine ne comportaient pas suffisamment de personnes âgées de 65 ans et plus pour qu’il soit possible de déterminer si elles répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.

Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé de différences d’importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) normale après l’administration du produit par voie orale ou intraveineuse. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) sont normales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie (≥ 65 ans), POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Gériatrie (≥ 65 ans)).

Pédiatrie (≤ 12 ans)

On ignore s’il existe des différences entre les enfants et les adultes quant à l’efficacité et à l’innocuité de la clindamycine.

Les contenants de plastique GALAXY de Clindamycine injection dans 5% dextrose ne sont pas appropriés pour utilisation chez les enfants. L’administration à des enfants nécessite des ajustements de la dose, ce qui entraînerait une utilisation partielle des contenants de plastique GALAXY. L’utilisation partielle de contenants de plastique GALAXY n’est pas possible dans un contexte clinique. Par conséquent, l’injection de clindamycine (150 mg/mL) est plus appropriée pour l’administration dans cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie (≤ 12 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Pédiatrie (≤ 12 ans)).

CONTRE-INDICATIONS

Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à des préparations contenant de la clindamycine ou de la lincomycine ou à un quelconque ingrédient de la préparation ou composant du contenant (pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’utilisation partielle des contenants de plastique GALAXY de phosphate de clindamycine n’est pas recommandée.

Comme la diffusion de Clindamycine injection dans 5% dextrose dans le liquide céphalorachidien n’est pas suffisante, on ne doit pas utiliser cet antibiotique pour le traitement de la méningite.

L'administration d'antibiotiques peut parfois favoriser la prolifération de germes insensibles, particulièrement des levures. En cas de surinfection, il faut prendre des mesures appropriées en

fonction de l'état clinique.

La prudence est de mise lorsqu’on traite des patients qui prennent de nombreux médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Gastro-intestinal

Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) doit être prescrit avec prudence aux personnes atopiques et aux patients qui ont des antécédents de maladie digestive, en particulier de colite, de maladie inflammatoire de l’intestin (y compris l’entérite régionale et la rectocolite hémorragique) ou de colite post-antibiothérapie (y compris la colite pseudomembraneuse).

REMARQUE : Cesser le traitement en cas de diarrhée pendant celui-ci.

Maladies associées à Clostridium difficile (MACD)

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris le phosphate de clindamycine. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du côlon après avoir reçu un antibiotique. Des cas de MACD ont été signalés dans les deux mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de la MACD. La MACD, qui peut être réfractaire aux antibiotiques, est une cause de morbidité et de mortalité significatives.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers de MACD répondent généralement à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l'efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Si indiqué sur le plan clinique, une évaluation chirurgicale doit être effectuée, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologique

Chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD), la clindamycine associée à la primaquine peut provoquer des réactions hémolytiques; il faut également consulter la monographie de la primaquine pour connaître les autres groupes pouvant être exposés à un risque de réactions hématologiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la primaquine et/ou de Clindamycine injection dans 5% dextrose (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hépatique/biliaire/pancréatique

On a aussi observé un allongement de la demi-vie de la clindamycine chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à grave. Toutefois, d’après les résultats des études, l’administration du produit toutes les 8 heures ne devrait que rarement se traduire par l’accumulation de clindamycine dans l’organisme. Par conséquent, on considère qu’une réduction de la posologie est inutile en général en cas de maladie hépatique. Il convient d’effectuer une évaluation périodique du taux des enzymes hépatiques durant le traitement de patients atteints d'une hépatopathie grave (voir PHARMACOLOGIE).

Immunitaire

Chez des patients traités par la clindamycine, des réactions d’hypersensibilité graves ont été signalées, notamment des réactions anaphylactoïdes, des réactions cutanées graves comme une toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse) ainsi que des réactions cutanées comprenant le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la pustulose exanthématique aiguë généralisée. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, il faut cesser l’administration de Clindamycine injection dans 5% dextrose et instaurer un traitement approprié (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Rénal

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de Clindamycine injection dans 5% dextrose chez les patients atteints d’une maladie rénale. La demi-vie sérique de la clindamycine augmente légèrement chez les patients dont la fonction rénale est nettement réduite. En cas de traitement prolongé, il convient de procéder périodiquement à une exploration de la fonction rénale et à un hémogramme.

Sensibilité/résistance

Prescrire Clindamycine injection dans 5% dextrose à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Peau

On a observé des cas d’éruption maculopapuleuse et d’urticaire durant le traitement médicamenteux. Les réactions les plus fréquemment signalées sont des éruptions cutanées généralisées de type morbilliforme, légères à modérées.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. L’innocuité du médicament durant la grossesse n’a pas été établie.

La clindamycine ne doit pas être employée durant la grossesse, sauf si son administration est absolument nécessaire et que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques

éventuels pour le fœtus. Chez l’humain, la clindamycine traverse la barrière placentaire. Après l’administration de doses multiples, les concentrations dans le liquide amniotique correspondent à environ 30 % des concentrations dans le sang de la mère. La clindamycine a été largement distribuée dans les tissus fœtaux, la plus forte concentration se trouvant dans le foie.

Lors des études de reproduction effectuées chez le rat et la souris au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine allant de 20 à 600 mg/kg/jour, on n’a décelé ni diminution de la fertilité ni lésion fœtale dues à la clindamycine sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle. On a observé des cas de fente palatine chez des fœtus d’une lignée particulière de souris, mais cette réaction n’a été observée chez aucune autre lignée de souris ni aucune autre espèce, et pourrait donc constituer un effet spécifique à cette lignée. Dans des études sur la toxicité reproductive de doses orales et sous-cutanées chez le rat et le lapin, on n’a décelé ni diminution de la fertilité ni lésion fœtale dues à la clindamycine sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Les études de reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain.

Femmes qui allaitent : On a signalé que la clindamycine était présente dans le lait maternel humain à une concentration comprise entre 0,7 et 3,8 mcg/mL après l’administration de doses allant de 150 mg par voie orale à 600 mg par voie intraveineuse. Étant donné le risque d’effets indésirables pour le nourrisson allaité, la clindamycine ne devrait pas être administrée aux femmes qui allaitent.

Pédiatrie (≤ 12 ans) : Les contenants de plastique GALAXY de Clindamycine injection dans 5% dextrose ne sont pas appropriés pour l’utilisation chez les enfants. L’administration chez les enfants nécessite des ajustements de la dose, ce qui entraînerait une utilisation partielle des contenants de plastique GALAXY. L’utilisation partielle de contenants de plastique GALAXY n’est pas possible dans un contexte clinique, donc l’injection de clindamycine (150 mg/mL) est plus appropriée pour le dosage dans cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie (≤ 12 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Pédiatrie (≤ 12 ans)).

Gériatrie (≥ 65 ans) : L’expérience a démontré que la colite associée aux antibiotiques peut être plus fréquente et plus grave chez les personnes âgées (de plus de 65 ans) et affaiblies. Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé de différences d’importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) normale après l’administration du produit par voie orale ou intraveineuse. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) sont normales (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Gériatrie (≥ 65 ans)).

Surveillance et épreuves de laboratoire

En cas d’affection hépatique grave et de traitement prolongé, il convient de procéder périodiquement à une exploration des fonctions hépatique et rénale et à un hémogramme.

En cas d’association avec la primaquine, il est recommandé d’effectuer des examens hématologiques systématiques pour déceler toute toxicité hématologique.

Pour réaliser un dosage sérique de la clindamycine (substance active), il faut utiliser un agent susceptible d’inhiber l’hydrolyse du phosphate de clindamycine in vitro.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les fréquences des effets indésirables pour les trois présentations de clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et clindamycine pour injection) proviennent des données cliniques présentées lors de la demande d’homologation originale et des données provenant de l’ensemble des patients admis aux essais cliniques (N = 1787).

Les effets indésirables du médicament pour lesquels un lien de causalité avec la clindamycine était établi et qui ont été signalés chez ≥ 1 % des patients sont présentés au tableau 1. Ils sont énumérés par systèmes et organes, selon la classification MedDRA.

¹Capsules de chlorhydrate de clindamycine, n = 851; granules de chlorhydrate de clindamycine pour solution orale, n = 340; injection de chlorhydrate de clindamycine, n = 596

Effets indésirables peu courants (< 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables moins fréquents qui avaient un lien de causalité avec la clindamycine et qui ont été signalés chez < 1 % des patients sont énumérés ci-dessous :

Troubles sanguins et lymphatiques : Éosinophilie

Troubles digestifs : Nausées, douleur abdominale et vomissements

Affections du système nerveux : Dysgueusie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire, érythème polymorphe et prurit

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Des effets indésirables additionnels dont la survenue dans le temps a été associée à la prise de formulations du phosphate de la clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et clindamycine pour injection) et qui ont été signalés après la mise sur le marché du produit sont énumérés ci-dessous. Comme ces réactions ont été rapportées de façon volontaire par une population de taille inconnue, on ne peut faire d’estimation de leur fréquence.

Troubles sanguins et lymphatiques : Agranulocytose, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie. Lors d’études associant la clindamycine et la primaquine, des cas de toxicité hématologique grave (neutropénie ou anémie de grade III ou IV, nombre de plaquettes < 50 x 10⁹/L ou taux de méthémoglobine de 15 % ou plus) ont été signalés.

Troubles cardiaques : Des cas d’arrêt cardiorespiratoire et d’hypotension après une administration rapide du produit par voie intraveineuse ont été signalés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Troubles digestifs : Colite et colite pseudomembraneuse. On a observé des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) qui peuvent se manifester par différents symptômes, allant d’une diarrhée aqueuse à une colite mortelle, et survenir pendant ou après le traitement antibiotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas d’œsophagite et d’ulcère œsophagien associés aux présentations orales ont été signalés.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Irritation au point d’injection et thrombophlébite. Ces réactions peuvent être réduites au minimum par une injection IM profonde et en évitant la mise en place de cathéters intraveineux à demeure.

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse

Troubles du système immunitaire : Éruptions cutanées généralisées de type morbilliforme d’intensité légère à modérée, choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques, hypersensibilité et toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).

Infections et infestations : colite à Clostridium difficile

Troubles de l’appareil locomoteur : Polyarthrite

Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal (mis en évidence par une azotémie, une oligurie et/ou une protéinurie).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, dermatite bulleuse,

dermatite vésiculobulleuse, éruption morbilliforme, infection vaginale, vaginite, pustulose exanthématique aiguë généralisée, œdème angioneurotique.

Troubles vasculaires : Thrombophlébite après l’administration rapide du produit par voie intraveineuse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La biotransformation de la clindamycine en son principal métabolite, le sulfoxyde de clindamycine, et en un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé, est catalysée principalement par la CYP3A4 et dans une moindre mesure par la CYP3A5. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes sont susceptibles de diminuer la clairance de la clindamycine, et les inducteurs de l’augmenter.

Les études in vitro indiquent que la clindamycine n’inhibe pas la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2E1 ni la CYP2D6 et qu’elle n’inhibe que modérément la CYP3A4. Par conséquent, le risque d’interactions d’importance clinique associé à l’administration concomitante de clindamycine et de médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes est faible.

Il a été démontré que la clindamycine a des propriétés de blocage neuromusculaire et qu’elle pourrait inhiber les effets de l’érythromycine et des aminosides (voir tableau 2).

Primaquine

Chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD), la clindamycine associée à la primaquine peut provoquer des réactions hémolytiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des toxicités hématologiques graves (anémie et neutropénie de grade III, de grade IV, numération de plaquettes < 50 x 10⁹/L ou niveaux de méthémoglobine de 15 % ou plus) ont été observées. Il est recommandé d'effectuer des examens hématologiques systématiques pour déceler toute toxicité hématologique potentielle.

Dans une étude sur l’association clindamycine-primaquine, on a observé une toxicité hématologique grave; cela dit, on ignore si la clindamycine a contribué ou non à ces effets toxiques, et le cas échéant, dans quelle mesure (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour en savoir plus sur les autres interactions physico-chimiques possibles, veuillez consulter les renseignements sur la compatibilité et l’incompatibilité avec d’autres produits fournis à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau 2 sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue.

Légende : E = étude de cas; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été étudiées.

Interactions médicament-plante médicinale

Il faut surveiller étroitement l’efficacité de la clindamycine chez les patients qui prennent ce médicament avec du millepertuis, car ce dernier est un inducteur de la CYP3A4.

Interactions du médicament avec les essais de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas fait l’objet de recherche.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de Clindamycine injection dans 5% dextrose chez les patients atteints d’une maladie rénale. On considère qu'une réduction de la posologie de Clindamycine injection dans 5% dextrose est inutile en général en cas de maladie hépatique.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la

fonction rénale (ajustée en fonction de l'âge) sont normales.

REMARQUE : En cas de diarrhée pendant le traitement, il faut arrêter cet antibiotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’utilisation partielle des contenants de plastique GALAXY de phosphate de clindamycine n’est pas recommandée.

La posologie et le mode d’administration doivent être établis en fonction de la gravité de l’infection, de l’état du patient et de la sensibilité des germes en cause.

Dans les cas d’infection par un streptocoque β-hémolytique, le traitement doit être administré pendant au moins 10 jours.

Comme pour tous les médicaments parentéraux, les mélanges intraveineux doivent être inspectés visuellement afin d’évaluer leur limpidité et de détecter la présence de matières particulaires, d’un précipité, d’un changement de couleur et de fuites avant l’administration chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Les solutions présentant un aspect trouble, des matières particulaires, un précipité, un changement de couleur ou des fuites ne doivent pas être utilisées.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes (voie d’administration i.v.)

La posologie quotidienne habituelle de Clindamycine injection dans 5% dextrose (phosphate de clindamycine) chez l’adulte pour le traitement des infections intra-abdominales, des infections pelviennes chez la femme et d’autres infections compliquées ou graves est de 2400 à 2700 mg, répartis en trois ou quatre doses égales. Des infections moins compliquées peuvent répondre à des doses inférieures, par exemple de 1200 à 1800 mg/jour, répartis en deux ou trois doses égales.

Infections pelviennes

Administrer Clindamycine injection dans 5% dextrose à raison de 900 mg par voie i.v. toutes les huit heures en association avec un antibiotique actif contre les germes aérobies Gram négatif en cause, par voie i.v. Il faut poursuivre le traitement par voie i.v. pendant au moins 48 heures après une nette amélioration de l’état clinique de la patiente. Ensuite, il faut continuer le traitement avec un médicament approprié par voie orale pour une durée totale de traitement allant de 10 à 14 jours.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du SIDA

Administrer Clindamycine injection dans 5% dextrose à raison de 600 à 900 mg par voie i.v. toutes les six heures ou de 900 mg par voie i.v. toutes les huit heures en association avec de la primaquine à la dose quotidienne orale de 15 à 30 mg. Comme solution de rechange, on peut administrer par voie orale une dose de 300 à 450 mg de chlorhydrate de clindamycine toutes les six heures en association avec de 15 à 30 mg de primaquine pendant une période de 21 jours. En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la primaquine et/ou de Clindamycine injection dans 5% dextrose.

Débit de perfusion

Le débit de la perfusion pour Clindamycine injection dans 5% dextrose NE DOIT PAS DÉPASSER 30 MG PAR MINUTE, comme indiqué ci-dessous :

Il est déconseillé d’administrer plus de 1200 mg en une seule perfusion d’une heure.

Toutefois, on peut administrer le médicament au moyen d’une seule perfusion rapide (dose d’attaque, bolus), suivie d’une perfusion i.v. en continu, comme suit :

Pédiatrie (≤ 12 ans)

Les contenants de plastique GALAXY de Clindamycine injection dans 5% dextrose ne sont pas appropriés pour utilisation chez les enfants. L’administration à des enfants nécessite des ajustements de la dose, ce qui entraînerait une utilisation partielle des contenants de plastique GALAXY. L’utilisation partielle de contenants de plastique GALAXY n’est pas possible dans un contexte clinique. Par conséquent, l’injection de clindamycine (150 mg/mL) est plus appropriée pour l’administration dans cette population (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, Pédiatrie (≤ 12 ans)).

Gériatrie (≥ 65 ans)

Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé de différences d’importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) normale après l’administration du produit par voie orale ou intraveineuse. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) sont normales.

SURDOSAGE

Les cas de surdosage par le phosphate de clindamycine sont très rares. La majorité des cas signalés concernaient des nourrissons et de jeunes enfants âgés de 1 journée à 3 ans. Dans ce groupe d’âge, des doses pouvant atteindre 2,4 g ont été administrées en 36 heures par voie intraveineuse sans que l’on observe d’effets indésirables. Des cas d’arrêt cardiorespiratoire et d’hypotension après une administration rapide du produit par voie intraveineuse ont été signalés. L’hémodialyse et la dialyse

péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la clindamycine du sérum. On ne connaît aucun antidote spécifique. La demi-vie d’élimination de la clindamycine est d’environ 3 heures chez l’adulte et 2,5 heures chez l’enfant. Des doses allant jusqu’à 4800 mg par jour ont été utilisées sans que l’on observe d’effets indésirables.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action :

Après son administration par voie parentérale, le phosphate de clindamycine, biologiquement inactif, est rapidement hydrolysé dans le plasma pour être transformé en clindamycine active. La clindamycine exerce son effet antibactérien en se liant à la sous-unité ribosomale 50 S des bactéries sensibles, ce qui entraîne une réduction de la vitesse de synthèse des acides nucléiques et une interruption de la synthèse protéique.

La clindamycine est essentiellement bactériostatique, mais elle peut également s’avérer bactéricide à fortes concentrations. Le mode d’action de la clindamycine administrée en association avec la primaquine pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci n’est pas connu (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pharmacodynamie

(Voir MICROBIOLOGIE.)

Pharmacocinétique

Absorption : L’état d’équilibre est atteint à la troisième dose. Après une injection de phosphate de clindamycine par voie intramusculaire, la clindamycine atteint sa concentration sérique maximale en l’espace de 3 heures chez l’adulte et de 1 heure chez l’enfant. La clindamycine atteint immédiatement sa concentration sérique maximale à l’issue d’une perfusion intraveineuse de phosphate de clindamycine de courte durée (10 à 45 minutes).

Distribution : La clindamycine se lie principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Sa liaison aux protéines plasmatiques est fonction de sa concentration (de 60 à 94 % aux concentrations thérapeutiques).

La clindamycine se répartit dans les divers liquides et tissus de l’organisme, y compris dans le tissu osseux, la synovie, la bile et le liquide pleural. On n’observe pas de concentrations élevées de clindamycine dans le liquide céphalorachidien, même en présence d’une inflammation des méninges. La clindamycine ne franchit pas la barrière hématoencéphalique, même en présence d’une inflammation des méninges.

Le tableau 3 présente les concentrations de clindamycine base mesurées dans les tissus et les liquides corporels d’adultes subissant une intervention chirurgicale après l’administration de phosphate de En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

clindamycine.

Biotransformation : Selon des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques et intestinaux humains, la biotransformation de la clindamycine est catalysée principalement par la CYP3A4, et dans une moindre mesure par la CYP3A5, et aboutit à la formation du sulfoxyde de clindamycine et d’un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé.

Excrétion : Environ 10 % de la clindamycine active sur le plan microbiologique sont excrétés dans l’urine et 4 %, dans les fèces. Le reste du produit est excrété sous forme de métabolites biologiquement inactifs. Le phosphate de clindamycine est rapidement éliminé du sérum : chez l’adulte, sa demi-vie d’élimination moyenne est de 6 minutes après administration par voie i.m. ou i.v. La demi-vie d’élimination sérique de la clindamycine est d’environ 3 heures chez l’adulte et 2,5 heures chez l’enfant.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé de différences d'importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets plus âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale (ajustée en fonction de l’âge) normale après l'administration du produit par voie orale ou intraveineuse. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la

posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (ajustée en fonction de l'âge) sont normales.

Atteinte hépatique : Chez 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique, la demi-vie moyenne d’élimination sérique a été de 4,5 heures (min.-max. : 4,2-7,0 heures; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Atteinte rénale : Chez 4 patients souffrant d’insuffisance rénale, la demi-vie moyenne d’élimination sérique a été de 3,0 heures (min.-max.: 1,7-5,6 heures; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

L’exposition des produits pharmaceutiques à la chaleur doit être réduite au minimum. Il est recommandé que les contenants de plastique GALAXY de Clindamycine injection dans 5% dextrose soient conservés à une température entre 15 °C et 25 °C. Éviter les températures supérieures à 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Avant d’être administré, tout produit destiné à la voie parentérale doit être inspecté visuellement à la recherche de turbidité, de particules, de décoloration et de fuite.

La solution prémélangée Clindamycine injection dans 5% dextrose est destinée à la perfusion intraveineuse à l’aide d’un équipement stérile. Avant d’administrer, s’assurer qu’il n’y a pas de micro-fuites en comprimant fermement la poche. S’il y a des fuites, jeter la solution, car sa stérilité pourrait être compromise. Ne PAS ajouter de médicaments.

Ne PAS utiliser les contenants de plastique pour des raccords en série. Cela pourrait causer une embolie gazeuse dans l’éventualité où de l’air résiduel serait aspiré du contenant principal avant la fin de l’administration du liquide du contenant secondaire.

Préparation pour l’administration :

1. 1. Suspendre le contenant par l’œillet.
2. 2. Retirer le protecteur de l’orifice de sortie au bas du contenant.
3. 3. Fixer la poche Galaxy au dispositif de perfusion. Consulter les directives complètes qui accompagnent le dispositif de perfusion.

Compatibilité avec d’autres produits

On a montré que la clindamycine est compatible avec le sulfate de gentamicine, le sulfate de tobramycine et le sulfate d’amikacine

Incompatibilité avec d’autres produits

L’ampicilline, la phénytoïne sodique, les barbituriques, l’aminophylline, le gluconate de calcium, le sulfate de magnésium, la ceftriaxone sodique et la ciprofloxacine sont physiquement incompatibles

avec la clindamycine. Après le traitement avec les contenants de plastique GALAXY de Clindamycine injection dans 5% dextrose, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution saline avant l’administration intraveineuse de ces médicaments.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Clindamycine injection dans 5% dextrose est une solution prête à l’emploi pour administration par voie intraveineuse.

300 mg/50 mL, contenant de plastique GALAXY prêt à l’emploi

Chaque 50 mL de Clindamycine injection dans 5% dextrose contient une quantité de phosphate de clindamycine équivalant à 300 mg de clindamycine, 2500 mg de dextrose hydraté, 2 mg d’édétate disodique dihydraté, de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et de l’eau pour injection.

600 mg/50 mL, contenant de plastique GALAXY prêt à l’emploi

Chaque 50 mL de Clindamycine injection dans 5% dextrose contient une quantité de phosphate de clindamycine équivalant à 600 mg de clindamycine, 2500 mg de dextrose hydraté, 2 mg d’édétate disodique dihydraté, de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et de l’eau pour injection.

900 mg/50 mL, contenant de plastique GALAXY prêt à l’emploi

Chaque 50 mL de Clindamycine injection dans 5% dextrose contient une quantité de phosphate de clindamycine équivalant à 900 mg de clindamycine, 2500 mg de dextrose hydraté, 2 mg d’édétate disodique dihydraté, de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et de l’eau pour injection.

Clindamycine injection dans 5% dextrose est offert en contenants de plastique GALAXY de 50 mL, en boîtes de 24.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Phosphate de clindamycine

Nom chimique : 1) L-thréo-α-D-galacto-octopyranoside de méthyle 7-chloro-6,7,8- tridéoxy-6-[[(1-méthyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl) carbonyl] amino]- 1-thio, 2-(dihydrogénophosphate), (2S-trans);

1. 2) Méthyle 7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(1-méthyl-trans-4-propyl-L-2- pryrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-α-D-galacto- octopyranoside 2-(dihydrogénophosphate);
2. 3) 7-(S)-Chloro-7-désoxylincomycine 2-phosphate.

Formule moléculaire : C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS

Poids moléculaire : 505 g/mol

Formule développée :

Description :

Le phosphate de clindamycine est un ester hydrosoluble de la clindamycine et de l’acide phosphorique. Il se présente sous la forme d’une poudre hygroscopique cristalline blanche ou blanchâtre, inodore ou presque inodore. Son pH est de 3,5 à 4,5 et son point de fusion et de décomposition est d’environ 175 °C. Son coefficient de partage est de 0,03.

ESSAIS CLINIQUES

Les indications du phosphate de clindamycine ont été approuvées sur la base des essais cliniques qui ont été menés sur l’efficacité et l’innocuité de ce médicament.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Absorption et excrétion chez des volontaires en bonne santé

Le phosphate de clindamycine est essentiellement inactif sous forme d’ester phosphate. Il faut une hydrolyse chimique ou enzymatique du phosphate de clindamycine pour obtenir une activité antibiotique de la clindamycine base. Lorsqu’on en fait le dosage sur du sérum humain commercial, la clindamycine à la concentration de 1 mcg/mL de clindamycine sous forme de base libre est liée aux protéines à raison de 92,8 %.

Voie intraveineuse : La détermination des concentrations sériques de la clindamycine et du phosphate de clindamycine après perfusion intraveineuse de 300 à 1200 mg d’équivalent de base libre de phosphate de clindamycine a indiqué que les concentrations de la clindamycine libre et du phosphate de clindamycine intact étaient à peu près équivalentes pendant la perfusion rapide (voir le Tableau 8). La demi-vie moyenne de la clindamycine libre administrée par perfusion intraveineuse est de 2,28 heures pour une dose de 300 mg, de 2,94 heures pour 600 mg, de 3,27 heures pour 900 mg et de 3,7 heures pour 1200 mg.

Pendant la perfusion d’entretien, la clindamycine libre (de 3,6 à 6,9 mcg/mL) représentait le métabolite prédominant dans la circulation. Pendant toute la période de perfusion (de 0 à 8 heures), la clindamycine et le phosphate de clindamycine étaient excrétés dans l’urine en quantités allant jusqu’à 12,3 % et 5,1 % respectivement de la dose de phosphate de clindamycine administrée. Il n’y avait aucun signe suggérant que la capacité d’excréter la clindamycine dans l’urine ait été dépassée à ces doses.

* Temps A Temps B 300 mg 0,17 h 0,5 h 600 mg 0,33 h 0,75 h 900 mg 0,5 h 0,75 h 1200 mg 0,5 h 0,75 h

Absorption et excrétion chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale On a administré 300 mg de phosphate de clindamycine en une seule perfusion de 30 minutes à 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique et à 4 patients souffrant d’insuffisance rénale. Les résultats de ces études sont récapitulés aux Tableaux 6, 7, 8 et 9.

Le phosphate de clindamycine, qui est biologiquement inactif, est transformé en une substance active, la clindamycine. La concentration sérique maximale de clindamycine atteint son maximum à l’issue d’une perfusion intraveineuse de phosphate de clindamycine de courte durée.

Après une injection de phosphate de clindamycine par voie intramusculaire, la clindamycine (substance active) atteint sa concentration maximale en l’espace de 3 heures chez l’adulte et de 1 heure chez l’enfant. Il est possible de construire les courbes des concentrations sériques de clindamycine présentées dans le tableau 10 en utilisant les demi-vies d’élimination de ce médicament (voir Excrétion).

Il est possible de maintenir une concentration sérique de clindamycine supérieure à la concentration minimale inhibitrice mesurée in vitro contre la plupart des microorganismes énumérés dans les indications en administrant du phosphate de clindamycine toutes les 8 à 12 heures aux adultes ou en injectant ce médicament par perfusion intraveineuse continue. L’état d’équilibre est atteint à la troisième dose.

Excrétion

La demi-vie moyenne d’élimination chez des hommes en bonne santé recevant 300 mg de phosphate de clindamycine en une perfusion de 10 minutes a été de 2,5 heures. Chez les 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique, la demi-vie moyenne d’élimination a été de 4,5 heures; elle a été de 3 heures chez ceux qui souffraient d’insuffisance rénale.

MICROBIOLOGIE

Le phosphate de clindamycine est inactif in vitro, mais il est rapidement converti in vivo en clindamycine active contre les bactéries.

Afin d'évaluer l'importance de l'activité antibiotique in vitro contre diverses espèces bactériennes, il faut comparer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme à des critères définis d'interprétation de la sensibilité pour l'antibiotique. Le tableau 11 présente les critères de la CMI du NCCLS actuellement établis pour la clindamycine (1990).

s.o. = sans objet

On a utilisé la CMI₉₀ rapportée pour la clindamycine (c'est-à-dire la concentration de clindamycine inhibant 90 % des isolats examinés) comme la mesure la plus descriptive de l'activité de la clindamycine. Lorsque les données de plusieurs études sont résumées, on a calculé la valeur moyenne pondérée de la CMI₉₀ pour tenir compte des différences dans le nombre de souches dans chaque étude.

La sensibilité in vitro des isolats cliniques à la clindamycine est présentée dans les tableaux suivants : le tableau 12 pour les bactéries aérobies Gram+, le tableau 13 pour les bactéries aérobies Gram-, le tableau 14 pour les bactéries anaérobies Gram+, le tableau 15 pour les bactéries anaérobies Gram- et le tableau 16 pour les espèces de Chlamydia et de Mycoplasma).

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces. ^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces. ^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces. ^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

La clindamycine s’est montrée active in vitro contre Chlamydia trachomatis et les espèces de Mycoplasma (voir le tableau 13). Pour Chlamydia trachomatis, la CMI₉₀ de la clindamycine est atteinte à 2,3 g/mL; on a aussi montré l’existence d’une synergie in vitro avec la gentamicine.

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

L'activité in vitro de la clindamycine en association avec la primaquine n'a pas été établie.

L'apparition d'une résistance à la clindamycine chez les staphylocoques est lente, par degrés, plutôt que rapide et semblable à la résistance à la streptomycine. La clindamycine, comme la lincomycine, participe au phénomène de résistance croisée dissociée avec l'érythromycine. La clindamycine ne s'accompagne d'aucune résistance croisée avec la pénicilline, l'ampicilline, la tétracycline ou la streptomycine. Elle produit cependant une résistance croisée avec la lincomycine.

L’apparition d'une résistance à la clindamycine peut faire intervenir plusieurs mécanismes. La résistance ne semble pas causée par une diminution du captage du médicament, mais plutôt, en général, par des altérations au site bactérien cible (sous-unité 50S des ribosomes) du médicament.

La résistance peut résulter soit d'altérations dans une protéine ribosomale au site récepteur, soit d'un changement dans l'ARN ribosomal 23S par méthylation de l'adénine. De rares isolats de staphylocoques et certains isolats vétérinaires de streptocoques peuvent produire une inactivation enzymatique de la clindamycine par adénylation. On a signalé, en 1979, une résistance transférable à médiation plasmidique à la clindamycine (et à l'érythromycine) chez B. fragilis.

Malgré les multiples mécanismes de production de résistance qui existent, la fréquence de résistance à la clindamycine est demeurée relativement faible dans le groupe B. fragilis (moyenne de 5,3 % de 1970 à 1987 chez plus de 7600 isolats). La sensibilité des isolats à la clindamycine doit être évaluée par des déterminations individuelles de la CMI.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les résultats des études sur la DL₅₀ sont présentés au Tableau 17 :

Les Tableaux 18 et 19 présentent une récapitulation des études de toxicité et de tératologie. Le Tableau 20 présente une récapitulation des études chez l’humain.

Reproduction et tératologie chez le rat et le lapin

Des études de toxicité sur la fonction reproductrice effectuées chez le rat et le lapin au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine n’ont pas révélé de diminution de la fertilité ni de lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Au cours des études sur le développement effectuées chez le rat (voie orale) et chez le rat et le lapin (voie sous-cutanée), des effets toxiques sur le développement embryo-fœtal ont été observés uniquement aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Mutagénicité

Ni le test d’Ames (Salmonella/test sur microsomes), ni le test sur micronoyaux n’ont mis en évidence de pouvoir mutagène du phosphate de clindamycine.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude de longue durée visant à évaluer le pouvoir carcinogène de la clindamycine n’a été effectué chez l’animal.

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