Clindamycin Injection SDZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Clindamycine injection SDZ (phosphate de clindamycine) est indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des bactéries anaérobies sensibles telles que les espèces de Bacteroides, Peptostreptococcus, les streptocoques anaérobies, les espèces de Clostridium et les streptocoques microaérophiles.

Clindamycine injection SDZ est également indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des souches sensibles de bactéries aérobies Gram+ (staphylocoques, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase, streptocoques et pneumocoques) et pour le traitement d’une infection à Chlamydia trachomatis, lorsque le patient ne tolère pas les autres antibiotiques ou que le microorganisme en cause leur est résistant.

Comme il existe un risque de maladie associée à Clostridium difficile (MACD) (voir MISES EN GARDE), le médecin doit, avant de prescrire la clindamycine, tenir compte de la nature de l’infection et des autres traitements possibles.

Clindamycine injection SDZ est indiqué pour le traitement des infections graves ci-dessous, si elles sont dues à des souches sensibles des microorganismes mentionnés ci-après :

Infections des voies respiratoires inférieures, dont la pneumonie, l’empyème et les abcès pulmonaires, dues à des germes anaérobies, à Streptococcus pneumoniæ, aux autres streptocoques (sauf Enterococcus fæcalis) et à Staphylococcus aureus.

Infections de la peau et d’autres structures cutanées, dont la cellulite, les abcès et les plaies infectées, dues à Streptococcus pyogenes, à Staphylococcus aureus et à des germes anaérobies.

Infections gynécologiques, dont l’endométrite, la cellulite pelvienne, les infections du cul-de-sac postérieur du vagin, les abcès non gonococciques des trompes et des ovaires, la salpingite et la pelvipéritonite, dues à des germes anaérobies sensibles ou à Chlamydia trachomatis. Il faut dans ces cas administrer la clindamycine en association avec un antibiotique actif contre les microorganismes aérobies Gram^- en cause.

Infections intra-abdominales, dont la péritonite et les abcès abdominaux, dues à des microorganismes anaérobies sensibles. Il faut dans ces cas administrer la clindamycine en association avec un antibiotique actif contre les germes aérobies Gram^- en cause.

Septicémies dues à Staphylococcus aureus, à des streptocoques (sauf Enterococcus faecalis) et à des germes anaérobies sensibles, si l’efficacité bactéricide de la clindamycine à l’égard de l’organisme infectieux a pu être établie in vitro aux concentrations sériques atteignables.

Infections osseuses et articulaires, dont l’ostéomyélite et l’arthrite aiguë suppurée, dues à des souches sensibles de Staphylococcus aureus et de germes anaérobies.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du sida. L’administration de clindamycine associée à la primaquine peut être utilisée chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement classique ou n’y répondent pas.

Remarque : Clindamycine injection SDZ n’est pas indiqué pour le traitement de la méningite, car il pénètre peu dans le liquide céphalorachidien, même en présence d’une inflammation des méninges.

Il faut effectuer des examens bactériologiques pour identifier les germes en cause et déterminer leur sensibilité à la clindamycine.

Il faut pratiquer les interventions chirurgicales et les drainages appropriés parallèlement au traitement antibiotique.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de Clindamycine injection SDZ et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser Clindamycine injection SDZ seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les études cliniques portant sur la clindamycine ne comportaient pas suffisamment de personnes âgées de 65 ans et plus pour qu’il soit possible de déterminer si elles répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.

Pédiatrie (< 18 ans) :

On ignore s’il existe des différences entre les enfants et les adultes quant à l’efficacité et à l’innocuité de la clindamycine.

CONTRE-INDICATIONS

Clindamycine injection SDZ (phosphate de clindamycine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à des préparations contenant de la clindamycine ou de la lincomycine, ou à tout autre composant de la préparation ou de la préparation.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD), la clindamycine associée à la primaquine peut provoquer des réactions hémolytiques; il faut également consulter la monographie de la primaquine pour connaître les autres groupes pouvant être exposés à un risque de réactions hématologiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la primaquine et/ou de Clindamycine injection SDZ (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Clindamycine injection SDZ (phosphate de clindamycine) doit être prescrit avec prudence chez les personnes atopiques.

Il faut diluer Clindamycine injection SDZ avant de l’administrer par voie intraveineuse. Il ne faut pas l’injecter non dilué en bolus intraveineux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'administration d'antibiotiques peut parfois favoriser la prolifération de germes insensibles, dont des levures. En cas de surinfection, il faut prendre des mesures appropriées en fonction de l'état clinique.

La prudence est de mise lorsque l’on traite des patients qui prennent de nombreux médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil digestif

Clindamycine injection SDZ doit être prescrit avec prudence aux personnes qui ont des antécédents de maladie digestive, en particulier de colite, de maladie inflammatoire de l’intestin (y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique) ou de colite post-antibiothérapie (y compris la colite pseudomembraneuse).

REMARQUE : En cas de diarrhée pendant le traitement, il faut arrêter cet antibiotique.

Maladies associées à Clostridium difficile (MACD)

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris le phosphate de clindamycine. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du côlon après avoir reçu un antibiotique. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de MACD. Les MACD, qui peuvent être réfractaires aux antibiotiques, sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l'efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Selon le tableau clinique, on doit procéder à une évaluation chirurgicale, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

On a aussi observé un allongement de la demi-vie de la clindamycine chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à grave. Toutefois, d’après les résultats des études, l’administration du produit toutes les 8 heures ne devrait que rarement se traduire par l’accumulation de clindamycine dans l’organisme. Par conséquent, on considère qu’une réduction de la posologie est inutile en général en cas de maladie hépatique. Il convient d’effectuer une évaluation périodique du taux des enzymes hépatiques durant le traitement de patients atteints d'une hépatopathie grave (voir PHARMACOLOGIE).

Système immunitaire

Chez des patients traités par la clindamycine, des réactions d’hypersensibilité graves ont été signalées, notamment des réactions anaphylactoïdes, des réactions cutanées graves comme une toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité) ainsi que des réactions cutanées comprenant le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la pustulose exanthématique aiguë généralisée. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, il faut cesser l’administration de la clindamycine et instaurer un traitement approprié (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de Clindamycine injection SDZ chez les patients atteints d’une maladie rénale. La demi-vie sérique de la clindamycine augmente légèrement chez les patients dont la fonction rénale est nettement réduite.

Sensibilité/résistance

Prescrire Clindamycine injection SDZ à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. L’innocuité du médicament durant la grossesse n’a pas été établie.

La clindamycine ne doit pas être employée durant la grossesse, sauf si son administration est absolument nécessaire et que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Chez l’humain, la clindamycine traverse la barrière placentaire. Après l’administration de doses multiples, les concentrations dans le liquide amniotique correspondent à environ 30 % des concentrations dans le sang de la mère. La clindamycine est largement distribuée dans les tissus fœtaux, la plus forte concentration se trouvant dans le foie.

La formulation injectable de phosphate de clindamycine contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation peut traverser la barrière placentaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors des études de reproduction effectuées chez le rat et la souris au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine allant de 20 à 600 mg/kg/jour, on n’a décelé ni diminution de la fertilité ni lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle. On a observé des cas de fente palatine chez des fœtus d’une lignée particulière de souris, mais cette réaction n’a été observée chez aucune autre lignée de souris ni aucune autre espèce et pourrait donc constituer un effet spécifique à cette lignée. Des études de toxicité sur la fonction reproductrice effectuées chez le rat et le lapin au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine n’ont pas révélé de diminution de la fertilité ni de lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle. Cependant, les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’être humain.

Femmes qui allaitent : On a signalé que la clindamycine était présente dans le lait maternel humain à une concentration comprise entre 0,7 et 3,8 mcg/mL après l’administration de doses allant de 150 mg par voie orale, à 600 mg par voie intraveineuse. Étant donné le risque d’effets indésirables pour le nourrisson allaité, la clindamycine ne devrait pas être administrée aux femmes qui allaitent.

Pédiatrie (< 18 ans)

Toxicité de l’alcool benzylique

La solution pour injection Clindamycine injection SDZ contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzylique utilisé comme agent de conservation a été associé à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants. Le « syndrome de halètement » (en anglais, gasping syndrome) – qui se caractérise par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique et des mouvements respiratoires amples caractéristiques – a été signalé chez des nouveau-nés prématurés ou de faible poids à la naissance. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire.

Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale de cet agent pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité.

Tout professionnel de la santé qui administre ce produit en concomitance avec d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources. Lorsque Clindamycine injection SDZ est administré à des enfants ou à des adolescents (16 ans ou moins), une surveillance adéquate du fonctionnement de leurs organes, systèmes et appareils est souhaitable.

Gériatrie (> 60 ans) :

L’expérience a démontré que la colite associée aux antibiotiques peut être plus fréquente et plus grave chez les personnes âgées (de plus de 60 ans) ou affaiblies. Il faut surveiller étroitement ces patients en vue de déceler tout signe de diarrhée.

Surveillance et essais de laboratoire

En cas d’affection hépatique grave et de traitement prolongé, il convient de procéder périodiquement à une exploration des fonctions hépatique et rénale et à un hémogramme.

En cas d’association avec la primaquine, il est recommandé d’effectuer des examens hématologiques systématiques pour déceler toute toxicité hématologique.

Pour réaliser un dosage sérique de la clindamycine (substance active), il faut utiliser un agent susceptible d’inhiber l’hydrolyse du phosphate de clindamycine in vitro.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les fréquences des effets indésirables pour les 3 présentations de clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et injection de clindamycine) proviennent des données cliniques présentées lors de la demande d’homologation originale et des données provenant de l’ensemble des patients admis aux essais cliniques (N = 1787).

Les effets indésirables du médicament pour lesquels un lien de causalité avec la clindamycine était établi et qui ont été signalés chez ≥ 1 % des patients sont présentés au tableau 1. Ils sont énumérés par systèmes et organes, selon la classification MedDRA.

Tableau 1. Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients traités par la clindamycine durant les essais cliniques initiaux

¹Capsules de chlorhydrate de clindamycine, n = 851; granules de chlorhydrate de clindamycine pour solution orale, n = 340; injection de chlorhydrate de clindamycine, n = 596

Effets indésirables peu courants (< 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables moins fréquents qui avaient un lien de causalité avec la clindamycine et qui ont été signalés chez < 1 % des patients sont énumérés ci-dessous.

Troubles sanguins et lymphatiques : Éosinophilie

Troubles digestifs : Nausées, douleur abdominale et vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Irritation, douleur, et abcès locaux après l’injection IM

Affections du système nerveux : Dysgueusie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire, érythème polymorphe et prurit

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Des effets indésirables additionnels dont la survenue dans le temps a été associée à la prise d’injection de clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et injection de clindamycine) et qui ont été signalés après la mise sur le marché du produit sont énumérés ci-dessous. Comme ces réactions ont été rapportées de façon volontaire par une population de taille inconnue, on ne peut faire d’estimation de leur fréquence.

Troubles sanguins et lymphatiques : Agranulocytose, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie. Lors d’études associant la clindamycine et la primaquine, des cas de toxicité hématologique grave (neutropénie ou anémie de grade III ou IV, nombre de plaquettes < 50 x 10⁹/L ou taux de méthémoglobine de 15 % ou plus) ont été signalés.

Troubles cardiaques : Des cas d’arrêt cardiorespiratoire et d’hypotension après une administration rapide du produit par voie intraveineuse ont été signalés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Troubles digestifs : Colite et colite pseudomembraneuse. On a observé des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) qui peuvent se manifester par différents symptômes, allant d’une diarrhée aqueuse à une colite mortelle, et survenir pendant ou après le traitement antibiotique (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS). Des cas d’oesophagite et d’ulcère oesophagien associés aux présentations orales ont été signalés.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Irritation au point d’injection et thrombophlébite. Ces réactions peuvent être réduites au minimum par l’injection IM profonde et en évitant la mise en place de cathéters intraveineux à demeure.

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse

Troubles du système immunitaire : Éruptions cutanées généralisées de type morbilliforme d’intensité légère à modérée, choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques, hypersensibilité et toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité).

Infections et infestations : colite à Clostridium difficile

Troubles de l’appareil locomoteur : Polyarthrite

Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal (mis en évidence par une azotémie, une oligurie et/ou une protéinurie).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, dermatite bulleuse, dermatite vésiculobulleuse, éruption morbilliforme, infection vaginale, vaginite, pustulose exanthématique aiguë généralisée, œdème angioneurotique.

Troubles vasculaires : Thrombophlébite après l’administration rapide du produit par voie intraveineuse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La biotransformation de la clindamycine en son principal métabolite, le sulfoxyde de clindamycine, et en un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé, est catalysée principalement par la CYP3A4 et dans une moindre mesure par la CYP3A5. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes sont susceptibles de diminuer la clairance de la clindamycine et les inducteurs, de l’augmenter. En présence d’inducteurs puissants de la

CYP3A4, comme la rifampicine, il faut rechercher des signes de diminution de l’efficacité.

Les études in vitro indiquent que la clindamycine n’inhibe pas la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2E1 ni la CYP2D6 et qu’elle n’inhibe que modérément la CYP3A4. Par conséquent, le risque d’interactions d’importance clinique associé à l’administration concomitante de clindamycine et de médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes est faible.

Il a été démontré que la clindamycine a des propriétés de blocage neuromusculaire et qu’elle pourrait inhiber les effets de l’érythromycine et des aminosides (voir tableau 2).

Dans une étude sur l’association clindamycine-primaquine, on a observé une toxicité hématologique importante; cela dit, on ignore si la clindamycine a contribué ou non à ces effets toxiques, et le cas échéant, dans quelle mesure (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour en savoir plus sur les autres interactions physico-chimiques possibles, veuillez consulter les renseignements sur la compatibilité et l’incompatibilité avec d’autres produits fournis à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue.

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ÉC = étude de cas; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il faut surveiller étroitement l’efficacité de la clindamycine chez les patients qui prennent ce médicament avec du millepertuis, car ce dernier est un inducteur de la CYP3A4.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas évalué si la clindamycine a des effets sur les résultats des épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de Clindamycine injection SDZ chez les patients atteints d’une maladie rénale. On considère qu'une réduction de la posologie de Clindamycine injection SDZ est inutile en général en cas de maladie hépatique.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (corrigée selon l'âge) sont normales.

La posologie et le mode d’administration doivent être établis en fonction de la gravité de l’infection, de l’état du patient et de la sensibilité des germes en cause.

Dans les cas d’infection par un streptocoque β-hémolytique, le traitement doit être administré pendant au moins 10 jours.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes

La posologie quotidienne habituelle de Clindamycine injection SDZ (phosphate de clindamycine) chez l’adulte pour le traitement des infections intra-abdominales, des infections pelviennes chez la femme et d’autres infections compliquées ou graves est de 2400 à 2700 mg, répartis en 2, 3 ou 4 doses égales. Des infections moins compliquées peuvent répondre à des doses inférieures, par exemple de 1200 à 1800 mg/jour, répartis en 3 ou 4 doses égales.

On a administré des doses allant jusqu’à 4800 mg/jour sans observer d’effet indésirable. On ne recommande pas d’injecter des doses unitaires de plus de 600 mg par voie IM.

Infections pelviennes

Administrer Clindamycine injection SDZ à raison de 900 mg par voie IV toutes les 8 heures en association avec un antibiotique actif contre les germes aérobies Gram- en cause, par voie IV. Il faut poursuivre le traitement par voie IV pendant au moins 48 heures après une nette amélioration de l’état clinique de la patiente. Ensuite, il faut continuer le traitement par un médicament approprié par voie orale pour une durée totale de traitement allant de 10 à 14 jours.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du sida :

Administrer Clindamycine injection SDZ à raison de 600 à 900 mg par voie IV toutes les 6 heures ou de 900 mg par voie IV toutes les 8 heures en association avec de la primaquine à la dose quotidienne orale de 15 à 30 mg. Comme solution de rechange, on peut administrer par voie orale une dose de 300 à 450 mg de chlorhydrate de clindamycine toutes les 6 heures en association avec de 15 à 30 mg de primaquine pendant une période de 21 jours. En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la primaquine et/ou de Clindamycine injection SDZ.

Enfants âgés de plus de 1 mois (voie IM ou IV) :

De 20 à 40 mg/kg/jour répartis en 3 ou 4 doses égales. Les doses plus élevées doivent être administrées dans les cas d’infection plus graves.

Nouveau-nés âgés de moins de 1 mois (voie IM ou IV) :

De 10 à 20 mg/kg/jour répartis en 3 ou 4 doses égales. La dose la plus faible peut s’avérer suffisante chez les prématurés de petit poids.

Tableau 3 : Administration aux nouveau-nés par voie IM ou IV

REMARQUE : Il faut injecter Clindamycine injection SDZ avec prudence aux nouveau-nés âgés de moins de 30 jours. L’alcool benzylique contenu dans ce produit a été associé au « syndrome de halètement » qui est mortel chez les nouveau-nés. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS).

Administration

Il est possible de réduire au minimum le risque d’irritation au point d’injection par l’injection IM profonde et en évitant la mise en place de cathéters intraveineux à demeure.

Il importe d’examiner tout produit parentéral avant de l’administrer, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent, afin de déceler la présence de particules ou un changement de couleur.

Voie intramusculaire

Il ne faut pas diluer Clindamycine injection SDZ pour l’administrer par voie IM.

Voie intraveineuse

Il faut diluer Clindamycine injection SDZ pour l’administrer par voie IV.

Dilution pour l’administration IV et débit de perfusion

Clindamycine injection SDZ doit être dilué avant d’être administré par voie intraveineuse (voir Préparation pour l’administration intraveineuse pour obtenir la liste des solutions pour perfusion). La concentration dans le diluant pour perfusion ne doit pas dépasser 18 mg/mL. Le débit de la perfusion NE DOIT PAS DÉPASSER 30 mg PAR MINUTE, comme indiqué ci-dessous :

Tableau 4 : Dilution et débit de perfusion

Il est déconseillé d’administrer plus de 1200 mg en une seule perfusion de 1 heure.

Toutefois, on peut administrer le médicament au moyen d’une seule perfusion rapide (dose d’attaque), suivie d’une perfusion IV continue, comme suit :

Tableau 5 : Débits de perfusion en fonction de la concentration de clindamycine

Compatibilité avec d’autres produits

Clindamycine injection SDZ est compatible pendant 24 heures lorsqu’on dilue 4 mL (600 mg) du produit dans 1000 mL d’une des solutions pour perfusion les plus fréquemment utilisées :

chlorure de sodium pour injection

dextrose à 5 % dans de l’eau

Le phosphate de clindamycine n’était pas stable lorsqu’on l’ajoutait à du dextrose à 5 % dans de l’eau avec des vitamines. Bien que Clindamycine injection SDZ soit compatible avec le dextrose à 5 % dans de l’eau, on ne recommande pas de le mélanger à une solution pour perfusion contenant des vitamines du groupe B.

On a montré que la clindamycine est compatible avec le sulfate de gentamicine, le sulfate de tobramycine et le sulfate d’amikacine. Toutefois, on a observé un précipité lorsque la clindamycine et la gentamicine sont aspirées sans dilution dans une même seringue pour être ensuite diluées. Il semble que ce précipité soit formé d’un complexe zinc-clindamycine dû au zinc contenu dans certains produits à base de gentamicine. La taille des particules de cette substance insoluble est très faible et celles-ci disparaissent lorsqu’on agite le mélange. Pour éviter ce problème, il ne faut pas mélanger la clindamycine avec du sulfate de gentamicine avant la dilution. Il faut diluer l’un des deux médicaments, agiter la solution et ensuite ajouter le deuxième antibiotique.

Incompatibilité avec d’autres produits

Associés avec la clindamycine dans une solution pour perfusion, l’ampicilline, la phénytoïne sodique, les barbituriques, l’aminophylline, le gluconate de calcium, le sulfate de magnésium, la ceftriaxone sodique et la ciprofloxacine sont chacun physiquement incompatibles avec le phosphate de clindamycine.

Dose oubliée :

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte, à moins qu’il ne soit presque temps de prendre la dose suivante, auquel cas il ne faut pas doubler cette dernière pour compenser la dose oubliée.

SURDOSAGE

Les cas de surdosage par le phosphate de clindamycine sont très rares. La majorité des cas signalés concernaient des nourrissons et de jeunes enfants âgés de 1 journée à 3 ans. Dans ce groupe d’âge, des doses pouvant atteindre 2,4 g ont été administrées en 36 heures par voie intraveineuse sans que l’on observe d’effets indésirables. Des cas d’arrêt cardiorespiratoire et d’hypotension après une administration rapide du produit par voie intraveineuse ont été signalés. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la clindamycine du sang. On ne connaît aucun antidote spécifique. La demi-vie d’élimination de la clindamycine est d’environ 3 heures chez l’adulte et 2,5 heures chez l’enfant.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Après son administration par voie parentérale, le phosphate de clindamycine, biologiquement inactif, est rapidement hydrolysé dans le plasma pour être transformé en clindamycine active. La clindamycine exerce son effet antibactérien en se liant à la sous-unité ribosomale 50 S des bactéries sensibles, ce qui entraîne une réduction de la vitesse de synthèse des acides nucléiques et une interruption de la synthèse protéique.

La clindamycine est essentiellement bactériostatique, mais elle peut également s’avérer bactéricide à forte concentration. Le mode d’action de la clindamycine administrée en association avec la primaquine pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci n’est pas connu (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pharmacodynamie

(Voir MICROBIOLOGIE)

Pharmacocinétique

Absorption : L’état d’équilibre est atteint à la troisième dose. Après une injection de phosphate de clindamycine par voie intramusculaire, la clindamycine atteint sa concentration sérique maximale en l’espace de 3 heures chez l’adulte et de 1 heure chez l’enfant. La clindamycine atteint immédiatement sa concentration sérique maximale à l’issue d’une perfusion intraveineuse de phosphate de clindamycine de courte durée (10 à 45 minutes).

Distribution : La clindamycine se lie principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Sa liaison aux protéines plasmatiques est fonction de sa concentration (de 60 à 94 % aux concentrations thérapeutiques).

La clindamycine se répartit dans les divers liquides et tissus de l’organisme, y compris dans le tissu osseux, la synovie, la bile et le liquide pleural. On n’observe pas de concentrations élevées de clindamycine dans le liquide céphalorachidien, même en présence d’une inflammation des méninges. La clindamycine ne franchit pas la barrière hématoencéphalique, même en présence d’une inflammation des méninges. La clindamycine traverse rapidement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Le tableau 6 présente les concentrations de clindamycine base mesurées dans les tissus et les liquides corporels d’adultes ayant subi une intervention chirurgicale après l’administration de phosphate de clindamycine.

Tableau 6 : Concentrations de clindamycine dans les tissus et les liquides

Tableau 7 : Concentrations sériques maximales moyennes après l’administration de phosphate de clindamycine

* Les données concernant ce groupe proviennent de patients traités pour une infection.

Metabolisme : Selon des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques et intestinaux humains, la biotransformation de la clindamycine est catalysée principalement par la CYP3A4, et dans une moindre mesure par la CYP3A5, et aboutit à la formation du sulfoxyde de clindamycine et d’un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé.

Excrétion : Environ 10 % de la clindamycine active sur le plan microbiologique sont excrétés dans l’urine et 4 %, dans les fèces. Le reste du produit est excrété sous forme de métabolites biologiquement inactifs.

Le phosphate de clindamycine est rapidement éliminé du sérum : chez l’adulte, sa demi-vie d’élimination moyenne est de 6 minutes après administration par voie IM ou IV. La demi-vie d’élimination de la clindamycine est d’environ 3 heures chez l’adulte et 2,5 heures chez l’enfant.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé de différences d'importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets plus âgés ayant une fonction hépatique normale et une fonction rénale normale (corrigée selon l'âge) après l'administration du produit par voie orale ou intraveineuse. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (corrigée selon l'âge) sont normales.

Insuffisance hépatique : Chez 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique, la demi-vie moyenne d’élimination a été de 4,5 heures (min.-max. : 4,2-7,0 heures) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Insuffisance rénale : Chez 4 patients souffrant d’insuffisance rénale, la demi-vie moyenne d’élimination a été de 3,0 heures (min.-max. : 1,7-5,6 heures) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver Clindamycine injection SDZ à une température ambiante stable (entre 15 et 25 °C). Lorsque la solution est diluée suivant les recommandations, Clindamycine injection SDZ est compatible avec d’autres produits pendant 24 heures.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque mL de Clindamycine injection SDZ un dilué contient le phosphate de clindamycine équivalent à 150 mg de clindamycine base, alcool benzylique 9 mg comme agent de conservation, édétate disodique 0,5 mg, hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et eau pour injection.

Clindamycine injection SDZ est disponible en ampoules de 2 mL et de 4 mL, boîtes de 10, et en fioles de 6 mL, boîtes de 10.

Jeter toute portion inutilisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Phosphate de clindamycine

Nom chimique : 1) 2-(dihydrogénophosphate) du (2S-trans)-7-chloro-

6,7,8-tridéoxy-6-[[(1-méthyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)

carbonyl]amino]-1-thio-L-thréo-α-D-galacto- octopyranoside de méthyle

1. 2)

   2-(dihydrogénophosphate) du 7-chloro-6,7,8-tridéoxy

   -6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-prolinamido)-1-thio-L- thréo- α-D-galactooctopyranoside de méthyle

2. 3) 2-(dihydrogénophosphate) de la (7S)-7-chloro-7- déoxylincomycine

Formule moléculaire : C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS,

Poids moléculaire : 505 g/mol

Formule développée :

Description :

Le phosphate de clindamycine est un ester hydrosoluble de la clindamycine et de l’acide phosphorique. Il se présente sous la forme d’une poudre hygroscopique cristalline blanche ou blanchâtre, inodore ou presque inodore. Son pH est de 3,5 à 4,5 et son point de fusion et de décomposition est d’environ 175 °C. Son coefficient de partage est de 0,03.

ESSAIS CLINIQUES

Les indications du phosphate de clindamycine ont été approuvées sur la base des essais cliniques qui ont été menés sur l’efficacité et l’innocuité de ce médicament.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Absorption et excrétion chez le volontaire en bonne santé

Le phosphate de clindamycine est essentiellement inactif sous forme d’ester phosphate. Il faut une hydrolyse chimique ou enzymatique du phosphate de clindamycine pour obtenir une activité antibiotique de la clindamycine base. Lorsqu’on en fait le dosage sur du sérum humain commercial, la clindamycine à la concentration de 1 mcg/mL de clindamycine sous forme de base libre est liée aux protéines à raison de 92,8 %.

Voie intramusculaire : Les concentrations sériques et l’excrétion urinaire de la clindamycine et du phosphate de clindamycine ont été mesurées après administration d’une dose unique de 300 mg (2 mL) d’équivalent base de phosphate de clindamycine et après administration de plusieurs doses (300 mg toutes les 8 heures pendant 14 jours). Les résultats sont présentés au Tableau 8.

Tableau 8 : Concentrations sériques moyennes (mcg/mL) de clindamycine libre et de phosphate de clindamycine après l’administration par voie IM de la 1^re et de la 43^e dose de 300 mg (2 mL) de phosphate de clindamycine

La demi-vie apparente du phosphate de clindamycine est de 3,5 à 4,5 heures. On a estimé que la biodisponibilité de la clindamycine administrée sous forme de phosphate était supérieure à 75 %, si on se fie à la mesure de la bioactivité de la clindamycine libre excrétée par voie urinaire (de 0 à 12 heures). On n’a pas mis en évidence d’accumulation du produit, ni d’induction enzymatique, au cours des études sur des doses multiples (300 mg toutes les 8 heures pendant 14 jours).

Voie intraveineuse : La détermination des concentrations sériques de la clindamycine et du phosphate de clindamycine après perfusion intraveineuse de 300 à 1200 mg d’équivalent de base libre de phosphate de clindamycine a indiqué que les concentrations de la clindamycine libre et du phosphate de clindamycine intact étaient à peu près équivalentes pendant la perfusion rapide (voir le Tableau 8). La demi-vie moyenne de la clindamycine libre administrée par perfusion intraveineuse est de 2,28 heures pour une dose de 300 mg, de 2,94 heures pour 600 mg, de 3,27 heures pour 900 mg et de 3,07 heures pour 1200 mg.

Pendant la perfusion d’entretien, la clindamycine libre (de 3,6 à 6,9 mcg/mL) représentait le métabolite prédominant dans la circulation. Pendant toute la période de perfusion (de 0 à 8 heures), la clindamycine et le phosphate de clindamycine étaient excrétés dans l’urine en quantités allant jusqu’à 12,3 % et 5,1 % respectivement de la dose de phosphate de clindamycine administrée. Il n’y avait aucun signe suggérant que la capacité d’excréter la clindamycine dans l’urine ait été dépassée à ces doses.

Tableau 9 : Concentrations sériques moyennes (mcg/mL) de clindamycine libre et de phosphate de clindamycine après la perfusion intraveineuse de 300, 600, 900 et 1200 mg de phosphate de clindamycine

* Temps A Temps B

300 mg 0,17 h 0,5 h

600 mg 0,33 h 0,75 h

900 mg 0,5 h 0,75 h

1200 mg 0,5 h 0,75 h

Absorption et excrétion chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale

On a administré 300 mg de phosphate de clindamycine en une seule perfusion de 30 minutes à 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique et à 4 patients souffrant d’insuffisance rénale. Les résultats de ces études sont récapitulés aux Tableaux 10, 11, 12 et 13.

Tableau 10 : Analyse de la fonction hépatique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique

Tableau 11 : Concentrations sériques de clindamycine libre (mcg/mL) chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique, après la perfusion de 300 mg de phosphate de clindamycine en 30 minutes

Tableau 12 : Analyse de la fonction rénale chez des patients souffrant d’insuffisance rénale

Tableau 13 : Concentrations sériques de clindamycine libre (mcg/mL) chez des patients souffrant d’insuffisance rénale, après la perfusion de 300 mg de phosphate de clindamycine en 30 minutes

Le phosphate de clindamycine, qui est inactif, est transformé en une substance active, la clindamycine. La concentration sérique maximale de clindamycine atteint son maximum à l’issue d’une perfusion intraveineuse de phosphate de clindamycine de courte durée.

Après une injection de phosphate de clindamycine par voie intramusculaire la clindamycine (substance active) atteint sa concentration maximale en l’espace de 3 heures chez l’adulte et de 1 heure chez l’enfant. Il est possible de construire les courbes des concentrations sériques de clindamycine présentées dans le tableau 14 en utilisant les demi-vies d’élimination de ce médicament (voir Excrétion).

Tableau 14 : Concentrations sériques maximales et minimales moyennes de clindamycine (substance active) après l’administration de phosphate de clindamycine

* Les données concernant ce groupe proviennent de patients traités pour une infection.

Il est possible de maintenir une concentration sérique de clindamycine supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) mesurée in vitro contre la plupart des microorganismes énumérés dans les indications en administrant du phosphate de clindamycine toutes les 8 à 12 heures aux adultes et toutes les 6 à 8 heures aux enfants ou en injectant ce médicament par perfusion intraveineuse continue. L’état d’équilibre est atteint à la troisième dose.

Excrétion : La demi-vie moyenne d’élimination chez un homme en bonne santé recevant 300 mg de phosphate de clindamycine en une perfusion de 10 minutes a été de 2,5 heures. Chez les 6 patients souffrant d’insuffisance hépatique, la demi-vie moyenne d’élimination a été de 4,5 heures; elle a été de 3 heures chez ceux qui souffraient d’insuffisance rénale.

MICROBIOLOGIE

Le phosphate de clindamycine est inactif in vitro, mais il est rapidement converti in vivo en clindamycine active contre les bactéries.

Afin d'évaluer l'importance de l'activité antibiotique in vitro contre diverses espèces bactériennes, il faut comparer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme à des critères définis d'interprétation de la sensibilité pour l'antibiotique. Le tableau 15 présente les critères de la CMI du NCCLS actuellement établis pour la clindamycine (1990).

Tableau 15 : Critères d’interprétation de la sensibilité à la clindamycine

S. o. : sans objet; S : sensible; R : résistant; I : intermédiaire

On a utilisé la CMI₉₀ rapportée pour la clindamycine (c'est-à-dire la concentration de clindamycine inhibant 90 % des isolats examinés) comme la mesure la plus descriptive de l'activité de la clindamycine. Lorsque les données de plusieurs études sont résumées, on a calculé la valeur moyenne pondérée de la CMI₉₀ pour tenir compte des différences dans le nombre de souches dans chaque étude.

La sensibilité in vitro des isolats cliniques à la clindamycine est présentée dans les tableaux suivants : le tableau 16 pour les bactéries aérobies Gram⁺, le tableau 17 pour les bactéries aérobies Gram^-, le tableau 18 pour les bactéries anaérobies Gram⁺, le tableau 19 pour les bactéries anaérobies Gram^- et le tableau 20 pour les espèces de Chlamydia et de Mycoplasma).

Tableau 16 : Activité in vitro de la clindamycine contre les bactéries aérobies Gram^+a

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

Tableau 17 : Activité in vitro de la clindamycine contre les bactéries aérobies Gram ^{- a}

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

Tableau 18 : Activité in vitro de la clindamycine contre les bactéries anaérobies Gram ^{+ a}

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

Tableau 19 : Activité in vitro de la clindamycine contre les bactéries anaérobies Gram ^{- a}

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

La clindamycine s’est montrée active in vitro contre Chlamydia trachomatis et les espèces de Mycoplasma (voir le tableau 20). Pour Chlamydia trachomatis, la CMI₉₀ de la clindamycine est atteinte à 2,3 mcg/mL; on a aussi montré l’existence d’une synergie in vitro avec la gentamicine.

Tableau 20 : Activité in vitro de la clindamycine contre les espèces de Chlamydia et les espèces de Mycoplasma ^a

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N, nombre total d’isolats

^c Fourchette des valeurs CMI₉₀ signalées

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

L'activité in vitro de la clindamycine en association avec la primaquine n'a pas été établie.

L'apparition d'une résistance à la clindamycine chez les staphylocoques est lente, par degrés, plutôt que rapide et semblable à la résistance à la streptomycine. La clindamycine, comme la lincomycine, participe au phénomène de résistance croisée dissociée avec l'érythromycine. La clindamycine ne s'accompagne d'aucune résistance croisée avec la pénicilline, l'ampicilline, la tétracycline ou la streptomycine. Elle produit cependant une résistance croisée avec la lincomycine.

L'apparition d'une résistance à la clindamycine peut faire intervenir plusieurs mécanismes. La résistance ne semble pas causée par une diminution du captage du médicament, mais plutôt, en général, par des altérations au site bactérien cible (sous-unité 50S des ribosomes) du médicament. La résistance peut résulter soit d'altérations dans une protéine ribosomale au site récepteur, soit d'un changement dans l'ARN ribosomal 23S par méthylation de l'adénine. De rares isolats de staphylocoques et certains isolats vétérinaires de streptocoques peuvent produire une inactivation enzymatique de la clindamycine par adénylation. On a signalé, en 1979, une résistance transférable à médiation plasmidique à la clindamycine (et à l'érythromycine) chez B. fragilis. Malgré les multiples mécanismes de production de résistance qui existent, la fréquence de résistance à la clindamycine est demeurée relativement faible dans le groupe B. fragilis (moyenne de 5,3 % de 1970 à 1987 chez plus de 7600 isolats). La sensibilité des isolats à la clindamycine doit être évaluée par des déterminations individuelles de la CMI.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les résultats des études sur la DL₅₀ sont présentés au Tableau 21 :

Tableau 21 : Résultats des études sur la DL₅₀

Les Tableaux 22 et 23 présentent une récapitulation des études de toxicité et de tératologie. Le Tableau 24 présente une récapitulation des études chez l’humain.

Reproduction et tératologie chez le rat et le lapin

Des études de toxicité sur la fonction reproductrice effectuées chez le rat et le lapin au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine n’ont pas révélé de diminution de la fertilité ni de lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Au cours des études sur le développement effectuées chez le rat (voie orale) et chez le rat et le lapin (voie sous-cutanée), des effets toxiques sur le développement embryo-foetal ont été observés uniquement aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Mutagénicité

Ni le test d’Ames (Salmonella/test sur microsomes), ni le test sur micronoyaux n’ont mis en évidence de pouvoir mutagène du phosphate de clindamycine.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude de longue durée visant à évaluer le pouvoir carcinogène de la clindamycine n’a été effectuée chez l’animal.

Tableau 22: ÉTUDES DE TOXICITÉ

Tableau 23 : ÉTUDES DE TÉRATOLOGIE

* Les sujets 7 et 8 ont reçu 1200 mg en 20 minutes lors de la première perfusion.

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