Clopixol : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s'appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ..................................... 2

Table des matières ................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1. 1.

   Indications .................................................................................................................. 5

   1.1. Pédiatrie ............................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie ............................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications ....................................................................................................... 5
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ........................................ 6
4. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................ 6

   4.1. Considérations posologiques ................................................................................ 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................... 7

   4.2.1. Arrêt du traitement .......................................................................................... 9

   4.4. Administration ...................................................................................................... 9

   4.5. Dose oubliée ....................................................................................................... 10

5. 5. Surdose ..................................................................................................................... 10
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 11
7. 7.

   Mises en garde et précautions .................................................................................. 12

   Généralités ..................................................................................................................... 12

   Appareil cardiovasculaire ............................................................................................... 12

   Appareil génito-urinaire ................................................................................................. 13

   Appareil musculosquelettique ....................................................................................... 13

   Conduite et utilisation de machines ............................................................................... 13

   Dépendance, tolérance et risque d’abus ........................................................................ 13

   Fonction hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................. 13

   Fonction rénale .............................................................................................................. 13

   Fonction visuelle ............................................................................................................ 13

   Santé reproductive ......................................................................................................... 14

   Surveillance et examens de laboratoire ......................................................................... 14

   Système endocrinien et métabolisme ............................................................................ 14

   Système nerveux ............................................................................................................ 15

   Système sanguin ............................................................................................................. 16

   7.1. Populations particulières .................................................................................... 17

   7.1.1. Grossesse ........................................................................................................ 17

   7.1.2. Allaitement ..................................................................................................... 17

   7.1.3. Enfants et adolescents .................................................................................... 17

   7.1.4. Personnes âgées ............................................................................................. 17

8. 8.

   Effets indésirables ..................................................................................................... 18

   8.1. Aperçu des effets indésirables ............................................................................ 18

   8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................. 18

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 21

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 22

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................. 24

   9.1. Interactions médicamenteuses graves ............................................................... 24

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 24

   9.3. Interactions médicament-comportement .......................................................... 25

   9.4. Interactions médicament-médicament .............................................................. 25

   9.5. Interactions médicament-aliment ...................................................................... 27

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 27

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................ 27

10. 10.

    Pharmacologie clinique ............................................................................................. 28

    10.1. Mode d’action ................................................................................................ 28

    10.2. Pharmacodynamie .......................................................................................... 28

    10.3. Pharmacocinétique ......................................................................................... 28

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 30

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................ 31

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 31
2. 14.

   Études cliniques ........................................................................................................ 33

   14.1. Études cliniques par indication ....................................................................... 33

3. 15. Microbiologie ............................................................................................................ 33
4. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................ 33

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................ 37

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

CLOPIXOL (chlorhydrate de zuclopenthixol), CLOPIXOL ACUPHASE (injection d’acétate de zuclopenthixol) et CLOPIXOL DEPOT (injection de décanoate de zuclopenthixol) sont indiqués pour :

• le traitement des manifestations de la schizophrénie.

CLOPIXOL (comprimés de zuclopenthixol, sous forme de chlorhydrate de zuclopenthixol) peut être utilisé pour le traitement initial et le traitement d'entretien. CLOPIXOL ACUPHASE (injection d’acétate de zuclopenthixol) est indiqué pour le traitement initial des épisodes psychotiques aigus et des exacerbations de psychose associés à la schizophrénie. CLOPIXOL DEPOT (injection de décanoate de zuclopenthixol) est indiqué pour le traitement d'entretien.

1.1. Pédiatrie

Patients pédiatriques (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de CLOPIXOL, de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) n'ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2. Gériatrie

Patients gériatriques (> 65 ans) : La pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de CLOPIXOL, de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT chez les patients gériatriques souffrant de schizophrénie n'ont pas fait l'objet d'une évaluation systématique dans le cadre d'essais cliniques. On doit donc se montrer prudent au moment de choisir la dose à administrer à un patient gériatrique, étant donné la plus grande fréquence de dysfonctionnements hépatiques, rénaux et cardiaques dans cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Personnes âgées).

CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT ne sont pas approuvés pour utilisation chez les patients gériatriques atteints de démence (voir 3 Encadré sur les mises en garde importantes et les précautions).

2. Contre-indications

CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT sont contre-indiqués dans les cas suivants :

• Intoxication aiguë par l'alcool, les barbituriques ou les opiacés.
• Dépression du système nerveux central (SNC), quelle qu'en soit la cause, états comateux, lésions cérébrales sous-corticales présumées ou avérées, collapsus cardiovasculaire.
• Patients hypersensibles à ce médicament, aux thioxanthènes, ou à l'un des ingrédients de la formulation ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

On doit surveiller attentivement les patients recevant un traitement de longue durée (CLOPIXOL ou CLOPIXOL DEPOT), surtout à forte dose, et les évaluer périodiquement pour déterminer si la posologie d’entretien peut être abaissée.

CLOPIXOL

On doit individualiser la posologie pour chaque patient, selon son état. En général, on administrera d'abord de petites doses, qu'on accroîtra jusqu'à l'obtention d'un effet optimal.

CLOPIXOL ACUPHASE

CLOPIXOL ACUPHASE est indiqué pour le traitement des épisodes psychotiques aigus et des exacerbations de psychose associés à la schizophrénie, lorsqu'on doute de la possibilité pour un patient d'être fidèle au traitement par les comprimés. CLOPIXOL ACUPHASE agit en 2 à 4 heures; l'injection d'une dose unique par voie intramusculaire produit un effet qui dure entre 2 et 3 jours. Une sédation importante proportionnelle à la dose administrée survient dans les 2 heures suivant l'injection; la sédation est généralement maximale 8 heures après l'injection. L'administration de plusieurs doses peut entraîner une tolérance à l'effet sédatif. La concentration sérique maximale de zuclopenthixol est atteinte, en moyenne, de 24 à 48 heures après l'injection (voir 4.4 Administration).

CLOPIXOL ACUPHASE n'est pas destiné au traitement de longue durée, et on ne doit pas l'administrer durant plus de 2 semaines. La dose cumulative maximale administrée ne doit pas dépasser 400 mg, et on doit faire au plus 4 injections.

Après le traitement par CLOPIXOL ACUPHASE, on doit, lorsque c'est indiqué, poursuivre le traitement antipsychotique à l'aide d'un médicament administrable par voie orale ou d'un médicament injectable à durée d'action prolongée, tels que CLOPIXOL (comprimés) ou CLOPIXOL DEPOT (décanoate de zuclopenthixol), respectivement.

CLOPIXOL DEPOT

CLOPIXOL DEPOT est destiné au traitement d'entretien de la schizophrénie chronique chez les patients dont l'état a été stabilisé à l'aide d'un médicament à durée d'action brève, administré par voie orale ou autre, et qui pourraient tirer profit du transfert à un médicament injectable de plus longue durée d'action (voir 4.4 Administration).

Injection combinée de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT

Pour traiter un patient présentant une exacerbation de psychose chronique, on peut mélanger CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT dans la même seringue et les administrer en une seule injection (injection combinée) (voir 4.4 Administration).

CLOPIXOL ACUPHASE ne peut être mélangé avec d'autres antipsychotiques retard.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

CLOPIXOL

Il est recommandé, lorsqu'on instaure un traitement par CLOPIXOL (comprimés), de fractionner la dose quotidienne du médicament (administration b.i.d. ou t.i.d.). Au cours du traitement d'entretien, la dose quotidienne de CLOPIXOL peut être administrée en une seule fois, en soirée.

Pour le traitement de manifestations psychotiques aiguës, la dose quotidienne de départ varie habituellement entre 10 et 50 mg; on peut l'accroître de 10 à 20 mg tous les 2 ou 3 jours, selon la réponse du patient. Généralement, la dose quotidienne thérapeutique varie entre 20 et 60 mg. Cependant, comme c'est le cas pour les autres antipsychotiques, la dose optimale pourra être plus faible chez certains patients, et plus élevée chez d'autres. Il n'est pas recommandé d'administrer une dose quotidienne supérieure à 100 mg par jour. Pour le traitement d'entretien, on doit administrer la dose quotidienne la plus faible qui permettra de maîtriser les symptômes. Cette dose se situe habituellement entre 20 et 40 mg/jour.

CLOPIXOL ACUPHASE

On doit individualiser la posologie pour chaque patient, selon son état. La dose habituelle varie entre 50 et 150 mg (de 1 à 3 mL); on l'administre par voie intramusculaire. On peut administrer des doses supplémentaires au besoin, à intervalles de 2 ou 3 jours. Certains patients peuvent avoir besoin d'une injection additionnelle 1 ou 2 jours après la première injection.

Étant donné le délai qui s'écoule avant l'atteinte de la concentration sanguine maximale de zuclopenthixol et de l'effet pharmacologique maximal, on doit surveiller étroitement le patient pour réduire au minimum le risque de surdosage ou d'inhibition insuffisante des symptômes psychotiques.

La dose cumulative maximale administrée ne doit pas dépasser 400 mg, et on doit faire au plus 4 injections.

Les Tableaux 1a et 1b présentent les doses suggérées pour le transfert d'une préparation à une autre. On commence habituellement à administrer les comprimés de CLOPIXOL de 2 à 3 jours après la dernière injection de CLOPIXOL ACUPHASE. Si on utilise CLOPIXOL DEPOT en traitement d'entretien, on peut commencer à l'administrer en concomitance avec la dernière injection de CLOPIXOL ACUPHASE (voir 4.1 Considérations posologiques, Injection combinée de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT).

CLOPIXOL DEPOT

On doit surveiller étroitement le patient durant la période suivant l'instauration d'un traitement par CLOPIXOL DEPOT pour réduire au minimum le risque de surdosage ou d'inhibition insuffisante des symptômes psychotiques. Au cours de cette période, il est possible qu'on doive administrer un antipsychotique par voie orale en doses décroissantes.

La dose d'entretien varie habituellement entre 150 et 300 mg; on l'administre par voie intramusculaire, toutes les 2 à 4 semaines. Elle pourra être plus élevée chez certains patients, et plus faible chez d'autres; l'intervalle entre les doses pourra également être plus court chez certains.

On doit administrer la dose la plus faible de CLOPIXOL DEPOT qui permettra de maîtriser adéquatement les symptômes.

Le Tableau 2 présente les doses suggérées pour le transfert de CLOPIXOL à CLOPIXOL DEPOT.

Tableau 1a Doses suggérées pour le transfert de CLOPIXOL ACUPHASE à CLOPIXOL

*La dose quotidienne totale initiale est habituellement fractionnée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, CLOPIXOL).

Tableau 1b Doses suggérées pour le transfert de CLOPIXOL ACUPHASE à CLOPIXOL DEPOT

*Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, CLOPIXOL DEPOT.

Tableau 2 Doses suggérées pour le transfert de CLOPIXOL à CLOPIXOL DEPOT

*Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, CLOPIXOL DEPOT.

Ajustement posologique de l'injection combinée de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT

Voir 4.1 Considérations posologiques, Injection combinée de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT.

Populations particulières

Patients pédiatriques : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 1.1 Pédiatrie).

Patients gériatriques : L'emploi du zuclopenthixol chez les patients gériatriques souffrant de schizophrénie n'a pas été évalué de façon systématique. On doit donc se montrer prudent au moment de choisir la dose à administrer à un patient gériatrique, étant donné la plus grande fréquence de dysfonctionnements hépatiques, rénaux et cardiaques dans cette population.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique : Aucune étude n'a été menée sur l'emploi du zuclopenthixol chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. Cependant, comme le zuclopenthixol est largement métabolisé par le foie et principalement excrété dans la bile (voir 10.3 Pharmacocinétique), on doit user de prudence au moment de déterminer la dose à administrer à un patient souffrant d'un tel dysfonctionnement.

Patients présentant un dysfonctionnement rénal : Aucune étude n'a été menée sur l'emploi du zuclopenthixol chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. On doit donc user de prudence au moment de déterminer la dose à administrer à un patient souffrant d'un tel dysfonctionnement.

4.2.1. Arrêt du traitement

L'arrêt brutal de l'administration du zuclopenthixol peut entraîner des symptômes associés au retrait du médicament. Les symptômes les plus courants sont les suivants : nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, rhinorrhée, sueurs, myalgies, paresthésies, insomnie, instabilité psychomotrice, anxiété et agitation. Vertiges, alternance de sensations de chaleur et de froid, et tremblements peuvent aussi survenir. Les symptômes apparaissent généralement de 1 à 4 jours après l'arrêt du traitement et s'atténuent en 7 à 14 jours.

4.4. Administration

CLOPIXOL

Le comprimé doit être avalé avec de l’eau et ne pas être mâché.

CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT

Pour casser l’ampoule :

L'ampoule se casse dans un seul sens. Le point de rupture est situé sur le col de l'ampoule, à proximité du point rouge. La pression doit être appliquée sous le point rouge.

Placer le point rouge face à vous et mettre les pouces de chaque côté du col, l'un d'eux sur le point rouge et l'autre sur l'étiquette. Exercer la pression vers le haut à l'aide des index et casser l'ampoule d'un coup sec. Toujours garder l'ampoule à distance au moment de la casser.

CLOPIXOL ACUPHASE s'injecte par voie intramusculaire profondément dans la région fessière. Si le volume à injecter excède 2 mL, il doit être fractionné en deux points d'injection. La tolérabilité locale est bonne.

CLOPIXOL DEPOT s'injecte par voie intramusculaire profondément dans la région fessière. Si le volume à injecter excède 2 mL, il doit être fractionné en deux points d'injection. La tolérabilité locale est bonne.

Injection combinée de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT

Étant donné que l'excipient de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT est le même, le mélange des deux préparations n'altère pas leur pharmacocinétique respective et permet l'administration d'une dose d'urgence ainsi que d'une dose d'entretien en une seule injection. Les doses subséquentes de CLOPIXOL DEPOT ainsi que l'intervalle qui sépare leur administration doivent être ajustés en fonction de la réponse du patient.

CLOPIXOL ACUPHASE ne peut être mélangé avec d'autres antipsychotiques retard.

4.5. Dose oubliée

CLOPIXOL (en comprimés)

En cas d'oubli d'une dose, prendre la dose suivante au moment prévu. Ne pas doubler la dose.

CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT

En cas d’oubli, la dose doit être administrée dès que possible. La dose suivante serait ensuite administrée selon l’intervalle usuel.

5. Surdose

Les symptômes seraient probablement les suivants : somnolence, coma, symptômes extrapyramidaux, convulsions, hypotension, allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, arrêt cardiaque, arythmies ventriculaires, état de choc et hyperthermie ou hypothermie.

Il n'existe aucun antidote spécifique du zuclopenthixol. Le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des soins de soutien. On doit prendre les mesures nécessaires pour assurer le maintien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. Il est possible de contrer l'hypotension et le collapsus cardiovasculaire en administrant des liquides par voie intraveineuse. Il ne faut pas administrer d'adrénaline (épinéphrine) car celle-ci peut entraîner une diminution supplémentaire de la tension artérielle. Lorsque des symptômes extrapyramidaux graves se manifestent, on doit administrer un antiparkinsonien. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale étroite jusqu'à ce qu'il se soit rétabli.

Lorsqu'il traite une surdose, le médecin doit envisager la possibilité que les symptômes observés soient imputables à l'administration concomitante de plusieurs médicaments.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 3 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

CLOPIXOL :

Comprimés à 10 mg : Chaque comprimé de couleur rouge-brun pâle, rond, biconvexe et enrobé d'une pellicule contient 10 mg de zuclopenthixol sous forme de chlorhydrate de zuclopenthixol. Flacons de 100 comprimés.

Comprimés à 25 mg : Chaque comprimé de couleur rouge-brun, rond, biconvexe et enrobé d'une pellicule contient 25 mg de zuclopenthixol sous forme de chlorhydrate de zuclopenthixol. Flacons de 100 comprimés.

CLOPIXOL ACUPHASE :

Huile jaunâtre transparente, pratiquement libre de particules, dans une ampoule de verre incolore de 1 ou 2 mL; paquets de 5 ampoules.

Chaque ampoule de 1 mL et de 2 mL de CLOPIXOL ACUPHASE contient de l'acétate de zuclopenthixol à une concentration de 50 mg/mL dans des triglycérides à chaînes moyennes.

CLOPIXOL DEPOT :

Huile jaunâtre transparente, pratiquement libre de particules, dans une ampoule de verre incolore de 1 mL; paquets de 10 ampoules.

Chaque ampoule de 1 mL de CLOPIXOL DEPOT contient du décanoate de zuclopenthixol à une concentration de 200 mg/mL dans des triglycérides à chaînes moyennes.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Effets anticholinergiques : Bien que les effets anticholinergiques du zuclopenthixol soient de faible intensité, ce dernier peut potentialiser les effets des médicaments anticholinergiques administrés en concomitance (voir 9.4 Interactions médicaments-médicaments).

Régulation de la température corporelle : Une altération de la capacité de l’organisme à abaisser la température corporelle centrale a été attribuée aux antipsychotiques. La prudence est de mise lorsque le zuclopenthixol est prescrit à des patients exposés à des conditions pouvant contribuer à élever la température centrale, p. ex. pratique d’exercices vigoureux, exposition à une chaleur extrême, prise concomitante de médicaments exerçant une activité anticholinergique, ou vulnérabilité à la déshydratation.

Effets antiémétiques : On a constaté que le zuclopenthixol exerçait un effet antiémétique chez les animaux. Cet effet pourrait aussi survenir chez l'humain, et ainsi masquer les signes d'une intoxication découlant d’un surdosage par d’autres médicaments, ou encore des symptômes tels que ceux d'une tumeur cérébrale ou d'une occlusion intestinale.

Appareil cardiovasculaire

On doit se montrer prudent lorsqu'on administre du zuclopenthixol aux personnes souffrant d'une affection cardiovasculaire parvenue à un stade avancé, ou encore aux personnes chez qui des troubles de la conduction sont susceptibles de survenir. La prudence s'impose lors de l'utilisation de zuclopenthixol en présence de facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’antécédents d’AVC.

Intervalle QT : Comme d'autres agents de la classe des antipsychotiques, le zuclopenthixol peut allonger l'intervalle QT (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Or, l'allongement persistant de l'intervalle QT peut accroître le risque d'arythmies malignes. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de zuclopenthixol chez des personnes vulnérables (hypokaliémie, hypomagnésémie ou prédisposition génétique) et celles qui ont des antécédents de troubles cardiovasculaires, p. ex., allongement de l'intervalle QT, bradycardie importante (< 50 battements par minute), infarctus du myocarde aigu récent, insuffisance cardiaque non compensée ou arythmie cardiaque. Il convient également d'éviter la prise concomitante d'autres antipsychotiques.

L'allongement de l'intervalle QT par un antipsychotique peut être aggravé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui augmentent notablement cet intervalle. Il convient donc d'éviter la prise concomitante de ce type de médicaments (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Accidents vasculaires cérébraux : : Lors d'essais cliniques avec randomisation et placebo menés dans une population sous antipsychotiques atypiques pour cause de démence, le risque d'effet indésirable vasculaire cérébral a été multiplié par trois environ. On ignore le mécanisme à l'origine de cette hausse du risque. On ne peut pas exclure la possibilité d'une augmentation du risque pour d'autres antipsychotiques ou d'autres populations. La prudence s'impose lors de l'utilisation de zuclopenthixol en présence de facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Appareil génito-urinaire

De rares cas de priapisme ont été signalés chez des patients sous antipsychotique, tel que le zuclopenthixol. Cet effet indésirable n'a pas semblé dose-dépendant, quel que soit l'agent psychotrope utilisé, et n'était pas corrélé avec la durée du traitement.

Appareil musculosquelettique

Rhabdomyolyse : Des cas de rhabdomyolyse en l’absence d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été associés à l’utilisation du zuclopenthixol aux doses recommandées. Des atteintes graves, notamment une pancréatite aiguë, une atteinte rénale aiguë, une hépatite aiguë, un coma et la mort, ont été rapportées. Dans la plupart des cas, des facteurs de confusion, telles la prise concomitante de médicaments ou la présence de maladies concomitantes associé(e)s à la rhabdomyolyse, étaient présents. Il faut songer à arrêter l’administration du zuclopenthixol en cas d’élévation marquée des concentrations de créatine-phosphokinase ou encore, de suspicion ou de diagnostic d’une myopathie.

Conduite et utilisation de machines

Risques professionnels et effets sédatifs : Le zuclopenthixol est connu pour entraîner une sédation. Pendant le traitement par CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE ou CLOPIXOL DEPOT, on doit avertir les patients de ne pas effectuer d’activités qui demandent une grande vigilance et une grande coordination (comme conduire une automobile ou faire fonctionner des machines) s’ils manifestent n’importe lequel de ces effets.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Le zuclopenthixol n’a pas été étudié systématiquement chez l’humain ou l’animal pour son potentiel de dépendance physique, de tolérance et/ou d’abus. Des symptômes associés au retrait du médicament ont été rapportés après l'arrêt brutal du traitement par le zuclopenthixol (voir 4.2.1 Arrêt du traitement).

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Personnes présentant un dysfonctionnement hépatique : Aucune étude n'a été menée sur l'emploi du zuclopenthixol chez les personnes présentant un dysfonctionnement hépatique. Cependant, comme le zuclopenthixol est largement métabolisé par le foie et principalement excrété dans la bile (voir 10.3 Pharmacocinétique), on doit user de prudence au moment de déterminer la dose à administrer à une personne souffrant d'un tel dysfonctionnement.

Fonction rénale

Dysfonctionnement rénal : Aucune étude n'a été menée sur l'emploi du zuclopenthixol chez les personnes présentant un dysfonctionnement rénal. On doit donc user de prudence au moment de déterminer la dose à administrer à une personne souffrant d'un tel dysfonctionnement.

Fonction visuelle

Effets anticholinergiques : Bien que les effets anticholinergiques du zuclopenthixol soient de faible intensité, on doit éviter d'administrer ce dernier aux personnes qui souffrent ou qu'on soupçonne de souffrir de glaucome à angle fermé.

Réactions de photosensibilité : On a signalé des cas de réactions de photosensibilité, de rétinopathie pigmentaire ainsi que de dépôts cristalliniens et cornéens reliés à la prise de médicaments apparentés au zuclopenthixol. On n'a noté que de rares cas d'opacification cristallinienne consécutifs à l'emploi du zuclopenthixol.

Santé reproductive

• Fertilité

Des études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction. L’administration de zuclopenthixol à des rats mâles et femelles a été associée à un léger retard d’accouplement. Lors d’une étude au cours de laquelle le zuclopenthixol a été administré dans la nourriture, une altération de la performance d’accouplement et une diminution du taux de conception ont été observées (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

• Fonction sexuelle

En cas d’hyperprolactinémie, de galactorrhée, d’aménorrhée ou de dysfonctions sexuelles cliniquement significatives, une diminution de la dose (si possible) ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés. Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Surveillance et examens de laboratoire

La glycémie et le poids corporel doivent être notés au début du traitement et surveillés régulièrement par la suite.

Un bilan sanguin complet (hémogramme) est recommandé avant le début du traitement par le zuclopenthixol, puis périodiquement durant le traitement.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperprolactinémie : Les antipsychotiques entraînent une élévation du taux de prolactine; cet effet se maintient au cours d'un traitement de longue durée. Comme les expériences menées avec des cultures de tissus humains révèlent que le taux de prolactine influe sur environ le tiers des cancers du sein in vitro, on ne doit administrer du zuclopenthixol aux personnes souffrant ou ayant souffert d'un cancer du sein que si les bienfaits du traitement l'emportent sur les risques qui lui sont associés. On doit également user de prudence lorsqu'on envisage d'administrer du zuclopenthixol à une personne présentant une tumeur hypophysaire. L'aménorrhée, la galactorrhée et la ménorragie sont des manifestations possibles associées à un taux de prolactine élevé (voir 8 Effets indésirables observés après la commercialisation).

L'administration à long terme de zuclopenthixol (durant deux ans, à raison de 30 mg/kg/jour) à des rats a produit une augmentation minime, mais significative, de l'incidence de carcinomes thyroïdiens parafolliculaires et, plus spécifiquement chez les femelles, de l'incidence d'adénocarcinomes mammaires et de l'incidence d'adénomes et de carcinomes langerhansiens. Il n'est pas rare que les inhibiteurs des récepteurs D₂, qui accroissent la sécrétion de prolactine, entraînent une élévation de l'incidence d'adénocarcinomes mammaires chez les rats. En outre, certains inhibiteurs des récepteurs D₂ augmentent l'incidence de tumeurs langerhansiennes chez ces mêmes animaux. Étant donné les différences physiologiques existant entre les rats et les humains quant à la sécrétion de prolactine, il est difficile de déterminer la pertinence clinique de ces résultats, mais il est admis qu'ils ne sont pas prédictifs d'un risque oncogène chez le patient.

Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse tant chez la femme que chez l'homme.

Hyperglycémie : Des cas d'acidocétose diabétique (ACD) ont été signalés en l'absence d'antécédents d'hyperglycémie. La glycémie et le poids corporel doivent être notés au début du traitement et surveillés régulièrement par la suite (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Lactose : Comme les comprimés de CLOPIXOL contiennent du monohydrate de lactose, les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose, problèmes héréditaires rares, ne doivent pas prendre CLOPIXOL en comprimés.

Système nerveux

Syndrome malin des neuroleptiques : Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un complexe de symptômes potentiellement mortel associé à la prise d’antipsychotiques, dont le zuclopenthixol.

Le SMN est caractérisé par une hyperthermie, par une hypertonie musculaire, par des troubles de l'état de conscience et par des signes d'instabilité du système nerveux autonome, dont l'instabilité de la tension artérielle, la tachycardie et les autres arythmies, et la diaphorèse. Le SMN peut également donner lieu à d’autres signes comme une forte élévation du taux de créatine-phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L’évaluation diagnostique des patients présentant ce syndrome est compliquée. Pour parvenir à un diagnostic, il est important de repérer les cas où le tableau clinique comporte à la fois des signes et des symptômes de maladie grave (p. ex., une pneumonie, une infection systémique, etc.) et des signes et des symptômes extrapyramidaux non traités ou traités inadéquatement. Au nombre des autres facteurs importants à considérer dans le diagnostic différentiel figurent une toxicité anticholinergique centrale, un coup de chaleur, une fièvre médicamenteuse et une pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN commande d'arrêter sans délai l'administration d'antipsychotiques, y compris le zuclopenthixol, d'exercer une étroite surveillance des symptômes et de traiter tout trouble médical associé au syndrome. Il n'existe pas de consensus quant à un traitement pharmacologique spécifique du SMN. Avant d'administrer un antipsychotique à un patient après son rétablissement d'un épisode de SMN, on doit évaluer soigneusement la situation, des cas de récidive de cette affection ayant déjà été signalés.

Personnes présentant un parkinsonisme, y compris la maladie de Parkinson : On doit user de prudence lorsqu'on administre du zuclopenthixol aux personnes présentant un parkinsonisme; en effet, les antagonistes de la dopamine, tels que le zuclopenthixol, peuvent exacerber les symptômes moteurs.

Convulsions : On doit user de prudence lorsqu'on administre du zuclopenthixol aux personnes présentant des antécédents de troubles convulsifs, les antipsychotiques de cette classe abaissant le seuil de déclenchement des crises.

Dyskinésie tardive : La dyskinésie tardive est un syndrome neurologique potentiellement irréversible associé à l'utilisation d'antipsychotiques, dont le zuclopenthixol (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Elle est caractérisée par des mouvements répétitifs, involontaires et stéréotypés de la mâchoire, de la langue et, dans certains cas, des membres. Elle survient le plus souvent chez les patients gériatriques, mais elle peut se manifester à tout âge. On croit que le risque de dyskinésie tardive et la possibilité que cette dernière devienne irréversible s'accroissent en fonction de la durée du traitement et de l'augmentation de la dose cumulative de l'antipsychotique. Le syndrome peut toutefois survenir, bien que moins fréquemment, après l'administration d'une dose peu élevée de médicament pendant une période relativement courte. La dyskinésie tardive peut s'atténuer ou disparaître si on cesse d'administrer l’antipsychotique. Ce dernier peut cependant empêcher la manifestation des signes et symptômes de l'affection, et masquer l'existence du processus morbide sous-jacent.

Dès lors, le zuclopenthixol doit être prescrit d'une façon qui, vraisemblablement, réduira au minimum le risque de dyskinésie tardive. On doit administrer la dose efficace la plus faible possible durant le moins de temps possible, et interrompre le traitement dès qu'on le peut, ou encore si on n'obtient pas de réponse satisfaisante. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent au cours d'un traitement par le zuclopenthixol, on doit envisager l'arrêt de ce traitement.

Réactions extrapyramidales : Des réactions extrapyramidales peuvent survenir, surtout au cours des premiers jours suivant l’injection et en début de traitement. De telles réactions peuvent aussi survenir après l’ingestion de comprimés, surtout en début de traitement. Dans la plupart des cas, une diminution de la posologie et/ou l’utilisation d’agents antiparkinsoniens peuvent maîtriser ces réactions de manière satisfaisante. Cependant, l'usage prophylactique systématique d'antiparkinsoniens n'est pas recommandé. Les antiparkinsoniens n'atténuent pas la dyskinésie tardive et pourraient même l'aggraver. Il est recommandé de réduire la dose de zuclopenthixol ou, si possible, de mettre fin au traitement par le zuclopenthixol. Si l'acathisie persiste, une benzodiazépine ou le propranolol pourrait s'avérer utile.

Dysphagie : Une dysphagie peut découler des symptômes extrapyramidaux, d’une sialorrhée, d’un effet de sédation et d’un syndrome malin des neuroleptiques, et peut entraîner des complications mortelles telles que la pneumonie par aspiration et la suffocation. CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie d’aspiration (voir 7.1.4 Personnes âgées et 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques).

Système sanguin

Des cas de thrombocytopénie, de neutropénie, de leucopénie, de granulocytopénie et d'agranulocytose ont été rapportés sous antipsychotique, y compris avec le décanoate de zuclopenthixol. Un bilan sanguin complet (hémogramme) est donc recommandé avant le début du traitement par le zuclopenthixol, puis périodiquement durant le traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Thromboembolie veineuse : Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés sous antipsychotique. On doit repérer tous les facteurs de risque de TEV possibles avant et durant le traitement par CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT, et prendre toutes les précautions nécessaires.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

L'innocuité du zuclopenthixol pendant la grossesse n'a pas été établie. Le zuclopenthixol ne s'est pas révélé tératogène chez les rats ni chez les lapins; cependant, dans le premier cas, on a observé une augmentation du nombre de morts fœtales, de même qu'une diminution de la durée de survie et un retard de croissance des ratons. Il est difficile de déterminer la pertinence clinique de ces observations. De plus, il a été démontré que le zuclopenthixol traversait la barrière placentaire chez les souris (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Les nouveau-nés exposés à un antipsychotique (y compris le zuclopenthixol) durant le troisième trimestre de grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. Ces complications varient en sévérité : dans certains cas, les symptômes disparaissent spontanément alors que, dans d'autres cas, des soins intensifs s'imposent et l'hospitalisation doit se prolonger.

On ne doit pas administrer de zuclopenthixol au cours de la grossesse, sauf si les bienfaits possibles du traitement pour la patiente l'emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2. Allaitement

Le zuclopenthixol est excrété dans le lait maternel, et le rapport moyen « concentration dans le lait/concentration dans le sérum » s'établit à environ 0,3. L'innocuité du zuclopenthixol au cours de la période d'allaitement n'a pas été établie.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du zuclopenthixol dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) n'ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 1.1 Pédiatrie).

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité du zuclopenthixol chez les personnes âgées souffrant de schizophrénie n'ont pas fait l'objet d'une évaluation systématique dans le cadre d'essais cliniques. On doit donc se montrer prudent au moment de choisir la dose à administrer à une personne âgée, étant donné la plus grande fréquence de dysfonctionnements hépatiques, rénaux et cardiaques dans cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Utilisation chez les patients gériatriques atteints de démence

Mortalité globale : La prise d’un antipsychotique par un patient gériatrique présentant une psychose liée à la démence augmente le risque de mortalité. Une méta-analyse de 13 essais cliniques comparatifs a révélé que les patients gériatriques atteints de démence sous antipsychotique atypique étaient plus à risque de mortalité que les patients sous placebo. Des études d'observation semblent indiquer que le traitement par un antipsychotique traditionnel, tout comme le traitement par un antipsychotique atypique, peut accroître la mortalité. On ignore dans quelle mesure l'excédent de mortalité enregistré dans les études d'observation est attribuable aux antipsychotiques en tant que tels ou à certaines caractéristiques des patients. CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT ne sont pas indiqués pour le traitement des patients gériatriques atteints de démence.

Effets vasculaires cérébraux indésirables, y compris l'accident vasculaire cérébral chez les patients gériatriques souffrant de démence : Dans le cadre d'essais cliniques, certains antipsychotiques atypiques ont été associés à un risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les sujets atteints de démence. On ignore le mécanisme qui sous-tend l'augmentation de ce risque. Nous n'avons pas suffisamment de données pour savoir si le zuclopenthixol est associé à un risque accru d'événement vasculaire cérébral, mais l'accroissement du risque ne peut pas être exclu. Le zuclopenthixol n'est pas indiqué chez les patients gériatriques atteints de démence.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables signalés le plus souvent étaient la somnolence, les troubles extrapyramidaux et la sécheresse buccale, lesquels sont classés comme très fréquents (fréquence > 10 %). L’insomnie, les tremblements, les étourdissements, la fatigue, les céphalées, les palpitations, la constipation et l’augmentation de la salivation sont classés comme fréquents (fréquence ≥ 1 % et < 10 %).

Les réactions les plus sévères qui aient été rapportées sont les convulsions, classées comme peu fréquentes (fréquence ≥ 0,1 % et < 1 %), l’allongement de l’intervalle QT, considéré comme rare (fréquence ≥ 0,01 % et < 0,1 %) et le SMN, considéré comme très rare (fréquence < 0,01 %).

Les patients doivent être informés du risque de constipation sévère sous zuclopenthixol et de la nécessité de consulter un médecin s'ils deviennent constipés ou si leur constipation s'aggrave, car ils pourraient avoir besoin de laxatifs.

La majorité des effets indésirables sont dose-dépendants. La fréquence et la sévérité des effets indésirables, qui sont plus prononcées en début de traitement, diminuent avec la poursuite du traitement.

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

On a recensé les effets indésirables survenus dans le cadre d'essais cliniques européens et canadiens, comparatifs ou non, auxquels participaient 1922 patients qui ont été traités à l'aide de CLOPIXOL (chlorhydrate de zuclopenthixol), de CLOPIXOL ACUPHASE (acétate de zuclopenthixol) ou de CLOPIXOL DEPOT (décanoate de zuclopenthixol).

Tableau 4 Effets indésirables survenus pendant le traitement avec CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT, dont la fréquence était supérieure à 1 %, selon les données combinées des essais cliniques européens et canadiens

a On ne peut faire de comparaison directe entre les préparations quant à l'incidence des effets indésirables, les résultats obtenus pour chaque préparation provenant d'essais cliniques distincts. La durée des essais variait notablement selon la préparation (de 2 à 12 semaines pour CLOPIXOL en comprimés, de 3 à 9 jours pour CLOPIXOL ACUPHASE et de 4 à 52 semaines pour CLOPIXOL DEPOT).

b L'incidence de cet effet dans le cadre des essais canadiens était d'au moins 10 points de pourcentage supérieure à l'incidence combinée pour les essais européens et canadiens.

c Dans de nombreux essais européens sur CLOPIXOL ACUPHASE, on ne considérait pas la somnolence comme un effet indésirable, la sédation étant vue comme un effet thérapeutique. Par conséquent, on estime que l'incidence de la somnolence consignée au tableau pour CLOPIXOL ACUPHASE est inférieure à l'incidence réelle de la somnolence.

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables survenus dans le cadre des essais cliniques à une fréquence de 1 % ou moins sont, globalement pour les trois préparations, les suivants :

Troubles hématologiques et

Purpura

lymphatiques :

Troubles cardiaques :

Hypotension

Troubles otiques et labyrinthiques :

Hyperacousie, acouphène

Troubles oculaires :

Conjonctivite

Troubles digestifs :

Douleurs abdominales, dysphagie, ulcère gastrique, glossite, météorisme, maux de dents

Troubles généraux et affections/états liés à la voie d’administration :

Réactions au point d’injection, douleurs thoraciques, douleurs précordiales, fièvre, bouffées de chaleur

Troubles du système immunitaire :

Réaction allergique

Troubles de l’appareil musculosquelettique et des tissus conjonctifs :

Arthrite, dorsalgie

Troubles du système nerveux :

Dyskinésie aiguë, ataxie, convulsions, hyperréflexie, hypotonie, migraine, crise oculogyre, trouble de l’élocution, mydriase, lipothymie

Troubles psychiatriques :

Pharmacodépendance, excitabilité, irritabilité, accroissement de la libido, mélancolie, rêves morbides

Troubles rénaux et urinaires :

Polyurie, incontinence urinaire, infection urinaire, rétention urinaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

Troubles de l'érection, galactorrhée, gynécomastie, sécheresse vaginale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Dyspnée, congestion nasale, pharyngite, rhinite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Dermatite, réactions de photosensibilité, anomalies de la pigmentation, éruptions cutanées, éruptions cutanées érythémateuses, éruptions cutanées psoriasiformes

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables qui ne sont pas énumérés ci-dessus mais qui ont été signalés depuis la commercialisation de CLOPIXOL, de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT sont indiqués ci-après.

Troubles hématologiques et lymphatiques

Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose

Troubles cardiaques

On a signalé, comme avec d'autres médicaments de la classe des antipsychotiques, de rares cas d'allongement de l'intervalle QT, d'arythmies ventriculaires, de fibrillation ventriculaire, de tachycardie ventriculaire, de torsades de pointes et de mort subite inexpliquée pendant un traitement par le zuclopenthixol.

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Troubles digestifs

Flatulence

Troubles généraux et affections/états liés à la voie d’administration

Hypothermie. Un œdème périphérique a été signalé à quelques reprises.

Troubles hépato-biliaires

Hépatite cholestatique, ictère

Des anomalies de la fonction hépatique, en particulier l'hyperbilirubinémie, ont été signalées chez quelques patients. Une élévation transitoire des taux d'ALT et d'ALP peut aussi survenir.

Troubles immunitaires

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie, intolérance au glucose, hyperlipidémie, diminution de l’appétit

Troubles de l’appareil musculosquelettique et des tissus conjonctifs

Hypertonie musculaire, trismus, torticolis, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux

Parkinsonisme, syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Grossesse, puerpéralité et affections périnatales

Syndrome de sevrage néonatal

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins

Priapisme

Troubles vasculaires

Thromboembolie veineuse

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Le zuclopenthixol accroît l'effet de sédation causé par l'alcool, de même que les effets des barbituriques et des autres dépresseurs du SNC. On ne doit pas l'administrer en concomitance avec de fortes doses d'un hypnotique, pour éviter tout effet synergique.

On ne doit pas administrer le zuclopenthixol en concomitance avec des agonistes des récepteurs adrénergiques ou des composés dont le mode d'action est similaire, car il peut, tout comme les autres antipsychotiques, inhiber l'effet antihypertensif de ces substances.

Il existe un phénomène d'inhibition métabolique réciproque entre de nombreux antipsychotiques et antidépresseurs tricycliques.

L'administration de métoclopramide en concomitance avec le zuclopenthixol augmente le risque de symptômes extrapyramidaux.

Le zuclopenthixol peut antagoniser les effets de la lévodopa et ceux des agonistes de la dopamine.

Les antiparkinsoniens n’atténuent pas la dyskinésie tardive et pourraient même l’aggraver (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux).

Comme le zuclopenthixol est en partie métabolisé par la CYP2D6, l'usage concomitant de médicaments qui inhibent cette enzyme peut entraîner une clairance moindre du zuclopenthixol.

Les antipsychotiques retard à action prolongée (tels que CLOPIXOL DEPOT) doivent être utilisés avec prudence lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments connus pour leur effet myélosuppresseur, car ces antipsychotiques ne peuvent pas, si besoin est, être éliminés rapidement de l’organisme.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

L'allongement de l'intervalle QT par un antipsychotique peut être aggravé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui augmentent notablement cet intervalle. Il convient donc d'éviter la prise concomitante de ce type de médicaments. Les classes visées sont :

• les antiarythmiques des classes Ia et III (p. ex., quinidine, amiodarone, sotalol);
• certains antipsychotiques (p. ex., thioridazine);

• certains macrolides (p. ex., érythromycine); et

  • CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT sont contre-indiqués en cas d’intoxication par les barbituriques, les opiacés ou l’alcool (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
  • L’allongement de l’interva
  • lle QT pourrait résulter d’une interaction entre CLOPIXOL, CLOPIXOL ACUPHASE ou CLOPIXOL DEPOT et d’autres médicaments, incluant les antipsychotiques, les antiarythmiques de classe Ia et III, certains macrolides, certaines quinolones (antibiotiques), le lithium et les inhibiteurs de la CYP2D6. L’administration concomitante de CLOPIXOL, de CLOPIXOL ACUPHASE ou de CLOPIXOL DEPOT et de ces médicaments commande la prudence (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
• certaines quinolones (p. ex., moxifloxacine).

Cette liste n'est pas exhaustive; certains autres médicaments qui allongent considérablement l'intervalle QT (p. ex., le lithium) doivent être évités.

On doit user de prudence lors de l'utilisation de médicaments qui perturbent les électrolytes, tels que les diurétiques thiazidiques (hypokaliémie), et ceux qui augmentent la concentration plasmatique du zuclopenthixol, car leur emploi peut accroître le risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies malignes.

9.3. Interactions médicament-comportement

Le zuclopenthixol potentialise la réponse sédative à l’alcool. L’association du zuclopenthixol et de l’alcool doit être évitée.

L’interaction de CLOPIXOL, de CLOPIXOL ACUPHASE et de CLOPIXOL DEPOT avec divers facteurs de risque comportementaux (p. ex., tabagisme, consommation de cannabis) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (médicaments qui sont identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : T = théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

CLOPIXOL peut se prendre avec ou sans nourriture.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n'a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n'a été établie.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le zuclopenthixol, un dérivé du thioxanthène, possède une affinité marquée pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Il présente également une grande affinité pour les récepteurs a1- adrénergiques et pour les récepteurs 5-HT2. Il exerce une activité inhibitrice plus faible à l'égard des récepteurs H1 à l'histamine, et plus faible encore quant aux récepteurs cholinergiques muscariniques et aux récepteurs a2-adrénergiques.

10.2. Pharmacodynamie

Le zuclopenthixol est un neuroleptique puissant, comme l'ont démontré toutes les études du comportement visant à évaluer l'action des neuroleptiques (blocage des récepteurs dopaminergiques), c.-à-d. les études sur l'antagonisme des comportements stéréotypés provoqués par des agonistes de la dopamine chez les rongeurs (le méthylphénidate, l'amphétamine, l'apomorphine), les études sur les effets antiémétiques et antistéréotypés chez les chiens, sur l'antagonisme de l'hyperactivité provoquée par le 6,7-ADTN chez les rongeurs, sur l'antagonisme des comportements d'encerclement produits par les agonistes de la dopamine chez les rats ayant subi une lésion unilatérale par la 6-OHDA (hydroxydopamine), ainsi que sur la catalepsie et l'inhibition d'un comportement d'évitement conditionné. L'effet pharmacologique marqué du zuclopenthixol ressemble à celui de la perphénazine et de l'halopéridol à de nombreux égards. On peut établir une corrélation entre la puissance des neuroleptiques individuels in vivo chez les modèles expérimentaux, l'affinité pour les sites de liaison dopaminergiques D2 in vitro et les doses moyennes quotidiennes d'antipsychotiques administrés par voie orale.

Comme c'est le cas pour la plupart des neuroleptiques, le zuclopenthixol possède des propriétés a1-adrénolytiques. On affirme que le blocage des récepteurs a1-adrénergiques périphériques serait responsable des effets indésirables touchant le système cardiovasculaire comme l'hypotension orthostatique et la tachycardie. Le chlorprothixène est environ deux fois plus puissant que le zuclopenthixol. Le pouvoir antihistaminique du zuclopenthixol est du même ordre de grandeur que celui de la diphenhydramine, et le zuclopenthixol peut donc diminuer la réaction entre l'alcool et le disulfirame. L'activité anticholinergique est très faible. L'activité sédative du zuclopenthixol se manifeste par l'inhibition de l'activité locomotrice, l'inhibition de la réaction d'éveil provoquée électriquement et observable à l'ÉEG et l'augmentation de la durée du sommeil provoqué par l'alcool et les barbituriques. Comme la plupart des autres neuroleptiques, le zuclopenthixol augmente le taux de prolactine sérique.

10.3. Pharmacocinétique

Aux doses étudiées, la pharmacocinétique du zuclopenthixol semble linéaire. Il existe une corrélation étroite entre, d'une part, la dose administrée et, d'autre part, la concentration sérique à l'état d'équilibre ainsi que la surface sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps.

CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT

CLOPIXOL ACUPHASE et CLOPIXOL DEPOT sont des préparations de zuclopenthixol à action prolongée où le zuclopenthixol a été estérifié à l'aide d'acide acétique, dans le premier cas, et d'acide décanoïque, dans le deuxième cas. L'estérification permet d'obtenir une substance plus lipophile que l'on dissout par la suite dans des triglycérides à chaînes moyennes; après leur injection par voie intramusculaire, les esters diffusent lentement dans les liquides organiques, où ils sont rapidement hydrolysés, ce qui entraîne la libération du principe actif, le zuclopenthixol. Ce dernier est ensuite distribué, métabolisé et excrété tel que décrit précédemment.

Tableau 6 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de CLOPIXOL

Tableau 7 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de CLOPIXOL DEPOT

Table 8 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques de CLOPIXOL ACUPHASE

Absorption

CLOPIXOL

La concentration sérique maximale de zuclopenthixol est atteinte environ 4 heures (écart : de 2 à 12 heures) après l'administration. La biodisponibilité de la forme orale est d’environ 44 %. La concentration sérique moyenne de zuclopenthixol à l'état d'équilibre correspondant à une dose quotidienne de 20 mg de chlorhydrate de zuclopenthixol s'établit à environ 13 ng/mL (33 nmol/L).

CLOPIXOL ACUPHASE

Le zuclopenthixol atteint généralement sa concentration sérique maximale de 24 à 48 heures après l'injection intramusculaire; par la suite, sa concentration diminue graduellement. La concentration sérique maximale moyenne de zuclopenthixol correspondant à une dose de 100 mg d'acétate de zuclopenthixol administrée par voie intramusculaire est de 41 ng/mL (102 nmol/L). Trois jours après l'injection, la concentration sérique équivaut environ au tiers de sa valeur maximale.

CLOPIXOL DEPOT

La concentration sérique de zuclopenthixol atteint son maximum de 3 à 7 jours après l'injection intramusculaire. La courbe de la concentration sérique en fonction du temps décline ensuite de façon exponentielle, et la demi-vie est de 19 jours, ce qui reflète la vitesse de libération du principe actif. Le décanoate de zuclopenthixol, lorsqu'on l'administre à raison de 200 mg toutes les 2 semaines, donne lieu, en moyenne, à une concentration sérique de zuclopenthixol à l'état d'équilibre d'environ 10 ng/mL (25 nmoI/L), lorsqu'elle est mesurée tout juste avant l'injection suivante.

Distribution

Le volume de distribution apparent est de 20 L/kg. La fixation aux protéines plasmatiques s'établit à environ 98 %.

Métabolisme

Le métabolisme du zuclopenthixol s'effectue principalement par sulfoxydation, par N-désalkylation de chaîne latérale et par glucuronoconjugaison. Les métabolites produits n'exercent aucune action pharmacologique.

Élimination

La demi-vie d’élimination est d’environ 20 heures (écart : de 12 à 28 heures). Le zuclopenthixol est principalement excrété dans les selles; environ 10 % du médicament est excrété dans l'urine. En outre, environ 0,1 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La clairance corporelle totale du médicament est d'environ 0,9 L/min.

Populations et états pathologiques particuliers

• Patients gériatriques

L’utilisation de l’acétate de zuclopenthixol chez les patients gériatriques n’a fait l’objet d’aucune étude spécifique. Cependant, les études sur le dichlorhydrate de zuclopenthixol et le décanoate de zuclopenthixol n’ont objectivé aucune différence pharmacocinétique dans ce groupe de patients.

• Insuffisance hépatique

Données non disponibles.

• Insuffisance rénale

Si l'on en juge par les caractéristiques susmentionnées de l'élimination du produit, il est logique de supposer que la fonction rénale n'exerce probablement pas beaucoup d'influence sur les taux sériques de la molécule mère.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

CLOPIXOL doit être conservé à une température se situant entre 15 ^oC et 25 ^oC. Toute substance périmée doit être mise au rebut conformément aux règlements locaux.

CLOPIXOL ACUPHASE est offert en ampoules unidose qui doivent être conservées à une température se situant entre 15 ^oC et 25 ^oC, à l'abri de la lumière. Jeter toute portion inutilisée.

CLOPIXOL DEPOT est offert en ampoules unidose qui doivent être conservées à une température se situant entre 15 ^oC et 25 ^oC, à l'abri de la lumière. Jeter toute portion inutilisée.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

CLOPIXOL

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : chlorhydrate de zuclopenthixol

Nom chimique : dichlorhydrate de cis(Z)-2-chloro-9-(3-(4-(2-hydroxyéthyl-1- pipérazinyl)-propylidène)-thioxanthène

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₅ClN₂OS • 2HCl

473,91

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de zuclopenthixol se présente sous la forme d'une poudre granuleuse de couleur blanc cassé qui dégage une légère odeur et dont le goût est amer. Son point de fusion se situe aux environs de 250 ^oC. Il est très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'éthanol à 96 %, légèrement soluble dans le chloroforme et très légèrement soluble dans l'éther.

Norme pharmaceutique : Norme de Lundbeck

CLOPIXOL ACUPHASE

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : acétate de zuclopenthixol

Nom chimique : acétate de cis(Z)-2-(4-(3-(2-chlorothioxanthénylidène)-9)- propyl)pipérazinyl-(1)éthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₂₇ClN₂O₂S

443,04

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L'acétate de zuclopenthixol se présente sous la forme d'une huile jaunâtre et visqueuse qui dégage une légère odeur. Il peut cristalliser, et son point de fusion se situe aux environs de 50 ^oC. Il n'est que très légèrement soluble dans l'eau, mais très soluble dans l'éthanol à 96 %, dans l'éther et dans le dichlorométhane.

Norme pharmaceutique : Norme de Lundbeck

CLOPIXOL DEPOT

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : décanoate de zuclopenthixol

Nom chimique : décanoate de cis(Z)-2-chloro-9-(3-(4-(2-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)propylidène)-thioxanthène

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₂H₄₃ClN₂O₂S

555,27

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le décanoate de zuclopenthixol se présente sous la forme d'une huile jaunâtre et visqueuse qui dégage une légère odeur. Il peut cristalliser, et son point de fusion se situe aux environs de 30 °C. Il n'est que très légèrement soluble dans l'eau, mais très soluble dans l'éthanol à 96 %, dans l'éther et dans le chloroforme.

Norme pharmaceutique : Norme de Lundbeck

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Les données cliniques ayant servi à appuyer l’autorisation initiale de l’indication ne sont pas disponibles.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit médicamenteux.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

CLOPIXOL (chlorhydrate de zuclopenthixol) : Le zuclopenthixol possède une faible toxicité aiguë qui se traduit par une DL50 de 539 à 653 mg/kg chez la souris après l'administration par voie orale et de 85 à 91 mg/kg après l'administration intraveineuse. On a également obtenu des valeurs de 320 à 386 mg/kg chez le rat, après l'administration par voie orale, et supérieures à 800 mg/kg après l'administration intramusculaire. Les animaux étaient alors dans un état de sédation marquée, et on a observé des épisodes convulsifs avant la mort. L'examen histologique n'a révélé aucune anomalie.

CLOPIXOL ACUPHASE (acétate de zuclopenthixol) : Chez la souris et le rat, la DL50 était supérieure à 402 mg/kg après une injection intramusculaire. De plus, on a rapporté la présence de signes cliniques et de la mortalité jusqu'à 7 jours après l'administration du médicament. On a également observé, une heure après l'administration, une sédation marquée qui a duré plusieurs jours. Pendant cette période, les animaux n'ont ni bu ni mangé; ils sont morts d'inanition et de déshydratation. L'examen histologique n'a révélé aucune anomalie.

CLOPIXOL DEPOT (décanoate de zuclopenthixol) : Chez la souris et le rat, la DL50 était supérieure à 1600 mg/kg après une injection intramusculaire. De plus, on a rapporté la présence de signes cliniques et de la mortalité jusqu'à 7 jours après l'administration du médicament. On a également observé une sédation qui ne s'est manifestée que 24 heures après l'administration du médicament. Les animaux pouvaient manger et boire, et les taux de mortalité due au décanoate étaient donc inférieurs pendant les 7 jours suivant l'administration du médicament, bien que les doses administrées aient été beaucoup plus élevées comparativement à celles de l'acétate de zuclopenthixol. L'examen histologique n'a révélé aucune anomalie.

Toxicité à long terme

CLOPIXOL (chlorhydrate de zuclopenthixol) : Dans le cadre d'études de toxicité à long terme d'une durée de 6 mois chez le rat et le chien, seules les doses les plus élevées de zuclopenthixol administrées par voie orale (30 mg/kg/jour) ont provoqué de faibles réactions toxiques non spécifiques. On n'a observé aucun changement significatif sur les plans histopathologique, biochimique ou hématologique, de sorte que l'usage thérapeutique du zuclopenthixol ne soulève aucune inquiétude.

Chez le rat, le seul effet observé associé au traitement fut l'inhibition du gain pondéral. Chez le chien, les doses élevées ont entraîné une altération de l'état général à cause de la sédation qu'elles provoquaient, une légère hypotrophie des organes du tractus génital (diminution du poids des ovaires, de l'utérus, des testicules et de la prostate), une très légère augmentation du nombre de grains de lipofuscine dans les cellules hépatiques et une opacité de la partie postérieure du cristallin. Toutefois, étant donné qu'aucun cas d'opacité du cristallin n'a été rapporté au cours des nombreuses années d'utilisation du mélange d'isomères de clopenthixol en Europe, ce qui n'est pas le cas avec certaines phénothiazines, on considère que cette donnée n'est pas pertinente sur le plan clinique.

CLOPIXOL ACUPHASE (acétate de zuclopenthixol) : Des études d'une durée de quatre semaines ont été réalisées sur la toxicité de l'acétate de zuclopenthixol dans l'huile chez le rat et le chien. Les rats recevaient 5, 15 ou 30 mg/kg tous les trois jours et les chiens 5 ou 25 mg/kg tous les trois jours. Ces études n'ont révélé aucun changement grave pouvant être imputé à l'acétate de zuclopenthixol.

CLOPIXOL DEPOT (décanoate de zuclopenthixol) : Des études d'une durée de six mois ont été réalisées sur la toxicité du décanoate de zuclopenthixol dans l'huile chez le rat et le chien. Les rats recevaient 10, 35 ou 120 mg/kg chaque semaine et les chiens 10, 30 ou 100 mg/kg chaque semaine. Ces études n'ont révélé aucun changement grave pouvant être imputé au décanoate de zuclopenthixol. On a observé une légère sédation proportionnelle à la dose, mais cet effet a graduellement disparu alors que le traitement était poursuivi.

Génotoxicité :

On a évalué le pouvoir mutagène du chlorhydrate de zuclopenthixol à l'aide du test d’Ames en utilisant 5 souches différentes de la bactérie Salmonella typhimurium, avec et sans fraction microsomique de foie de rat. La plus forte dose évaluée a eu un effet antibactérien, mais on n'a observé aucun effet mutagène avec les concentrations et les souches soumises à l'épreuve.

Des études supplémentaires (épreuve sur les lymphocytes humains et le test du micronoyau de souris) portant sur le chlorhydrate de zuclopenthixol ont donné des résultats négatifs. Puisque les résultats de ces épreuves étaient négatifs et que la structure moléculaire du zuclopenthixol n'est pas apparentée à celle d'aucune autre molécule ayant un pouvoir mutagène connu, on peut conclure que le zuclopenthixol n'a pas de pouvoir mutagène.

Cancérogénicité :

Les rats mâles et femelles (250 animaux de chaque sexe) de la souche Wistar ont été répartis en cinq groupes de 50 mâles et de 50 femelles chacun. Les animaux ont reçu du chlorhydrate de zuclopenthixol à raison de 2, 10 ou 30 mg/kg/jour dans leur nourriture pendant deux ans. Deux groupes témoins ont reçu une nourriture sans chlorhydrate de zuclopenthixol. On n'a observé aucun effet sur l'incidence des tumeurs ou sur le nombre d'animaux atteints de tumeurs bénignes ou malignes après l'administration de chlorhydrate de zuclopenthixol. Lors de l'examen microscopique des éléments non tumoraux, les organes ne montraient aucun signe de toxicité significative.

Toxicité pour la reproduction et le développement :

CLOPIXOL (chlorhydrate de zuclopenthixol) : On a administré des doses de 0, 1, 5, 15 et 30 mg/kg/jour per os de chlorhydrate de zuclopenthixol à des rates en gestation du 6^e au 15^e jour de gestation. Aucun effet important n'a été observé et, sur la foi des données d'études de toxicité sur la reproduction, l'utilisation du zuclopenthixol chez les femmes en âge de procréer ne soulève aucune inquiétude particulière. L'examen du squelette n'a révélé qu'un faible retard de l'ossification du crâne dans le groupe témoin ainsi que dans les groupes ayant reçu 1 et 30 mg/kg/jour. Toutefois, on n'a pas jugé que le zuclopenthixol en était responsable. Dans les groupes ayant reçu de 15 à 30 mg/kg/jour, la prise de poids moyenne de la rate en gestation a diminué à partir du 15^e et du 9^e jour de gestation respectivement. La portée clinique de ces résultats n'est pas claire, et il se pourrait que l'effet sur les petits ait découlé de la négligence des mères exposées à des doses de zuclopenthixol toxiques pour elles.

On a administré à des lapines du chlorhydrate de zuclopenthixol à des doses de 2, 8 et 30 mg/kg/jour per os et à des doses de 0, 3, 9,5 et 30 mg/kg/jour per os du 6^e au 18^e jour de gestation afin de déterminer l'embryotoxicité et le pouvoir tératogène du produit. Les animaux ont été sacrifiés le 29^e jour de gestation, et on a examiné les fœtus. L'étude d'embryotoxicité n'a révélé aucun effet associé à la dose sur la nidation, et on n'a observé aucun signe clinique associé à la dose dans le cadre de l'étude de tératogénicité; des avortements spontanés se sont toutefois produits dans tous les groupes, mais leur fréquence n'était pas excessive ni fonction de la dose.

Dans le cadre d'une étude sur la fertilité, des rats mâles ont reçu le médicament pendant 10 semaines avant l'accouplement, et les rates pendant 3 semaines avant l'accouplement ainsi que pendant la grossesse et jusqu'à la mise bas. On leur a administré par gavage des doses de 0, 1, 5 et 15 mg/kg/jour. La durée de la période d'accouplement a presque doublé, par rapport à celle des témoins, dans les groupes recevant 5 et 15 mg/kg/jour. Toutefois, aucun changement tératogène associé à la dose n'a été observé chez les fœtus si ce n'est une augmentation significative de la fréquence des cas d' « ondulation » des côtes dans le groupe recevant 15 mg/kg/jour. Le nombre de petits par portée et leur poids n'ont pas été altérés par le traitement, sauf dans le groupe recevant la dose la plus élevée, soit 15 mg/kg/jour. Le développement de la progéniture était normal et on n'a observé aucun effet indésirable chez les sujets de la troisième génération.

CLOPIXOL ACUPHASE (acétate de zuclopenthixol) : Aucune étude sur les effets de l'acétate de zuclopenthixol sur la reproduction n'a été réalisée. En effet, le produit étant hydrolysé en zuclopenthixol et en acide acétique, on peut consulter l'étude sur le chlorhydrate de zuclopenthixol.

CLOPIXOL DEPOT (décanoate de zuclopenthixol) : Le décanoate de zuclopenthixol, dont le véhicule est l'huile végétale, a été administré le 6^e jour de gestation en injection sous-cutanée à quatre groupes de 20 souris s'étant accouplées. Les groupes ont reçu le véhicule, 10, 20 ou 50 mg/kg de décanoate de zuclopenthixol, respectivement.

On a pesé les rates au jour 0, du 6^e au 15^e jour et le 18^e jour de gestation. Toutes les souris ont été sacrifiées le 18^e jour de la gestation. L'utérus de chaque animal a été excisé, pesé et examiné afin de déterminer le nombre de nidations, le nombre de résorptions des fœtus (précoces ou tardives) et le nombre de fœtus vivants et morts. On a pesé chaque portée.

On n'a observé aucun effet indésirable sur la gestation ou le développement fœtal dans aucun des groupes. En conclusion, le décanoate de zuclopenthixol ne présente pas d'embryotoxicité sélective ni de tératogénicité spécifique chez la souris.

On a également étudié les effets du décanoate de zuclopenthixol chez le rat. Malgré une perte de poids, à compter du début du traitement jusqu'au 9^e jour, et une diminution statistiquement significative du poids corporel des rates en gestation du groupe recevant 50 mg/kg jusqu'au 15^e jour de gestation, on n'a observé aucun effet indésirable sur la gestation ou le développement fœtal. En conséquence, le décanoate de zuclopenthixol dans l'huile végétale est dépourvu d'embryotoxicité sélective ou de tératogénicité spécifique chez le rat.

On a administré par voie intramusculaire du décanoate de zuclopenthixol dissous dans de l'huile végétale à trois groupes constitués de 22 lapines fécondées. Les doses de décanoate de zuclopenthixol administrées étaient de 10, 20 et 50 mg/kg. Un groupe témoin de 22 lapines fécondées a reçu par voie intramusculaire 0,25 mL/kg d'huile végétale.

On a pesé les femelles en gestation au jour 0 ainsi que du 6^e au 29^e jour de gestation. Toutes les lapines ont été sacrifiées le 29^e jour de gestation. On a extrait l'utérus et les ovaires et on a noté le nombre ainsi que la répartition de tous les fœtus vivants, ou morts de façon précoce et tardive. On a compté le nombre de corps jaunes gravidiques. On a examiné les viscères, et les fœtus ont été colorés à l'alizarine afin qu'on puisse examiner leur squelette.

Les traitements n'ont pas réduit la prise de poids des femelles en gestation ni le poids des fœtus. On n'a observé aucun effet sur les tissus mous, le squelette ou l'ossification des fœtus après la dissection des viscères et la coloration du squelette. En conséquence, le décanoate de zuclopenthixol dans l'huile végétale est dépourvu de pouvoir tératogène chez le lapin.