Monographie de produit - Flupentixol Decanoate Injection BP
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le flupentixol est l’ester décanoate d’un dérivé des thioxanthènes doté de propriétés antipsychotiques. L’estérification du flupentixol permet une libération lente du médicament au point d’injection et la durée d’action s’en trouve ainsi prolongée. Le début d’action survient généralement au cours des 24 à 72 heures qui suivent l’injection et la régression des symptômes se poursuit pendant 2 à 4 semaines. Cependant, l’effet du flupentixol varie beaucoup d’un individu à l’autre et son emploi comme traitement d’entretien nécessite une surveillance étroite.
Le mécanisme d’action exact du flupentixol n’a pas été déterminé. Ses effets ressemblent à ceux de la fluphénazine, une phénothiazine. Il est classé parmi les antipsychotiques qui sont les moins aptes à entraîner une sédation et une hypotension, mais qui peuvent le plus entraîner des réactions extrapyramidales.
Pharmacocinétique
Les études pharmacocinétiques pour déterminer les teneurs sanguines en flupentixol ont révélé que les concentrations maximales du médicament survenaient entre 4 et 7 jours après une injection intramusculaire de 40 mg de décanoate de flupentixol à 2 % ou à 10 %. Il est possible de détecter le flupentixol dans le sang 3 semaines après une injection. Les métabolites du flupentixol semblent inactifs.
INDICATIONS
Décanoate de Flupentixol injection BP (décanoate de flupentixol) est indiqué dans le traitement d’entretien chez les patients qui souffrent de schizophrénie chronique et dont les principaux symptômes n’incluent pas l’excitation, l’agitation et l’hyperactivité.
CONTRE-INDICATIONS
Le décanoate de flupentixol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une hypersensibilité connue aux thioxanhènes. Il ne faut pas écarter la possibilité d’une réaction croisée entre les thioxanthènes et les dérivés de la phénothiazine.
Le décanoate de flupentixol est également contre-indiqué dans les cas suivants : dépression du SNC de toute étiologie, états comateux, une lésion cérébrale sous-corticale confirmée ou soupçonnée, dyscrasies sanguines, phéochromocytome, dommage hépatique, insuffisance cérébro-vasculaire ou rénale et troubles cardiovasculaires graves. Il n’est pas indiqué pour traiter les psychotiques très agités, les patients qui souffrent d’une psychonévrose ou les patients gériatriques qui présentent de la confusion et/ou de l’agitation. À l’instar des autres phénothiazines, il ne faut pas administrer le flupentixol en concomitance avec de fortes doses d’hypnotiques, car il existe un risque de potentialisation.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Dyskinésie tardive : La dyskinésie tardive est un syndrome neurologique potentiellement irréversible qui peut se développer chez les patients recevant un traitement antipsychotique (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Elle est caractérisée par des mouvements involontaires et de nature dyskinésique. Bien que le syndrome survienne le plus souvent chez les personnes âgées, surtout chez les femmes âgées, il est impossible de prédire lors de l’initiation du traitement quels patients sont susceptibles de développer la dyskinésie tardive.
On croit que le risque de dyskinésie tardive et la possibilité que cette dernière devienne irréversible s’accroissent en fonction de la durée du traitement et de l’augmentation de la dose cumulative du neuroleptique. Le syndrome peut toutefois survenir, bien que moins fréquemment, après l’administration d’une dose peu élevée de médicament pendant une période relativement courte. Bien qu’il n’y ait pas de traitement établi pour ce syndrome, la dyskinésie tardive peut s’atténuer ou disparaître si on cesse d’administrer des neuroleptiques. Ces derniers peuvent cependant empêcher la manifestation des signes et symptômes de l’affection et masquer l’existence du processus morbide sous-jacent. Toutefois, les effets du masquage des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome lui-même ne sont pas connus.
Dès lors, le décanoate de flupentixol doit être prescrit d’une façon qui, vraisemblablement, réduira au minimum le risque de dyskinésie tardive. Comme pour tout antipsychotique, on doit administrer la dose efficace de décanoate de flupentixol la plus faible possible et pour une durée de traitement minimale qui correspond à une réponse clinique satisfaisante. L’usage chronique doit être réservé aux patients qui semblent obtenir des bénéfices substantiels du traitement. La nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée à intervalles périodiques.
Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent au cours d’un traitement par décanoate de flupentixol, on doit envisager l’arrêt de ce traitement. Par contre, certains patients pourraient nécessiter l’usage continu d’un traitement antipsychotique malgré la présence de ce syndrome.
Syndrome malin des neuroleptiques : Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une affection neurologique rare, parfois fatale, associée à l’utilisation des neuroleptiques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le SMN est caractérisé par une hyperpyrexie, par une rigidité musculaire, par des troubles de l’état de conscience (incluant des signes catatoniques) et par des signes d’instabilité du système nerveux autonome (dont l’instabilité du pouls ou de la tension artérielle, la tachycardie et les autres arythmies, et la diaphorèse). Le SMN peut également se traduire par une forte élévation du taux de créatine-phosphokinase, par une myoglobinurie (rhabdomyolise) et par une insuffisance rénale aiguë.
L’établissement d’un diagnostic chez les patients atteints de ce syndrome est compliqué. Les cas cliniques incluant des affections sérieuses (p. ex. pneumonie, infection systémique, etc.) et incluant des signes et symptômes extrapyramidaux qui ne sont pas traités ou inadéquatement traités doivent être identifiés. D’autres facteurs importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel incluent la toxicité centrale anticholinergique, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.
La prise en charge du SMN commande d’arrêter sans délai l’administration de neuroleptiques ainsi que toutes autres thérapies non-essentielles, d’exercer une étroite surveillance des symptômes et de traiter tout trouble médical associé au syndrome. Tout problème médical sérieux et concomitant pour lequel un traitement spécifique est disponible doit être traité de façon appropriée. Il n’existe pas de consensus quant à un traitement pharmacologique spécifique du SMN non compliqué.
Avant d’administrer un neuroleptique à un patient après son rétablissement d’un épisode de SMN, on doit soigneusement évaluer la situation avant de considérer la réintroduction potentielle de la thérapie médicamenteuse. Puisque des cas de récidive de cette affection ont déjà été signalés, on doit exercer une étroite surveillance des symptômes.
Grossesse : L’innocuité du décanoate de flupentixol pendant la grossesse n’a pas été établie. Il ne faut donc pas l’administrer aux femmes en âge de procréer ou qui allaitent à moins que, selon l’opinion du médecin, les avantages anticipés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus ou le nourrisson.
Enfants : Puisque l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies, son usage n’est pas recommandé en pédiatrie.
Des effets indésirables graves nécessitant des soins médicaux immédiats peuvent survenir et ils sont difficiles à prévoir. Par conséquent, l’évaluation de la tolérance et de la réponse ainsi que l’établissement d’un traitement d’entretien adéquat nécessitent une stabilisation minutieuse de chaque patient en observation et sous supervision médicales étroites et continues.
Le décanoate de flupentixol n’est pas recommandé pour les patients hyperactifs, excitables ou qui présentent de la manie et l’absence relative d’effets sédatifs peut entraîner de l’agitation et de l’insomnie. Le médicament doit être administré avec prudence aux patients atteints de parkinsonisme ou d’artériosclérose grave.
Bien que le flupentixol soit relativement non sédatif, une sédation peut survenir chez certains patients. Il faut donc prévenir les patients ambulatoires afin qu’ils ne s’engagent pas dans des activités telles que conduire une automobile ou manœuvrer des appareils dangereux; et qu’ils évitent de prendre en concomitance de l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC, car une potentialisation des effets peut survenir.
Administrer le décanoate de flupentixol avec prudence aux patients ayant des antécédents de troubles convulsifs, car il peut abaisser le seuil convulsif.
Il ne faut pas oublier qu’il existe un risque de dyskinésie irréversible chez les patients qui suivent un traitement prolongé.
L’effet antiémétique du flupentixol observé lors des études menées chez les animaux peut également survenir chez l’homme; le médicament peut donc masquer les signes de toxicité causés par un surdosage avec d’autres médicaments ou masquer les symptômes d’une maladie telle qu’une tumeur cérébrale ou une occlusion intestinale.
Bien que ses propriétés anticholinergiques soient relativement faibles, il faut administrer le décanoate de flupentixol avec prudence en présence d’un glaucome connu ou soupçonné, aux patients qui peuvent être exposés à une chaleur extrême ou aux insecticides organo-phosphorés, ou qui prennent de l’atropine ou des drogues apparentées. On a parfois rapporté des cas d’iléus paralytique, surtout chez les personnes âgées, lorsque plusieurs médicaments qui ont des effets anticholinergiques sont administrés en concomitance.
Des dyscrasies sanguines et des dommages hépatiques ont été signalés avec les médicaments de cette classe, mais avec le flupentixol seule l’éosinophilie a été signalée jusqu’à maintenant. Par conséquent, il est souhaitable de pratiquer des hémogrammes et des épreuves de la fonction hépatique régulièrement, surtout au cours des premiers mois de traitement. Si l’un de ces troubles se manifeste, il faut instituer un traitement d’appoint et cesser l’administration du médicament.
Bien que jusqu’à maintenant des réactions de photosensibilité, des rétinopathies pigmentaires et des dépôts cornéens et lenticulaires n’aient pas été signalés avec le flupentixol, ces troubles ont été observés avec des médicaments apparentés.
Administrer ce médicament avec prudence aux patients qui peuvent avoir tendance à développer des anomalies de la conduction cardiaque.
Surveiller attentivement les patients traités avec de fortes doses de décanoate de flupentixol qui doivent subir une intervention chirurgicale, car un phénomène hypotensif peut survenir et il peut s’avérer nécessaire de diminuer les doses d’anesthésiques ou de dépresseurs du SNC.
Évaluer périodiquement les patients soumis à un traitement prolongé, surtout avec des doses élevées, afin de déterminer s’il est possible de diminuer la dose d’entretien ou de discontinuer le traitement afin de diminuer le risque d’effets indésirables associés à l’accumulation du médicament.
Les médicaments neuroleptiques élèvent les taux de prolactine; cette élévation persiste pendant l’administration chronique. Les expériences menées in vitro sur des cultures de tissus indiquent qu’environ le tiers des cancers du sein chez les humains dépendent de la prolactine in vitro, ce qui représente un facteur d’une importance potentielle si l’on envisage de prescrire ces médicaments à une personne chez qui on a déjà détecté auparavant un cancer du sein. Bien qu’on ait signalé des troubles comme la galactorrhée, l’aménorrhée, la gynécomastie et l’impuissance, la signification clinique des taux élevés de prolactine sérique est inconnue pour la plupart des patients. On a constaté une augmentation de l’incidence de néoplasie mammaire chez les rongeurs après l’administration chronique de médicaments neuroleptiques. Toutefois, ni les études cliniques, ni les études épidémiologiques effectuées à ce jour n’ont démontré de lien entre l’administration chronique de ces médicaments et l’oncogenèse mammaire; les preuves disponibles pour le moment sont considérées comme étant trop limitées pour être concluantes.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus communément rapportés avec le décanoate de flupentixol sont les symptômes extrapyramidaux, qui surviennent chez une proportion de patients allant jusqu’à 30 %.
Le flupentixol possède plusieurs des propriétés pharmacologiques des autres thioxanthènes et phénothiazines. Par conséquent, lorsque le décanoate de flupentixol est utilisé, il ne faut pas oublier que les effets indésirables causés par les autres médicaments peuvent survenir.
Système nerveux central : Symptômes extrapyramidaux incluant les états hypo- et hyperkinétiques, tremblements, pseudoparkinsonisme, dystonie, hypertonie, acathisie, crises oculogyres, opisthotonos, hyperréflexie et dyskinésie tardive (voir ci-dessous et MISES EN GARDE). Lorsqu’ils surviennent, les symptômes apparaissent généralement au cours des premières journées de traitement et il est normalement possible de les maîtriser ou de les éliminer complètement en diminuant la dose ou en administrant un antiparkinsonien anticholinergique. L’incidence des symptômes extrapyramidaux semble plus fréquente au cours des quelques premières injections de décanoate de flupentixol et elle diminue par la suite. L’emploi prophylactique courant d’un antiparkinsonien n’est pas recommandé. Les réactions extrapyramidales peuvent être alarmantes et il est nécessaire d’en avertir les patients et de les rassurer.
Les autres effets sur le SNC signalés avec le décanoate de flupentixol sont l’agitation, l’insomnie, l’hyperactivité, l’agitation psychomotrice, l’hypomanie, les convulsions épileptiformes, les maux de tête, l’endormissement, la somnolence, la dépression, la fatigue et l’anergie.
Dyskinésie tardive persistante : Comme avec tous les agents antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut survenir chez certains patients traités pendant de longues périodes ou après l’arrêt du traitement. Le risque semble plus grand chez les personnes âgées qui reçoivent des doses élevées, surtout chez les femmes. Les symptômes sont persistants et, chez certains patients, ils semblent irréversibles. Le syndrome se caractérise par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou des mâchoires (p. ex. protrusion de la langue, gonflement des joues, pincement de la bouche, mouvements de mastication). Il arrive parfois que ces symptômes s’accompagnent de mouvements involontaires des extrémités.
Il n’existe aucun traitement efficace connu contre la dyskinésie tardive; les antiparkinsoniens ne soulagent généralement pas les symptômes de ce syndrome. Si ces symptômes surviennent, il convient de cesser l’administration de tous les antipsychotiques. S’il est nécessaire de reprendre le traitement, ou d’augmenter la dose de l’agent, ou d’administrer un antipsychotique différent, le syndrome peut être masqué. Le médecin peut atténuer le risque de ce syndrome en restreignant l’emploi des neuroleptiques et en diminuant la dose ou en la discontinuant, si possible, lorsque ces manifestations sont identifiées, surtout quand les patients ont plus de 50 ans. De légers mouvements vermiculaires de la langue ont été signalés et ils peuvent être considérés comme un signe précoce du syndrome; si le traitement est discontinué à ce moment-là, le syndrome peut ne pas se manifester (voir MISES EN GARDE).
Système nerveux autonome : Avec le décanoate de flupentixol, les effets indésirables suivants ont parfois été observés : sécheresse de la bouche, vision brouillée, constipation, hypersialie, transpiration excessive, nausées, troubles de miction, étourdissements, palpitations et évanouissements. Les symptômes suivants ont été signalés avec des médicaments apparentés: myosis, mydriase, iléus paralytique, polyurie, congestion nasale, glaucome, tachycardie, hypotension, hypertension, fluctuations de la tension artérielle, changements ÉCG non spécifiques et arythmies cardiaques. Si de l’hypotension survient, il ne faut pas utiliser l’épinéphrine comme agent presseur puisqu’une diminution paradoxale accrue de la tension artérielle peut survenir.
Métaboliques et endocriniens :Les effets suivants ont été signalés avec le décanoate de flupentixol : changement pondéral, galactorrhée, hausse des teneurs en prolactine sérique, impuissance, perte de la libido et excitation sexuelle. Les médicaments apparentés ont également été associés aux troubles suivants: gonflement des seins, irrégularités menstruelles, tests de grossesse faussement positifs, œdème périphérique, gynécomastie, hypo- et hyperglycémie et glycosurie.
Toxiques et allergiques :Avec le flupentixol, on a signalé des cas d’éosinophilie, de jaunisse et des taux accrus d’AST, d’ALT et de phosphatase alcaline. D’autres antipsychotiques ont été associés aux problèmes suivants: leucopénie, agranulocytose, purpura thrombopénique ou non thrombopénique, anémie hémolytique et pancytopénie. S’il survient un endolorissement de la bouche, des gencives ou de la gorge ou des symptômes d’une infection des voies respiratoires supérieures et que la numération leucocytaire confirme une dépression cellulaire, il faut cesser le traitement et prendre sans délai les mesures d’appoint qui s’imposent.
Avec le flupentixol ou les médicaments apparentés, on a signalé les réactions cutanées suivantes : prurit, éruption, urticaire, érythème, séborrhée, eczéma, dermatite exfoliative et eczéma de contact. Il ne faut pas oublier qu’il existe un risque de réactions anaphylactoïdes chez certains patients.
Autres : On a parfois signalé des cas de mort subite, non prévue et inexpliquée chez les patients qui recevaient certains dérivés des phénothiazines. Un dommage cérébral antérieur ou des crises d’épilepsie peuvent être des facteurs prédisposants; il faut éviter d’administrer des doses élevées aux patients qui souffrent d’épilepsie. Plusieurs patients ont présenté, peu avant leur mort, une accentuation de leur comportement psychotique. Les résultats de l’autopsie ont généralement révélé une pneumonie ou une pneumonite aiguë foudroyante, une aspiration du contenu gastrique ou des lésions intramyocardiaques.
Les effets indésirables suivants ont également été signalés avec les dérivés des phénothiazines: photosensibilité, syndrome ressemblant au lupus érythémateux généralisé, hypotension suffisamment grave pour entraîner un arrêt cardiaque mortel, modifications des tracés ÉCG et ÉEG, modifications des protéines dans le liquide céphalo-rachidien, œdème cérébral, asthme, œdème laryngé et œdème de Quincke (œdème angioneurotique). Au cours d’un traitement prolongé aux phénothiazines, on a constaté une pigmentation cutanée ainsi que des opacités cornéennes et lenticulaires.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
En cas de surdosage,comminiquez avec le centre antipoison régional de votre région.
Le surdosage se caractérise par de la sédation, souvent précédée d’une agitation extrême, de l’excitation et de la confusion. Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir ainsi qu’un collapsus respiratoire et circulatoire.
Le traitement est symptomatique. En cas de surdosage parentéral, il ne faut pas administrer d’autres injections tant que le patient ne présente pas des signes de rechute et il faut alors diminuer la dose. Il faut maintenir les voies respiratoires libres. Une hypotension grave nécessite l’administration immédiate d’un vasopresseur IV tel que lévartérénol. Il ne faut pas administrer de l’épinéphrine, car cela peut abaisser davantage la tension artérielle. Un antiparkinsonien ne doit être administré que si des symptômes extrapyramidaux surviennent.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Décanoate de flupentixol injection BP (décanoate de flupentixol) est administré par injection intramusculaire profonde, de préférence dans le muscle du grand fessier. Le décanoate de flupentixol n’est pas destiné à l’administration intraveineuse.
En tant que préparation dépôt à action prolongée, le décanoate de flupentixol s’est avéré utile pour le traitement d’entretien des schizophrènes chroniques non agités, stabilisés à l’aide de neuroloeptiques à action brève, et qui peuvent profiter d’un médicament injectable à action prolongée. L’objectif du changement de médicament devrait être de maintenir un état clinique stable ou d’améliorer l’état obtenu avec le traitement précédent. Afin de réaliser et de maintenir la dose optimale, le relais du neuroleptique par le flupentixol doit se faire graduellement et une surveillance constante est requise au cours de la période d’ajustement de la dose afin de diminuer le risque de surdosage ou de suppression insuffisante de symptômes psychotiques avant l’injection suivante.
Les patients qui n’ont jamais été traités avec des neuroleptiques dépôt à action prolongée devraient recevoir une dose d’essai initiale de 5 mg (0,25 mL) à 20 mg (1,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 %. Une dose initiale de 20 mg (1,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % est généralement bien tolérée; cependant, une dose d’essai de 5 mg (0,25 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % est recommandée pour les patients âgés, frêles et cachectiques ainsi que pour ceux dont les antécédents personnels ou familiaux portent à croire à une prédisposition aux réactions extrapyramidales. Au cours des 5 à 10 jours suivants, il faut surveiller attentivement la réponse thérapeutique et l’apparition des symptômes extrapyramidaux. Pendant ce temps, on peut continuer d’administrer les neuroleptiques oraux; il faut toutefois en diminuer la dose.
Chez les patients qui ont déjà reçu des neuroleptiques dépôt à action prolongée et qui présentent une bonne tolérance à ces médicaments, une dose initiale de 20 à 40 mg (1,0 à 2,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % peut être adéquate.
Il faut déterminer les doses subséquentes et la fréquence de l’administration pour chaque patient. Il n’existe aucune comparaison fiable entre les doses d’un neuroleptique à action brève et le flupentixol dépôt. Il est donc nécessaire de personnaliser la dose du médicament à action prolongée.
Sauf chez les patients très sensibles, une seconde dose de 20 mg (1,0 mL) à 40 mg (2,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % peut être administrée 4 à 10 jours après l’injection initiale. Les ajustements posologiques subséquents sont établis en se basant sur la réponse du patient, mais dans la plupart des cas, il est possible d’obtenir une maîtrise adéquate avec 20 à 40 mg (1,0 à 2,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % à toutes les 2 ou 3 semaines. On a découvert que la quantité optimale de médicament varie selon les circonstances cliniques et la réponse individuelle. Des doses supérieures à 80 mg (4,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 % ne sont généralement pas jugées nécessaires, même si des doses plus élevées ont parfois été administrées à certains patients.
Bien que la réponse à une seule injection persiste généralement pendant 2 à 3 semaines, elle peut durer jusqu’à 4 semaines ou davantage, surtout lorsque des doses plus élevées sont administrées. Puisque les doses plus élevées augmentent l’incidence de réactions extrapyramidales et des autres effets indésirables, il ne faut pas augmenter la dose dans le seul but de prolonger les intervalles entre les injections. Avec des doses plus élevées, l’action de Décanoate de flupentixol injection BP peut varier davantage et, pour cette raison, les augmentations des doses unitaires ne devraient pas excéder 20 mg (1,0 mL) de Décanoate de flupentixol injection BP 2 %. Après avoir ajusté adéquatement la dose, une surveillance et une évaluation régulières et continues sont jugées essentielles afin de permettre tout ajustement nécessaire pour s’assurer que la dose individuelle efficace la plus faible est utilisée et éviter les effets indésirables ennuyeux.
Les patients qui nécessitent des doses plus élevées de Décanoate de flupentixol injection BP pour maîtriser les symptômes de la schizophrénie et/ou qui se plaignent d’inconfort avec une injection de fort volume peuvent recevoir de Décanoate de flupentixol injection BP 10 % (100 mg/mL) de préférence à Décanoate de flupentixol injection BP 2 % (20 mg/mL).
COMME AVEC TOUTES LES INJECTIONS HUILEUSES, IL EST IMPORTANT DE PRATIQUER UNE ASPIRATION AVANT L’INJECTION AFIN D’ÉVITER UNE INJECTION INTRAVASCULAIRE PAR INADVERTANCE.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE
Dénomination commune : Décanoate de flupentixol BP
Nom chimique : (Z)-2-{4-[3-(2-trifluorométhylthioxanthèn-9-ylidène) propyl]piperazin-1-yl}éthyl décanoate.
Formule développée :
Formule moléculaire : C33H43F3N2O2S
Poids moléculaire : 588,82 g/mol
Description : Huile visqueuse jaune.
Eau : Très faiblement soluble Éthanol : Soluble
Éther et chloroforme : Facilement soluble