Clorazepate : monographie de produit

1 INDICATIONS

CLORAZEPATE (clorazépate dipotassique) est indiqué :

• pour le soulagement à court terme des symptômes d’anxiété et de tension excessives chez les patients atteints de psychonévrose, y compris ceux qui présentent des symptômes fonctionnels somatiques;
• comme traitement d’appoint dans la prise en charge du sevrage alcoolique aigu.

L’anxiété ou la tension associée au stress de la vie quotidienne ne nécessite généralement pas de traitement anxiolytique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique; 7.1.4 Personnes âgées.

L’utilisation à long terme de CLORAZEPATE doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures; 4.1 Considérations posologiques.

2 CONTRE-INDICATIONS

CLORAZEPATE est contre-indiqué chez :

• les patients présentant une hypersensibilité connue au clorazépate dipotassique ou à tout ingrédient non médicinal de la préparation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• les patients atteints de myasthénie grave.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, abus et mésusage

L’utilisation de benzodiazépines (p. ex. CLORAZEPATE) peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

• Évaluer le risque de chaque patient avant de prescrire CLORAZEPATE.
• Surveiller régulièrement tous les patients pour déceler l’apparition de ces comportements ou états.
• Conserver CLORAZEPATE en lieu sûr afin d’éviter le vol ou son utilisation abusive.

Sevrage

Les benzodiazépines (p. ex. CLORAZEPATE) peuvent entraîner des symptômes de sevrage graves ou menaçant le pronostic vital.

• Éviter l’arrêt brusque du traitement ou la réduction rapide de la dose de CLORAZEPATE.
• Arrêter le traitement par CLORAZEPATE en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance.

Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de CLORAZEPATE et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie de CLORAZEPATE (clorazépate dipotassique) doit être adaptée en fonction du patient et ajustée avec prudence afin d’éviter la sédation excessive ou le dérèglement des facultés mentales ou de la fonction motrice.

À l’instar des autres sédatifs anxiolytiques, le clorazépate doit généralement être prescrit sur de courtes périodes pour soulager les symptômes d’anxiété invalidante chez les patients atteints de psychonévrose, et la première série de traitements ne doit pas durer plus d’une semaine sans évaluation du besoin d’une prolongation limitée. Au départ, la quantité de médicament remise au patient ne doit pas dépasser la réserve nécessaire pour une semaine, et le renouvellement automatique de l’ordonnance ne doit pas être permis. Les ordonnances subséquentes, lorsqu’elles s’avèrent nécessaires, doivent se limiter à des traitements à court terme.

• CLORAZEPATE doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• CLORAZEPATE peut entraîner des signes et symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond à la suite d’un arrêt brusque ou d’une réduction rapide de la dose. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance. Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des signes et symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction graduelle ou d’augmenter la dose de la benzodiazépine à la dose précédente avant de passer à une réduction progressive de la dose.

• Les personnes âgées en particulier peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines. Voir 7 MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures.

• L’utilisation à long terme de CLORAZEPATE doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Anxiété

CLORAZEPATE (clorazépate dipotassique) se prend par voie orale en doses fractionnées.

Dose quotidienne habituelle chez l’adulte : La dose quotidienne qui est habituellement prescrite aux adultes est de 30 mg. La posologie doit être ajustée de façon progressive dans la fourchette de 15 à 60 mg, selon la réponse du patient. Une fois que la dose nécessaire à la stabilisation de l’état du patient a été déterminée, la fréquence d’administration peut parfois être ajustée à la baisse pour passer à une ou deux prises par jour. L’essentiel de la dose quotidienne sera alors pris le soir, pourvu que le médecin soit certain que ce schéma thérapeutique aura les effets anxiolytiques escomptés sans entraîner de période de somnolence ou de dérèglement des facultés mentales.

Patients âgés ou affaiblis : Chez ces patients, le traitement doit être instauré à raison de 3,75 mg une fois par jour, à prendre de préférence le soir. La posologie doit être ajustée avec énormément de précaution et de façon graduelle, selon la tolérance et la réponse du patient. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Puisque les sédatifs anxiolytiques sont indiqués dans le traitement de l’anxiété réactionnelle ou chronique, l’administration de CLORAZEPATE doit généralement être limitée à la durée de l’épisode associé aux symptômes à soulager.

Sevrage alcoolique aigu

Pour la prise en charge du sevrage alcoolique aigu, les doses suivantes sont indiquées : 30 à 90 mg en doses fractionnées au cours des 24 premières heures, selon la tolérance et la réponse du patient. Au

cours de la deuxième tranche de 24 heures, la dose doit être ajustée à la baisse. Pendant cette période, la dose maximale sera de 60 mg administrée en doses fractionnées.

Par la suite, la dose quotidienne doit graduellement être ajustée à la baisse, la dose maximale étant généralement de 15 à 30 mg au jour 4. Les ajustements progressifs seront ensuite plus rapides, et le traitement sera interrompu dès que possible.

Enfants (< 18 ans)

N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants. Voir 7.1.3 Enfants.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, l’informer de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.

5 SURDOSE

Symptômes

Les surdoses au clorazépate dipotassique peuvent se manifester par différents degrés de dépression du SNC, allant de la somnolence au coma en passant par la confusion et l’ataxie. L’hyporéflexie peut survenir. À moins que la surdose soit très grave, les effets sur le pouls, la tension artérielle et la respiration sont minimes.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote au clorazépate. La prise en charge de la surdose doit être fondée sur les mesures générales d’intervention en cas de surdose de n’importe quel dépresseur du SNC.

Si le patient n’a pas vomi de façon spontanée et qu’il est complètement éveillé, le vomissement peut être provoqué à l’aide de 20 à 30 mL de sirop d’ipéca.

L’hypovolémie, qui se manifeste par une baisse de pression veineuse centrale, doit être traitée à l’aide d’une solution saline équilibrée.

Bien que ce soit rare, des cas d’hypotension peuvent être causés par une surdose importante, et dans cette situation, l’utilisation d’agents hypertenseurs, comme le lévartérénol ou le métaraminol, doit être envisagée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Chaque capsule de CLORAZEPATE à 3,75 mg contient 3,75 mg de clorazépate dipotassique. Chaque capsule de gélatine dure de 3,75 mg est composée d’un corps opaque gris fer et d’un capuchon blanc opaque, portant l’inscription « 3.75 » à l’encre pharmaceutique noire.

Chaque capsule de CLORAZEPATE à 7,5 mg contient 7,5 mg de clorazépate dipotassique. Chaque capsule de gélatine dure de 7,5 mg est composée d’un corps gris fer et d’un capuchon marron opaque, portant l’inscription « 7.5 » à l’encre pharmaceutique noire.

Chaque capsule de CLORAZEPATE à 15 mg contient 15 mg de clorazépate dipotassique. Chaque capsule de gélatine dure de 15 mg est composée d’un corps et d’un capuchon opaques gris fer portant l’inscription « 15 » à l’encre pharmaceutique noire.

CLORAZEPATE est offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Utilisation concomitante d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris CLORAZEPATE, et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort. Compte tenu de ces risques, il convient de réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes; 9.1 Interactions médicamenteuses graves.

Des études observationnelles ont révélé que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmentait le risque de mortalité liée au médicament comparativement à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seuls. Compte tenu de la similitude de leurs propriétés pharmacologiques, il

est raisonnable de s’attendre à ce que d’autres médicaments dépresseurs du SNC soient associés à un risque similaire lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des analgésiques opioïdes.

Si la décision est prise de prescrire CLORAZEPATE en concomitance avec des opioïdes, il faut prescrire la dose efficace la plus faible et la durée d’administration concomitante la plus courte. Si le patient prend déjà un analgésique opioïde, on doit lui prescrire une dose initiale de CLORAZEPATE plus faible que la dose indiquée en l’absence de traitement opioïde, puis augmenter graduellement la dose selon la réponse clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient prenant déjà CLORAZEPATE, on doit lui prescrire une dose initiale plus faible d’analgésique opioïde, puis augmenter graduellement la dose selon la réponse clinique. Il faut surveiller les patients de près pour déceler des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Voir 5 SURDOSE.

On doit aviser les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation associés à l’utilisation de CLORAZEPATE en concomitance avec des opioïdes.

On doit aviser les patients de s’abstenir de conduire un véhicule ou de faire fonctionner de la machinerie lourde lors de la prise concomitante d’opioïdes.

Dépendance et tolérance

L’utilisation de benzodiazépines, comme CLORAZEPATE, peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique (y compris la tolérance) et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

Le risque de dépendance augmente avec des doses plus élevées et une utilisation à plus long terme. Une dépendance peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles mentaux ou de trouble lié à l’utilisation de substances (y compris l’alcool).

• Discuter avec le patient des risques du traitement par CLORAZEPATE, en envisageant d’autres options thérapeutiques (y compris des options non médicamenteuses).
• Avant de prescrire CLORAZEPATE, évaluer soigneusement le risque d’abus, de mésusage et de toxicomanie de chaque patient, en tenant compte de son état de santé et des médicaments concomitants. Chez les personnes susceptibles de présenter un trouble lié à l’utilisation de substances, CLORAZEPATE ne doit être administré que s’il est jugé nécessaire sur le plan médical. De plus, il faut faire preuve d’une extrême prudence et assurer une supervision étroite.
• CLORAZEPATE doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• On doit surveiller régulièrement l’apparition de signes et de symptômes de mésusage ou d’abus chez tous les patients prenant des benzodiazépines. Si l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à l’utilisation de substances, il faut évaluer le patient et l’orienter afin qu’il reçoive un traitement pour les toxicomanies, selon le cas.

Sevrage : À la suite d’un arrêt brusque du traitement ou d’une réduction rapide de la dose, les benzodiazépines, comme CLORAZEPATE, peuvent entraîner des signes et symptômes de sevrage d’intensité légère à grave et pouvant même menacer le pronostic vital. D’autres facteurs peuvent précipiter le sevrage : le passage d’une benzodiazépine à action prolongée à une benzodiazépine à courte durée d’action, la diminution des concentrations sanguines du médicament ou l’administration d’un antagoniste. Le risque de sevrage augmente avec des doses plus élevées ou une utilisation prolongée. Un sevrage peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées.

L’apparition des signes et symptômes de sevrage peut survenir de quelques heures à quelques semaines après l’arrêt du médicament. Elle peut même se produire à une dose réduite. Certains symptômes peuvent persister pendant des mois. Étant donné que ces symptômes sont souvent semblables à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut être difficile de les distinguer d’une rechute de la maladie du patient.

Les signes et symptômes de sevrage graves ou menaçant le pronostic vital comprennent les suivants : catatonie, delirium tremens, dépression, effets dissociatifs (p. ex. hallucinations), manie, psychose, convulsions (y compris un état de mal épileptique), idées et comportements suicidaires.

Les autres symptômes de sevrage comprennent les suivants : crampes abdominales, déficit cognitif, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême ou crises de panique, céphalées, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, insomnie, irritabilité, raideur musculaire, paresthésie, agitation, transpiration, tension, tremblements et vomissements. Il existe également un risque d’anxiété réactionnelle ou d’insomnie de rebond.

• Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction graduelle ou d’augmenter la dose de la benzodiazépine à la dose précédente avant de passer à une réduction progressive de la dose.
• Informer les patients des risques liés à un arrêt brusque, une réduction rapide de la dose ou un changement de médicament.
• Souligner l’importance de consulter leur professionnel de la santé afin d’arrêter le traitement en toute sécurité.
• Les patients présentant des symptômes de sevrage doivent consulter immédiatement un médecin.

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage, Sevrage; 4.1 Considérations posologiques.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il convient également de mettre les patients traités par le clorazépate dipotassique en garde contre les activités dangereuses qui requièrent de l’acuité mentale, par exemple faire fonctionner des machines dangereuses, y compris des véhicules motorisés.

Chutes et fractures

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Hématologie

Les patients qui prennent CLORAZEPATE durant de longues périodes doivent passer régulièrement des épreuves de numération globulaire et de fonction hépatique.

Fonction hépatique

Les patients qui prennent CLORAZEPATE durant de longues périodes doivent passer régulièrement des épreuves de numération globulaire et de fonction hépatique. Les précautions habituelles dans le cadre du traitement des patients qui présentent des altérations fonctionnelles du foie doivent également être prises.

Système immunitaire

Choc anaphylactique grave et réactions de type anaphylactique : Des cas d’œdème de Quincke touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés à de rares occasions après la dose initiale ou les doses subséquentes de sédatifs/d’hypnotiques, y compris CLORAZEPATE. Certains patients ont manifesté d’autres symptômes, tels qu’une dyspnée, un serrement de la gorge ou des nausées et des vomissements, qui semblent indiquer une anaphylaxie. Certains patients ont dû être admis au service des urgences pour recevoir un traitement médical. Un œdème de Quincke touchant la gorge, la glotte ou le larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et est parfois d’issue fatale. Il ne faut pas redonner CLORAZEPATE aux patients qui ont présenté un œdème de Quincke avec ce médicament.

Surveillance et essais de laboratoire

Les patients qui prennent CLORAZEPATE durant de longues périodes doivent passer régulièrement des épreuves de numération globulaire et de fonction hépatique.

Fonction neurologique

Le clorazépate dipotassique ralentit l’activité du système nerveux central (SNC). Par conséquent, il faut prévenir les patients de ne pas prendre d’autres dépresseurs du SNC en concomitance avec le clorazépate dipotassique et les mettre en garde contre l’augmentation possible des effets de l’alcool.

Comportements somnambuliques complexes : Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, comme le somnambulisme au volant (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif/hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement), ont été signalés chez des patients qui avaient pris CLORAZEPATE. On a rapporté d’autres comportements potentiellement dangereux chez des patients qui s’étaient levés en état de somnambulisme, après avoir pris un sédatif/hypnotique : préparer et consommer de la nourriture, faire des appels téléphoniques, sortir de la maison, etc. Tout comme lors de « somnambulisme au volant », la plupart des patients n’avaient aucun souvenir de ces événements. La consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC, associée à la prise de CLORAZEPATE, semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation de CLORAZEPATE à des doses qui excèdent la dose maximale recommandée. CLORAZEPATE ne doit pas être pris avec de l’alcool. Il faut faire preuve de prudence lorsque CLORAZEPATE est administré en association avec d’autres dépresseurs du SNC. En raison du risque pour le patient et la collectivité, on doit fortement envisager l’interruption du traitement par CLORAZEPATE chez les patients qui signalent l’un de ces troubles complexes du comportement liés au sommeil.

Trouble de la mémoire : On a signalé des cas d’amnésie antérograde d’intensité variable suivant la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines, mais rarement sous CLORAZEPATE. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose, dont le risque augmente chez les personnes âgées.

Ophtalmologique

Glaucome à angle fermé : La prudence est de mise lors de l’administration de CLORAZEPATE aux patients atteints de glaucome aigu à angle fermé.

Psychiatrique

CLORAZEPATE (clorazépate dipotassique) n’est pas recommandé dans les cas de dépression névrotique ou de réactions psychotiques.

On a signalé des pensées anormales et des altérations psychotiques du comportement associées à l’utilisation de benzodiazépines, y compris CLORAZEPATE, bien que rarement. Certaines de ces modifications peuvent être caractérisées par une diminution de l’inhibition se traduisant par de l’agressivité ou une extraversion excessive, semblables à celles que l’on observe avec l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC (p. ex. sédatifs, hypnotiques). On doit donc user de prudence, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de comportement violent et de réactions inhabituelles aux sédatifs, y compris l’alcool et les benzodiazépines. Parmi les troubles psychotiques signalés avec les benzodiazépines, on note le comportement étrange, les hallucinations et la dépersonnalisation. Bien qu’ils puissent survenir durant le traitement de courte durée, le traitement d’entretien ou le sevrage, les comportements anormaux associés à l’emploi de benzodiazépines ont été signalés surtout lors d’une utilisation prolongée ou de la prise de doses élevées.

On peut rarement établir avec certitude si les comportements anormaux énumérés plus haut sont induits par le médicament, s’ils surviennent spontanément ou s’ils découlent d’un trouble psychiatrique sous-jacent. Néanmoins, l’émergence de tout nouveau signe ou symptôme comportemental inquiétant nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.

Confusion : Les benzodiazépines ont une incidence sur les fonctions mentales, notamment la concentration, l’attention et la vigilance. Le risque de confusion est plus élevé chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une déficience cérébrale.

Dépression : On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CLORAZEPATE à des patients présentant des signes ou des symptômes de dépression, ceux-ci pouvant être exacerbés par les hypnotiques. Le risque d’emploi à des fins autodestructrices (p. ex. surdose intentionnelle) étant élevé chez les patients dépressifs, on doit faire en sorte qu’ils ne disposent que de la plus petite quantité possible de médicaments à la fois.

Utilisation dans les cas de troubles mentaux et affectifs : Les benzodiazépines, comme CLORAZEPATE, ne sont pas recommandées dans le traitement des patients atteints de psychose ou de dépression grave. Il faut savoir que ces patients peuvent avoir des tendances suicidaires et que des mesures préventives peuvent s’imposer. La prise de ce médicament par des patients atteints de psychose peut causer de l’agitation et d’autres réactions paradoxales. Il ne doit donc pas être administré à des patients sur pied soupçonnés d’avoir des tendances psychotiques.

Fonction rénale

Les précautions habituelles dans le cadre du traitement des patients qui présentent des altérations fonctionnelles des reins doivent également être prises.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Risque tératogène : Plusieurs études semblent indiquer une augmentation du risque de malformations congénitales associé à la prise de benzodiazépines, de chlordiazépoxide, de diazépam et de méprobamate pendant le premier trimestre de la grossesse. Des malformations ont été signalées chez les enfants nés d’une mère qui avait pris du clorazépate pendant le premier trimestre de la grossesse.

Risque non tératogène : Chez l’humain, le nordiazépam (le métabolite actif du clorazépate) traverse la barrière placentaire. Il convient de considérer que les enfants nés d’une mère prenant des benzodiazépines sont susceptibles d’éprouver des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale. Par ailleurs, on a signalé un cas de flaccidité néonatale chez un enfant né d’une mère ayant reçu des benzodiazépines.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du clorazépate dipotassique chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Par conséquent, CLORAZEPATE n’est pas recommandé chez les femmes enceintes. Chez l’humain, le nordiazépam (le métabolite actif du clorazépate) traverse la barrière placentaire. Plusieurs études semblent indiquer une augmentation du risque de malformations congénitales associé à la prise de benzodiazépines, de chlordiazépoxide, de diazépam et de méprobamate pendant le premier trimestre de la grossesse. Des malformations ont été signalées chez les enfants nés d’une mère qui avait pris du clorazépate pendant le premier trimestre de la grossesse. Puisque le clorazépate dipotassique est également un dérivé de benzodiazépine, son administration est rarement justifiée chez les femmes qui sont aptes à procréer. Si le médicament est prescrit à une femme qui est apte à procréer, cette femme doit être prévenue qu’elle devra consulter son médecin relativement à l’interruption de son traitement advenant qu’elle décide de devenir enceinte ou qu’elle croit être enceinte.

7.1.2 Allaitement

L’utilisation de CLORAZEPATE n’est pas recommandée pendant l’allaitement, car le nordiazépam (le métabolite actif du clorazépate) est excrété dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés ou affaiblis et les patients atteints du syndrome cérébral organique ont présenté une prédisposition à la dépression du SNC après la prise de doses, même faibles, de benzodiazépines. Par conséquent, le traitement doit être instauré à très faible dose chez ces patients et ajusté à la hausse de façon progressive, selon la réponse du patient, afin d’éviter la sédation excessive ou les problèmes neurologiques.

L’utilisation à long terme de CLORAZEPATE doit être évitée chez les patients âgés ou affaiblis qui peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines. Il existe un risque accru de déficit cognitif, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et d’accidents de la route chez ces utilisateurs. Une surveillance accrue est recommandée dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet secondaire le plus souvent signalé est la somnolence. Parmi les effets moins courants, on compte (en ordre décroissant de fréquence) : étourdissements, problèmes gastro-intestinaux divers, nervosité, vision trouble, sécheresse buccale, céphalée et confusion mentale. D’autres effets secondaires comprennent l’insomnie, les éruptions cutanées transitoires, la fatigue, l’ataxie, les problèmes génito-urinaires, l’irritabilité, la diplopie, la dépression, les troubles d’élocution et l’hypotension.

Des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique et de la fonction rénale ainsi que des cas de réduction du taux d’hématocrite ont été signalés. Des cas de réduction de la tension artérielle systolique ont également été observés chez des patients traités au clorazépate.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des personnes traitées par une benzodiazépine en raison des effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Dépendance/sevrage : L’apparition d’une dépendance physique et d’un sevrage après l’arrêt du traitement a été observée avec des benzodiazépines, comme CLORAZEPATE. Des symptômes graves et menaçant le pronostic vital ont été signalés. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante de CLORAZEPATE et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes.

9.4 Interactions médicament-médicament

Potentialisation des effets du médicament

Dans les cas où CLORAZEPATE est associé à d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central, une attention particulière doit être accordée au profil pharmacologique des agents utilisés. Les expériences réalisées sur les animaux révèlent que la prise concomitante de clorazépate et d’hexobarbital ou d’alcool éthylique prolonge le sommeil et que le clorazépate accroît l’action inhibitrice de la chlorpromazine, mais n’entraîne pas d’inhibition de la monoamine-oxydase. Par ailleurs, des études cliniques ont révélé que l’effet sédatif du clorazépate était accru lorsque celui-ci était pris en concomitance avec des hypnotiques. L’effet des benzodiazépines peut être potentialisé par les barbituriques, les narcotiques, les phénothiazines, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et autres antidépresseurs.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

CLORAZEPATE (clorazépate dipotassique) a des propriétés anxiolytiques et sédatives qui se sont révélées efficaces pour soulager les symptômes d’anxiété et de tension pathologiques chez les patients atteints de psychonévrose.

Le clorazépate entraîne des changements électroencéphalographiques semblables à ceux qui sont associés à certaines autres benzodiazépines : augmentation de la fréquence cardiaque moyenne, écarts de fréquence cardiaque, accélération du rythme bêta, ralentissement du rythme alpha et diminution d’amplitudes. Dans le cadre d’études électroencéphalographiques sur le sommeil, le clorazépate a entraîné une réduction de la durée des phases de sommeil paradoxal et une atténuation des mouvements oculaires rapides, mais l’importance de ces changements n’était pas significative.

10.2 Pharmacodynamie

Le clorazépate dipotassique possède les propriétés d’un dépresseur du système nerveux central, mais sa courbe dose-réponse est un peu moins prononcée que celle des sédatifs hypnotiques.

Les études menées sur des animaux de laboratoire ont révélé que le clorazépate dipotassique entraîne, à des doses diverses, une disposition à la docilité et à la désinhibition ainsi qu’un effet sédatif, anticonvulsivant, myorelaxant, ataxique et hypnotique.

Comme c’est le cas des médicaments sédatifs hypnotiques, les doses sédatives de benzodiazépines réduisent légèrement les troubles de comportement, augmentent la sensibilité aux stimuli extérieurs, inhibent les comportements d’évitement et favorisent les comportements d’approche. À des doses légèrement supérieures, les benzodiazépines semblent augmenter la fréquence des erreurs réelles dans la réalisation des tâches, causer de la somnolence et de l’ataxie et réduire le tonus musculaire. Les faibles doses de clorazépate dipotassique ne réduisent pas l’activité locomotrice de façon significative.

Le clorazépate dipotassique inhibe les convulsions induites par le pentylénététrazol, mais il est plus ou moins inefficace contre les convulsions causées par un électrochoc maximal.

L’effet du clorazépate dipotassique sur le système nerveux autonome est négligeable ou nul.

Aucun signe d’accroissement de l’activité des enzymes microsomales du foie n’a été observé chez des rats traités au clorazépate dipotassique pendant une semaine. Par contre, ce traitement est associé à un potentiel de dépendance et peut entraîner des symptômes de sevrage, mais la marge d’innocuité contre l’empoisonnement est grande.

Chez le rat, les réactions d’évitement conditionnées ont été inhibées après l’administration d’une dose de 10 mg/kg par voie orale, et la sédation a été provoquée après l’administration d’une dose de 32 mg/kg. Chez le singe, les comportements agressifs ont été réduits après l’administration d’une dose de 0,25 mg/kg par voie orale, et la sédation (ataxie) a été provoquée après l’administration d’une dose de 7,5 mg/kg.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Suivant son ingestion, le médicament est rapidement décarboxylé pour former du nordiazépam (N-desméthyldiazépam). Cette substance, qui est vite absorbée, forme le principal métabolite actif.

Distribution

Les concentrations sériques de pointe du nordiazépam sont atteintes en une ou deux heures suivant l’administration d’une dose unique, et sa demi-vie sérique est d’environ 48 heures. Lors de l’administration de doses multiples de clorazépate, les concentrations plasmatiques de nordiazépam à l’état d’équilibre sont généralement atteintes dans un délai de cinq jours à deux semaines. La prise d’antiacides en concomitance avec le clorazépate peut réduire la vitesse et l’importance de la conversion du médicament en desméthyldiazépam, ce qui entraîne une faible réduction (12 %) de la biodisponibilité du médicament.

Métabolisme

L’hydroxylation subséquente de nordiazépam dans le foie entraîne la formation d’oxazépam et de

p-OH-nordiazépam, lesquels sont excrétés dans l’urine sous forme conjuguée et non conjuguée.

Élimination

Chez l’homme, environ 52 % de l’excrétion urinaire se fait sous forme d’oxazépam conjugué. Dans le cas de deux volontaires qui avaient reçu 15 mg de 14C-clorazépate, environ 80 % de la substance a été récupérée dans l’urine et les selles dans les 10 jours suivant l’administration. La voie d’excrétion principale était l’urine. Environ 1 % de la substance avait été excrétée chaque jour au jour 10.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (15 à 25 °C) dans un contenant hermétique.

Garder le produit hors de la portée et de la vue des enfants.

CLORAZEPATE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : clorazépate dipotassique

Nom chimique :

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₁Cl K₂N₂0₄ et 408,9

Formule développée : Le clorazépate dipotassique est une benzodiazépine dont la formule développée est la suivante :

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Espèce animale Sexe DL50 orale (et seuil de probabilité de 95 % incluant les limites de confiance de 20 %) en mg/kg

Souris* F 2 025 (1 633 – 2 511) M 1 850 (1 394 – 2 456) Combinés 1 915 (1 655 – 2 216)

Rat* F 1 360 (1 048,9 – 1 763,3) M 1 650 (1 427,7 – 1 907,0)

Espèce animale Sexe DL50 orale (et seuil de probabilité de 95 % incluant les limites de confiance de 20 %) en mg/kg Combinés 1 440 (1 299,7 – 1 595,5) * Neuf groupes, chacun comportant cinq animaux de chaque sexe, ont reçu la substance étudiée, le clorazépate dipotassique, à des doses espacées sur une échelle logarithmique.

La mortalité est généralement survenue dans les 48 heures suivant l’administration de la dose.

Les signes de toxicité générale étaient la ptose, la réduction de l’activité et l’ataxie, l’horripilation, la dyspnée ou la bradypnée, l’épistaxis, le larmoiement, les taches périnéales, la gibbosité et le coma.

L’autopsie de ces animaux a généralement révélé un noircissement du foie, une pâleur des reins et (ou) de la rate, une distension et (ou) une irritation ou une hémorragie de l’estomac et (ou) de l’intestin grêle, une distension de la vessie et une congestion des poumons. Les animaux qui ont été supprimés à la conclusion de l’étude, selon la procédure courante, ne présentaient généralement aucune anomalie.

Études de toxicité subaiguë

Rats : Selon les données dont on dispose, les rats peuvent tolérer 50 fois la dose quotidienne de clorazépate dipotassique administrée par intubation chez l’humain pendant 78 semaines, sauf pour ce qui est de la sédation, de la relaxation musculaire et de la somnolence. À des doses plus fortes (de 100 à 150 fois supérieures aux doses administrées chez l’humain), ces effets étaient plus marqués. Sur 10 femelles ayant reçu des doses plus fortes, 4 cas d’hyperplasie adénomateuse chromophobe de l’hypophyse ont été observés.

Chiens : Une étude de 22 mois sur la toxicité chronique du clorazépate dipotassique à prise orale menée sur 24 chiens recevant des doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour a révélé que les chiens toléraient environ 20 fois la dose de cette substance administrée chez l’humain, sauf pour ce qui est de la sédation, de la prise de poids et des troubles réversibles de la fonction hépatique. L’administration de doses plus fortes était associée à une sédation plus profonde et à des troubles de la fonction hépatique plus graves. Une augmentation de la masse du foie et une stase biliaire dans le canalicule intralobulaire du foie sans signes d’obstruction ont été observées lors des autopsies.

Singes : Des macaques rhésus (18) à qui on avait administré des doses orales de plus en plus fortes (de 3 mg/kg à 36 mg/kg/jour) de clorazépate dipotassique pouvaient tolérer de18 à 36 fois la dose quotidienne administrée chez l’humain pendant 52 semaines. Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe traité et le groupe témoin. Même si la leucocytémie totale était demeurée dans les limites normales, elle avait tendance à baisser chez les femelles qui prenaient les doses les plus élevées.

L’examen de tous les organes n’a révélé aucune altération causée par le médicament. Aucune altération de la fonction ou de la structure du foie n’a été observée.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le potentiel cancérogène.

Génotoxicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le potentiel mutagène.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Études de reproduction : Les études sur la fertilité, la reproduction et la tératologie réalisées sur des rats recevant des doses pouvant atteindre 150 mg/kg/jour et des lapins recevant des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour n’ont révélé aucune anomalie chez les fœtus. Une résorption accrue a été observée chez le lapin et un retard de l’ossification a été observé chez les fœtus des femelles recevant les doses les plus élevées. Le clorazépate dipotassique n’a eu aucune incidence sur les indices de fertilité ou sur la capacité de reproduction des animaux adultes. Par contre, l’effet sédatif des doses les plus élevées nuisait aux soins donnés aux petits par leur mère.

Toxicologie particulière :

Information non disponible.

Toxicité juvénile :

Information non disponible.