Clorotekal : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Aucune au moment de l’approbation la plus récente.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6

4.4 Administration ......................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 9

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 12

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 12

7.1.2 Femmes qui allaitent .............................................................................................. 12

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 13

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 13

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 15

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 17

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................. 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 17

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................. 17

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 18

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 18

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 19

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 19

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 19

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 19

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 19

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 21

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................. 22

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 22

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 22

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 22

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 25

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 25

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ................................................................... 28

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

CLOROTEKAL (chlorhydrate de chloroprocaïne injectable) est indiqué pour :

• l’induction d’une rachianesthésie par administration intrathécale chez les adultes subissant une intervention chirurgicale ne durant pas plus de 40 minutes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Les études cliniques sur CLOROTEKAL ne comprenaient pas suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si la réponse de ces personnes au médicament est différente de celle de leurs cadets. En général, la fréquence de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que celle des maladies concomitantes et des traitements médicamenteux concomitants est plus élevée chez les patients âgés; l’effet de CLOROTEKAL peut être altéré dans toutes ces situations. La prudence est de mise lors de l’utilisation de CLOROTEKAL chez les patients âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

CLOROTEKAL est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles à ce médicament, aux médicaments du groupe des esters de l’acide para-aminobenzoïque (PABA) ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE pour obtenir la liste complète);
• en cas de contre-indications générales et spécifiques à la rachianesthésie, quel que soit l’anesthésique local utilisé, lesquelles doivent être prises en compte (p. ex. l’insuffisance cardiaque décompensée et le choc hypovolémique);
• pour l’anesthésie locale intraveineuse;
• chez les patients ayant des problèmes de conduction cardiaque grave;
• chez les patients atteints d’anémie grave;
• chez les patients prenant des anticoagulants ou ceux qui sont atteints de troubles sanguins congénitaux ou acquis;
• chez les patients atteints de septicémie ou d’une infection locale au point proposé de la ponction lombaire.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• CLOROTEKAL ne doit être administré que par des cliniciens disposant des connaissances et de l’expérience nécessaires en matière d’administration d’anesthésiques par voie intrathécale.
• L’équipement, les médicaments et le personnel capable de faire face à une urgence, par exemple de maintenir la perméabilité des voies respiratoires et d’administrer de l’oxygène, doivent être immédiatement disponibles, car dans de rares cas, des réactions graves, parfois mortelles, ont été signalées après l’utilisation d’anesthésiques locaux, même en l’absence d’hypersensibilité individuelle dans les antécédents du patient.
• L’innocuité de l’administration de CLOROTEKAL en continu par cathéter rachidien n’a pas été établie. L’administration par cette voie n’est donc pas recommandée.
• La posologie doit être déterminée au cas par cas, selon les caractéristiques particulières du patient. Au moment de déterminer la dose à administrer, il faut tenir compte de l’état physique du patient et des médicaments administrés en concomitance.
• Les indications relatives aux doses recommandées sont valides chez les adultes de taille et de poids moyens (environ 70 kg) pour obtenir un bloc efficace en une seule administration. L’ampleur et la durée de l’action varient grandement d’un patient à un autre. L’expérience de l’anesthésiste et la connaissance de l’état général du patient sont essentielles à l’établissement de la dose à administrer.
• La durée d’action dépend de la dose (voir le Tableau 1).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes (≥ 18 ans) :

L’ampleur et le degré de la rachianesthésie dépendent de plusieurs facteurs, dont la posologie, la densité spécifique de la solution anesthésique, le volume de solution utilisé, la force d’injection, le niveau de ponction et la position du patient pendant et immédiatement après l’injection.

Pour obtenir un bloc efficace jusqu’à la vertèbre thoracique 10 (T10) en une seule administration chez un adulte de taille et de poids moyens (environ 70 kg), la dose recommandée est de 50 mg.

La dose maximale recommandée est de 50 mg (5 mL) de chlorhydrate de chloroprocaïne. Les doses supérieures à 50 mg n’ont pas fait l’objet de tests d’efficacité et d’innocuité adéquats.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de CLOROTEKAL chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Santé Canada n’a pas approuvé d’indication chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

État général compromis :

L’expérience du clinicien et ses connaissances sur l’état physique du patient sont importantes au moment de déterminer la dose à administrer. Il est conseillé de réduire la dose chez les patients dont l’état général est compromis. Par ailleurs, chez les patients atteints d’un trouble concomitant établi (p. ex. occlusion vasculaire, artériosclérose ou polyneuropathie diabétique), la réduction de la dose est également indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 7.1.4 Personnes âgées, 10.3 Pharmacocinétique).

La durée d’action de CLOROTEKAL dépend de la dose (voir le Tableau 1), les doses faibles ayant été associées à une anesthésie de courte durée et à un taux d’échec supérieur. Au moment de déterminer la dose à administrer dans cette population de patients, tous les risques doivent être pris en compte (voir 14.1 Études cliniques par indication).

Tableau 1 – Posologie chez les adultes

4.4 Administration

Non conçu pour l’administration épidurale.

CLOROTEKAL doit être injecté par voie intrathécale dans les espaces intervertébraux L2/L3, L3/L4 et L4/L5.

La totalité de la dose doit être injectée lentement après l’aspiration d’une quantité minimale de liquide céphalorachidien pour confirmer que le positionnement est correct. Les signes vitaux du patient doivent faire l’objet d’une surveillance extrêmement rigoureuse par contact verbal continu.

En général, les points suivants doivent être pris en considération :

• La libre circulation du liquide céphalorachidien pendant la rachianesthésie indique la pénétration dans l’espace sous-arachnoïdien.
• Pour éviter l’injection intravasculaire, une aspiration doit être effectuée avant l’injection de la solution anesthésique. L’aiguille doit être repositionnée jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de retour sanguin. Cependant, l’absence de sang dans la seringue ne garantit pas que l’injection intravasculaire a été évitée.
• Ne pas piquer la peau en cas de signes d’infection ou d’inflammation.
• Un liquide intraveineux doit être administré au patient à l’aide d’un cathéter à demeure pour s’assurer que la voie veineuse est fonctionnelle.
• Inspecter visuellement les médicaments pour administration parentérale pour déceler toute particule et tout changement de couleur avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.
• CLOROTEKAL est conçu pour un usage unique. Jeter toute portion non utilisée de manière appropriée.
• CLOROTEKAL doit être aspiré à l’aide d’une aiguille à filtre. Utiliser immédiatement CLOROTEKAL après avoir ouvert l’ampoule. Protéger de la lumière. Ne pas congeler, chauffer ou passer à l’autoclave.
• En l’absence de données d’études d’innocuité et de compatibilité, ce produit ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’autres produits. En outre, ce produit ne doit pas être remplacé par un autre produit à base de chloroprocaïne.

5 SURDOSAGE

Toxicité générale aiguë

Les effets indésirables généraux sont d’origine méthodologique (façon d’utiliser le produit), pharmacodynamique ou pharmacocinétique et concernent le système nerveux central et l’appareil cardiovasculaire.

Les effets indésirables iatrogènes surviennent :

• après l’injection d’une quantité excessive de solution;
• en raison de l’injection accidentelle dans un vaisseau;
• en raison du positionnement incorrect du patient;
• en raison d’une rachianesthésie haute (baisse importante de la tension artérielle).

En cas d’administration intraveineuse accidentelle, l’effet toxique se produit dans la minute qui suit. La dose létale 50 % (DL₅₀) du chlorhydrate de chloroprocaïne administré par voie intraveineuse est de 97 mg/kg chez la souris, de 65 mg/kg chez le cobaye et < 30 mg/kg chez le chien, ce qui correspond à des doses équivalentes chez l’humain de 7,9 mg/kg, de 14,1 mg/kg et < 16,7 mg/kg, respectivement. La DL₅₀ du chlorhydrate de chloroprocaïne administré par voie sous-cutanée chez la souris est de 950 mg/kg, ce qui équivaut à une dose chez l’humain de 77,2 mg/kg.

Symptômes

Généralement, les premiers symptômes sont une paresthésie dans la région de la bouche, une sensation d’engourdissement de la langue, une impression d’hébétude, des troubles auditifs et des acouphènes. Les troubles de la vue et les contractions musculaires sont plus graves et précèdent une convulsion généralisée. Ces signes ne doivent pas être pris à tort pour ceux d’un comportement névrotique. Ils peuvent être suivis d’une perte de conscience et d’une crise épileptique tonicoclonique, qui durent généralement de quelques secondes à quelques minutes. Les convulsions font immédiatement place à une hypoxie et à une augmentation du taux de dioxyde de carbone dans le sang (hypercapnie) attribuable à l’activité musculaire accrue associée aux troubles respiratoires. Dans les cas graves, un arrêt respiratoire peut survenir. L’acidose et/ou l’hypoxie potentialisent les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La réduction ou l’atténuation des symptômes touchant le système nerveux central peuvent être attribuées à la redistribution de l’anesthésique local hors de ce système, puis à la métabolisation et à l’excrétion qui en résultent. La régression peut être rapide, sauf si une énorme quantité de produit a été administrée.

Dans les cas graves, une toxicité cardiovasculaire peut survenir. L’hypotension, la bradycardie, l’arythmie et l’arrêt cardiaque sont également possibles en cas de concentration élevée d’anesthésiques locaux dans l’organisme.

Les premiers signes de toxicité touchant le système nerveux central précèdent généralement les effets cardiovasculaires. Cet énoncé ne s’applique pas si le patient est sous anesthésie générale ou sédation profonde pratiquée à l’aide de produits comme les benzodiazépines ou les barbituriques.

Traitement

Les mesures suivantes doivent être prises sans délai :

• Cesser l’administration de CLOROTEKAL.
• S’assurer que le patient reçoit suffisamment d’oxygène : ses voies respiratoires doivent rester dégagées, de l’oxygène (O₂) doit être administré et une ventilation artificielle (intubation) doit être pratiquée, au besoin.
• En cas de dépression cardiovasculaire, la circulation doit être stabilisée.

En cas de convulsions qui n’arrêtent pas spontanément après 15 à 20 secondes, l’administration d’un anticonvulsivant intraveineux est recommandée.

Les analeptiques agissant sur le système nerveux central sont contre-indiqués en cas d’intoxication causée par des anesthésiques locaux.

En cas de complications graves, il est conseillé d’obtenir l’aide d’un médecin spécialisé en médecine d’urgence et en réanimation (p. ex. un anesthésiste).

Chez les patients présentant un déficit génétique en cholinestérase plasmatique, une solution lipidique intraveineuse peut être administrée.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

CLOROTEKAL est offert sous forme de solution unidose stérile, transparente et incolore dans une ampoule de verre de type I contenant 50 mg de chlorhydrate de chloroprocaïne dans 5 mL de solution aqueuse (concentration : 10 mg/mL) correspondant à 44,05 mg/5 mL (8,81 mg/mL) de chloroprocaïne.

CLOROTEKAL est offert en boîtes de 10 ampoules contenant 5 mL de solution injectable.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Risques associés à l’administration neuraxiale : Les anesthésiques locaux ne doivent être administrés que par des cliniciens qui maîtrisent le diagnostic et la prise en charge de la toxicité liée à la dose et les autres urgences graves qui pourraient être causées par le bloc produit. De plus, ils ne doivent être administrés qu’après avoir assuré la disponibilité immédiate d’oxygène, d’autres médicaments de réanimation, d’équipement de réanimation cardiorespiratoire et des ressources en personnel nécessaires à la prise en charge des effets toxiques et des urgences connexes (voir 5 SURDOSAGE; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Un retard dans la prise en charge de la toxicité liée à la dose, une hypoventilation, quelle qu’en soit la cause, et/ou une altération de la sensibilité peuvent entraîner une acidose, un arrêt cardiaque et, éventuellement, la mort. Le clinicien doit prendre les mesures nécessaires pour éviter l’injection intravasculaire (voir 4.1 Considérations posologiques). En outre, il est primordial que le clinicien sache comment reconnaître et traiter les effets indésirables, la toxicité générale et d’autres complications. Si des signes de toxicité générale aiguë ou un bloc rachidien total sont observés, l’injection de l’anesthésique local doit être immédiatement arrêtée (voir 5 SURDOSAGE).

Cardiovasculaire

La prudence est également de mise lors de l’utilisation des anesthésiques locaux chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est altérée, étant donné la réduction possible de leur capacité de compenser les changements fonctionnels associés à la prolongation de la conduction atrioventriculaire produite par ces médicaments.

La prudence est de mise lors de l’administration de CLOROTEKAL aux patients présentant un bloc cardiaque total ou partiel, puisque les anesthésiques locaux peuvent supprimer la conduction myocardique.

L’hypotension et la bradycardie sont des effets indésirables bien connus de tous les anesthésiques locaux (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques; 5 SURDOSAGE). La tension artérielle doit donc être surveillée attentivement après l’injection de CLOROTEKAL. L’hypotension peut être maîtrisée à l’aide de vasoconstricteurs dont la dose dépendra de la gravité de l’hypotension et de la réponse au traitement.

Un des effets indésirables graves de la rachianesthésie est le bloc rachidien haut ou total avec pour conséquence une dépression cardiovasculaire et respiratoire. La dépression cardiovasculaire est induite par un bloc prolongé du système nerveux sympathique, qui peut induire une hypotension et une bradycardie graves, voire un arrêt cardiaque. Une surveillance rigoureuse et constante des signes vitaux cardiovasculaires et de l’état de conscience du patient s’impose après l’injection de CLOROTEKAL.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut dire aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Puisque les anesthésiques locaux de type ester sont hydrolysés par la cholinestérase plasmatique produite par le foie, le risque d’effets toxiques pourrait être plus important chez les patients atteints d’une hépatopathie au stade avancé (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 10.3 Pharmacocinétique).

Immunitaire

CLOROTEKAL est contre-indiqué chez les patients hypersensibles aux médicaments du groupe ester de l’acide PABA. Des réactions de type allergique peuvent survenir en raison d’une sensibilité à l’anesthésique local ou à des ingrédients entrant dans sa composition. Ces réactions sont caractérisées par des signes tels que l’urticaire, le prurit, l’érythème, l’œdème angioneurotique (y compris l’œdème laryngé), la tachycardie, les éternuements, les nausées, les vomissements, les étourdissements, la syncope, la transpiration excessive, la température élevée et, éventuellement, une symptomatologie de type anaphylaxie (y compris l’hypotension grave). Des cas de sensibilité croisée entre les anesthésiques locaux de type ester ont été signalés. L’utilité du dépistage de la sensibilité n’a pas été établie hors de tout doute (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Musculosquelettique

Risque de chondrolyse irréversible chez les patients recevant une injection intra-articulaire : La perfusion intra-articulaire après l’arthroscopie ou d’autres interventions chirurgicales n’est pas un emploi approuvé des anesthésiques locaux. Des cas de chondrolyse irréversible ont été signalés après la commercialisation de ces produits chez les patients recevant une telle perfusion. La majorité des cas de chondrolyse irréversible signalés touchaient l’articulation de l’épaule. Des cas de chondrolyse glénohumérale ont été décrits chez des enfants et des adultes suivant une perfusion intra-articulaire d’anesthésique local avec ou sans épinéphrine pendant des périodes de 48 à 72 heures. Les données dont on dispose sont insuffisantes pour déterminer si les perfusions plus courtes ne sont pas associées à ces résultats. Le délai d’apparition des symptômes, dont les douleurs articulaires, la raideur et la perte de mobilité, peut être variable, mais ils peuvent se manifester dès le deuxième mois suivant l’intervention chirurgicale. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement efficace contre la chondrolyse. Les patients qui ont présenté une chondrolyse ont dû être soumis à des tests diagnostiques supplémentaires et recevoir d’autres traitements. Certains ont même dû subir une arthroplastie ou un remplacement de l’épaule.

Neurologique

Des dommages neurologiques se manifestant par une perte de sensibilité, une faiblesse motrice, une paralysie ou un syndrome de la queue de cheval peuvent survenir après une rachianesthésie. Ces symptômes peuvent parfois persister et même être permanents. Il faut procéder à une évaluation rigoureuse des patients atteints de troubles neuromusculaires sous-jacents et déterminer le rapport bienfaits-risques avant d’amorcer le traitement.

Une surveillance attentive et constante des signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires (caractère adéquat de la ventilation) et de l’état de conscience du patient s’impose après l’injection de CLOROTEKAL. L’agitation, les céphalées, l’anxiété, les troubles d’élocution, les vertiges, la paresthésie, l’engourdissement et le picotement de la bouche et des lèvres, les troubles auditifs, les acouphènes, les étourdissements, la vision trouble, les convulsions, la perte de conscience, les tremblements, la dépression et la somnolence sont des signes précurseurs de toxicité touchant le système nerveux central (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Rénal

On sait que ce médicament et ses métabolites sont essentiellement excrétés par les reins; le risque d’effets toxiques peut donc être plus important chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique – État général compromis, 10.3 Pharmacocinétique).

Respiratoire

La dépression respiratoire est induite par le blocage des muscles de l’appareil respiratoire et du diaphragme. Une surveillance rigoureuse et constante des signes respiratoires (caractère adéquat de la ventilation) et de l’état de conscience du patient s’impose après l’injection de CLOROTEKAL.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

CLOROTEKAL n’est pas recommandé pendant la grossesse et doit être utilisé avec prudence chez les femmes capables de procréer.

Les données dont on dispose sur l’utilisation de la chloroprocaïne chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour révéler un risque d’effets indésirables sur le développement associé au médicament. Aucune étude n’a été menée sur l’effet de la chloroprocaïne sur la reproduction animale.

Les anesthésiques locaux traversent rapidement le placenta et peuvent provoquer des effets toxiques à des degrés divers chez la mère, le fœtus et le nouveau-né. La fréquence et la gravité des effets toxiques dépendent de l’intervention pratiquée, du type et de la quantité de médicament utilisés, et de la technique d’administration. Les réactions indésirables chez la parturiente, le fœtus et le nouveau-né comprennent des altérations du système nerveux central, du tonus vasculaire périphérique et de la fonction cardiaque. La rachianesthésie peut altérer les forces du travail en agissant sur la contractilité utérine ou les efforts expulsifs de la mère.

L’utilisation de CLOROTEKAL chez la femme enceinte ne doit être envisagée que si les bienfaits escomptés pour la mère surpassent les risques pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si la chloroprocaïne ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel. Il faut choisir entre l’arrêt de l’allaitement et l’arrêt ou le refus du traitement par

CLOROTEKAL en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des bienfaits du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Les patients âgés de plus de 65 ans, particulièrement les patients atteints d’hypertension artérielle, sont exposés à un risque accru d’hypotension lorsqu’ils subissent une rachianesthésie au moyen de CLOROTEKAL. Les études cliniques sur CLOROTEKAL ne comprenaient pas suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si la réponse de ces personnes au médicament est différente de celle de leurs cadets. Les autres données sur l’expérience clinique n’ont pas révélé de différences sur le plan de la réponse entre les patients âgés et leurs cadets. En général, la fréquence de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que celle des maladies concomitantes et des traitements médicamenteux concomitants est plus élevée chez un patient âgé. La prudence est de mise lors de l’utilisation de CLOROTEKAL chez les patients âgés.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents sont liés au système nerveux central et à l’appareil cardiovasculaire. Ils sont généralement liés à la dose administrée et peuvent résulter de l’absorption rapide de la chloroprocaïne au point d’injection, d’une tolérance réduite au produit ou de son injection intravasculaire accidentelle.

Chez les 155 patients qui ont reçu CLOROTEKAL dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les événements indésirables les plus fréquents étaient la bradycardie (2,6 %), l’hypotension (3,2 %), la douleur au point d’injection (5,2 %), les nausées (2,6 %) et les vomissements (1,3 %). La douleur liée à l’intervention (26,4 %) était fréquemment signalée.

Les effets indésirables graves suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques ou après la mise en marché de la chloroprocaïne injectable (voir ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) :

• Réactions de l’appareil cardiovasculaire : hypotension, bradycardie, arrêt cardiaque
• Réactions du système nerveux central : paresthésie, perte de sensibilité, faiblesse motrice, paralysie, syndrome de la queue de cheval et lésions neurologiques permanentes
• Réactions d’hypersensibilité : chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à d’autres ingrédients de la préparation

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’études cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Deux études de phase II et une étude de phase III ont été menées sur l’administration de CLOROTEKAL 1 % (30 à 50 mg) pour l’anesthésie intrathécale chez des adultes.

Dans le cadre des recherches cliniques, 155 patients subissant diverses interventions chirurgicales ont reçu CLOROTEKAL à 30, 40 ou 50 mg.

Tableau 3 – Résumé des effets indésirables du médicament signalés chez ≥ 1 % des adultes recevant CLOROTEKAL dans le cadre des études cliniques

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours d’études cliniques, contrôlées ou non, sur CLOROTEKAL à une incidence < 1 %.

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : médicament inefficace

Infections et infestations : ostéomyélite

Lésions, intoxications et complications de l’intervention : ouverture de suture, hémorragie au point d’incision, douleur au point d’incision

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie

Troubles du système nerveux : sensation de brûlure, hypoesthésie, hypotonie, paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hyperventilation

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Étude 4 : étude après la commercialisation (phase IV) CHL1/01-2012/M

Cette étude d’observation non comparative visait à évaluer l’innocuité d’une solution de 2-chlorhydrate de chloroprocaïne à 1 % pour induire un bloc rachidien chez des patients subissant une intervention chirurgicale de courte durée (maximum de 40 minutes).

Sur les 393 patients inclus, 37 (9,4 %) ont connu au moins un effet indésirable (total de 48 effets indésirables). Un peu comme dans les études contrôlées, les effets les plus courants étaient l’hypotension (3,35 %), le syndrome post-ponction lombaire (céphalée et vomissements fréquents) (1,53 %) et la bradycardie (1,02 %).

Le tableau 4 résume les effets indésirables survenus à une fréquence > 1 % par discipline médicale selon le terme privilégié de MedDRA.

Tableau 4 – Résumé des données sur les effets indésirables par discipline médicale selon le terme privilégié de MedDRA

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’approbation de l’utilisation de CLOROTEKAL. Étant donné que ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles cardiaques : bradycardie, tachycardie, arythmie, dépression myocardique, arrêt cardiaque

Troubles oculaires : diplopie, photophobie

Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : sensation de chaleur, malaise

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité (y compris l’urticaire, le prurit, l’érythème multiforme, l’œdème de Quincke possiblement accompagné d’une obstruction des voies respiratoires), anaphylaxie

Lésions, intoxications et complications de l’intervention : rétention urinaire postopératoire, retard de récupération après l’anesthésie, complication de l’anesthésie, inefficacité du médicament

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur au dos, douleur à l’aine, douleur aux membres, hypotonie

Troubles du système nerveux : Agitation, paresthésie, étourdissements, tremblements, convulsions, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, troubles auditifs, troubles visuels, vision trouble, acouphènes, troubles d’élocution, perte de conscience, neuropathie périphérique, somnolence, bloc rachidien total involontaire, incontinence urinaire et anale, trouble périnéal et dysfonctionnement sexuel, arachnoïdite, akathisie, présyncope, sensation de brûlure, lésion de la moelle épinière, syndrome de la queue de cheval, hypoesthésie, dysesthésie, déficience motrice, myoclonie, douleur fantôme, céphalées

Troubles psychiatriques : anxiété

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dépression respiratoire, dyspnée, arrêt respiratoire

Troubles vasculaires : hypertension, hypotension

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Vasopresseurs et ocytociques dérivés de l’ergot : L’administration concomitante peut provoquer une hypertension artérielle grave et persistante ou des accidents vasculaires cérébraux.

Sulfonamides : Le métabolite de l’acide para-aminobenzoïque de la chloroprocaïne inhibe l’action des sulfonamides. La chloroprocaïne doit donc être évitée dans tous les cas où un sulfofamide est employé (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Antiarythmiques : Aucune étude n’a été menée sur les interactions entre la chloroprocaïne et les antiarythmiques de classe III (p. ex. l’amiodarone). La manifestation d’éventuels effets cardiovasculaires doit faire l’objet d’une surveillance attentive chez ces patients.

Anesthésiques locaux : L’association de divers anesthésiques locaux peut entraîner des effets cumulatifs sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les éventuels signes et symptômes de toxicité de l’anesthésique local.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de CLOROTEKAL avec les risques liés aux comportements individuels (p. ex. le tabagisme, la consommation de cannabis et/ou la consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La chloroprocaïne, comme d’autres anesthésiques locaux, bloque la génération et la conduction de l’influx nerveux, probablement en augmentant le seuil d’excitation électrique dans le nerf, en ralentissant la propagation de l’influx nerveux et en réduisant la vitesse d’augmentation du potentiel d’action. En général, la progression de l’anesthésie est liée au diamètre, à la myélinisation et à la vitesse de conduction des fibres nerveuses touchées. Cliniquement, l’ordre dans lequel la perte de la fonction nerveuse a lieu est le suivant : (1) douleur, (2) température, (3) toucher, (4) proprioception et (5) tonus des muscles squelettiques.

10.2 Pharmacodynamie

L’absorption générale des anesthésiques locaux produit des effets sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central. Aux concentrations sanguines obtenues avec des doses thérapeutiques normales, les modifications de la conduction cardiaque, de l’excitabilité, de la réfractarité, de la contractilité et de la résistance vasculaire périphérique sont minimes. Cependant, les concentrations sanguines toxiques dépriment la conduction et l’excitabilité cardiaques, ce qui peut conduire à un bloc auriculo-ventriculaire et ultimement à un arrêt cardiaque. En outre, les concentrations sanguines toxiques peuvent réduire la contractilité du myocarde et produire une vasodilatation périphérique, ce qui entraîne une diminution du débit cardiaque et de la tension artérielle. Suivant l’absorption générale, les concentrations sanguines toxiques des anesthésiques locaux peuvent entraîner une stimulation ou une dépression du système nerveux central, ou les deux. La stimulation manifeste du système nerveux central peut se traduire par de l’agitation, des tremblements et des frissons pouvant aller jusqu’à des convulsions. Une dépression du système nerveux central et un coma peuvent survenir, et cet état peut ultimement évoluer vers l’arrêt respiratoire.

Cependant, les anesthésiques locaux ont un effet dépressif primaire sur la moelle épinière et sur les centres nerveux supérieurs. La période d’effets dépressifs peut survenir sans être précédée d’une période d’effets excitatifs.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le taux d’absorption générale des anesthésiques locaux dépend de la dose totale et de la concentration utilisées, de la voie d’administration, de la vascularisation du point d’injection et de la présence ou de l’absence d’épinéphrine dans le produit injecté.

La concentration plasmatique de la chloroprocaïne et de l’acide 2-chloro-4-aminobenzoïque (ACAB) après l’administration intrathécale d’une dose de 50 mg de CLOROTEKAL est indiquée dans le Tableau 6.

Tableau 6 – Variables pharmacocinétiques : concentrations plasmatiques (ng/mL) de la chloroprocaïne et de l’ACAB

Moyenne (± écart-type); SLQ : sous la limite de quantification (4,0 ng/mL)

Le délai d’action de la chloroprocaïne est court (généralement de 6 à 12 minutes), et la durée de l’anesthésie dépend de la quantité utilisée et de la voie d’administration.

Distribution

Selon la voie d’administration, les anesthésiques locaux sont distribués dans tous les tissus de l’organisme, mais les concentrations les plus élevées s’observent dans les organes hautement vascularisés, comme le foie, les poumons, le cœur et le cerveau. La demi-vie plasmatique de la chloroprocaïne in vitro est d’environ 25 secondes.

Métabolisme

La chloroprocaïne est rapidement métabolisée dans le plasma par l’hydrolyse de la liaison ester par la pseudocholinestérase. L’hydrolyse de la chloroprocaïne entraîne la production de ß-diéthylaminoéthanol et d’acide 2-chloro-4-aminobenzoïque, qui inhibe l’action des sulfonamides (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Élimination

Le rein est le principal organe d’excrétion de la plupart des anesthésiques locaux et de leurs métabolites. L’excrétion urinaire est influencée par la perfusion urinaire et les facteurs agissant sur le pH urinaire.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : L’utilisation de CLOROTEKAL n’est pas indiquée chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

• Personnes âgées : Les patients âgés de plus de 65 ans, particulièrement les patients atteints d’hypertension artérielle, sont exposés à un risque accru d’hypotension lorsqu’ils subissent une rachianesthésie au moyen de CLOROTEKAL. Les études cliniques sur CLOROTEKAL ne comprenaient pas suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou plus

  • de leurs cadets. Les autres données sur l’expérience clinique n’ont pas révélé de différences sur le plan de la réponse entre les patients âgés et leurs cadets. En général, la fréquence de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que celle des maladies concomitantes et des traitements médicamenteux concomitants est plus élevée chez les patients âgés, et la pharmacocinétique de CLOROTEKAL peut être altérée dans toutes ces situations (voir 7.1.4 Personnes âgées).
• Sexe : Le sexe n’a aucun effet cliniquement significatif sur le profil pharmacocinétique de CLOROTEKAL.

• Grossesse et allaitement : Les anesthésiques locaux semblent traverser le placenta par diffusion passive. Cependant, le taux et le degré de diffusion varient considérablement d’un médicament à l’autre en raison de : (1) leur degré de liaison aux protéines plasmatiques, (2) leur degré d’ionisation et (3) leur degré de liposolubilité.

  Le rapport entre la concentration des anesthésiques chez le fœtus et chez la mère semble être inversement proportionnel au degré de liaison aux protéines plasmatiques, puisque seule la fraction libre et non liée est disponible pour le transfert placentaire. Les médicaments ayant la plus grande capacité de liaison aux protéines peuvent donc être associés aux rapports de concentration les plus faibles chez le fœtus et chez la mère. L’importance du transfert placentaire est également déterminée par le degré d’ionisation et de liposolubilité du médicament. Les médicaments liposolubles et non ionisés pénètrent facilement dans le sang du fœtus à partir de la circulation maternelle.

  La demi-vie apparente de la chloroprocaïne in vivo est de 3,1 ± 1,6 min (plage de 1,5 à 6,4 min) dans le plasma maternel après une anesthésie épidurale intrapartum.

• Polymorphisme génétique : Chez les patients qui ont une carence en pseudocholinestérase, l’activité de la chloroprocaïne peut être prolongée, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables graves.
• Origine ethnique : L’incidence de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la chloroprocaïne est inconnue.
• Insuffisance hépatique : Puisque les anesthésiques locaux de type ester sont hydrolysés par la cholinestérase plasmatique produite par le foie, l’exposition à la chloroprocaïne peut significativement être altérée en cas de maladie hépatique.
• Insuffisance rénale : La chloroprocaïne et ses métabolites sont essentiellement excrétés par les reins. Divers paramètres pharmacocinétiques de CLOROTEKAL peuvent significativement être altérés chez les patients atteints d’insuffisance rénale et augmenter le risque d’effets indésirables.
• Obésité : L’incidence de l’obésité sur la pharmacocinétique de CLOROTEKAL est inconnue.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C). Ne pas réfrigérer, congeler, chauffer ou passer à l’autoclave. Conserver dans son emballage jusqu’à l’emploi pour protéger de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune instruction particulière de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de chloroprocaïne

Nom chimique : monochlorhydrate d’acide benzoïque, 4-amino-2-chloro-2-(diéthylamino) éthylester

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₂₀Cl₂N₂O₂ et 307,21 mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : solide Poudre cristalline blanche inodore dont le point de fusion se situe entre 173 et 176 °C. Le chlorhydrate de chloroprocaïne est hydrosoluble dans l’intervalle du pH physiologique selon l’USP et la fiche maîtresse du médicament. À un pH de 6,8 et une température de 37 °C, l’hydrosolubilité du chlorhydrate de chloroprocaïne est de 68,66 g/L, ce qui est nettement supérieur à la concentration proposée de 10 mg/mL.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Études cliniques par indication

Indication :

Induction d’une rachianesthésie par administration intrathécale.

Dans le cadre d’une étude prospective de phase II à répartition aléatoire menée en mode insu de l’observateur dans un seul centre pour établir la posologie de la chloroprocaïne à 1 % administrée par voie intrathécale (CHL.1/02-2014), on a comparé l’efficacité des doses de 30, 40 et 50 mg à produire une rachianesthésie.

Les 45 participants inscrits à l’étude étaient des patients devant subir une intervention chirurgicale de courte durée à un membre inférieur nécessitant un bloc sensoriel de niveau métamérique T12 et des procédures d’anesthésie identiques.

Une étude prospective de phase III à répartition aléatoire menée en mode insu de l’observateur dans plusieurs centres visait à comparer l’innocuité et l’efficacité d’une dose de 50 mg de chloroprocaïne à 10 mg/mL pour l’anesthésie intrathécale à celles d’une dose de 10 mg de bupivacaïne à 0,5 % (non commercialisé au Canada) chez 130 patients subissant une intervention chirurgicale de courte durée (< 40 minutes) à la partie inférieure de l’abdomen (chirurgie gynécologique ou urologique) ou à un membre inférieur. Toutes les interventions nécessitaient un bloc sensoriel de niveau métamérique T10 et des procédures d’anesthésie identiques (étude CHL1/02-2006/M).

Le Tableau 7 résume brièvement les principales caractéristiques démographiques des sujets participant aux études cliniques.

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques sur la rachianesthésie

Résultats en matière d’efficacité de l’essai 2 de phase II (CHL.1/02-2014)

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le temps écoulé avant la régression complète du bloc rachidien (c.-à-d. le moment où le score à l’échelle de Bromage retourne à 0 et la perception sensorielle revient au premier niveau de dermatome sacré).

Tableau 8 – Résultats de l’étude CHL.1/02-2014 sur l’intervention chirurgicale à un membre inférieur

Résultats en matière d’efficacité de l’essai 3 de phase III (CHL1/02-2006/M)

Le paramètre d’évaluation principal était la non-infériorité de la dose de 50 mg de chloroprocaïne à 1 % à la dose de 10 mg de bupivacaïne isobarique à 0,5 % (non commercialisée au Canada) pour ce qui est du temps écoulé avant le début du bloc sensoriel au niveau T10 (selon l’absence de sensation provoquée par une piqûre d’aiguille) en minutes. L’évolution des blocs moteur et sensoriel a été évaluée, conformément au protocole, après l’injection rachidienne et jusqu’à la fin de l’anesthésie, toutes les minutes jusqu’à ce que le patient soit prêt à subir l’intervention (absence de sensation provoquée par une piqûre d’aiguille ≥ T10 et score à l’échelle Bromage ≥ 2), puis toutes les 5 minutes jusqu’à l’atteinte du niveau maximal de blocage sensoriel (bloc sensoriel de même niveau lors de 3 observations consécutives) et successivement toutes les 30 minutes jusqu’à la satisfaction des critères de retour à la maison.

Des 130 patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire, 9 ont été exclus de l’ensemble évalué selon le protocole, car ils n’ont pas obtenu l’anesthésie requise par le protocole. Au total, 2 patients (sur 66) du groupe chloroprocaïne et 7 patients (sur 64) du groupe bupivacaïne ont connu un échec thérapeutique exigeant une anesthésie générale ou une analgésie ou sédation supplémentaires.

Tableau 9 – Résultats de l’ensemble évalué selon le protocole de l’étude CHL1/02-2006/M sur l’intervention chirurgicale à la partie inférieure de l’abdomen ou à un membre inférieur

^a Selon les résultats d’un test de Wilcoxon non paramétrique ajustés pour tenir compte de l’intervalle de confiance des facteurs de stratification de la répartition aléatoire concernant la différence entre les deux moyennes de temps écoulé avant le bloc sensoriel au niveau T10 (µT-µR ≤ 4).

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Le profil toxicologique du chlorhydrate de chloroprocaïne pour injection intrathécale a été déterminé dans le cadre d’un programme préclinique particulier comprenant l’évaluation de la génotoxicité et celle de la toxicité des doses uniques et répétées chez deux espèces, ainsi que des évaluations neurologiques et des évaluations chez de jeunes animaux. La voie intrathécale a été utilisée dans tous les tests in vivo. En raison de son métabolisme rapide, le chlorhydrate de chloroprocaïne affichait des concentrations dans le plasma et le liquide céphalorachidien qui étaient inférieures à la limite de quantification. Les taux d’exposition et les marges d’innocuité connexes ne pouvaient donc pas être calculés.

Dans le cadre d’une étude de 7 jours sur l’administration intrathécale (lombaire) répétée à des rats, la toxicité potentielle du chlorhydrate de chloroprocaïne à 10 mg/mL a été évaluée après l’administration de 0 mg, 0,4 mg, 0,8 mg ou 0,6 mg de chlorhydrate de chloroprocaïne à 1 % ou celle de 0,4 mg de chlorhydrate de chloroprocaïne à 1 % + 0,015 mg d’ACAB selon un volume fixe de 40 µl/animal.

Un rat femelle recevant 40 mcL (0,8 mg) de chloroprocaïne est mort le jour 2 à cause d'une dépression respiratoire, le volume a donc été réduit à 30 mcL (0,6 mg).

Aucun signe de toxicité locale ou générale supérieure à celle de l’intervalle de concentrations/doses de chloroprocaïne utilisées ou à celle de la quantité d’agent de dégradation administrée n’a été observé.

Dans le contexte de cette étude, la dose maximale sans effet néfaste observable a été établie à 0,6 mg/animal/administration de chlorhydrate de chloroprocaïne et à 0,4 mg/animal/administration de chlorhydrate de chloroprocaïne contenant des agents de dégradation.

Dans le cadre d’une étude de 7 jours sur la toxicité de l’administration intrathécale (lombaire) répétée à des chiens de race beagle, la toxicité potentielle induite par le chlorhydrate de chloroprocaïne à 10 mg/mL a été évaluée après l’administration de 0,5 mg ou de 10 mg de chlorhydrate de chloroprocaïne à 1 % + 0,19 mg d’ACAB selon un volume fixe de 500 µl/animal.

Aucun décès lié au traitement n’a été observé, quel que soit le groupe. Aucun effet lié au traitement n’a été observé, quel que soit le groupe testé.

Dans le contexte de cette étude, la dose maximale sans effet néfaste observable a été établie à 10 mg/animal/administration de chlorhydrate de chloroprocaïne et à 5 mg/animal/administration de chlorhydrate de chloroprocaïne contenant des agents de dégradation.

Une étude de 4 semaines a été menée sur les effets toxiques de l’administration intrathécale (1 fois par semaine) de chlorhydrate de chloroprocaïne à 0 mg, 20 mg (1 %) ou 60 mg (3 %) à des beagles.

Une femelle du groupe recevant le chlorhydrate de chloroprocaïne à 60 mg a succombé à un blocage de la fonction respiratoire induit par le produit à l’essai. Une détresse respiratoire transitoire ne mettant pas la vie en danger a été observée chez tous les animaux survivants du groupe recevant le chlorhydrate de chloroprocaïne à 60 mg.

Le chlorhydrate de chloroprocaïne à 20 mg n’a pas induit d’altération de la respiration. Au cours de l’étude, aucune autre altération pertinente sur le plan toxicologique n’a été observée chez un animal en vie ou post-mortem. Or, l’étude ne comprenait que 5 administrations, ce qui n’est peut-être pas suffisant pour déterminer les effets toxicologiques.

En raison du décès survenu dans le cadre de cette étude, la dose maximale sans effet néfaste observable a été établie à 20 mg/chien/administration de chlorhydrate de chloroprocaïne.

Dans l’étude de 7 jours chez le rat et les études de 7 et de 28 jours chez le chien, les doses administrées ne permettaient peut-être pas d’estimer adéquatement la dose maximale recommandée chez l’humain puisque les concentrations de chlorhydrate de chloroprocaïne dans le plasma et le liquide céphalorachidien n’ont pas été déterminées.

Génotoxicité

Des évaluations ont été faites pour déterminer la génotoxicité du chlorhydrate de chloroprocaïne et de son agent de dégradation et métabolite principal, l’ACAB. Ni la chloroprocaïne ni l’ACAB n’ont induit d’aberrations chromosomiques structurelles, conformément aux tests in vitro sur les cellules V79 du hamster chinois. Elles sont donc non clastogènes.

La chloroprocaïne et l’ACAB ne sont pas non plus mutagènes, selon le test de mutation réverse sur Salmonella typhimurium.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée sur des animaux pour évaluer le potentiel carcinogène de la chloroprocaïne.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Aucune étude n’a été menée sur l’effet de la chloroprocaïne sur la reproduction et le développement.

Toxicité juvénile

CLOROTEKAL n’est indiqué que chez les adultes. Les études menées sur de jeunes animaux ne sont donc pas pertinentes pour cette indication clinique.

Neurotoxicité

Les rats recevant 20 µl (0,4 mg) de chloroprocaïne intrathécale (2-chloroprocaïne à 2 %) ont obtenu des scores supérieurs quant aux lésions nerveuses dans un rayon de 10 mm entourant la queue de cheval 4 jours après l’administration, comparativement aux animaux recevant une solution saline.

Des changements de morphologie cellulaire dans la moelle épinière ont été associés à l’administration de chloroprocaïne intrathécale à 3,9 mg (2-chloroprocaïne à 3 %), comparativement à l’administration d’une solution saline ou à celle de chloroprocaïne à 1,3 mg (2-chloroprocaïne à 1 %), mais aucun cas d’inflammation concomitante ou d’autre effet toxique n’a été observé.

Les rats qui ont reçu une solution intrathécale contenant de la chloroprocaïne à 1 % et son agent de dégradation (l’ACAB, ou acide 2-chloro-4-aminobenzoïque) à une concentration estimée 10 fois supérieure à la dose maximale pour injection chez l’humain (130 µl/animal de 10 mg/mL de chlorhydrate de chloroprocaïne à 1 %, ce qui correspond à 1,3 mg de chloryhdrate de chloroprocaïne, + 3 mg/mL d’ACAB, ce qui correspond à 0,39 mg d’ACAB) ont présenté un déficit moteur (perte d’usage des pattes postérieures) jusqu’au jour 5 suivant l’injection.