Monographie de produit - Cortrosyn Inj 0.25mg
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
| Voie d’administration | Forme posologique et concentration | Tous les ingrédients non médicamenteux |
| Intraveineuse (i.v.) ou intramusculaire (i.m.) | Poudre lyophilisée pour injection, 0,25 mg/flacon | Mannitol et eau pour injection Peut contenir de l’acide acétique glacial et de l’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH. |
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
Cortrosyn® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) est indiqué :
- en tant que produit diagnostique pour le dépistage des patients chez lesquels une insuffisance corticosurrénale est soupçonnée.
En raison de la possibilité d’une réaction allergique, l’injection doit être faite sous supervision médicale et le patient doit être gardé en observation pendant environ une heure. L’auto-injection par les patients n’est pas recommandée.
En raison de son effet rapide sur le cortex surrénal, il est maintenant possible d’effectuer un test de la fonction surrénale (concentration plasmatique de cortisol) en 30 minutes, en cabinet ou en consultation externe, en ne faisant que 2 ponctions veineuses. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Gériatrie (> 65 ans) :
Aucune donnée disponible.
Pédiatrie (< 16 ans) :
Aucune donnée disponible.
CONTRE-INDICATIONS
Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses ingrédients ou à un composant du contenant. Pour une liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement, de la présente monographie.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Il n’est pas recommandé d’ajouter un polypeptide synthétique comme le tétracosactide aux transfusions de sang et de plasma, car une interaction prolongée avec les enzymes que contiennent ces fluides peut causer une dégradation du polypeptide.
Sensibilité/résistance
CORTROSYN® peut causer des réactions allergiques. Les réactions de ce type peuvent inclure : une rougeur importante et une douleur au point d’injection, de l’urticaire, un prurit, un grave malaise général ou une dyspnée.
Si des signes avant-coureurs se manifestent, il faut cesser d’utiliser CORTROSYN®.
Les réactions anaphylactiques graves peuvent généralement être évitées en cessant d’utiliser le médicament dès les premiers symptômes d’une hypersensibilité locale ou généralisée. Dans les rares cas où un incident grave se produit malgré de telles précautions, les mesures d’urgence suivantes doivent être prises pour traiter l’état de choc : de 0,1 à 0,8 mg d’épinéphrine aqueuse par i.v. ainsi qu’une grande dose de corticostéroïdes par voie i.v., comme de l’hydrocortisone ou de la méthylprednisolone.
Une administration répétitive de CORTROSYN® peut augmenter le risque d’hypersensibilité.
Les patients doivent informer les médecins qu’ils consultent par la suite qu’ils ont déjà utilisé des hormones corticotropiques.
Hématologique
L’ACTH induit la libération de glucocorticoïdes, comme le cortisol, qui tend à faire augmenter le taux d’hémoglobine et de globules rouges dans le sang, ce qui a été démontré par l’apparition d’une polycythémie dans le cas du syndrome de Cushing et par une légère anémie normocytaire et normochrome dans le cas de la maladie d’Addison. L’ACTH induit aussi la libération de glucocorticoïdes, comme le cortisol, qui tend à altérer les globules blancs en circulation. L’administration de corticostéroïdes, dont l’ACTH, peut entraîner une augmentation du nombre de leucocytes polymorphonucléaires dans le sang, tandis que le nombre de lymphocytes, d’éosinophiles, de monocytes et de basophiles diminue. La réponse des plaquettes n’est pas claire puisque des thrombocytoses et des thrombopénies ont été signalées après l’administration de corticostéroïdes ou d’ACTH4.
Il est peu probable d’observer des réactions indésirables associées aux effets des glucocorticoïdes avec l’utilisation à court terme de la cosyntrophine utilisée comme outil de diagnostic.
Populations particulières
Femmes enceintes : En cas de grossesse ou de possibilité de grossesse, les avantages de l’utilisation de CORTROSYN® doivent être évalués en tenant compte des risques possibles pour le fœtus.
Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait humain. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence est de rigueur.
Gériatrie (> 65 ans) :
Aucune donnée disponible.
Pédiatrie (< 16 ans) :
Aucune donnée disponible.
Surveillance et essais de laboratoire :
L’ACTH peut stimuler les glandes surrénales pour qu’elles libèrent des corticostéroïdes, comme le cortisol, lequel a des effets pharmacologiques sur les électrolytes sanguins comme le sodium, le potassium, le calcium, l’azote uréique du sang, la créatinine, le glucose, l’hémoglobine, l’hématocrite et les globules blancs; une surveillance normale des constantes biologiques, avec bilan métabolique et formule sanguine complète, est recommandée. De plus, les signes vitaux devraient faire l’objet d’un suivi serré et des liquides devraient être administrés par voie i.v. pour favoriser l’hydratation, au besoin10.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) n’est destiné qu’à une utilisation à court terme.
Une hypersensibilité est par conséquent prévisible, mais rarement observée. À ce jour, seulement neuf réactions de la sorte ont été signalées dans la littérature et, dans chaque cas, le patient souffrait déjà d’une maladie allergique, ou avait déjà fait une réaction à l’ACTH naturelle.
Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation
Troubles généraux et au point d’injection : Manque d’efficacité, douleur thoracique, atrophie du point d’injection.
Troubles gastro-intestinaux : Douleur abdominale et tremblements, maux d’estomac, nausées.
Troubles du système nerveux : Évanouissement, paralysie, maux de tête, engourdissement des extrémités supérieures, trouble de l’élocution.
Troubles vasculaires : Hypotension, bouffées de chaleur.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Desquamation et rougeur de la peau.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
Les patients qui prennent des doses d’hydrocortisone par inadvertance le jour du test peuvent présenter une concentration plasmatique basale de cortisol anormalement élevée. Une réponse paradoxale peut être observée, comme dans le cas d’une diminution des taux plasmatiques de cortisol après une stimulation à l’aide d’une dose de CORTROSYN®.
Les femmes prenant des médicaments contenant des œstrogènes peuvent présenter une concentration plasmatique basale de cortisol anormalement élevée. Seule une réponse progressive normale doit être attendue.
Veuillez vous référer à la section Considérations posologiques pour obtenir plus de détails sur la façon d’interpréter les résultats des tests chez ces patients.
Interactions médicament-aliment
Les interactions médicament-aliments n’ont pas été établies.
Interactions médicament-herbe médicinale
Les interactions médicament-herbe médicinale n’ont pas été établies.
Effets du médicament sur les essais de laboratoire
Les valeurs de laboratoire peuvent être modifiées en ce qui concerne les électrolytes sanguins et les paramètres hématologiques. Pour en savoir davantage, veuillez vous référer à la section Surveillance et essais de laboratoire et la section Mises en garde et précautions, Hématologique.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Il n’est pas recommandé d’ajouter un polypeptide synthétique comme le tétracosactide aux transfusions de sang et de plasma, car une interaction prolongée avec les enzymes que contiennent ces fluides peut causer une dégradation du polypeptide.
Les patients qui prennent des doses d’hydrocortisone par inadvertance le jour du test et les femmes prenant des médicaments contenant des œstrogènes peuvent présenter une concentration plasmatique basale de cortisol anormalement élevée. Chez les premiers, une réponse paradoxale peut être observée, comme dans le cas d’une diminution des taux plasmatiques de cortisol après une stimulation à l’aide d’une dose de CORTROSYN®. Chez les dernières, seule une réponse progressive normale doit être attendue.
Les patients recevant de l’hydrocortisone devraient omettre de prendre la dose avant le test, le jour choisi pour le test. Le test peut être effectué à n’importe quelle heure de la journée, mais en raison de la variation physiologique du cortisol plasmatique pendant la journée, les critères établis pour établir la réponse normale ne peuvent s’appliquer.
Il a été montré que la concentration plasmatique basale du cortisol et l’absorption progressive de CORTROSYN® se modifient pendant la journée. Toutefois, la concentration plasmatique basale de cortisol à 30 minutes ne change pas pendant la journée; par conséquent, seul ce critère (la concentration plasmatique à 30 minutes doit dépasser 18 microgrammes/100 ml) doit être utilisé13.
Posologie recommandée et modification posologique
Adultes
CORTROSYN® peut être administré par voie intramusculaire, sous forme d’injection intraveineuse directe et par perfusion intraveineuse. La dose doit être administrée par voie intramusculaire ou par injection intraveineuse directe dans le cas d’un test de dépistage rapide de la fonction surrénale.
Son administration par perfusion intraveineuse sur une période de 4 à 8 heures permet une meilleure stimulation des glandes surrénales.
Des doses de 0,25 mg à 0,75 mg par injection ont été utilisées lors d’études cliniques et une réponse maximale a été observée avec la plus faible dose.
Injection intraveineuse directe : Reconstituer la dose dans 2 à 5 ml de solution saline et l’administrer sur une période de 2 minutes dans le cadre d’un test de dépistage rapide de la fonction surrénale.
Perfusion intraveineuse : 0,25 mg peut être ajouté à du glucose ou à une solution saline et administré à une vitesse d’environ 40 microgrammes à l’heure pendant 6 heures.
Enfants de 2 ans et moins : Il est recommandé d’administrer une dose maximale de 0,125 mg par voie intramusculaire 1, 8.
Dose oubliée
Ne s’applique pas.
Administration
La technique suggérée dans le cas d’un test de dépistage rapide de la fonction surrénale a été décrite par Wood and Associates15.
Un échantillon sanguin de référence est prélevé et 0,25 mg de CORTROSYN®, dissout dans une solution saline stérile, est ensuite injecté par voie intramusculaire. Un deuxième échantillon sanguin est prélevé exactement 30 minutes plus tard et la concentration plasmatique de cortisol est alors déterminée.
Dans la plupart des cas, la concentration normale habituelle est approximativement le double de la concentration basale, à condition que cette dernière ne dépasse pas les valeurs normales. Toutefois, nombreux sont les patients ayant une fonction surrénale normale qui n’ont pas la concentration prévue; par conséquent, les critères suivants ont été établis afin d’établir quelle est la concentration normale :
- 1. La valeur de référence de la concentration plasmatique de cortisol doit dépasser 5 microgrammes/100 ml.
- 2. La concentration à 30 minutes doit montrer une augmentation progressive d’au moins 7 microgrammes/100 ml de plus que la concentration basale.
- 3. Le taux à 30 minutes doit dépasser 18 microgrammes/100 ml.
Des chiffres comparables ont été rapportés par Greig et ses collègues6. Ces critères s’appliquent aussi quand le médicament est injecté par voie intraveineuse dans 2 à 5 ml de solution saline pendant 2 minutes.
La concentration plasmatique de cortisol atteint généralement son maximum environ 45 à 60 minutes après une injection de CORTROSYN® et, pour cette raison, certains préfèrent procéder au test avec un intervalle de 60 minutes. Même s’il est vrai que les valeurs à 60 minutes sont généralement plus élevées que les valeurs à 30 minutes, la différence n’est probablement pas suffisamment importante, dans la plupart des cas, pour l’emporter sur les inconvénients d’une période de test prolongée. Dans le cas d’un test de 60 minutes, le critère pour une réponse normale est d’environ le double de la valeur de la concentration plasmatique basale de cortisol.
La réponse surrénale peut être mesurée de la façon habituelle en déterminant le taux d’excrétion des stéroïdes dans l’urine avant et après le traitement ou en mesurant la concentration plasmatique de cortisol avant et après la perfusion. La dernière option est préférable, car le taux d’excrétion des stéroïdes dans l’urine ne reflète pas toujours avec exactitude la réponse surrénale ou du cortisol plasmatique à l’ACTH.
Reconstitution :
Reconstituer le contenu du flacon avec 1 ml de solution injectable de chlorure de sodium, USP (0,9 %) de façon à obtenir 0,25 mg/ml de solution de cosyntrophine à 0,25 mg pour injection.
Reconstitution
| Format du flacon | Volume de diluant nécessaire par flacon | Volume approximatif du mélange obtenu | Concentration nominale par ml |
| 3 ml | 1 ml de solution saline normale | 1 ml | 0,25 mg/ml |
Chaque flacon est à usage unique.
Avant d’être administrés par voie parentérale, les médicaments doivent être inspectés visuellement pour déceler toute particule ou décoloration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
SURDOSAGE
| Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. |
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le profil pharmacologique de CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) est semblable à celui de l’ACTH naturelle purifiée. Il a été déterminé que 0,25 mg de CORTROSYN® stimule au maximum le cortex surrénal et dans la même mesure que 25 unités d’ACTH naturelle1.
Une grave hypofonction de l’axe hypophyso-surrénalien est généralement associée à des valeurs de cortisol plasmatique inférieures à la normale, mais une faible concentration basale n’est pas en elle-même la preuve d’une insuffisance surrénale et ne suffit pas pour poser un diagnostic. Beaucoup de patients dont l’insuffisance surrénale a été confirmée ont une concentration basale normale et ne présentent des symptômes d’insuffisance qu’en cas de stress.
Par conséquent, le seul critère qui devrait être utilisé pour poser le diagnostic est l’absence de réponse à une stimulation adéquate à la corticotrophine, comme celle qui est obtenue avec 0,25 mg de CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection). Quand une insuffisance surrénale présumée est confirmée par un test négatif effectué à l’aide de CORTROSYN®, des tests supplémentaires sont nécessaires pour savoir si cette insuffisance est primaire ou secondaire.
Pharmacodynamique
L’insuffisance surrénale primaire (maladie d’Addison) est le résultat d’un processus pathologique intrinsèque, comme la tuberculose, dans la glande. La production d’hormones corticosurrénales est déficiente malgré des taux élevés d’ACTH (mécanisme de réaction). Une insuffisance secondaire ou relative survient quand la production d’ACTH est déficiente, ce qui cause en retour une atrophie par inaction du cortex surrénal. Par exemple, après un traitement par des corticostéroïdes, un syndrome de Sheehan et des tumeurs ou une ablation de l’hypophyse sont souvent observés.
La distinction de ces deux types se fonde sur le principe selon lequel une glande ayant une déficience primaire ne peut être stimulée par l’ACTH, tandis qu’une glande ayant une déficience secondaire peut être fonctionnelle et répondre à une stimulation adéquate par l’ACTH.
Les patients choisis pour des tests supplémentaires en raison d’un test négatif par CORTROSYN® devraient recevoir un traitement de 3 à 4 jours avec de la cortrophine purifiée en gel avant d’être soumis de nouveau au test. Les doses suggérées sont de 40 unités USP deux fois par jour pendant 4 jours, ou de 60 unités USP deux fois par jour pendant 3 jours. Dans ces conditions, peu ou pas d’augmentation de la concentration plasmatique de cortisol sera observée chez les patients atteints de la maladie d’Addison, tandis que des concentrations plus élevées ou même normales seront observées chez les patients ayant une insuffisance surrénale secondaire.
Pharmacocinétique
Absorption : Après l’administration par voie i.m., la cosyntrophine est rapidement absorbée. Après une administration rapide par voie i.v. chez des patients ayant une fonction surrénale normale, la concentration plasmatique de cortisol commence à augmenter dans les 5 minutes et double dans les 15 à 30 minutes. Les concentrations maximales commencent à diminuer dans les 2 à 4 heures. La demi-vie plasmatique est d’environ 15 minutes3.
Distribution : Elle n’est pas encore entièrement comprise, mais le médicament est rapidement éliminé du plasma par de nombreux tissus.
Métabolisme : Inconnu.
Excrétion : Probablement excrété par les reins 3, 5.
Populations particulières et états pathologiques
Pédiatrie (< 16 ans) :
Aucune donnée disponible.
Gériatrie (> 65 ans) :
Aucune donnée disponible.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à une température variant entre 15 °C et 30 °C.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
CORTROSYN® est destiné à être administré en une injection d’une seule dose et ne renferme aucun agent de conservation antimicrobien. Jeter toute portion inutilisée.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Forme posologique
Cortrosyn® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) est présenté en flacons de verre. Le contenu du flacon doit être reconstitué avec 1 ml de solution injectable de chlorure de sodium, USP (0,9 %) de façon à obtenir une concentration de 0,25 mg/ml de cosyntrophine pour injection.
Composition
Chaque flacon de CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) contient 0,25 mg de cosyntrophine lyophilisée (équivalant à environ 25 UI ou unités USP d’ACTH).
Les ingrédients non médicamenteux sont les suivants : mannitol et eau pour injection.
Peut contenir de l’acide acétique glacial et de l’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH.
Conditionnement
Flacons contenant 0,25 mg de CORTROSYN® (cosyntrophine pour injection sous forme de poudre lyophilisée).
Une boîte contient dix flacons.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Cosyntrophine (nom USP)
Tétracosactide (selon Ph. Eur.)
Nom chimique : L-séryl-L-trosyn-L-méthionyl-L-glutamyl-L-histidyl-Lphénylalanyl-
L-arginyl-L-tryptophyl-glycyl-L-lysyl-Lpropyl-L-Valyl-glycycl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-Lpropyl-Lvalyl-Lvalyl-Llysyl-Lvalyl-Ltyrosyl-L-proline
Formule moléculaire et masse moléculaire : C136H210N40O31S; 2933,4 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Description physique : Poudre amorphe variant de blanc à jaune pâle
Profil de solubilité : Modérément soluble dans l’eau
Apparence de la solution : Claire, complète
Rotation optique : De -98°à -108°
ESSAIS CLINIQUES
CORTROSYN® n’a fait l’objet d’aucun essai clinique récent.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) induit les mêmes activités biologiques que l’ACTH naturelle, dans leur intégralité. Plusieurs études ont montré que l’activité biologique de l’ACTH repose sur la partie N-terminale de la molécule et que les résidus d’acides aminés de 1 à 20 représentent la séquence minimale avec activité complète. Une perte partielle ou complète d’activité est observée avec un raccourcissement progressif de la chaîne des résidus d’acides aminés de 20 et plus. Par exemple, une diminution de 20 à 19 se traduit par une perte de 70 % de sa puissance.
Le profil pharmacologique de CORTROSYN® (cosyntrophine à 0,25 mg pour injection) est semblable à celui de l’ACTH naturelle purifiée. Il a été déterminé que 0,25 mg de CORTROSYN® stimule au maximum le cortex surrénal et dans la même mesure que 25 unités d’ACTH naturelle12. Ces observations cliniques viennent confirmer les résultats obtenus lors d’études réalisées chez l’animal et d’essais où il a été établi que le rapport était de 1: 1002, 14. Cette dose de CORTROSYN® entraîne une sécrétion maximale des 17-OH-corticostéroïdes, des 17-cétostéroïdes ou des stéroïdes 17-cétogènes11.
Dans une certaine mesure, la sécrétion d’aldostérone augmente aussi.
L’ACTH naturelle et CORTROSYN® ont en commun les effets extra-surrénaliens suivants : augmentation de l’activité mélanotrope14, augmentation de la sécrétion d’hormones de croissance et effet adipocinétique7. Ces effets sont considérés comme n’ayant aucune signification physiologique ou clinique.
Les ACTH (1-39) animale, humaine et synthétique, qui contiennent toutes 39 acides aminés, ont une activité immunologique similaire. Cette activité a lieu dans la partie C-terminale de la molécule et les résidus d’acides aminés 22-39 ont le degré d’antigénicité le plus élevé.
Par contre, les polypeptides synthétiques contenant les acides aminés 1-19 ou moins n’ont aucune activité immunologique détectable. Ceux qui contiennent les acides aminés 1-26, 1-24 ou 1-23 n’ont que peu d’activité immunologique, mais ont une activité biologique complète. 13 Cette propriété de CORTROSYN® prend encore plus d’importance compte tenu de l’antigénicité connue de l’ACTH naturelle.
TOXICOLOGIE
Aucune étude d’innocuité chez l’humain ni aucune étude de toxicité ou de reproduction chez l’animal n’ont été effectuées.
RÉFÉRENCES
| 1 | Ayse Pinar Cemeroglu, et al. Pediatrics International 53, 175-180, (2011). |
| 2 | Barthe, P., et al. Nature 202,908 (1964). |
| 3 | Drug Facts and Comparisons, Adrenocortical Steroids, Corticotropin (ACTH), 318-320, (2000). |
| 4 | Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 42, 1209-1236, (2011). |
| 5 | Global Library of Women’s Medicine, https://www.glowm.com/resources/glowm/cd/pages/drugs/c086.html. Consulté le 15 octobre 2015. |
| 6 | Greig, W.R., el al. J. Endocr. 34,411 (1966). |
| 7 | Gries, F.A. and Bethge, H. Metabolism 16,967 (1967). |
| 8 | Imke H. Bartelink, et al. Clin Pharmacokinet 45(11)1077-1097, (2006). |
| 9 | Imura, H., et al. J. Clin. Endocr. 25,1361 (1965). |
| 10 | www.labdxtest.com/labdxtest/view/David-Lab-and-Diagnostic-Test/425331/all/Adrenocorticotropic Hormone and Challenge Tests. Consulté le 15 octobre 2015. |
| 11 | Lamberg, B.A., et al. Acta Med. Scand. 179,551 (1966). |
| 12 | Landon, J., et al. J. Clin. Endocr. 24,1206 (1964). |
| 13 | McGill, P.E., et al. Ann. Rheum. Dis. 26,123 (1967). |
| 14 | Schuler, W., et al Schweiz. Med. Wschr 93,1027 (1963). |
| 15 | Wood, J.B., et al. Lancet 1,243 (1965). |