Ddavp Spray : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Diabète insipide

L’utilisation du DDAVP (acétate de desmopressine) est indiquée pour le traitement du diabète insipide qui répond à la vasopressine et pour le contrôle de la polyurie et de la polydipsie temporaires provoquées par un traumatisme crânien, une hypophysectomie ou une autre intervention chirurgicale de la région hypophysaire.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l’acétate de desmopressine ou à n’importe lequel des composants. • Maladie de von Willebrand du type IIB ou du type plaquettaire (pseudo). • Polydipsie habituelle ou psychogène.
• Insuffisance cardiaque ou autre maladie nécessitant un traitement avec des diurétiques. • Insuffisance rénale d’intensité modérée ou importante.
• Hyponatrémie connue.
• Énurésie nocturne primaire (ÉNP).
• Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)

Certaines données recueillies dans le monde entier depuis la commercialisation de ces produits indiquent qu’il existe une plus forte incidence d’hyponatrémie chez les patients traités au moyen des préparations intranasales de desmopressine comparativement aux préparations orales (comprimé de DDAVP et DDAVP Melt). Comme les préparations plus sûres sont disponibles, l’utilisation des préparations intranasales est contre-indiquée pour le traitement de l’énurésie nocturne primaire.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

L’hyponatrémie est la réaction indésirable la plus grave à être rapportée lors de l’utilisation de la desmopressine; elle est le résultat de la rétention hydrique provoquée par le puissant effet antidiurétique de la desmopressine. La desmopressine peut mener à une intoxication hydrique et/ou à de l’hyponatrémie. L’hyponatrémie peut être mortelle, à moins qu’elle ne soit correctement diagnostiquée et traitée. Nous recommandons donc d’utiliser une restriction liquidienne et on doit en discuter avec le patient et/ou la personne qui en a la garde. Une supervision médicale attentive est nécessaire.

Pour utilisation intranasale seulement. DDAVP (acétate de desmopressine) n’est pas efficace pour le contrôle de la polyurie causée par la maladie rénale, par le diabète insipide néphrogénique, le diabète insipide psychogène, l’hypokalémie ou l’hypercalcémie.

On doit ajuster l’ingestion de liquides ou le dosage de desmopressine pour réduire la possibilité de rétention hydrique et d’hyponatrémie, en particulier chez les patients très jeunes et chez les patients âgés ou lorsque des variables quotidiennes importantes se produisent comme des conditions climatiques chaudes, la pratique d’exercices intenses ou d’autres situations pendant lesquelles on peut s’attendre à une augmentation de l’ingestion d’eau (voir Dosage et Administration). On doit porter une attention particulière au risque d’une réduction extrême de l’osmolalité et de convulsions subséquentes chez les jeunes enfants. Si des symptômes précurseurs de rétention hydrique se produisent (céphalées, nausée/vomissements, augmentation du poids et, dans certains cas graves, convulsions), ce qui peut annoncer une hyponatrémie imminente, le patient doit immédiatement arrêter le traitement et obtenir une évaluation médicale.

On doit tenir compte des dysfonctionnements graves de la vessie et de l’obstruction de l’orifice de sortie avant l’amorce du traitement.

On ne doit utiliser le DDAVP vaporisateur nasal que pour les patients auxquels on ne peut pas administrer des préparations par voie orale.

Les changements de la muqueuse nasale secondaires à la rhinite, à la cicatrisation, à l’œdème ou à d’autres maladies sont susceptibles de provoquer une absorption erratique et peu fiable; dans ces cas, on ne doit pas utiliser la desmopressine par voie intranasale. En cas de rhinite temporaire, on doit envisager la possibilité de l’utilisation d’une préparation injectable de desmopressine jusqu’au retour à la normale de la muqueuse.

Avertissements d’ordre général

L’utilisation d’acétate de desmopressine à des doses élevées (40 μg ou plus) a produit, très rarement, une légère élévation de la tension artérielle qui a disparu après la réduction du dosage. À cause des changements de la tension artérielle et d’une possible tachycardie, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le médicament chez des patients atteints d’insuffisance coronarienne et/ou de maladie cardiovasculaire hypertensive.

On doit utiliser, pour le contrôle du diabète insipide, la plus faible dose qui soit efficace. L’efficacité de la dose, telle que déterminée par le volume et l’osmolalité urinaires et, dans certains cas, l’osmolalité plasmatique, doit être évaluée de façon périodique.

On ne doit pas administrer la desmopressine à des patients déshydratés avant que leur équilibre hydrique ait été rétabli.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise la desmopressine chez des patients atteints de maladies associées à un déséquilibre liquidien et électrolytique comme la fibrose kystique, l’insuffisance cardiaque et les maladies rénales car ces patients sont sujets à l’hyponatrémie. Le traitement doit être interrompu ou ajusté avec précaution pendant les maladies aiguës intercurrentes caractérisées par un déséquilibre liquidien et/ou électrolytique (comme les infections systémiques, la fièvre, la gastroentérite). On doit imposer une restriction liquidienne stricte lors de la reprise du traitement.

On doit également être prudent lorsqu’on utilise la desmopressine chez les patients à risque d’hypertension intracrânienne.

Les enfants et les patients âgés doivent être observés attentivement pour la possibilité d’une rétention hydrique provoquée par une ingestion excessive de liquides. Lorsque l’ingestion liquidienne n’est pas excessive, le danger d’intoxication hydrique et d’hyponatrémie est faible aux doses de desmopressine intranasale habituellement utilisées pour le contrôle du diabète insipide. On doit porter une attention particulière à l’ingestion de liquides pour éviter l’hyperhydratation.

On a signalé des cas de modification de la réponse avec le temps, habituellement lorsque le médicament a été administré pendant des périodes excédant 6 mois. Certains patients font preuve d’une réduction de leur réponse tandis que certains autres font montre d’une réduction de la durée de l’effet. Il n’existe aucune donnée indiquant que cet effet soit causé par la fixation d’anticorps formés contre le produit; il peut, par contre, être provoqué par l’inactivation locale du peptide.

Des données obtenues après la commercialisation du produit indiquent que certains cas d’hyponatrémie importante ont été signalés en association avec l’inhalateur nasal de desmopressine lorsqu’il a été utilisé pour le traitement du diabète insipide central. DDAVP Vaporisateur nasal ne doit être utilisé que chez les patients à qui il n’est pas possible d’administrer des préparations orales.

Les nourrissons, les personnes âgées et les patients dont le taux sérique de sodium se situe dans les valeurs inférieures à celles de la plage normale peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie.

DDAVP Vaporisateur nasal peut provoquer un bronchospasme en raison de la présence de chlorure de benzalkonium.

Populations spéciales

Femmes enceintes :

Des études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n’ont révélé aucun signe d’atteinte chez le fœtus lors de l’administration de la desmopressine. Aucune atteinte n’a été signalée chez le fœtus lors de l’utilisation de desmopressine chez des femmes enceintes. Toutefois, aucune étude contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes.

Un chercheur a rapporté trois cas de malformations chez des enfants nés de mères atteintes de diabète insipide et qui ont reçu de la desmopressine pendant leur grossesse. Plusieurs autres rapports publiés sur plus de 120 cas ont toutefois démontré que des femmes traitées avec la desmopressine au cours de leur grossesse ont donné naissance à des enfants normaux. De plus, une revue d’un très grand ensemble de données a identifié 29 enfants qui ont été exposés à la desmopressine pendant toute la grossesse et ces enfants n’affichaient pas d’augmentation du taux de malformation à la naissance. Contrairement aux préparations contenant l’hormone naturelle, DDAVP en doses antidiurétiques ne possède aucune action utérotonique, mais le médecin doit évaluer dans chaque cas les avantages thérapeutiques comparativement aux risques possibles.

Allaitement :

Aucune étude contrôlée n’a été menée chez les femmes qui allaitent. Une étude postpartum menée auprès d’une seule femme a démontré un changement important du taux plasmatique de desmopressine chez la mère après une dose intranasale de 10 μg, mais on n’a détecté que peu de desmopressine dans le lait maternel.

Pédiatrie

DDAVP (acétate de desmopressine) a été utilisé chez les enfants atteints de diabète insipide. On doit ajuster la dose de façon individuelle en portant une attention particulière au danger pour les très jeunes patients d’une réduction extrême de l’osmolalité et de convulsions subséquentes. On n’a pas établi le dosage pour les enfants plus jeunes que 3 mois. On devrait commencer les doses à 5 μg ou moins. L’utilisation de la desmopressine chez les nourrissons et les enfants nécessite un contrôle attentif de la restriction liquidienne pour prévenir la possibilité d’hyponatrémie et d’intoxication hydrique.

L’administration de DDAVP en vaporisateur nasal ou sous forme de solution chez les enfants doit être effectuée sous la supervision d’un adulte afin de veiller à l’ingestion de la bonne dose. Gériatrie

Il se peut que les patients plus âgés soient plus sensibles à l’effet antidiurétique de la dose adulte habituelle de DDAVP. On doit suivre de près les patients plus âgés pour déceler une possible rétention d’eau provoquée par une ingestion excessive de liquides. L’ingestion de liquides doit être ajustée avec soin pour prévenir une hyperhydratation.

Contrôles et tests de laboratoire

Diagnostic de diabète insipide central

Il est possible d’établir le diagnostic du diabète insipide central en démontrant l’incapacité de produire une urine possédant une osmolalité de plus de 175 mOsm/kg en présence d’une déshydratation suffisamment importante pour causer une perte de poids supérieure à 2 % du poids corporel.

On choisit les patients pour le traitement en établissant un diagnostic par l’entremise d’un test de restriction hydrique, d’une épreuve de Carter et Robbins et/ou la réponse à l’injection sous-cutanée de 5 unités d’arginine-vasopressine après déshydratation. On peut suivre la réponse au traitement avec le DDAVP par la mesure du volume et l’osmolalité urinaires. En cas de déshydratation importante, la détermination de l’osmolalité plasmatique peut s’avérer nécessaire.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Vue d’ensemble des réactions indésirables

La réaction indésirable la plus grave que cause la desmopressine est l’hyponatrémie/la rétention hydrique, qui est associée aux céphalées, à la nausée, aux vomissements, à la réduction du niveau de sodium sérique, au gain pondéral, à un malaise, aux crampes musculaires, à la confusion, et dans certains cas graves, aux convulsions et au coma.

L’utilisation de doses élevées de desmopressine a, rarement, provoqué des céphalées et de la nausée. La congestion nasale, la rhinite, une température corporelle élevée, des rougeurs et de légères crampes abdominales ont également été signalées. Ces symptômes ont disparu après une réduction du dosage. Parmi les autres réactions indésirables fréquentes, on retrouve l’infection des voies respiratoires supérieures et la gastroentérite. Parmi les réactions indésirables signalées lors d’essais cliniques contrôlés menés auprès de 638 sujets, on retrouve : céphalées (2 %), rhinite (1 %), inconfort nasal (1 %), épistaxis (1 %) et douleur abdominale (1 %). On a également rapporté d’autres effets à une fréquence inférieure

à 1 %, notamment des étourdissements, des frissons, de la respiration sifflante, des éruptions cutanées, de l’œdème du visage et des mains, de la nausée, de la constipation, de l’anorexie, une augmentation de l’appétit, de la conjonctivite et un arrière-goût. Ces symptômes ont disparu après une réduction du dosage ou le retrait du médicament. Les réactions indésirables n’ont que rarement nécessité l’arrêt du médicament.

On a signalé de très rares cas de troubles émotionnels chez les enfants. On a également rapporté des cas isolés de réactions cutanées allergiques et de réactions allergiques généralisées plus importantes.

Réactions indésirables au médicament après sa mise en marché

La desmopressine est un antidiurétique puissant qui est susceptible de mener à l’intoxication hydrique et/ou l’hyponatrémie. D’après l’expérience rencontrée dans le monde entier après la mise en marché, l’hyponatrémie a été rapportée au taux approximatif de 5 cas par 10 millions de doses chez les patients traités avec les préparations intranasales de DDAVP. Le taux rapporté dans le monde entier pour les préparations orales de DDAVP est considérablement inférieur, c’est-à-dire environ 1 cas par 10 millions de doses. Nous recommandons aux patients de prendre les préparations orales (par ex., DDAVP Melt) qui sont disponibles pour les enfants atteints d’ÉNP. L’hyponatrémie peut être mortelle, à moins qu’elle ne soit correctement diagnostiquée et traitée. Nous recommandons donc d’utiliser une restriction liquidienne et on doit en discuter avec le patient ou la personne qui en a la garde. Une supervision médicale attentive est nécessaire. L’hyponatrémie est réversible ; chez les enfants, on constate qu’elle survient souvent en lien avec des modifications dans la vie quotidienne qui touchent l’ingestion de liquides et/ou la transpiration.

Des réactions allergiques graves générales ont été signalées.

Parmi les autres événements indésirables, on retrouve : la déshydratation, la somnolence, l’hypertension, la dyspnée, la diarrhée, le prurit, l’éruption cutanée et l’urticaire, la douleur thoracique et les frissons.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vue d’ensemble

Le clofibrate, le chlorpropamide et la carbamazépine ont pour effet connu de potentialiser l’activité antidiurétique de la desmopressine, ce qui peut augmenter le risque de rétention hydrique/d’hyponatrémie, tandis que la déméclocycline, le lithium et la norépinéphrine peuvent réduire son activité. L’indométhacine augmente l’effet de concentration de l’urine par la desmopressine sans influencer la durée de cet effet. L’effet est probablement sans importance clinique.

Bien que l’activité vasopressive de la desmopressine soit très faible comparativement à son activité antidiurétique, on devrait suivre le patient de près si on utilise de fortes doses de desmopressine de façon concomitante avec d’autres agents vasopresseurs.

On doit prendre des précautions pour éviter l’hyponatrémie, y compris accorder une attention particulière à la restriction des liquides et effectuer un suivi plus fréquent du niveau de sodium sérique, lorsqu’il est question de traitement concomitant avec des médicaments qui, comme on le sait, induisent le SIADH. Il s’agit entre autres des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, comme la chlorpromazine, et la carbamazépine, et de certains antidiabétiques du groupe des sulfonylurées, notamment la chlorpropamide, et en cas de traitement concomitant avec des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), car ils peuvent provoquer un effet antidiurétique supplémentaire et augmenter le risque de rétention hydrique/hyponatrémie.

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS, p. ex., chlorpromazine, venlafaxine et citalopram), et la respéridone, un neuroleptique, ont été associés, dans de rares cas, à de l’intoxication hydrique et à de l’hyponatrémie.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Diabète insipide central

Il est possible d’établir le diagnostic du diabète insipide central en démontrant l’incapacité de produire une urine possédant une osmolalité de plus de 175 mOsm/kg en présence d’une déshydratation suffisamment importante pour causer une perte de poids supérieure à 2 % du poids. (Voir la section Tests de laboratoire)

Questions relatives au dosage

On doit individualiser le dosage, mais l’expérience clinique a démontré que la dose quotidienne moyenne pour les adultes est de 10 μg à 40 μg de DDAVP (acétate de desmopressine) et pour les enfants de 3 mois à 12 ans, de 5 μg à 30 μg. On peut l’administrer sous forme de dose unique ou en la divisant en deux ou trois doses. Environ le tiers des patients peuvent être traités avec une seule dose quotidienne. Il se peut que les patients âgés soient plus sensibles à l’effet antidiurétique de la dose adulte habituelle de DDAVP.

On n’a pas établi le dosage pour les enfants de moins de 3 mois qui sont atteints de diabète insipide central.

L’utilisation du DDAVP Vaporisateur n’est pas indiquée chez les enfants atteints d’énurésie nocturne primaire (ÉNP).

Dosage

Enfants (3 mois à 12 ans)

L’éventail des doses habituel est de 5µg à 30 µg par jour, administré en une seule dose ou en deux doses divisées. Environ le tiers des patients peuvent être contrôlés par une dose unique de DDAVP administrée par voie intranasale de façon quotidienne.

Le vaporisateur à pompe de DDAVP ne peut administrer qu’un minimum de 0,1 ml (10 µg) ou des multiples de 0,1 ml. Pour les enfants qui ont besoin de moins que 10 μg, on doit utiliser la présentation sous forme de rhinyle. On obtient chez certains patients un meilleur contrôle de la polyurie avec des plus petites doses administrées à des intervalles de 6 à 8 heures.

On ne doit utiliser le DDAVP Vaporisateur que chez les enfants qui nécessitent une dose unique de 10 µg ou plus. On doit amorcer le vaporisateur à pompe avant de l’utiliser. Pour amorcer le vaporisateur, il faut appuyer vers le bas à quatre reprises. Le flacon libérera ensuite 10 µg de médicament.

Adultes

La dose quotidienne moyenne est de 10 µg à 40 µg. La plupart des adultes nécessitent une dose quotidienne de 20 μg, administrée en deux doses divisées (le matin et le soir). Au début, on doit orienter le traitement vers le contrôle de la nycturie avec une seule dose administrée le soir. On peut mesurer la réponse au traitement en suivant le volume et la fréquence des mictions et la durée du sommeil non interrompu. On doit ajuster le dosage du DDAVP selon le type de réponse diurne, en ajustant séparément les doses du matin et du soir. Les patients à qui on substitue une administration intranasale à une administration parentérale nécessitent en général une dose intranasale égale à 10 fois leur dose d’entretien intraveineuse.

Pour minimiser le risque d’hyponatrémie, on doit considérer les mesures suivantes comme partie intégrante de la titration du dosage individualisée;

• On doit faire preuve de prudence lorsqu’on donne de la desmopressine et on doit ajuster le dosage au besoin au cours des maladies aiguës, des épisodes fébriles, des jours de chaleur et lorsque certaines autres conditions sont associées à une augmentation de l’ingestion d’eau.

Pour instaurer le traitement avec DDAVP, on doit retirer les médicaments utilisés précédemment par les patients et établir par la suite le niveau de polyurie à l’état de base pour permettre d’établir le degré et la durée de la réponse au médicament. Dans les cas moins graves, il peut être désirable de causer une surcharge hydrique pour obtenir un écoulement vigoureux d’urine. Lorsque l’osmolalité urinaire atteint son plateau au niveau inférieur (dans la plupart des cas, moins de 100 mOsm/kg), on administre la première dose de DDAVP (10 μg) de façon intranasale. Après l’administration de DDAVP, on obtient un échantillon d’urine après deux heures et à toutes les heures par la suite. On mesure le volume et l’osmolalité urinaires. Lorsque le patient a atteint l’osmolalité et le taux d’écoulement urinaires mesurés précédemment à l’état de base, l’effet du médicament est disparu et on administre la dose suivante de DDAVP. On répète alors le cycle jusqu’à ce que le patient ait atteint un état stable.

Si des signes de rétention hydrique/hyponatrémie se produisent, on doit interrompre le traitement et ajuster la dose.

SURDOSAGE

Le surdosage de DDAVP en vaporisateur nasal ou sous forme de gouttes de solution nasale entraîne une durée d’action prolongée accompagnée d’un risque accru de rétention hydrique et d’hyponatrémie.. Parmi les symptômes du surdosage, on compte des céphalées, des crampes abdominales, la nausée et des rougeurs faciales. Aucun antidote n’est connu. Les recommandations générales suivantes peuvent toutefois être données. On traite l’hyponatrémie asymptomatique en arrêtant le traitement avec la desmopressine et en imposant une restriction sur l’ingestion de liquides. On peut, dans certains cas symptomatiques, ajouter une infusion de chlorure de sodium isotonique ou hypertonique. Lorsque la rétention hydrique est grave, (convulsions et perte de conscience) on doit ajouter un traitement avec du furosémide.

Pour le traitement d’une surdose de médicament suspectée, communiquez avec votre centre anti-poison régional.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La desmopressine est un analoque structurel synthétique de l’hormone antidiurétique, arginine-vasopressine, qui modifie la perméabilité du tubule rénal pour augmenter la résorption d’eau. L’augmentation de la perméabilité dans les tubules distaux et les tubes collecteurs semble se faire par l’intermédiaire d’une stimulation de l’activité de l’adénylcyclase dans les tubules rénaux.

Environ 10 à 20 % de la dose de solution de desmopressine administrée par voie intranasale est absorbée à travers la muqueuse nasale. Les effets antidiurétiques commencent à se produire en moins d’une heure, atteignent une intensité maximale en 1 à 5 heures, persistent pendant 8 à 20 heures puis cessent abruptement au cours d’une période de 60 à 90 minutes. La durée de l’action varie grandement d’un individu à l’autre et dépend du taux d’absorption par la muqueuse nasale, de la persistance dans le plasma et de l’effet sur les tubules rénaux.

Pharmacodynamique

On a étudié la concentration maximale dans l’urine chez 10 adultes en bonne santé (âgés de 24 à 37 ans) après l’administration de doses de 20, 40 et 80 μg de DDAVP par voie intranasale à intervalles d’une semaine entre chaque administration. L’effet maximal sur l’osmolalité urinaire s’est produite entre 3 et 5 heures (Illustration 1) et la dose de 20 μg a été aussi efficace que les doses plus élevées. On n’a pas signalé de réactions indésirables et l’augmentation moyenne du poids corporel au cours des 24 heures qui ont suivi l’administration du DDAVP n’a pas excédé 0.5 kg pour aucune des doses

L’utilisation du DDAVP (acétate de desmopressine) chez les patients dont le diagnostic de diabète insipide est déjà établi permet une réduction du débit urinaire accompagnée d’une augmentation concomitante de l’osmolalité urinaire et d’une augmentation de l’osmolalité plasmatique. Cela permet la reprise d’un mode de vie plus normal et de réduire le nombre de mictions.

Le DDAVP ne modifie pas directement l’excrétion urinaire de sodium ou de potassium, ni les concentrations sériques de sodium, de potassium ou de créatinine. Le DDAVP ne stimule pas les contractions utérines, la libération de l’hormone adrénocorticotrope et elle n’augmente pas les concentrations de cortisol plasmatique. Chez les enfants, l’administration intranasale de DDAVP n’affecte pas les concentrations de l’hormone de croissance, de la prolactine ni celles de l’hormone lutéinisante. Des doses intranasales de 20 μg de DDAVP ne possèdent aucun effet sur la tension artérielle ni sur le pouls, mais la tension artérielle peut augmenter par un intervalle pouvant aller jusqu’à 15 mm Hg avec des doses de 40 μg ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration intranasale de DDAVP, environ 10 à 20 % d’une dose est absorbée par l’intermédiaire de la muqueuse nasale. Les patients souffrant de congestion nasale peuvent avoir besoin d’une augmentation du dosage. Après l’administration intranasale des doses habituelles de DDAVP chez les patients atteints de diabète insipide neurohypophysaire, les effets antidiurétiques commencent à se produire en moins d’une heure, atteignent une intensité maximale en 1 à 5 heures, persistent pendant 8 à 20 heures, puis cessent abruptement au cours d’une période de 60 à 90 minutes. La durée d’action à une dose précise varie d’un individu à l’autre. La longueur relativement grande de la durée d’action du DDAVP est possiblement le résultat d’une inactivation enzymatique plus lente de la desmopressine comparativement à la celle de la vasopressine ou de la séquestration du DDAVP dans un compartiment de la membrane.

Distribution

La distribution de la desmopressine n’a pas été complètement caractérisée. On ignore si la desmopressine traverse la barrière placentaire. Il se peut qu’une partie du médicament soit transmise dans le lait maternel.

Excrétion

Contrairement à l’élimination du DDAVP après son injection intraveineuse, qui est bi-exponentielle avec une première phase rapide (demi-vie 7,8 minutes) et une deuxième phase plus lente (de demi-vie 75,5 à 103 minutes), la disparition du DDAVP dans le plasma après une administration intranasale suit une courbe exponentielle avec des demi-vies allant de 0,4 à 4 heures après l’application intranasale.

La destinée métabolique de la desmopressine est inconnue. Contrairement à la vasopressine, la desmopressine n’est apparemment pas dégradée par les aminopeptidases ni par les autres peptidases qui pratiquent le clivage de l’ocytocine et de la vasopressine endogène dans le plasma au cours de la grossesse avancée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Vaporisateur de DDAVP : Conserver en position debout à la température ambiante, 15 à 30°C. Ne pas congeler. Garder hors de la portée des enfants.

DDAVP Rhinyle : Conserver au réfrigérateur à la température de 2 à 8 °C. Garder hors de la portée des enfants.

PRÉSENTATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Rhinyle

Chaque mL contient : 0,1 mg d’acétate de desmopressine, équivalent à 89 mcg de desmopressine dans une solution aqueuse isotonique contenant 0,5 % de chlorobutanol comme agent de conservation. Flacons avec tube de plastique pour administration (Rhinyle). Deux tubes de plastique gradués et étalonnés pour administration sont inclus avec chaque flacon.

Vaporisateur

Chaque vaporisateur à pompe à précompression à dose mesurée contient : 0,1 mg/mL d’acétate de desmopressine, équivalent à 89 mcg de desmopressine, dans une solution aqueuse isotonique tamponnée. Contient également du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation. Chaque dépression libère 10 µg d’acétate de desmopressine. Flacons vaporisateurs de 2,5 mL contenant 25 doses et de 5 mL contenant 50 doses.

PARTIE II INFORMATION SCIENTIFIQUE

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance médicamenteuse

Nom propre : Solution intranasale d’acétate de desmopressine

Nom chimique : Acétate de desmopressine

Formule moléculaire et poids moléculaire :

(Acétate trihydraté) C48H74N14O17S2 P.M = 1183,2

(Base libre) C46H64N14O12S2 P.M. = 1069,2

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : L’acétate de desmopressine est une poudre lyophilisée blanche. Il est soluble dans l’eau, l’éthanol, le méthanol et l’acide acétique et peu soluble dans le chloroforme et l’acétate d’éthyle. Une solution aqueuse de 1 mg/mL à la température de 24 ºC possède un pH de 4,8.

OH

CH₂

CH

O

C

CH CH₂ NH

C O

NH NH

NH C

O CH2

CH

O C NH₂

C

O

NH

O

C

CH₂

CH₂

S

CH₂

S

CH

O

C

CH CH₂ CH₂ C NH₂

O

N

CH₂

CH₂ CH₂

CH C

O

NH CH

CH₂

CH₂

CH₂

NH

C NH

NH₂

CH₃COOH 3H₂O C

O

C

O NH CH₂ NH2

ESSAIS CLINIQUES

Diabète insipide

Le diabète insipide central (DIC), qui est caractérisé par de la polyurie et une polydispie compensatoire, est le résultat d’une carence en hormone antidiurétique naturelle (AVP). Le DDAVP administré aux patients atteints de DIC compense pour la carence en AVP en modifiant la perméabilité du tubule rénal, ce qui amène une résorption d’eau. Sept patients atteints de diabète insipide héréditaire d’origine hypothalamique qui n’avaient pas été traités auparavant se sont administré du DDAVP par voie intranasale (Tableau 1). Le volume urinaire moyen pendant le traitement avec le DDAVP a été de 1,77 litres/24 heures comparativement à un volume moyen de 7,11 litres/24 heures avant le traitement. Tous les patients ont conservé des valeurs normales de leurs concentrations d’hémoglobine, de leur hématocrite, de leurs décomptes de globules blancs, de leur formule leucocytaire et des concentrations sériques de sodium, potassium, calcium et créatinine. Les clairances de créatinine ont été dans les limites normales tout comme les taux de cortisol plasmatiques matinaux. Tous les patients ont fait montre d’une réponse normale à l’ACTH. L’iode lié aux protéines et les tests relatifs à l’iode ont été normaux comme l’ont également été les déterminations de 17-céto et 17-hydroxy stéroïdes. Les examens radiologiques du fémur et de l’humérus n’ont révélé aucune anomalie reliée à la fluorose. On n’a rapporté aucune réaction indésirable et aucune n’a été observée.

Tableau 1. Volumes urinaires quotidiens avant, pendant et immédiatement après le traitement intranasal avec le DDAVP, selon les mesures effectuées par le patient à la maison (Moyennes de déterminations effectuées pendant 3 jours)

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’acétate de desmopressine est très faible (Tableau 2). Les souris tolèrent des doses IV de 2 mg/kg. À des doses IV de 30 μg/kg pour les rats et de 50 μg/kg pour les lapins, on n’observe que des changements transitoires dans le comportement clinique. Des doses intraveineuses pouvant aller jusqu’à 24 μg/kg n’ont produit aucun changement cardiovasculaire chez les chiens.

Tableau 2. Toxicité aiguë du DDAVP

Toxicité sub-aiguë

Les résultats d’études menées pendant 14 jours ont démontré que l’administration intraveineuse du médicament à des rats à la dose de 18 μg/kg/jour et à des lapins à la dose de 6 μg/kg/jour n’a provoqué aucun changement biologique important des paramètres hématologiques et des paramètres de chimie clinique.

Les rats qui ont reçu 5 mg/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 3 semaines n’ont fait preuve d’aucun changement important de leur poids ni de leurs numérations globulaires et leurs organes sont restés inchangés.

Toxicité chronique (Administration sous-cutanée)

Études menées sur des rats

Au cours d’une expérience contrôlée d’une durée de 8 semaines, 20 rats ont reçu 2 μg/kg/jour d’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée. Aucune augmentation du taux de glucose sanguin ne s’est produite et il n’y a pas eu de changement morphologique ou histologique du pancréas. Les rats (20 par groupe) qui ont reçu de l’acétate de desmopressine à des doses de 5, 50 ou 500 ng/kg/jour pendant 6 mois n’ont fait montre d’aucun changement important de leur poids, de leurs paramètres sanguins ni de leurs niveaux de transaminases. Le poids des cœurs, poumons et reins a diminué chez les femelles recevant les doses les plus faibles mais pas chez ceux recevant les doses les plus élevées. On a noté, chez les animaux mâles, une réduction des acides gras non estérifiables.

Études menées sur les chiens avec des doses sous-cutanées

Les chiens (3 par groupe) qui ont reçu des doses sous-cutanées d’acétate de desmopressine de 10 et 100 ng/kg/jour pendant 6 mois n’ont fait montre d’aucun changement important comparativement aux groupes témoins quant au taux de sucre sanguin ou de transaminases et on n’a démontré aucun changement histologique ou morphologique de leurs organes.

Études de reproduction

Au cours de tests de tératogénicité menées sur des rats Wistar, on n’a observé aucun effet tératologique ou embryotoxique chez 369 fœtus produits par 40 femelles recevant jusqu’à 50 ng/kg/jour d’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée du Jour 1 au Jour 20 de la gestation.

Au cours d’une étude menée sur des lapins hollandais qui ont reçu de l’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée à des doses pouvant aller jusqu’à 10 μg/kg/jour du Jour 6 au Jour 18 de la grossesse, on n’a observé aucun effet tératogène ou embryotoxique chez 296 fœtus. Le sevrage n’a pas été affecté.

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