Dexmedetomidine Hydrochloride Injection : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 5

4.3 Reconstitution .......................................................................................................... 7

4.4 Administration ......................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........ 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 9

7.1 Populations particulières........................................................................................ 12

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................. 12

7.1.2 Femmes qui allaitent .............................................................................................. 13

7.1.3 Enfants et adolescents ........................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées..................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................... 14

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents19

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 21

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 22

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 22

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 23

10.1 Mode d’action ........................................................................................................ 23

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................. 23

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................ 23

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 26

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................... 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 28

14 ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 28

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................. 28

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 32

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ................................................................................ 35

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ......................................................................... 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE est indiqué pour :

• Sédation aux soins intensifs

  Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patients adultes initialement intubés et sous ventilation mécanique, pendant un traitement qui leur est administré en soins intensifs. La perfusion du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE ne devrait généralement pas être poursuivie au-delà de 24 heures.

  Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE a été administré par perfusion continue à des patients sous ventilation mécanique avant l’extubation, pendant l’extubation et après l’extubation. Il n’est pas nécessaire d’arrêter l’administration du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE avant l’extubation.

• Sédation consciente

  Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patients adultes non intubés, avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions, dans le cadre des deux situations suivantes :

  • Anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care), avec blocage nerveux et/ou infiltration locale adéquats;
  • Intubation fibroscopique à l’état de veille avec traitement topique approprié des voies respiratoires supérieures à l’aide d’une préparation de lidocaïne à administrer localement.

En raison de l’insuffisance des données sur l’innocuité et l’efficacité, on ne recommande pas d’utiliser le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE dans le cadre d’autres situations que les deux mentionnées ci-dessus.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada dispose de peu de données sur l’utilisation du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (de plus de 65 ans) : On recommande l’adaptation de la posologie chez cette population (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à la substance active de ce médicament ou à l’un des ingrédients du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour en obtenir la liste complète, voir

  6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE doit être utilisé seulement dans les établissements dotés d’un personnel spécialisé et utilisant le matériel approprié d’anesthésie, de réanimation et de surveillance cardiovasculaire.
• Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE est indiqué pour une sédation de courte durée par voie intraveineuse. Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE ne devrait généralement pas être utilisé pendant plus de 24 heures. Son utilisation au-delà de 24 heures doit être fondée sur une évaluation attentive de l’état du patient.
• Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE doit être administré à l’aide d’une pompe à perfusion d’une précision adéquate.
• Une surveillance de la respiration est indiquée chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d’apnée.
• La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l’effet clinique désiré.

Conseils et renseignements à transmettre aux patients

• Il faut prévenir les patients que leur tension artérielle, leur fréquence cardiaque et leur taux d’oxygène sanguin seront surveillés de façon continue pendant la perfusion du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE de même qu’après la perfusion, si leur état clinique le justifie.
• Si le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE est perfusé pendant plus de 6 heures, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler toute nervosité, agitation ou céphalée qui peut se manifester pendant un laps de temps pouvant aller jusqu’à 48 heures après l’arrêt de l’administration du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE.
• De plus, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler les symptômes suivants qui peuvent se manifester dans les 48 heures qui suivent l’administration du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE : faiblesse, confusion, diaphorèse, perte de poids, douleurs abdominales, envie de sel, diarrhée, constipation, étourdissements ou sensation de tête légère.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Sédation aux soins intensifs

Perfusion initiale

• Pour les patients adultes, il est recommandé de commencer l’administration du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE à raison d’une dose de charge de 1 mcg/kg pendant 10 minutes, suivie d’une dose d’entretien.
• Dans le cas des patients adultes déjà intubés et mis sous sédation chez qui on substitue un autre sédatif, une dose de charge peut ne pas être nécessaire. • On utilise le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE chez des patients adultes déjà intubés et mis sous sédation dans un environnement de soins intensifs.
• Avant d’administrer le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE, on doit mesurer le degré de sédation et le besoin d’administrer ce médicament.

Maintien de la sédation

• Le débit de la perfusion d’entretien doit être ajusté de façon à obtenir le degré optimal de sédation pour un effet clinique optimal. Pour les patients adultes, une perfusion d’entretien de 0,2 à 0,7 mcg/kg/heure est recommandée.
• La prudence est de mise lorsqu’on administre des doses supérieures à 0,7 mcg/kg/h. L’expérience clinique est limitée pour les doses supérieures à 1,1 mcg/kg/h. On ne doit pas administrer de doses supérieures à 1,4 mcg/kg/h.
• On peut ajouter un autre sédatif intraveineux (comme le midazolam ou le propofol) en se fondant sur l’évaluation clinique. On peut aussi administrer des opioïdes ou des bloqueurs neuromusculaires selon l’évaluation individuelle.
• Le besoin d’une perfusion continue par le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE, après l’extubation, doit être évalué individuellement. Chez les patients en soins intensifs postopératoires qui reçoivent le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE pendant moins de 24 heures, il faut réduire la dose de moitié après l’extubation. Dans des études cliniques, la durée moyenne de la perfusion continue observée après l’extubation de tels patients a été d’environ 6,6 heures.

Sédation consciente

• D’après les échelles d’évaluation de la qualité de la sédation de Ramsay et d’Observer (Assessment of Alertness/Sedation Scales), une sédation cliniquement efficace s’installe dans les 10 à 15 minutes qui suivent le début de la perfusion.
• En cas d’anesthésie locale avec sédation (MAC), il faut utiliser un blocage nerveux et/ou une infiltration locale adéquats.
• En cas d’intubation fibroscopique à l’état de veille, il faut traiter les voies respiratoires supérieures par voie topique à l’aide d’une préparation de lidocaïne appropriée.

Perfusion initiale

• Chez les patients adultes, il est recommandé de commencer l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine par une dose de charge de 1,0 mcg/kg pendant 10 minutes, suivie d’une dose d’entretien.
• Pour l’intubation fibroscopique à l’état de veille chez les patients adultes, une perfusion de charge de 1 mcg/kg administrée en 10 minutes peut convenir.
• Pour les interventions moins invasives comme la chirurgie ophtalmique, une perfusion de charge de 0,5 mcg/kg administrée en 10 minutes peut être appropriée.

Gériatrie : Chez les patients âgés de plus de 65 ans, une réduction de la dose de charge à 0,5 mcg/kg sur 10 minutes doit être envisagée.

Maintien de la sédation

• On doit ajuster la vitesse de la perfusion d’entretien de façon à atteindre le degré de sédation ciblé. On commence habituellement la perfusion d’entretien à un débit de 0,6 à 0,7 mcg/kg/h qu’on ajustera afin d’obtenir l’effet clinique souhaité grâce à des doses variant entre 0,2 et 1 mcg/kg/h.
• Pour l’intubation fibroscopique à l’état de veille chez des patients adultes, on recommande d’administrer une perfusion d’entretien à une dose fixe de 0,7 mcg/kg/h jusqu’à ce que le tube endotrachéal soit adéquatement mis en position.

Adaptations posologiques pour la sédation aux soins intensifs et la sédation consciente

En raison d’interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE ou celle de l’anesthésique, du sédatif, de l’hypnotique ou de l’opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance.

Personnes âgées : On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique : Le chlorhydrate de dexmédétomidine doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique. Une réduction de la dose de charge et de la dose d’entretien est à envisager.

Insuffisance rénale : Il faut généralement user de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1 INDICATIONS, 1.1 Pédiatrie).

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux/administrés par voie parentérale :

CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE à 4 mcg/mL (80 mcg/20 mL, 200 mcg/50 mL et 400 mcg/100 mL)

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE à 4 mcg/mL est offert en fioles de verre renfermant une solution prémélangée prête à l’emploi de chlorhydrate de dexmédétomidine dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l’eau pour préparations injectables. Aucune dilution n’est requise.

(Voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT)

4.4 Administration

Compatibilité avec d’autres solutions

Le chlorhydrate de dexmédétomidine s’est révélé compatible lorsqu’il a été administré avec les solutions intraveineuses suivantes : Ringer-lactate, glucose à 5 % dans de l’eau pour préparations injectables, chlorure de sodium à 0,9 % dans de l’eau pour préparations injectables et mannitol à 20 % dans de l’eau pour préparations injectables.

Le chlorhydrate de dexmédétomidine s’est révélé compatible avec les solutions aqueuses des médicaments suivants, administrées dans des points d’injection avec raccord en Y : thiopental sodique, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, bromure de glycopyrrolate et chlorhydrate de phényléphrine.

Chaque fois que la solution ou le contenant le permet, on devrait inspecter à l’œil nu les médicaments destinés à une administration parentérale, avant de les utiliser, pour déceler la présence de particules, un précipité ou un changement de couleur. Jeter toute portion inutilisée.

Compatibilité avec le caoutchouc naturel

Des études de compatibilité ont montré qu’il y a risque d’absorption du chlorhydrate de dexmédétomidine par certains types de caoutchoucs naturels. Bien que la dose de CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE soit adaptée en vue de l’obtention de l’effet souhaité, on recommande d’utiliser un matériel d’administration muni de joints synthétiques ou en caoutchouc naturel enrobé.

Incompatibilités

On ne doit pas administrer le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE dans un cathéter intraveineux par lequel on administre du sang, du sérum ou du plasma, car leur compatibilité physique n’a pas été établie.

On a signalé que le chlorhydrate de dexmédétomidine était incompatible lorsqu’il était administré avec les médicaments suivants : amphotéricine B, diazépam.

4.5 Dose oubliée

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

5 SURDOSAGE

La tolérabilité du chlorhydrate de dexmédétomidine a été évaluée lors d’une étude dans laquelle on a administré à des sujets adultes en bonne santé des doses égales et supérieures à la dose recommandée de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h. La concentration maximale atteinte dans le sang au cours de cette étude a été environ 6 fois plus élevée que la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique. Les effets les plus notables observés chez deux sujets chez lesquels les doses les plus élevées ont été administrées ont été un bloc auriculoventriculaire (AV) de premier degré et un bloc cardiaque de deuxième degré. On n’a constaté aucune atteinte hémodynamique à la suite du bloc AV tandis que le bloc cardiaque s’est résolu spontanément en une minute.

Dans le cadre des études menées sur la sédation aux soins intensifs, on a administré à quatre patients adultes une surdose de chlorhydrate de dexmédétomidine. Un d’entre eux avait reçu une dose de charge de 2 mcg/kg sur une période de 10 minutes (soit deux fois la dose de charge recommandée). Deux autres patients auxquels on avait administré une dose de charge de 2 mcg/kg sur une période de 10 minutes ont présenté une bradycardie et/ou une hypotension. Un patient ayant reçu une dose de charge sous la forme d’un bolus non dilué de chlorhydrate de dexmédétomidine (19,4 mcg/kg) a subi un arrêt cardiaque, mais on a réussi à le ranimer.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE à 4 mcg/mL (solution prête à l’emploi)

Le bouchon n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE est une solution stérile et apyrogène, prête à l’emploi, qui convient à l’administration intraveineuse.

Chaque millilitre de CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE contient 4,72 mcg de chlorhydrate de dexmédétomidine, équivalant à 4 mcg de dexmédétomidine, 0,12 mg d’acétate de sodium trihydraté, 5,4 mcg d’acide acétique glacial et à 9 mg de chlorure de sodium dans de l’eau pour préparations injectables. La solution ne contient pas d’agents de conservation ni d’additifs ou de stabilisants chimiques.

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE à 4 mcg/mL est offert en :

• fioles de verre de 20 mL (80 mcg/20 mL)
• fioles de verre de 50 mL (200 mcg/50 mL)
• fioles de verre de 100 mL (400 mcg/100 mL)

Les fioles sont destinées à un usage unique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le chlorhydrate de dexmédétomidine est réservé à l’usage hospitalier. Il ne doit être administré que par des personnes qualifiées pour soigner des patients aux soins intensifs ou au bloc opératoire. En raison des effets pharmacologiques connus du chlorhydrate de dexmédétomidine, les patients doivent être constamment surveillés pendant qu’on leur administre cet agent d’anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care) pour détecter les signes précoces d’hypotension, d’hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d’obstruction des voies respiratoires, d’apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène lorsqu’ils reçoivent du chlorhydrate de dexmédétomidine. Il faut immédiatement disposer d’un apport supplémentaire d’oxygène et l’administrer en cas de besoin.

Risque de mortalité

Dans un essai pragmatique contrôlé dont les résultats ont été publiés (SPICE III), 3904 adultes gravement malades admis aux soins intensifs et sous ventilation artificielle ont été répartis aléatoirement pour recevoir le chlorhydrate de dexmédétomidine comme sédatif de premier recours ou les soins habituels. Il n’y a pas eu de différence globale entre le groupe chlorhydrate de dexmédétomidine et le groupe recevant les soins habituels quant au taux de mortalité à 90 jours (mortalité de 29,1 % dans les deux groupes), cependant on a observé une hétérogénéité de l’effet du traitement sur la mortalité en fonction de l’âge. Selon une analyse exploratoire de sous-groupes, le chlorhydrate de dexmédétomidine a été associé à une hausse de la mortalité chez les patients dont l’âge était inférieur à l’âge médian de 63,7 ans (différence de risque : 4,4; intervalle de confiance à 95 % : 0,8 à 7,9) comparativement aux soins habituels.

Dans une analyse publiée subséquemment à l’essai SPICE III, le chlorhydrate de dexmédétomidine a été associé à une hausse de la mortalité chez les patients âgés de 65 ans ou moins (rapport de cotes : 1,26; intervalle de confiance à 95 % : 1,02 à 1,56) comparativement aux soins habituels. Bien que l’on ignore par quel mécanisme, l’hétérogénéité de l’effet du traitement sur la mortalité en fonction de l’âge était plus manifeste chez les patients admis pour des raisons autres que des soins postopératoires et s’accentuait parallèlement à l’augmentation de la sévérité de la maladie selon le score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) (sans tenir compte de l’âge).

On ignore la signification de ces observations, mais il importe de les soupeser en regard des bienfaits cliniques escomptés du chlorhydrate de dexmédétomidine par rapport à ceux des autres sédatifs chez les patients plus jeunes.

Cardiovasculaire

Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal : On a signalé des épisodes de bradycardie et d’arrêt sinusal cliniquement significatifs lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré à de jeunes adultes volontaires en bonne santé ayant un tonus vagal élevé ou recevant le médicament de façon différente, notamment par intraveineuse rapide ou par bolus.

On a signalé des cas d’hypotension et de bradycardie lors de la perfusion du chlorhydrate de dexmédétomidine. Certains de ces cas ont été mortels. Si une intervention médicale est nécessaire, le traitement pourrait inclure les mesures suivantes : ralentir la vitesse d’administration de la perfusion du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE ou l’arrêter complètement; accélérer la vitesse d’administration des solutions intraveineuses; élever les membres inférieurs du patient et lui administrer des agents vasopresseurs. Étant donné que le chlorhydrate de dexmédétomidine peut aggraver la bradycardie induite par une stimulation vagale, les médecins doivent se tenir prêts à intervenir. On doit envisager l’administration par voie intraveineuse d’agents anticholinergiques (comme le glycopyrrolate ou l’atropine) pour modifier le tonus vagal. Dans des essais cliniques, le glycopyrrolate ou l’atropine se sont révélés efficaces dans le traitement de la plupart des épisodes de bradycardie induite par le chlorhydrate de dexmédéTOMidine. Cependant, chez certains patients présentant un dysfonctionnement cardiovasculaire marqué, on a dû recourir à des méthodes de réanimation plus élaborées.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le chlorhydrate de dexmédétomidine à des patients présentant un bloc cardiaque avancé et/ou un dysfonctionnement ventriculaire sévère. Puisque le chlorhydrate de dexmédétomidine diminue l’activité du système nerveux sympathique, on peut s’attendre à ce que l’hypotension et/ou la bradycardie soient plus prononcées chez les patients hypovolémiques, chez ceux souffrant de diabète sucré ou d’hypertension chronique ou encore chez les patients âgés.

Lorsqu’on administre d’autres vasodilatateurs ou agents chronotropes négatifs en même temps que le chlorhydrate de dexmédétomidine, cette coadministration doit s’accompagner de prudence, car un effet pharmacodynamique additif peut se produire.

Hypertension transitoire : Une hypertension transitoire est survenue lors de l’administration de la dose de charge et de la perfusion d’entretien, reliée aux effets vasoconstricteurs périphériques du chlorhydrate de dexmédéTOMidine chez certains patients. L’hypertension transitoire est aussi appelée hypertension paradoxale dans la littérature. Il peut être souhaitable de réduire le débit de perfusion. Le traitement au moyen d’un vasodilatateur peut être nécessaire. Il faut réévaluer les médicaments administrés en concomitance qui ont un effet sur le système cardiovasculaire afin d’éliminer les interactions médicamenteuses possibles.

Dépendance/tolérance

Le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE n’est pas une substance contrôlée en vertu de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances, mais ce médicament n’est utilisé que par des professionnels de la santé. On n’a pas étudié le potentiel dépendogène du chlorhydrate de dexmédétomidine chez l’humain. Le chlorhydrate de dexmédétomidine exerce des effets pharmacologiques semblables à ceux de la clonidine; il est donc possible que le chlorhydrate de dexmédétomidine entraîne un syndrome de sevrage semblable à celui de la clonidine lors de l’arrêt du médicament.

Endocrinien/métabolisme

Les données dont on dispose actuellement sont insuffisantes pour déterminer si le chlorhydrate de dexmédétomidine est associé à une suppression corticosurrénale significative. On doit évaluer la fonction corticosurrénale chez chaque patient, individuellement, et prendre en charge tout problème éventuel.

Hyperthermie

Le chlorhydrate de dexmédétomidine peut entraîner une hyperthermie résistante aux méthodes classiques de refroidissement. Dans le cas d’une fièvre inexpliquée persistante, on devrait arrêter le traitement par le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE et prendre en charge l’hyperthermie au moyen des mesures médicales standard. On ignore si l’utilisation de la dexmédétomidine est sûre chez les individus sensibles à l’hyperthermie maligne. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Étant donné que la clairance du chlorhydrate de dexmédétomidine diminue en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique, il faut envisager une réduction de la dose chez les insuffisants hépatiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Considérations péri-opératoires

Capacité d’éveil

• Certains patients recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine se sont montrés alertes et faciles à éveiller sous l’effet d’une stimulation. Ce fait, à lui seul, ne prouve pas le manque d’efficacité du médicament en l’absence d’autres signes ou symptômes cliniques.

Sevrage

Unité de soins intensifs

• Le chlorhydrate de dexmédétomidine est indiqué seulement pour la sédation des patients adultes initialement intubés et sous ventilation mécanique, se rétablissant dans une unité de soins postopératoires ou dans un environnement de soins intensifs. Pendant l’utilisation du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE dans un environnement de soins intensifs, il faut garder les patients sous surveillance continue, particulièrement au regard des indicateurs de l’innocuité cardiovasculaire. • Lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré à des adultes pendant plus de 24 heures, quelle que soit la dose, les réactions indésirables liées au sevrage du chlorhydrate de dexmédéTOMidine dans les 48 heures suivant l’arrêt du médicament ont été l’anxiété (6 %), l’agitation (5 %), les nausées (4 %), un syndrome de sevrage (4 %) et les vomissements (3 %). Un traitement symptomatique de ces réactions indésirables peut se révéler nécessaire.
• Chez des sujets adultes, une tachycardie et une hypertension liées à une élévation des catécholamines peuvent survenir à la suite de ces réactions. Une tachycardie et une hypertension nécessitant une intervention dans les 48 heures suivant l’arrêt de l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine sont survenues chez respectivement 8 % et 4 % des patients. En cas de tachycardie et/ou d’hypertension consécutives à l’arrêt du chlorhydrate de dexmédétomidine, un traitement d’appoint est indiqué.

Sédation consciente

• Chez les sujets adultes, on n’a pas observé de symptômes de sevrage après l’arrêt d’une perfusion de courte durée du chlorhydrate de dexmédétomidine (< 6 heures).

Rénal

Les dérivés de la glucuronidation et de l’oxydation du chlorhydrate de dexmédétomidine sont éliminés par le rein. Il faut généralement user de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en particulier chez ceux qui ont des affections concomitantes.

Des cas de polyurie, avec ou sans hypernatrémie, ont été signalés chez des patients qui recevaient le chlorhydrate de dexmédétomidine en perfusion. Lors des essais cliniques, le taux d’incidence d’hypernatrémie était d’environ 1 % autant chez les adultes que chez les enfants. Il convient d’envisager une réduction de la dose ou l’abandon du traitement par le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE chez tout patient présentant une polyurie.

Convulsions

Le chlorhydrate de dexmédétomidine étant dépourvu de l’action anticonvulsivante de certains autres sédatifs, il ne supprimera pas l’activité convulsive sous-jacente.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On n’a pas réalisé d’études appropriées, bien contrôlées, chez la femme enceinte. Selon des études qui ont été publiées, il a été établi que le chlorhydrate de dexmédétomidine franchit la barrière placentaire chez l’animal et l’humain.

Il n’existe pas suffisamment de données sur l’emploi de chlorhydrate de dexmédétomidine durant la grossesse pour évaluer le risque de malformation congénitale et de fausse couche associé à ce médicament. On ne doit administrer le chlorhydrate de dexmédétomidine pendant la grossesse que si ses bienfaits possibles justifient les risques auxquels on expose le fœtus.

On a signalé que l’exposition prénatale au chlorhydrate de dexmédétomidine pourrait être associée à une incapacité fonctionnelle plus ou moins importante chez certains nouveau-nés à la naissance.

Travail et accouchement : L’administration périopératoire de chlorhydrate de dexmédétomidine chez les femmes enceintes placées sous anesthésie générale pour effectuer une césarienne élective a été associée à un délai plus long avant la récupération clinique et l’extubation, comparativement à d’autres anesthésiques.

Par conséquent, on ne recommande pas d’administrer le CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE pendant le travail et l’accouchement, césariennes comprises.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le chlorhydrate de dexmédétomidine est excrété dans le lait maternel à des concentrations décelables de chlorhydrate de dexmédétomidine qui deviennent inférieures au seuil de détection au bout de 24 heures. Les effets que le médicament exerce sur la lactation et les risques pour l’enfant allaité sont inconnus. Par conséquent, il convient d’évaluer les bienfaits de l’allaitement et le risque auquel le nourrisson est exposé en regard de la nécessité clinique d’administrer de la dexmédétomidine à la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Santé Canada dispose de peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate de dexmédéTOMidine chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Le profil pharmacocinétique de chlorhydrate de dexmédétomidine n’a pas été modifié par l’âge. Puisque les personnes âgées sont davantage prédisposées à une diminution de la fonction rénale, il faut choisir soigneusement la dose qu’on leur administre, et il peut s’avérer utile de surveiller leur fonction rénale.

Sédation aux soins intensifs

Au total, 1094 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 372 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé une incidence plus élevée de la bradycardie et de l’hypotension après administration de chlorhydrate de dexmédétomidine. C’est la raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sédation consciente

Au total, 131 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 47 patients étaient âgés de 75 ans et plus. L’hypotension est survenue plus souvent chez les patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine, âgés de 65 ans ou plus (72 %) et de 75 ans ou plus (74 %) que chez ceux âgés de moins de 65 ans (47 %). Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau 4 (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande d’administrer une dose de charge plus basse, soit de 0,5 mcg/kg, sur une période de 10 minutes, et d’envisager une réduction de la dose d’entretien chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’administration de chlorhydrate de dexmédétomidine a été associée aux effets indésirables graves suivants :

• Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Hypertension transitoire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Les effets indésirables les plus courants survenus au cours du traitement chez plus de 2 % des patients adultes suivis pendant les études menées aux soins intensifs et celles réalisées auprès de patients soumis à une sédation consciente ont été notamment l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Sédation aux soins intensifs

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent d’essais contrôlés par placebo, menés sur des perfusions continues de chlorhydrate de dexmédétomidine, administrées pour la sédation de 387 patients adultes hospitalisés dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Dans ces études, la dose totale moyenne a été de 7,06 mcg/kg (écart-type = 2,86), la dose moyenne à l’heure a été de 0,51 mcg/kg/h (écart-type = 0,39) et la durée moyenne de la perfusion, de 15,6 heures (intervalle de 0,17 à 29,08). On a utilisé le midazolam ou le propofol comme médicament de secours autant chez les patients adultes sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que chez ceux sous placebo. La population étudiée était âgée de 19 à 83 ans, dont 43 % des sujets étaient âgés ≥ 65 ans, 73 % étaient des hommes et 97 % étaient blancs. Globalement, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été notamment l’hypotension, l’hypertension, les nausées, la bradycardie, la fièvre, les vomissements, l’hypoxie, la tachycardie et l’anémie (voir Tableau 2).

Tableau 2 Réactions indésirables survenues pendant le traitement chez > 1 % de tous les patients adultes traités par la dexmédétomidine pendant des essais à répartition aléatoire, contrôlés par placebo et menés sur la sédation de courte durée par perfusion contin

Sédation de plus longue durée aux soins intensifs

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent de trois essais menés à l’USI et portant sur l’administration de chlorhydrate de dexmédétomidine ou d’un comparateur actif en perfusion continue pour le maintien de la sédation chez des patients adultes en soins intensifs médicaux, chirurgicaux et traumatologiques. La dose moyenne totale de chlorhydrate de dexmédétomidine a été de 53,6 mcg/kg et le débit de perfusion horaire moyen, de 0,76 mcg/kg/h (écart-type = 0,36 mcg/kg/h). La durée moyenne de la perfusion de chlorhydrate de dexmédétomidine a été de 65,5 heures (écart-type = 59,70 heures). La majorité des patients (68,6 %, 506/737) ont reçu le chlorhydrate de dexmédétomidine pendant 72 heures ou moins, et 26,7 % (197/737), pendant 24 heures ou moins. Le groupe de patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine était âgé de 18 à 97 ans, dont 49,5 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 59 % étaient des hommes et 91,3 % étaient blancs.

Les réactions indésirables survenues pendant le traitement sont présentées au Tableau 3 et représentent les taux d’incidence notés dans les groupes recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine et les comparateurs actifs. Les réactions indésirables observées le plus fréquemment chez les patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine ont été l’hypotension et la bradycardie, et découlent des effets physiologiques alpha₂ adrénergiques du médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 3 Réactions indésirables survenues pendant le traitement chez > 2 % des patients traités par le chlorhydrate de dexmédéTOMidine dans des essais menés sur la sédation de longue durée en unité de soins intensifs¹

Sédation consciente

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent des deux essais sur la sédation consciente, au cours desquels 318 patients adultes ont reçu le chlorhydrate de dexmédétomidine. On a utilisé le midazolam comme médicament de secours autant chez les patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que chez ceux sous placebo. La dose totale moyenne a été de 1,6 mcg/kg (min.-max. : 0,5-6,7), la dose moyenne à l’heure a été de 1,3 mcg/kg/h (min.-max. : 0,3-6,1) et la durée moyenne de la perfusion de 1,5 heure (min.-max. : 0,1-6,2). Les patients étaient âgés de 18 à 93 ans, dont 30 % étaient âgés ≥ 65 ans, 52 % étaient des hommes et 61 % étaient blancs.

Les réactions indésirables survenues pendant le traitement à une incidence > 2 % sont présentées au Tableau 4. Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche. Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau. Dans les deux études, la diminution de la fréquence respiratoire et l’hypoxie ont été similaires dans le groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et dans celui recevant l’agent comparateur.

Tableau 4 Réactions indésirables survenues à une incidence > 2 % – Population adulte sous sédation consciente

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le chlorhydrate de dexmédéTOMidine n’est pas recommandé chez les enfants. Trois études préliminaires ont été réalisées, soit deux chez 42 nouveau-nés de 28 à 44 semaines d’âge gestationnel et une chez 175 enfants âgés de 1 mois à < 17 ans, tous traités à l’unité de soins intensifs pendant une période allant jusqu’à 24 heures. Le profil d’innocuité chez les enfants était généralement fonction des maladies sous-jacentes et des autres médicaments utilisés chez ce groupe de patients, et s’est révélé semblable à celui noté chez les adultes. Chez les nouveau-nés de 28 à 44 semaines d’âge gestationnel, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été la colère (6/42, 14,3 %) et l’hypokaliémie (3/42, 7,1 %). Chez les enfants âgés de 1 mois à < 17 ans, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été l’hypokaliémie (14/175, 8,0 %), la pyrexie (12/175, 6,9 %), l’hypotension (11/175, 6,3 %) et l’agitation (9/175, 5,1 %). Parmi les réactions signalées chez les enfants, la colère chez les nouveau-nés et l’hypokaliémie chez les enfants plus âgés sont survenues à une fréquence plus élevée que celle notée chez les patients adultes. Une incidence plus élevée des effets indésirables de bradycardie, d’hypotension et de dépression respiratoire a été observée lors d’une étude sans insu sur la sédation menée à l’unité des soins intensifs (USI) auprès de patients japonais.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

On a repéré les réactions médicamenteuses indésirables suivantes après l’autorisation de mise en marché du chlorhydrate de dexmédétomidine. Comme ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ni d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au médicament.

L’hypotension et la bradycardie ont été les réactions indésirables le plus souvent associées avec l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine après l’autorisation de sa mise en marché.

Tableau 5 Réactions indésirables s’étant manifestées après l’autorisation de mise en marché du chlorhydrate de dexmédétomidine

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Légende – EC : étude clinique; T : théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques et sédatifs.

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de dexmédétomidine est un agoniste alpha₂-adrénergique relativement sélectif, ayant des propriétés sédatives. La sélectivité pour les récepteurs alpha₂ a été observée chez les animaux après une perfusion intraveineuse lente de doses faibles et moyennes (10-300 mcg/kg). Les activités alpha₁ et alpha₂ ont été observées après l’administration d’une perfusion intraveineuse lente de doses élevées (≥ 1000 mcg/kg) ou une administration intraveineuse rapide.

Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé (n = 10), la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène sont restées dans les limites normales, sans signe de dépression respiratoire, lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré par perfusion intraveineuse à des doses s’inscrivant dans l’intervalle préétabli (0,2 - 0,7 mcg/kg/h).

10.2 Pharmacodynamie

Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants.

10.3 Pharmacocinétique

Après administration par voie intraveineuse, le chlorhydrate de dexmédétomidine présente les paramètres pharmacocinétiques suivants : une phase de distribution rapide, avec une demi-vie de distribution (t_1/2) d’environ 6 minutes; une demi-vie (t_1/2) d’élimination terminale d’environ 2 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre (V_éé) d’environ 118 litres. On estime que la clairance (CL) est d’environ 39 L/h. Le poids corporel moyen pour lequel on a estimé la clairance a été de 72 kg.

La cinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine est linéaire dans l’intervalle posologique de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h, lorsqu’on l’administre par une perfusion intraveineuse allant jusqu’à 24 heures. On présente au tableau 6 les principaux paramètres pharmacocinétiques lorsque la dexmédétomidine a été perfusée (après administration d’une dose de charge appropriée) à un débit d’entretien de 0,17 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 0,3 ng/mL) pendant 12 et 24 heures, de 0,33 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 0,6 ng/mL) pendant 24 heures, et de 0,70 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 1,25 ng/mL) pendant 24 heures.

Tableau 6 Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de chlorhydrate de dexmédétomidine

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population laisse penser que la pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine est la même, que la perfusion soit de courte durée (< 24 heures) ou de longue durée (> 24 heures), y compris l’absence d’accumulation de la dexmédétomidine. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire dans l’intervalle posologique de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h, et ce, pour toutes les périodes étudiées. Les valeurs de la clairance (CL), du volume de distribution (V) et de la demi-vie (t_1/2) ont été de 39,4 L/h, 152 L et 2,67 heures, respectivement, lorsque la durée de la perfusion était supérieure à 24 heures.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_éé) du chlorhydrate de dexmédétomidine est d’environ 118 litres. On a évalué la liaison aux protéines du chlorhydrate de dexmédétomidine dans le plasma d’hommes et de femmes en bonne santé. En moyenne, la liaison aux protéines a été de 94 %, et elle a été constante pour les toutes les concentrations plasmatiques examinées. La liaison aux protéines a été similaire chez les hommes et chez les femmes. La fraction de chlorhydrate de dexmédétomidine liée aux protéines plasmatiques a été significativement moindre chez les insuffisants hépatiques que chez les sujets en bonne santé.

On n’a noté que des changements négligeables sur le plan de la liaison du chlorhydrate de dexmédétomidine aux protéines lorsqu’on a examiné in vitro la capacité des médicaments suivants de la déplacer de ses sites de liaison : fentanyl, kétorolac, théophylline, digoxine et lidocaïne. Lorsqu’on a exploré in vitro la capacité du chlorhydrate de dexmédétomidine de déplacer de leurs sites de liaison aux protéines la phénytoïne, la warfarine, l’ibuprofène, le propranolol, la théophylline et la digoxine, on a constaté qu’elle n’a délogé aucun de ces composés de manière notable.

Métabolisme

Le chlorhydrate de dexmédétomidine subit une biotransformation presque complète, et on ne retrouve dans l’urine et les fèces qu’une très petite fraction de chlorhydrate de dexmédétomidine inchangée. La biotransformation se fait par glucuroconjugaison directe ainsi que sous médiation du cytochrome P450. Les principales voies métaboliques du chlorhydrate de dexmédétomidine sont les suivantes : Nglucuroconjugaison directe menant à la formation de métabolites inactifs; hydroxylation aliphatique du chlorhydrate de dexmédétomidine (principalement sous la médiation du CYP2A6 et dans une moindre mesure du CYP1A2, du CYP2E1, du CYP2D6 et du CYP2C19) pour générer la 3-hydroxy-dexmédétomidine, le glucuronide de la 3-hydroxy- dexmédétomidine, et la 3-carboxy-dexmédétomidine; et N-méthylation de la dexmédétomidine pour générer la 3-hydroxy N-méthyle-dexmédétomidine, la 3-carboxy N-méthyle-dexmédétomidine et la dexmédétomidine-N-méthyle O-glucuronide.

Élimination

La demi-vie (t_1/2) d’élimination terminale du chlorhydrate de dexmédétomidine est d’environ 2 heures et sa clairance est estimée à environ 39 L/h. Une étude de bilan de masse a montré que neuf jours après l’administration intraveineuse de dexmédétomidine radiomarquée, en moyenne 95 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 4 % dans les fèces. On n’a pas retrouvé dans l’urine du chlorhydrate de dexmédétomidine inchangé. Environ 85 % de la radioactivité récupérée dans l’urine a été excrétée dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion. Le fractionnement de la radioactivité récupérée dans l’urine a révélé que les produits de la N-glucuroconjugaison comptaient pour environ 34 % dans l’excrétion urinaire cumulative. Par ailleurs, l’hydroxylation aliphatique du médicament mère pour former le chlorhydrate de la 3-hydroxy-dexmédétomidine, le glucuronide de chlorhydrate de la 3-hydroxy-dexmédétomidine et le chlorhydrate de la 3-acide carboxylique-dexmédétomidine représentaient ensemble environ 14 % de la dose retrouvée dans l’urine. La N-méthylation du chlorhydrate de dexmédétomidine pour former le chlorhydrate de la 3-hydroxy N-méthyle dexmédétomidine, le chlorhydrate de la 3-carboxy N-méthyle dexmédétomidine et le chlorhydrate de la N-méthyle O-glucuronide dexmédétomidine a permis de retrouver environ 18 % de la dose dans l’urine. Le métabolite N-méthyle, par lui-même, ne constitue qu’un composant mineur dans la circulation et il n’est pas décelé dans l’urine. On n’a pas pu identifier environ 28 % des métabolites urinaires.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

  Les propriétés pharmacodynamiques du chlorhydrate de dexmédétomidine ont été évaluées chez 134 patients lors de quatre essais cliniques; ces dernières reflètent les affections dont les patients étaient atteints, ainsi que l’utilisation d’autres médicaments à l’USI et les effets de la dexmédétomidine. Selon les données pharmacocinétiques obtenues dans le cadre de trois essais cliniques menés chez 96 patients âgés de 1 mois à < 17 ans, la clairance de la dexmédétomidine augmente avec l’âge et la clairance ajustée au poids corporel diminue avec l’âge, les valeurs relevées chez les enfants plus âgés se rapprochant de celles notées chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques obtenues lors d’une étude clinique chez 28 patients de 28 semaines d’âge gestationnel à < 1 mois, les valeurs de la clairance et de la clairance ajustée au poids corporel étaient semblables à celles observées chez des enfants âgés de 6 à < 17 ans. Les données pharmacocinétiques montrent que la clairance ajustée au poids corporel a été plus élevée dans le groupe d’enfants âgés de 1 à 24 mois et plus faible dans le groupe de 2 à 17 ans. Le chlorhydrate de dexmédétomidine n’est pas recommandé chez les enfants.

  L’utilisation du chlorhydrate de dexmédétomidine pour la sédation consciente chez les enfants n’a pas été évaluée.

• Personnes âgées

  Le profil pharmacocinétique de chlorhydrate de dexmédétomidine n’a pas été modifié par l’âge. On n’a pas noté de différences dans la pharmacocinétique de chlorhydrate de dexmédétomidine entre les sujets jeunes (18-40 ans), d’âge moyen (41-65 ans) et âgé (> 65 ans). Toutefois, on a observé dans les essais cliniques une incidence accrue des réactions indésirables chez les personnes âgées, raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose de charge et de la dose d’entretien chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Sexe

  On n’a pas observé de différence dans la pharmacocinétique de chlorhydrate de dexmédétomidine en fonction du sexe.

• Insuffisance hépatique

  Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de différentes gravités (Classe A, B ou C de Child-Pugh), les valeurs de la clairance de chlorhydrate de dexmédétomidine ont été plus basses que chez les sujets en bonne santé. Les valeurs moyennes de clairance chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère représentaient respectivement 74 %, 64 % et 53 % de celles observées chez les sujets dont la santé était normale. Les clairances moyennes du médicament libre représentaient respectivement 59 %, 51 % et 32 % des valeurs observées chez les sujets dont la santé était normale. On a observé dans les essais cliniques une incidence accrue des réactions indésirables chez ces patients, raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose de charge et de la dose d’entretien chez les insuffisants hépatiques (voir

  4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique de chlorhydrate de dexmédétomidine (C_max, T_max, ASC, t_1/2, CL et V_éé) n’a pas été significativement différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) comparativement aux sujets en bonne santé. Après une perfusion de chlorhydrate de dexmédétomidine de plus de 24 heures, les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de dexmédétomidine ont été similaires chez tous les patients, que les indicateurs de laboratoire traduisent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou l’absence d’insuffisance rénale.

• Usage concomitant d’opioïdes

  Dans des études d’une durée de moins de 24 heures chez des patients en soins intensifs, de 41 à 44 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de sulfate de morphine pour soulager les douleurs, contre 15 à 19 % des patients sous placebo.

  Dans des études d’une durée de plus de 24 heures, de 21 à 22 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de fentanyl pour soulager les douleurs, ce qui est comparable aux résultats obtenus chez les patients ayant reçu les sédatifs utilisés comme comparateurs actifs.

  Pour ce qui est de la sédation consciente, de 39,6 à 56,6 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de fentanyl pour soulager les douleurs, contre 11,1 % des patients sous placebo.

• Sédation de plus longue durée

  Dans trois études cliniques à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par comparateur actif et ayant porté sur 1356 patients, une perfusion continue de chlorhydrate de dexmédétomidine a été évaluée pour la sédation de plus longue durée à l’unité de soins intensifs, à une dose d’entretien de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h. Les patients, en soins intensifs médicaux, chirurgicaux ou traumatologiques, ont été initialement intubés et soumis à une ventilation mécanique. L’utilisation du CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE au-delà de 24 heures doit être évaluée individuellement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Interaction médicamenteuse

  Les études in vitro n’ont pas mis en évidence d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes à médiation par le cytochrome P450.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

CHLORHYDRATE DE DEXMÉDÉTOMIDINE INJECTABLE (4 mcg/mL) : Conserver entre 15 et 30 °C.

Éliminer toute portion inutilisée du médicament conformément aux exigences locales.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Les fioles de 50 mL et 100 mL sont fournis avec une étiquette de suspension. L’étiquette incorpore un crochet.

Pour utiliser le support adhésif intégré :

En maintenant le flacon debout, décoller la portion adhésive transparente en tirant sur la languette « Lift Here ».

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

L’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de dexmédétomidine ont été évaluées chez 1185 patients adultes, dans quatre études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo.

Sédation de moins de 24 heures aux soins intensifs

Deux études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo, menées sur des groupes parallèles, ont porté sur 754 patients adultes traités dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Tous les patients ont été initialement intubés et soumis à une ventilation mécanique. Ces études ont évalué les propriétés sédatives de chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant la quantité de médicaments de secours (le midazolam dans l’une des études, le propofol, dans l’autre) nécessaire pour obtenir le niveau de sédation préétabli (selon l’échelle de sédation de Ramsay normalisée), dans le groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et sous placebo, du début du traitement jusqu’à l’extubation ou pour une durée totale de traitement de 24 heures. L’échelle de sédation de Ramsay est présentée au Tableau 7.

Tableau 7 Échelle de sédation de Ramsay

Dans la première étude, on a réparti aléatoirement 175 patients adultes au groupe placebo et 178 au groupe recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine par perfusion intraveineuse à une dose de 0,4 mcg/kg/h (avec une adaptation autorisée de la dose entre 0,2 et 0,7 mcg/kg/h), après une perfusion de charge initiale de 1 mcg/kg par voie intraveineuse sur une période de 10 minutes. On a ajusté le débit de perfusion de façon à maintenir un score de sédation de Ramsay de ≥ 3. On a autorisé l’administration de midazolam, à titre de médicament de « secours », selon les besoins, pour compléter les effets du médicament perfusé à l’étude. On a aussi administré du sulfate de morphine, selon les besoins, pour soulager la douleur.

Lors d’une analyse prospective primaire, on a évalué les effets sédatifs de chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant le pourcentage de patients ayant atteint un score de sédation de Ramsay ≥ 3 pendant l’intubation sans le besoin de recourir à un médicament additionnel de secours. Un pourcentage significativement plus important de patients du groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que du groupe placebo a maintenu un score de sédation de ≥ 3 sur l’échelle de Ramsay, sans recevoir de midazolam comme médicament de secours (voir le Tableau 8).

Tableau 8 recours au midazolam comme médicament de secours pendant l’intubation (analyse en ITT), première étude

Dans la deuxième étude, on a réparti aléatoirement 198 patients adultes au groupe placebo et 203 au groupe recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine par perfusion intraveineuse, à une dose de 0,4 mcg/kg/h (avec une adaptation autorisée de la dose entre 0,2 et 0,7 mcg/kg/h), après une perfusion de charge initiale de 1 mcg/kg par voie intraveineuse sur une période de 10 minutes. On a ajusté le débit de perfusion de façon à maintenir un score de sédation de Ramsay de ≥ 3. On a autorisé l’administration de propofol, à titre de médicament de « secours », selon les besoins, pour compléter les effets du médicament perfusé à l’étude. On a aussi administré du sulfate de morphine, selon les besoins, pour soulager la douleur.

Un pourcentage significativement plus important de patients du groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que du groupe placebo a maintenu un score de sédation de Ramsay de ≥ 3, sans recevoir de propofol comme médicament de secours (voir le Tableau 9).

Tableau 9 recours au propofol comme médicament de secours pendant l’intubation (analyse en ITT), deuxième étude

Sédation consciente

On a évalué l’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de dexmédétomidine pour la sédation de patients adultes non intubés, avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou un autre type d’intervention dans deux études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo. Dans la première étude, on a évalué les effets sédatifs de chlorhydrate de dexmédétomidine chez des patients adultes soumis à diverses interventions électives, chirurgicales ou d’un autre type, effectuées sous anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care). Dans la deuxième étude, on a évalué les effets de chlorhydrate de dexmédétomidine chez des patients adultes soumis à une intubation fibroscopique à l’état de veille, avant une intervention chirurgicale ou diagnostique.

Dans la première étude, on a évalué les effets sédatifs de chlorhydrate de dexmédétomidine, en comparant le pourcentage de patients adultes chez lesquels on n’a pas eu à administrer le midazolam comme médicament de secours pour obtenir le niveau de sédation préétabli (à celui de patients dont l’état exigeait l’administration de midazolam), à l’aide de l’échelle de sédation OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale) normalisée (Tableau 10).

Tableau 10 Échelle de sédation OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation)

On a réparti les patients de façon à leur administrer une perfusion de charge de chlorhydrate de dexmédétomidine à une dose de 1 mcg/kg ou de 0,5 mcg/kg, ou un placebo (soluté isotonique de chlorure de sodium) sur une période de 10 minutes, suivie d’une perfusion d’entretien commencée à 0,6 mcg/kg/h. On pouvait porter le débit de la perfusion d’entretien du médicament à l’étude de 0,2 mcg/kg/h à 1 mcg/kg/h en vue d’atteindre le score de sédation visé (échelle de sédation OAA/S ≤ 4). Les patients pouvaient recevoir le midazolam à titre de médicament de secours, selon les besoins, pour atteindre et/ou maintenir un score OAA/S ≤ 4. Une fois le niveau de sédation atteint, on a procédé à une anesthésie locale ou régionale. Les caractéristiques démographiques des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et de ceux du groupe de comparaison étaient similaires.

D’après les résultats, le chlorhydrate de dexmédétomidine s’est révélé plus efficace que l’agent de comparaison à titre de sédatif, chez des patients non intubés, nécessitant une anesthésie locale avec sédation (MAC), pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions (voir le Tableau 11).

Dans la deuxième étude, on a évalué les effets sédatifs du chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant le pourcentage de patients adultes auxquels on a dû administrer le midazolam comme médicament de secours pour atteindre ou maintenir le niveau visé de sédation, soit un score ≥ 2 sur l’échelle de sédation de Ramsay (Tableau 7). On a randomisé les patients pour leur administrer une perfusion de charge de chlorhydrate de dexmédétomidine à 1 mcg/kg ou un placebo (soluté isotonique de chlorure de sodium) sur une période de 10 minutes, suivie d’une perfusion d’entretien à une dose fixe de 0,7 mcg/kg/h. Après avoir atteint le niveau souhaité de sédation, on a administré une préparation de lidocaïne en traitement topique des voies respiratoires. On a autorisé l’administration du midazolam comme médicament de secours, selon les besoins, pour atteindre ou maintenir un score de sédation ≥ 2 sur l’échelle de sédation de Ramsay. Les caractéristiques démographiques des patients des groupes sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et sous l’agent de comparaison ont été similaires. Les résultats associés à l’efficacité sont présentés au Tableau 11.

Tableau 11 Principaux résultats associés à l’efficacité, obtenus dans les études menées sur la sédation consciente

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée par voie intraveineuse a été de 1000 mcg/kg, chez les souris, les rats et les chiens des deux sexes.

Dans une étude de neurotoxicité chez le rat, l’injection sous-cutanée de chlorhydrate de dexmédétomidine (3 mcg/kg, 10 mcg/kg ou 30 mcg/kg) à des ratons âgés de 7 jours n’a pas entraîné une dégénérescence importante des noyaux thalamiques limbiques et des régions corticales limbiques, en comparaison de la kétamine (20 mg/kg) qui a causé une dégénérescence et une mort neuronales importantes. Ces résultats ont été mis en évidence par une coloration histologique (argent, Fluoro-Jade B et caspase-3) effectuée pour révéler l’apoptose et la dégénérescence des neurones dans le cerveau des ratons nouveau-nés.

Toxicité chronique

On a mené une étude d’une durée de deux semaines sur la perfusion intraveineuse de chlorhydrate de dexmédétomidine chez des chiens adultes afin d’en explorer l’effet potentiel sur des paramètres toxicologiques, pathologiques et endocrinologiques. Le chlorhydrate de dexmédétomidine administré à une dose de 50 ou de 100 mcg/kg/jour a été bien toléré et n’a exercé que des effets reliés au traitement (sédation, hypothermie [↓ 3-4 °C]), qui se sont dissipés à la fin de la période de récupération. Le chlorhydrate de dexmédétomidine a accru la sécrétion de cortisol, a diminué la sécrétion de LH chez les mâles, a diminué la sécrétion de TSH, et, à une dose de 100 mcg/kg/jour, elle a diminué la sécrétion de cortisol stimulée par la corticostimuline (ACTH).

Chez les rats recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine par voie intraveineuse pendant quatre semaines, à des doses allant jusqu’à 160 mcg/kg/jour, la sédation et l’horripilation se sont produites à toutes les doses, l’exophtalmie ne survenant qu’à la dose la plus élevée. Aucun animal n’est mort. D’après la faible diminution du poids du thymus et la faible perte pondérale en général, observées à la dose de 160 mcg/kg/jour, on a déterminé que la dose sans effet toxique du chlorhydrate de dexmédétomidine se situait à 40 mcg/kg/jour.

Cancérogénicité

On n’a pas effectué d’études sur le pouvoir cancérogène de la dexmédétomidine chez l’animal.

Génotoxicité

Le chlorhydrate de dexmédétomidine ne s’est pas révélé mutagène lors des tests d’Ames sur des souches de Salmonella et E. coli, des essais sur le lymphome des cellules L5178/tk^+/- de la souris, des tests cytogénétiques in vitro sur des lymphocytes humains et des tests in vivo sur les micronoyaux de souris. On n’a pas relevé d’aberrations chromosomiques structurales ou numériques en la présence ou en l’absence d’une activation métabolique. Le chlorhydrate de dexmédétomidine n’a aucune activité clastogène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On a mené des études sur les effets toxiques du chlorhydrate de dexmédétomidine sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin.

Une étude de fertilité (Segment I) chez le rat, à des doses allant jusqu’à 54 mcg/kg/jour, administrées par voie sous-cutanée, a montré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez les mâles et les femelles de la génération F₀ a été 54 mcg/kg/jour pour les indices de fertilité et de 6 mcg/kg/jour pour la toxicité systémique. On a considéré que la DSENO pour le développement des petits de la génération F₁ était de 6 mcg/kg/jour.

Dans une étude de neurotoxicité prénatale chez le singe, l’administration d’une perfusion de chlorhydrate de dexmédétomidine à des guenons gravides à des doses allant jusqu’à 30 mcg/kg/h (équivalant à 10 fois la dose chez l’humain) pendant 12 heures n’a pas provoqué l’apoptose des neurones dans le cerveau des fœtus de singe, en comparaison du groupe témoin. Dans la même étude, une perfusion de kétamine administrée aux mères à raison de 20 à 50 mg/kg/h pendant 12 heures a entraîné une apoptose importante dans le cerveau des fœtus de singe. Ces résultats ont été mis en évidence par coloration immunohistochimique pour la caspase-3 activée et par coloration TUNEL dans le cerveau des fœtus.

On n’a pas observé d’effets tératogènes après administration du chlorhydrate de dexmédétomidine par voie sous-cutanée, à des doses allant jusqu’à 200 mcg/kg/jour, à des rates du 5^e au 16^e jour de la gestation ni par voie intraveineuse, à des doses allant jusqu’à 96 mcg/kg/jour, à des lapines du 6^e au 18^e jour de la gestation. La dose chez les rates équivaut à environ 2 fois la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m². Chez les lapines, l’exposition est approximativement égale à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée d’après les valeurs de l’aire sous la courbe plasmatique. Cependant, une toxicité fœtale a été observée chez les rates, comme en témoignent le nombre accru de pertes postimplantatoires et le nombre réduit de ratons vivants, à des doses par voie sous-cutanée de 200 mcg/kg. La dose sans effet a été de 20 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). Dans une autre étude sur la reproduction, lorsqu’on a administré le chlorhydrate de dexmédétomidine par voie sous-cutanée à des rates gravides, du 16^e jour de la gestation jusqu’à l’allaitement, le médicament a provoqué un faible poids chez les ratons, aux doses de 8 et de 32 mcg/kg, ainsi qu’une toxicité fœtale et des effets embryocides chez la progéniture de deuxième génération, à une dose de 32 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). Le chlorhydrate de dexmédétomidine a également entraîné un retard dans le développement moteur des ratons à une dose de 32 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). Ces effets n’ont pas été observés à la dose de 2 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse, calculée en mcg/m²). Lorsqu’on a administré par voie sous-cutanée du chlorhydrate de dexmédétomidine radiomarquée à des rates gravides, on a constaté que ce médicament traversait le placenta.

Chez le lapin, on a examiné l’effet de la dexmédétomidine sur la tératogénicité (Segment II) après administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu’à 96 mcg/kg/jour. La DSENO a été de 96 mcg/kg/jour pour la toxicité chez la mère et de 96 mcg/kg/jour pour le développement des petits F₁. On n’a pas pu administrer de doses plus élevées. On n’a pas relevé de pouvoir tératogène à aucune des doses testées.

On a examiné le développement prénatal et postnatal (Segment III de l’étude) chez le rat, à la suite de l’administration par voie sous-cutanée de doses allant jusqu’à 32 mcg/kg/jour. La DSENO a été de 8 mcg/kg/jour, pour la toxicité chez la mère, et de 2 mcg/kg/jour, pour le développement des petits F₁.

Études sur la faible tolérabilité

Chez le rat, une solution de chlorhydrate de dexmédétomidine en administration intramusculaire s’est révélée légèrement irritante.

Toxicologie particulière

Le test de la tige tournante et le test de traction ont révélé que le chlorhydrate de dexmédétomidine administré par voie sous-cutanée à des souris était un myorelaxant faible et qu’il n’entravait la coordination motrice qu’aux doses sans équivoque sédatives de 0,01 et 0,1 mg/kg.

Le chlorhydrate de dexmédétomidine administré par voie sous-cutanée à des rats nourris, à des doses allant jusqu’à 0,3 mg/kg, a entraîné une élévation importante, proportionnelle à la dose administrée, de la glycémie, en corrélation négative avec les concentrations d’insuline plasmatique immunoréactive. La sécrétion d’insuline a été inhibée presque totalement à partir d’une dose de 0,1 mg/kg. La dexmédétomidine n’a exercé aucun effet sur les concentrations d’acides gras libres.

Le chlorhydrate de dexmédétomidine, administré par voie intraveineuse, n’exerce pas d’effets évidents sur le SNC des souris et des rats, à des doses allant jusqu’à 0,001 mg/kg; à des doses plus élevées (≥ 0,003 mg/kg), il a exercé des effets dépresseurs manifestes sur le SNC.

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

1. 1. PRECEDEX^MD, solution, 100 mcg/mL et 4 mcg/mL, numéro de contrôle de la présentation : 279381. Monographie de produit, Pfizer Canada SRI. (30 août 2024).