Monographie de produit - Dihydroergotamine (Dhe)
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
La dihydroergotamine exerce une action agoniste sur les récepteurs 5-HT1Dα et 5-HT1Dß se traduisant par la réduction de la fonction neuronale sérotoninergique, la constriction de certains éléments du réseau vasculaire crânien ou la suppression de l’inflammation neurogène, ou encore par plusieurs de ces effets à la fois, d’où, semble-t-il, son action antimigraineuse. La dihydroergotamine présente également une affinité pour les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1C et exerce une action antagoniste au niveau du sous-type 5-HT2. Elle bloque les récepteurs alpha-adrénergiques et stimule directement la musculature lisse des vaisseaux sanguins périphériques. Son effet tonique sur les vaisseaux capacitatifs (veines) est particulièrement prononcé par comparaison à son action sur les vaisseaux résistifs (artérioles). La dihydroergotamine exerce une action adrénolytique plus puissante que l’ergotamine, mais est moins susceptible de provoquer la constriction des artères; cela dit, elle n’en conserve pas moins un effet veinoconstricteur prononcé. Enfin, la dihydroergotamine réduit l’incidence et l’intensité des nausées, de la photophobie et de la phonophobie associées à la migraine.
La dihydroergotamine est liée aux protéines plasmatiques à 93 %. Son volume de distribution apparent est d'environ 30 L/kg. La clairance totale est approximativement de 1,5 L/min, ce qui représente surtout la clairance hépatique. L'élimination plasmatique est biphasique, comprenant une phase α d'une durée d'une heure et demie et une phase ß d'une durée de 15 heures. L'excrétion de la dihydroergotamine s'effectue principalement dans la bile et les fèces. L'excrétion urinaire de la substance mère et de ses métabolites est d'environ 10 % après l'administration intraveineuse.
Des interactions pharmacocinétiques (augmentation des concentrations sanguines d’ergotamine) ont été signalées chez des patients qui ont reçu par voie orale de l’ergotamine et des antibiotiques macrolides, surtout de la troléandomycine, sans doute en raison de l’inhibition du métabolisme des alcaloïdes par les isoenzymes 3A du cytochrome P450 causée par la troléandomycine. On a également constaté que la dihydroergotamine entraîne l’inhibition des réactions catalysées par les isoenzymes 3A du cytochrome P450. Ainsi, de rares cas d’ergotisme ont été signalés chez des patients traités par ce médicament et par des antibiotiques macrolides (ex. : troléandomycine, clarithromycine et érythromycine), de même que chez des patients qui ont reçu de la dihydroergotamine et des inhibiteurs de la protéase (ex. : ritonavir), sans doute en raison de l’inhibition du métabolisme de l’ergotamine par les isoenzymes 3A du cytochrome P450 (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Aucune interaction pharmacocinétique impliquant les autres isoenzymes du cytochrome P450 n’est connue à ce jour.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Dihydroergotamine (DHE) (mésylate de dihydroergotamine) est recommandé pour enrayer les crises migraineuses aiguës, accompagnées ou non d'aura, et les céphalées vasculaires apparentées, notamment la céphalée vasculaire de Horton, lorsqu'un soulagement rapide est recherché.
CONTRE-INDICATIONS
On a observé quelques cas d’effets indésirables graves associés à l’administration concomitante de dihydroergotamine et de puissants inhibiteurs du CYP 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH, les antibiotiques macrolides et les antifongiques azolés, entraînant des spasmes vasculaires causant une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Par conséquent, l’emploi de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (ritonavir, nelfinavir, indinavir, érythromycine, clarithromycine, troléandomycine, kétoconazole, itraconazole) en concomitance avec la dihydroergotamine est contre-indiqué (voir la section MISES EN GARDE – Inhibiteurs du
CYP 3A4).
Dihydroergotamine (DHE) (mésylate de dihydroergotamine) est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté une hypersensibilité aux alcaloïdes de l'ergot, ou à tout autre composante du DHE.
DHE est également contre-indiqué chez les patients atteints d'affections les prédisposant à des réactions vasospastiques, telles que : maladie vasculaire périphérique oblitérante (thromboangéite oblitérante, artérite syphilitique, artériosclérose grave, thrombophlébite, maladie de Raynaud), coronaropathies (en particulier, angine instable ou vasospastique), cardiopathies ischémiques
(angine de poitrine, histoire d’infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse documentée), septicémie ou autres maladies infectieuses graves, état de choc, chirurgie vasculaire
(particulièrement chirurgie artérielle récente ou envisagée), hypertension mal maîtrisée, artérite temporale, insuffisance hépatique ou rénale grave, ulcère gastro-duodénal, prurit grave et malnutrition.
Dihydroergotamine (DHE) ne devrait pas être administré aux patients atteints de migraine hémiplégique ou basilaire.
Dihydroergotamine (DHE) est contre-indiqué chez les femmes enceintes en raison de ses propriétés ocytociques et vasoconstrictrices sur le placenta et le cordon ombilical. Par ailleurs, il est possible que la dihydroergotamine passe dans le lait maternel. Ainsi, DHE ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.
Le mésylate de dihydroergotamine ne doit pas être administré en concomitance avec des vasoconstricteurs périphériques ou centraux (autres alcaloïdes de l’ergot, sumatriptan et autres agonistes des récepteurs 5-HT1), puisqu’ ensemble, ces médicaments pourraient augmenter la tension artérielle de façon additive ou synergique.
MISE EN GARDE
Dihydroergotamine (DHE) ne doit être employé que si un diagnostic manifeste de céphalées migraineuses a été posé.
Inhibiteurs du CYP 3A4 (ex. : antibiotiques macrolides et inhibiteurs de la protéase)
De rares cas d’effets indésirables graves ont été associés à l’administration concomitante de dihydroergotamine et de puissants inhibiteurs du CYP 3A4, et ayant entraîné des spasmes vasculaires, lesquels ont causé d'une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Les inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH, les antifongiques azolés et les antibiotiques macrolides sont des exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Par conséquent, on ne doit pas administrer de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 en concomitance avec la dihydroergotamine (voir MISE EN GARDE
Une ischémie périphérique grave ou menaçant le pronostic vital a été associée à l’administration concomitante de dihydroergotamine et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4), y compris les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. L’inhibition du CYP 3A4 entraîne l’élévation des concentrations sériques de dihydroergotamine, ce qui accroît le risque de spasme vasculaire pouvant causer une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Par conséquent, l’emploi concomitant de ces médicaments est contre-indiqué. (Voir également la section
CONTRE-INDICATIONS).
la section CONTRE-INDICATIONS). Les agents suivants sont des exemples de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 : kétoconazole et itraconazole (antifongiques), ritonavir, nelfinavir et indinavir (inhibiteurs de la protéase), et érythromycine, clarithromycine et troléandomycine
(antibiotiques macrolides). Les autres inhibiteurs du CYP 3A4 doivent être administrés avec prudence. Parmi les inhibiteurs du CYP 3A4 moins puissants, citons les substances suivantes :
saquinavir, néfazodone, fluconazole, jus de pamplemousse, fluoxétine, fluvoxamine, zileuton et clotrimazole. Étant donné que ces listes ne sont pas complètes, le médecin doit tenir compte des effets de tout autre agent sur le CYP 3A4 avant de le prescrire en concomitance avec la dihydroergotamine.
Complications fibreuses :
On a signalé des cas de fibrose pleurale ou rétropéritonéale chez des patients traités durant une longue période par des injections quotidiennes de mésylate de dihydroergotamine. De rares cas de fibrose valvulaire cardiaque ont été associés à l’administration quotidienne prolongée d’autres alcaloïdes de l’ergot, de même qu’en association avec du mésylate de dihydroergotamine injectable.
Cependant, dans ces derniers cas, les patients avaient également reçu des médicaments associés à la fibrose valvulaire cardiaque.
L’administration de Dihydroergotamine (DHE) ne doit pas excéder la posologie recommandée ni
être employée quotidiennement durant une longue période (voir la section POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
Risque d’ischémie myocardique, d’infarctus ou d’autre accident cardiaque indésirable :
Dihydroergotamine (DHE) ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de coronaropathie ischémique ou vasospastique. On recommande fortement de ne pas administrer Dihydroergotamine
(DHE) au patient chez qui la présence de facteurs de risque (par exemple, hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, obésité, diabète, antécédents familiaux importants de coronaropathie, femmes ménopausées chirurgicalement ou physiologiquement, hommes âgés de plus de 40 ans) laisse entrevoir une coronaropathie méconnue, à moins qu’une évaluation cardiovasculaire atteste de façon satisfaisante sur le plan clinique que le patient est relativement exempt de toute coronaropathie, affection myocardique ischémique ou autre affection cardiovasculaire significative sous-jacente. Le seuil de sensibilité des méthodes de diagnostic permettant de déceler une affection cardiovasculaire ou une prédisposition à un angiospasme coronarien est modeste, au mieux. Par conséquent, si, au cours de l’évaluation cardiovasculaire, les antécédents médicaux du patient ou les examens électrocardiographiques révèlent des signes indicateurs ou en faveur d’un angiospasme coronarien ou d’une ischémie myocardique, on ne doit pas administrer Dihydroergotamine (DHE). Chez les patients présentant des facteurs de risque évocateurs d’une coronaropathie dont l’évaluation cardiovasculaire s’est révélée satisfaisante, il est fortement recommandé que la première dose de Dihydroergotamine (DHE) soit administrée au cabinet du médecin ou dans un endroit disposant d’un personnel et d’installations médicales du même ordre, à moins que le patient n’ai reçu du mésylate de dihydroergotmaine auparavant. Étant donné qu’une ischémie cardiaque peut survenir en l’absence de symptômes cliniques, il convient de faire subir une électrocardiographie (ECG) au cours de la période suivant immédiatement l’administration de la première dose de Dihydroergotamine (DHE) aux patients présentant de tels facteurs de risque.
On recommande aux patients qui utilisent Dihydroergotamine (DHE) par intermittence depuis longtemps et qui présentent ou ont acquis des facteurs de risque prédictifs d’une coronaropathie, tels qu’ils sont décrits précédemment, de se soumettre à une évaluation cardiovasculaire à intervalles réguliers s’ils continuent de recourir à Dihydroergotamine (DHE).
La démarche systématique décrite ci-dessus vise à identifier les patients chez qui la
Dihydroergotmaine pourrait être utilisée pour traiter les crises migraineuses tout en ayant un risque d’effets cardiovasculaire acceptable.
Accidents cardiaques et décès :
Le potentiel d’effets adverses cardiaque existe. Des accidents cardiaques graves, y compris un infarctus du myocarde aigu, des perturbations du rythme cardiaque susceptibles de mettre en danger le pronostic vital, et la mort, ont été signalés suite à l’administration de mésylate de dihydroergotamine en injection. Une relation causale n’a cependant pas été établie. Dans ce cas, il est important que les contre-indications sur les coronaropathies et l’hypertension mal contrôlée soient suivies à la lettre. Compte tenu du degré d’utilisation de la dihydroergotamine chez les patients migraineux, l’incidence de telles réactions demeure extrêmement faible.
Accidents vasculaires cérébraux et décès associés aux agonistes aux médicaments :
Des cas d’hémorragie cérébrale et d’ictus ainsi que d’autres accidents vasculaires cérébraux, dont certains ont été fatals, ont été signalés chez des patients traités par du mésylate de dihydroergotamine en injection. Dans un certain nombre de cas, il semble plausible que les accidents vasculaires cérébraux aient été d’origine primaire, le mésylate de dihydroergotamine ayant été injecté à tort sur la foi que les symptômes observés étaient le fruit d’une migraine, alors que ce n’était pas le cas. Il est à noter que les patients migraineux peuvent être exposés à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux (ictus, hémorragie, accès ischémiques transitoires cérébraux).
Autres réactions liées à l’angiospasme
La dihydroergotamine peut provoquer des réactions angiospastiques, incluant l’angine, bien qu’il semble que ce ne soit le cas moins fréquemment que l’ergotamine. Ces réactions, qui paraissent liées à la dose, sont caractérisées par une intense constriction artérielle se manifestant par des signes et des symptômes d’ischémie vasculaire périphérique (notamment douleurs musculaires, engourdissement, froideur et pâleur ou cyanose des doigts et des orteils), d’angine ou de syndromes inhabituels, tels que l’ischémie intestinale. En présence de signes ou de symptômes de vasoconstriction, on doit mettre fin immédiatement au traitement par Dihydroergotamine (DHE).
Augmentation de la tension artérielle
Une élévation significative de la tension artérielle a été signalée en de rares occasions chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension qui ont été traités par la Dihydroergotamine
(DHE). La Dihydroergotamine (DHE) est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension ou non maîtrisée.
L'injection intra-artérielle de Dihydroergotamine (DHE) (mésylate de dihydroergotamine) doit absolument être évitée. Advenant une injection accidentelle, il est conseillé d'administrer un alpha-bloquant comme la phentolamine.
La prudence est de rigueur lorsque DHE est utilisé chez des patients atteints d'une insuffisance rénale grave, sauf s'ils suivent un traitement par la dialyse. Dans ce cas, la dose doit être réduite. Si on envisage un traitement prolongé ou l'administration de doses excessives, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de prévenir l'apparition de complications vasculaires périphériques.
PRÉCAUTIONS
Dihydroergotamine (DHE) est indiqué uniquement dans le traitement des crises migraineuses aiguës, et non à titre préventif.
Interactions médicamenteuses
:
Bien qu’aucune étude officielle n’ait été réalisée à ce sujet, l’emploi concomitant de contraceptifs oraux chez la femme ne semble pas influer sur le sort de Dihydroergotamine (DHE) (Mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal).
Dihydroergotamine (DHE) ne doit pas être utilisé en concomitance avec un vasoconstricteur, une telle association pouvant accentuer la hausse de la tension artérielle.
L’utilisation concomitante d’agents vasoconstricteurs, notamment l’ergotamine ou d’autres alcaloïdes de l’ergot, le sumatriptan et d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1 et la nicotine, peut accroître le risque de vasoconstriction. Comme les effets angiospastiques pourraient, en théorie, se révéler cumulatifs, on ne doit pas administrer du sumatriptan moins de 24 heures après la prise de
Dihydroergotamine (DHE). De façon réciproque, le Dihydroergotamine (DHE) peut être pris six heures après l’administration de sumatriptan.
Selon certains rapports, le propranolol pourrait potentialiser l’action vasoconstrictrice de l’ergotamine en raison d’un effet synergique sur l’inhibition β-adrénergique. Cependant, lors d’un essai clinique restreint (n=8), aucun problème d’innocuité ne s’est manifesté par suite de l’administration de Dihydroergotamine (DHE) à des personnes recevant du propranolol. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de vasculopathie périphérique qui reçoivent un bêta-bloquant en association avec de la dihydroergotamine.
Inhibiteurs du CYP 3A4 (voir également les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN
GARDE) :
On doit éviter d’employer Dihydroergotamine (DHE) en concomitance avec des inhibiteurs du
CYP 3A4, tels que les antibiotiques macrolides (ex. : troléandomycine, érythromycine, clarithromycine), des inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH (ex. : ritonavir, indinavir, nelfinavir, delavirdine), ou d’antifongiques azolés (ex. : kétoconazole, itraconazole, voriconazole) (voir la section CONTRE-INDICATIONS), étant donné le risque d’exposition accrue à la dihydroergotamine et d’intoxication par l’ergot (spasme vasculaire et ischémie des extrémités et d’autres tissus). On a également constaté que la dihydroergotamine exerce un effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Aucune interaction pharmacocinétique impliquant les autres isoenzymes du cytochrome P450 n’est connue à ce jour.
De la faiblesse, de l’hyperréflexie et un manque de coordination ont été signalés en de rares occasions par suite de l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs 5-HT1 et d’inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (par exemple, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et sertraline). On n’a toutefois fait état d’aucun rapport spontané d'interaction médicamenteuse entre ces derniers et Dihydroergotamine (DHE) en injection.
Grossesse : (voir la section CONTRE-INDICATIONS).