Monographie de produit - Migranal Nasal Spray 4mg/mL
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
MIGRANAL (mésylate de dihydroergotamine) exerce une action agoniste sur les récepteurs 5-HT1Dα et 5-HT1Dß se traduisant par la réduction de la fonction neuronale sérotoninergique, la constriction de certains éléments du réseau vasculaire crânien ou la suppression de l’inflammation neurogène, ou encore par plusieurs de ces effets à la fois, d’où, semble-t-il, son action antimigraineuse. La dihydroergotamine présente également une affinité pour les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1C et exerce une action antagoniste au niveau du sous-type 5-HT2. Elle bloque les récepteurs alpha-adrénergiques et stimule directement la musculature lisse des vaisseaux sanguins périphériques. Son effet tonique sur les vaisseaux capacitatifs (veines) est particulièrement prononcé par comparaison à son action sur les vaisseaux résistifs (artérioles). La dihydroergotamine exerce une action adrénolytique plus puissante que l’ergotamine, mais est moins susceptible de provoquer la constriction des artères; cela dit, elle n’en conserve pas moins un effet veinoconstricteur prononcé. Enfin, la dihydroergotamine réduit l’incidence et l’intensité des nausées, de la photophobie et de la phonophobie associées à la migraine.
La dihydroergotamine possède en outre des propriétés ocytociques (voir CONTRE-INDICATIONS).
À la suite d’une administration nasale, l’absorption de la dihydroergotamine est rapide et n’est pas fonction de la dose (tmax : environ 45 minutes). On commence à noter un soulagement marqué de la douleur dans un délai d’environ 30 minutes suivant l’administration nasale. Une fois le soulagement obtenu, l’incidence de réapparition de la douleur dans un délai de 24 heures est faible. La biodisponibilité de la dihydroergotamine administrée par voie nasale s’établit à 43 %.
La dihydroergotamine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 93 %; son volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 800 L. Dans le plasma, le principe actif se retrouve dans une proportion de 70 à 80 % sous forme inchangée. La dihydroergotamine sous forme de solution pour vaporisation nasale ne fait pas l’objet, à l’instar de la plupart des substances empruntant la voie parentérale, d’un métabolisme de premier passage hépatique. Sa clairance corporelle totale est d’environ 1,5 L/min et s’effectue essentiellement par le foie. La dihydroergotamine connaît une élimination plasmatique diphasique; sa demi-vie terminale moyenne est de 10 heures. L’excrétion du médicament s’effectue principalement dans la bile, puis dans les fèces. Après une administration nasale, l’excrétion urinaire de la molécule mère atteint environ 2 % de la dose.
Des interactions pharmacocinétiques (ex. : augmentation des concentrations sanguines d’ergotamine) ont été signalées chez des patients qui ont reçu par voie orale de l’ergotamine et des antibiotiques macrolides, surtout de la troléandomycine, sans doute en raison de l’inhibition du métabolisme des alcaloïdes par les isoenzymes 3A du cytochrome P450 causée par la troléandomycine. On a également constaté que la dihydroergotamine entraîne l’inhibition des réactions catalysées par les isoenzymes 3A du cytochrome P450. Ainsi, de rares cas d’ergotisme ont été signalés chez des patients traités par ce médicament et par des antibiotiques macrolides (ex. : troléandomycine, clarithromycine et érythromycine), de même que chez des patients qui ont reçu de la dihydroergotamine et des inhibiteurs de la protéase (ex. : ritonavir), sans doute en raison de l’inhibition du métabolisme de l’ergotamine par les isoenzymes 3A du cytochrome P450 (voir CONTRE-INDICATIONS). Aucune interaction pharmacocinétique impliquant les autres isoenzymes du cytochrome P450 n’est connue à ce jour.
INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE
MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) est indiqué dans le traitement symptomatique de la migraine avec ou sans aura chez l’adulte.
MIGRANAL n’est pas indiqué à titre d’agent prophylactique ni dans le traitement de la migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique (voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité et l’efficacité de MIGRANAL n’ont pas été établies en ce qui a trait au traitement de la céphalée vasculaire de Horton, qui touche une population plus âgée et principalement masculine.
CONTRE-INDICATIONS
MIGRANAL (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents ou présentant des symptômes ou des signes d’un syndrome ischémique cardiaque, vasculaire cérébral ou vasculaire périphérique, de valvulopathie ou d’arythmie cardiaque (et plus particulièrement de tachycardie). MIGRANAL ne devrait pas non plus être administré aux patients présentant d’autres affections cardiovasculaires sous-jacentes significatives (par exemple, une athérosclérose ou une cardiopathie congénitale). Les syndromes cardiaques ischémiques comprennent, sans toutefois s’y limiter, l’angor sous toutes ses formes (notamment l’angor d’effort stable et les formes angiospastiques comme l’angor de Prinzmetal), toutes les formes d’infarctus du myocarde et l’ischémie myocardique silencieuse. Les syndromes vasculaires cérébraux regroupent, sans s’y limiter, les ictus de tout type ainsi que les accès ischémiques transitoires cérébraux. Enfin, les affections vasculaires périphériques comprennent notamment, sans s’y limiter, les affections intestinales ischémiques ainsi que la maladie et le phénomène de Raynaud (voir MISES EN GARDE).
On a observé quelques cas d’effets indésirables graves associés à l’administration concomitante de dihydroergotamine et de puissants inhibiteurs du CYP 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH, les antibiotiques macrolides et les antifongiques azolés, entraînant des spasmes vasculaires causant une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Par conséquent, l’emploi de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (ritonavir, nelfinavir, indinavir, érythromycine, clarithromycine, troléandomycine, kétoconazole, itraconazole) en concomitance avec la dihydroergotamine est contre-indiqué (voir MISES EN GARDE – Inhibiteurs du CYP 3A4).
Comme MIGRANAL peut provoquer une hausse de la tension artérielle, il est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension grave ou non maîtrisée (voir MISES EN GARDE).
On a signalé que les médicaments contenant de l’ergot provoquent des réactions angiospastiques prolongées. Étant donné que MIGRANAL peut également être à l’origine d’un angiospasme coronarien susceptible de s’ajouter aux réactions précédentes, son emploi dans les 24 heures précédant ou suivant la prise d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT1, d’un médicament contenant de l’ergotamine ou d'un dérivé de l'ergot (par exemple, le méthysergide) est contre-indiqué.
MIGRANAL est contre-indiqué chez les patients souffrant de migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique.
MIGRANAL est également contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 15 mL/min).
MIGRANAL est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (classe C de l’échelle de Child-Pugh).
MIGRANAL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la dihydroergotamine, aux alcaloïdes de l’ergot ou à toute autre composante du produit.
De plus, MIGRANAL est contre-indiqué chez les patients atteints ou ayant souffert d’une affection artérielle périphérique connue, d’états septiques, d’un choc, de vasculopathie oblitérante ou d’artérite temporale, de même que chez ceux qui ont subi une intervention chirurgicale vasculaire.
En raison de ses propriétés ocytociques, la dihydroergotamine est contre-indiquée chez la femme enceinte. Par ailleurs, il est possible que la dihydroergotamine passe dans le lait maternel. Ainsi MIGRANAL ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.
Le mésylate de dihydroergotamine ne doit pas être administré en concomitance avec des vasoconstricteurs périphériques ou centraux (autres alcaloïdes de l’ergot, sumatriptan et autres agonistes des récepteurs 5-HT1), puisque, ensemble, ces médicaments pourraient augmenter la tension artérielle de façon additive ou synergique.
MISES EN GARDE
MIGRANAL ne doit être employé que si un diagnostic manifeste de céphalées migraineuses a été posé.
Inhibiteurs du CYP 3A4 (ex. : antibiotiques macrolides et inhibiteurs de la protéase)
De rares cas d’effets indésirables graves ont été associés à l’administration concomitante de dihydroergotamine et de puissants inhibiteurs du CYP 3A4, et ont entraîné des spasmes vasculaires, lesquels ont causé d'une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Les inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH, les antifongiques azolés et les antibiotiques macrolides sont des exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Par conséquent, on ne doit pas administrer de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 en concomitance avec la dihydroergotamine (voir CONTRE-INDICATIONS). Les agents suivants sont des exemples de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 : kétoconazole et itraconazole (antifongiques), ritonavir, nelfinavir et indinavir (inhibiteurs de la protéase), et érythromycine, clarithromycine et troléandomycine (antibiotiques macrolides). Les autres inhibiteurs du CYP 3A4 doivent être administrés avec prudence. Parmi les inhibiteurs du CYP 3A4 moins puissants, citons les substances suivantes : saquinavir, néfazodone, fluconazole, jus de pamplemousse, fluoxétine, fluvoxamine, zileuton et clotrimazole. Étant donné que ces listes ne sont pas complètes, le médecin doit tenir compte des
MISES EN GARDE
Une ischémie périphérique grave ou menaçant le pronostic vital a été associée à l’administration concomitante de dihydroergotamine et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4), y compris les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. L’inhibition du CYP 3A4 entraîne l’élévation des concentrations sériques de dihydroergotamine, ce qui accroît le risque de spasme vasculaire pouvant causer une ischémie cérébrale et (ou) périphérique. Par conséquent, l’emploi concomitant de ces médicaments est contre-indiqué (voir aussi CONTRE-INDICATIONS).
effets de tout autre agent sur le CYP 3A4 avant de le prescrire en concomitance avec la dihydroergotamine.
Complications fibreuses
On a signalé des cas de fibrose pleurale ou rétropéritonéale chez des patients traités durant une longue période par des injections quotidiennes de mésylate de dihydroergotamine. De rares cas de fibrose valvulaire cardiaque ont été associés à l’administration quotidienne prolongée d’autres alcaloïdes de l’ergot, de même qu’en association avec du mésylate de dihydroergotamine injectable. Cependant, dans ces derniers cas, les patients avaient également reçu des médicaments associés à la fibrose valvulaire cardiaque.
L’administration de MIGRANAL ne doit pas excéder la posologie recommandée ni être employée quotidiennement durant une longue période (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Risque d’ischémie myocardique, d’infarctus ou d’autre accident cardiaque indésirable : MIGRANAL a été associé à une oppression et à une douleur thoraciques passagères pouvant s’apparenter à l’angor. Dans de rares cas, les symptômes ont été considérés comme la conséquence probable d’un angiospasme coronarien ou d’une ischémie myocardique. On a signalé, en de rares occasions, des accidents coronariens graves ou une arythmie par suite de l’emploi d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT1. Il faut éviter d’administrer MIGRANAL aux patients atteints d’une coronaropathie angiospastique ou ischémique connue (voir CONTRE-INDICATIONS).
On recommande fortement de ne pas administrer MIGRANAL au patient chez qui la présence de facteurs de risque (par exemple, hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, obésité, diabète, antécédents familiaux importants de coronaropathie, femmes ménopausées chirurgicalement ou physiologiquement, hommes âgés de plus de 40 ans) laisse entrevoir une coronaropathie méconnue, à moins qu’une évaluation cardiovasculaire atteste de façon satisfaisante sur le plan clinique que le patient est relativement exempt de toute coronaropathie, affection myocardique ischémique ou autre affection cardiovasculaire significative sous-jacente. Le seuil de sensibilité des méthodes de diagnostic permettant de déceler une affection cardiovasculaire ou une prédisposition à un angiospasme coronarien est modeste, au mieux. Par conséquent, si, au cours de l’évaluation cardiovasculaire, les antécédents médicaux du patient ou les examens électrocardiographiques révèlent des signes indicateurs ou en faveur d’un angiospasme coronarien ou d’une ischémie myocardique, on ne doit pas administrer MIGRANAL (voir CONTRE-INDICATIONS).
Chez les patients présentant des facteurs de risque évocateurs d’une coronaropathie dont l’évaluation cardiovasculaire s’est révélée satisfaisante, la première dose de MIGRANAL devrait être administrée au cabinet du médecin ou dans un endroit disposant d’un personnel et d’installations médicales du même ordre. Étant donné qu’une ischémie cardiaque peut survenir en l’absence de symptômes cliniques, il convient de faire subir une électrocardiographie (ECG) au cours de la période suivant immédiatement l’administration de la première dose de MIGRANAL aux patients présentant de tels facteurs de risque. Cela dit, l’absence de réactions cardiovasculaires d’origine médicamenteuse lors de l’administration de la dose initiale ne signifie pas que de tels effets ne se manifesteront pas lors de la prise des doses subséquentes.
On recommande aux patients qui utilisent MIGRANAL par intermittence depuis longtemps et qui présentent ou ont acquis des facteurs de risque prédictifs d’une coronaropathie, tels qu’ils sont décrits précédemment, de se soumettre à une évaluation cardiovasculaire à intervalles réguliers s’ils continuent de recourir à MIGRANAL.
Si l’emploi de MIGRANAL entraîne l’apparition de symptômes rappelant ceux de l’angor, une évaluation électrocardiographique devrait être effectuée pour mettre à jour toute variation ischémique.
La démarche systématique décrite ci-dessus vise à réduire les probabilités qu’un patient atteint d’une affection cardiovasculaire non diagnostiquée soit exposé par inadvertance à MIGRANAL.
Accidents cardiaques et décès associés aux agonistes des récepteurs 5-HT1
Au cours d’études portant précisément sur l’appareil cardiovasculaire (voir ci-dessous), on a découvert qu’un autre agoniste des récepteurs 5-HT1 était à l’origine d’un angiospasme coronarien. Bien qu’aucun essai n’ait été mené sur MIGRANAL dans des conditions similaires, le profil pharmacodynamique des agonistes des récepteurs 5-HT
1 laisse entrevoir la possibilité que des effets cardiovasculaires de la nature décrite ci-après surviennent avec tous les agents de cette classe. Des accidents cardiaques graves, y compris un infarctus du myocarde aigu, des perturbations du rythme cardiaque susceptibles de mettre en danger le pronostic vital, et la mort, ont été signalés par suite de l’administration de mésylate de dihydroergotamine en injection et d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1. Compte tenu du degré d’utilisation de la dihydroergotamine et d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1 chez les patients migraineux, l’incidence de telles réactions demeure extrêmement faible.
Accidents vasculaires cérébraux et décès associés aux agonistes des récepteurs 5-HT1
Des cas d’hémorragie cérébrale et d’ictus ainsi que d’autres accidents vasculaires cérébraux, dont certains ont été fatals, ont été signalés chez des patients traités par du mésylate de dihydroergotamine en injection et d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1. Dans un certain nombre de cas, il semble plausible que les accidents vasculaires cérébraux aient été d’origine primaire, le mésylate de dihydroergotamine ayant été injecté à tort sur la foi que les symptômes observés étaient le fruit d’une migraine, alors que ce n’était pas le cas. Il est à noter que les patients migraineux peuvent être exposés à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux (ictus, hémorragie, accès ischémiques transitoires cérébraux).
Études spéciales portant sur la pharmacologie cardiovasculaire d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT1
Chez des sujets (n = 10) soupçonnés d’être atteints de coronaropathie soumis à l’angiographie, l’administration par voie sous-cutanée d’une dose de 1,5 mg d’un agoniste des récepteurs 5-HT1 s’est traduite par une augmentation de 8 % de la tension aortique, de 18 % de la tension artérielle pulmonaire et de 8 % de la résistance vasculaire générale. De plus, quatre sujets ont fait état d’une légère douleur ou oppression thoraciques. On a par ailleurs observé une hausse cliniquement significative de la tension artérielle chez trois des sujets (dont deux souffraient également de douleur ou de malaise à la poitrine). Les résultats d’un angiogramme diagnostique ont révélé que neuf des sujets présentaient des artères coronaires normales, alors qu’un sujet était manifestement atteint de coronaropathie. Au cours d’une autre étude faisant appel au même médicament, on a évalué la perfusion myocardique de patients migraineux (n = 35) exempts de toute affection cardiovasculaire au moyen de la tomographie par émission de positons pendant l’administration sous-cutanée d’une dose de 1,5 mg de médicament en l’absence de crise migraineuse. On a alors constaté une réduction de la réserve de vasodilatation coronarienne (~ 10 %), un accroissement de la résistance coronarienne (~ 20 %) et une diminution du débit sanguin myocardique hyperémié (~ 10 %). On ne sait pas encore dans quelle mesure ces résultats sont pertinentes en ce qui a trait à l’emploi de l’agoniste des récepteurs 5-HT
1 en question à la dose orale recommandée.
Autres réactions liées à l’angiospasme
À l’instar d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1, la dihydroergotamine peut provoquer des réactions angiospastiques autres que l’angiospasme coronarien. Ces réactions, qui paraissent liées à la dose, sont caractérisées par une intense constriction artérielle se manifestant par des signes et des symptômes d’ischémie vasculaire périphérique (notamment douleurs musculaires, engourdissement, froideur et pâleur ou cyanose des doigts et des orteils), d’angor ou de syndromes inhabituels, tels que l’angor intestinal. En présence de signes ou de symptômes de vasoconstriction, on doit mettre fin immédiatement au traitement par MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal).
Augmentation de la tension artérielle
Une élévation significative de la tension artérielle a été signalée en de rares occasions chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension qui ont été traités par MIGRANAL et de la dihydroergotamine (DHE) en injection. MIGRANAL est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension grave ou non maîtrisée.
La solution MIGRANAL a été conçue expressément en vue d’une administration nasale. Elle ne doit pas être injectée.
PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
MIGRANAL est indiqué uniquement dans le traitement des crises migraineuses aiguës, et non à titre préventif.
MIGRANAL devrait être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de rhinite, de congestion nasale, et de rhinite allergique.
Les patients souffrant d’une déficience hépatique légère à modérée, et spécialement les patients cholestatiques, devraient faire l’objet d’une surveillance appropriée.
Appareil cardiovasculaire
Des cas d’oppression ou de douleur thoraciques ont été signalés par suite de l’administration de MIGRANAL. Étant donné que les agonistes des récepteurs 5-HT1 peuvent provoquer un angiospasme coronarien, on devrait évaluer les patients qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’angor après avoir pris MIGRANAL afin de déterminer la présence de coronaropathie ou la prédisposition à l’angor de Prinzmetal, et ce, avant qu’ils ne reçoivent des doses additionnelles. Ces patients devraient par ailleurs subir une électrocardiographie si l’administration est reprise et que des symptômes similaires apparaissent. De même, on devrait rechercher la présence d’athérosclérose ou une prédisposition à l’angiospasme chez les patients qui présentent d’autres signes ou symptômes laissant supposer une diminution du débit artériel, tels qu’un syndrome intestinal ischémique et la maladie ou le phénomène de Raynaud, par suite de l’administration de naratriptan (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE).
États neurologiques
Il faut prendre soin d’écarter les autres états neurologiques potentiellement graves avant d’instaurer un traitement contre les céphalées chez les patients à qui l’on n’a pas déjà communiqué un diagnostic de migraine ou qui sont victimes de céphalées inhabituelles. On a signalé, en de rares occasions, que des patients avaient pris un agoniste des récepteurs 5-HT1 pour soulager d’intenses céphalées qui se sont révélées, ultérieurement, être imputables à une lésion neurologique évolutive. Enfin, il convient de revoir le diagnostic de migraine si celui-ci est récent ou que les patients présentent des symptômes atypiques, en cas d’absence de réponse par suite de l’administration de la première dose de MIGRANAL.
Interactions médicamenteuses
Bien qu’aucune étude officielle n’ait été réalisée à ce sujet, l’emploi concomitant de contraceptifs oraux chez la femme ne semble pas influer sur le sort de MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal).
MIGRANAL ne doit pas être utilisé en concomitance avec un vasoconstricteur, une telle association pouvant accentuer la hausse de la tension artérielle.
L’utilisation concomitante d’agents vasoconstricteurs, notamment l’ergotamine ou d’autres alcaloïdes de l’ergot, le sumatriptan et d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1 et la nicotine, peut accroître le risque de vasoconstriction. Comme les effets angiospastiques pourraient, en théorie, se révéler cumulatifs, on ne doit pas administrer de médicaments contenant de l’ergot ou s’apparentant à ce dernier ni de nicotine moins de 24 heures après la prise de MIGRANAL (voir CONTRE-INDICATIONS).
Selon certains rapports, le propranolol pourrait potentialiser l’action vasoconstrictrice de l’ergotamine en raison d’un effet synergique sur l’inhibition β-adrénergique. Cependant, lors d’un essai clinique restreint (n=8), aucun problème d’innocuité ne s’est manifesté par suite de l’administration de MIGRANAL à des personnes recevant du propranolol. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de vasculopathie périphérique qui reçoivent un bêta-bloquant en association avec de la dihydroergotamine.
Inhibiteurs du CYP 3A4 (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE)
On doit éviter d’employer MIGRANAL en concomitance avec des inhibiteurs du CYP 3A, tels que les antibiotiques macrolides (ex. : troléandomycine, érythromycine, clarithromycine), des inhibiteurs de la protéase ou de la transcriptase inverse du VIH (ex. : ritonavir, indinavir, nelfinavir, delavirdine), ou d’antifongiques azolés (ex. : kétoconazole, itraconazole, voriconazole) (voir CONTRE-INDICATIONS), étant donné le risque d’exposition accrue à la dihydroergotamine et d’intoxication par l’ergot (spasme vasculaire et ischémie des extrémités et d’autres tissus). On a également constaté que la dihydroergotamine exerce un effet inhibiteur sur le CYP 3A. Aucune interaction pharmacocinétique impliquant les autres isoenzymes du cytochrome P450 n’est connue à ce jour.
De la faiblesse, de l’hyperréflexie et un manque de coordination ont été signalés en de rares occasions par suite de l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs 5-HT1 et d’inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (par exemple, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et sertraline). On n’a toutefois fait état d’aucun rapport spontané d'interaction médicamenteuse entre ces derniers et MIGRANAL ou la dihydroergotamine (DHE) en injection.
Complications fibreuses
Les patients ayant une histoire de désordre fibreux induit par un médicament, tel la fibrose pleurale ou rétropéritonéale, devraient être surveillés avec prudence (voir aussi MISES EN GARDE : Complications fibreuses).
Enfants
L’innocuité et l’efficacité de MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 16 ans.
Personnes âgées
On ne dispose que d’une expérience restreinte sur l’emploi de MIGRANAL chez les personnes âgées de plus de 65 ans.
Grossesse
La dihydroergotamine possède des propriétés ocytociques et ne devrait pas, en conséquence, être administrée durant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).
Allaitement
Il est probable que la dihydroergotamine passe dans le lait maternel, mais on ne sait pas à quelle concentration. On sait toutefois que l’ergotamine passe dans le lait maternel et peut entraîner des vomissements, de la diarrhée, un pouls mal frappé et une tension artérielle instable chez le nourrisson. En raison du risque que ces réactions indésirables graves surviennent chez le nourrisson, les mères qui allaitent ne doivent pas utiliser MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) (voir CONTRE-INDICATIONS).
Renseignements à l’intention du patient
Selon les données disponibles à l’heure actuelle, le traitement par MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) ne semble pas comporter de risque d’abus ni de psychodépendance. Néanmoins, vu la chronicité de la migraine, on doit demander au patient de ne pas dépasser la dose recommandée.
Le patient doit signaler immédiatement à son médecin la survenue de l’une des réactions suivantes : engourdissement ou fourmillements dans les doigts et les orteils, douleurs musculaires dans les bras et les jambes, faiblesse des jambes, douleurs thoraciques, augmentation ou ralentissement temporaire du rythme cardiaque, œdème ou prurit.
Enfin, il faut que le patient comprenne qu’avant l’administration, il doit amorcer le vaporisateur (en exerçant 4 pressions) afin que la dose exacte soit libérée. On ne doit pas recourir à plus de 4 vaporisations (2 mg) lors d’une même crise. La dose maximale de MIGRANAL par période de 24 heures est fixée à 8 vaporisations. Quant à la dose hebdomadaire maximale de MIGRANAL, elle s’établit à 24 vaporisations (12 mg) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Il ne faut pas dépasser la posologie recommandée de MIGRANAL ni employer ce produit quotidiennement durant une longue période (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Les réactions indésirables signalées le plus souvent au cours des essais sur l’emploi de MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) contre la migraine – menés en double insu avec placebo – et dont la fréquence n’était pas comparable au sein du groupe placebo, sont la rhinite (qui comprend toutes les réactions indésirables de nature nasale qui ont été signalées), les nausées, les vomissements, les perturbations gustatives, la diarrhée, la pharyngite, les étourdissements, et les réactions dose dépendantes au site d’administration, tels l’écoulement et la congestion nasale, et les bouffées vasomotrices. Parmi les autres effets indésirables, notons des réactions d’hypersensibilité (ex. : éruption cutanée, œdème facial, urticaire et dyspnée). Dans le cadre des essais cliniques, ces effets, qui se sont révélés passagers et spontanément résolutifs, n’ont généralement pas conduit à l’abandon du traitement. On trouve ci-après les effets indésirables qui se sont manifestés chez 1 % ou plus des patients.
Effets indésirables signalés lors des essais à double insu
avec placebo sur le traitement de la migraine
(Fréquence ≥ 1 % et plus grande que dans le groupe placebo)
Effet indésirable par système organique | Fréquence (%) MIGRANAL (N = 597) | Fréquence (%) Placebo (N = 631) |
Système nerveux central Étourdissements Somnolence Paresthésie Fatigue Asthénie Tractus gastro-intestinal Nausées Perturbations gustatives Vomissements Diarrhée Appareil respiratoire Rhinite1 Réaction au lieu d’administration Pharyngite Sinusite Appareil locomoteur Rigidité Système nerveux autonome Bouffées vasomotrices Sécheresse de la bouche | 4 3 2 1 1 10 8 4 2 26 6 3 1 1 1 1 | 2 2 2 1 0 4 1 1 < 1 7 2 1 1 < 1 < 1 1 |
- 1. Le terme “rhinite” englobe les manifestations suivantes : congestion nasale, sécheresse ou œdème de la muqueuse nasale, rhinite, rhinorrhée et éternuements en rafale.
On a observé des modifications fibreuses, notamment de la plèvre et du tissu rétropéritonéal, chez de rares patients ayant reçu de manière ininterrompue, pendant des années, de la dihydroergotamine par voie orale. Des complications fibreuses ont été signalées en association avec l’emploi prolongé de mésylate de dihydroergotamine injectable (voir MISES EN GARDE : Complications fibreuses).
Au cours d’études antérieures, on a signalé une oppression ou une douleur thoracique dont l’incidence était toutefois inférieure à 1%; aucun lien de causalité n’a été établi.
Quelques patients ont rapporté une paresthésie (ex. : engourdissements, fourmillements) des doigts et des orteils, de même que des symptômes d’ischémie du myocarde. Dans de rares cas, le patient peut être pris de spasmes vasculaires, particulièrement dans les membres inférieurs. En présence de signes de spasmes vasculaires, on doit cesser d’administrer MIGRANAL et entreprendre un traitement par un vasodilatateur périphérique (voir SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE).
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Aucun cas de surdosage aigu par MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) n’a été signalé. Les symptômes d’un surdosage aigu par la dihydroergotamine orale et par l’ergotamine sont semblables, bien que la dihydroergotamine provoque des nausées et des vomissements moins intenses. Parmi ces symptômes, citons : signes et symptômes périphériques de spasme vasculaire (p. ex., engourdissement, fourmillements, douleur et cyanose des extrémités associés à la diminution ou à la disparition des pouls périphériques); dépression respiratoire; hausse ou diminution de la tension artérielle ou les deux à la fois, généralement dans l’ordre précité; confusion, délire, convulsions et coma; nausées, vomissements et douleurs abdominales d’intensité variable.
En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes et de surveiller étroitement les fonctions cardiovasculaire et respiratoire. L’interruption du traitement, l’application de chaleur sur la région atteinte et les soins visant à prévenir les lésions tissulaires comptent au nombre des mesures thérapeutiques à prendre. En présence de violents spasmes vasculaires, l’administration de vasodilatateurs s’impose (nitroprussiate de sodium, phentolamine ou dihydralazine). Si une constriction coronarienne se produit, il faut recourir à un traitement indiqué, par exemple à de la nitroglycérine.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
L’emploi de MIGRANAL en vaporisateur nasal n’est recommandé que dans le traitement symptomatique aigu des crises migraineuses. MIGRANAL ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.
La solution MIGRANAL (4 mg/mL) a été conçue expressément en vue d’une administration nasale et ne doit pas être injectée.
Avant l’administration de MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal), on doit amorcer le vaporisateur (en exerçant 4 pressions dans l’air). (voir RENSEIGNEMENTS À L’INTENTION DU PATIENT.)
Pour obtenir un résultat optimal, on doit administrer le traitement dès les premiers symptômes ou signes d’une crise. Toutefois, MIGRANAL peut être employé à n’importe quel stade de l’accès migraineux. Chaque vaporisation libère 0,5 mg de MIGRANAL.
ADULTES :
La dose totale habituellement nécessaire pour obtenir une efficacité optimale et un soulagement durable est de 4 vaporisations (soit 1 flacon) de MIGRANAL. Dès les premiers signes ou symptômes migraineux, ou le plus tôt possible après l’installation de la douleur, administrer MIGRANAL* (mésylate de dihydroergotamine en vaporisateur nasal) à raison de 1 vaporisation dans chaque narine (total de 2 vaporisations). S’il n’y a pas d’amélioration des symptômes après environ 15 minutes, ou pour obtenir une efficacité optimale, procéder à une deuxième vaporisation de MIGRANAL dans chaque narine (total de deux autres vaporisations). Le vaporisateur nasal (et son contenu inutilisé) doit être jeté 8 heures après sa préparation.
Le patient ne doit pas inspirer profondément par le nez ni pendant ni immédiatement après la vaporisation afin que le médicament puisse être absorbé par la muqueuse nasale.
On commence à noter un soulagement marqué de la douleur dans un délai d’environ 30 minutes suivant l’administration de MIGRANAL.
On ne doit pas recourir à plus de 1 flacon (4 vaporisations) lors d’une même crise. Vingt-quatre (24) heures au moins doivent s’écouler avant le traitement d’un autre accès migraineux par MIGRANAL ou par tout autre agent renfermant de la dihydroergotamine ou de l’ergotamine. La dose maximale de MIGRANAL par période de 24 heures est fixée à 2 flacons (8 vaporisations). Quant à la dose hebdomadaire maximale de MIGRANAL, elle s’établit à 6 flacons (24 vaporisations). Une fois qu’on a obtenu un soulagement, l’incidence de réapparition de la douleur au cours des 24 heures qui suivent (récidive migraineuse) est faible.
Il n’y a pas lieu d’adjoindre un antiémétique à MIGRANAL, comme on le recommande dans le cas de la forme parentérale du mésylate de dihydroergotamine. En effet, la solution pour vaporisation nasale ne provoque pas autant de nausées et de vomissements que la forme parentérale.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
| Nom commercial : | MIGRANAL ® |
| Dénomination chimique : | monométhanesulfonate de 5’ α-benzyl-12’ -hydroxy-2’ -méthyl-9,10-dihydroergotaman-3’ ,6’ ,18-trione |
| Formule développée : |  |
| Formule chimique : | C33H37N5O5 • CH4SO3 |
| Masse moléculaire : | 679,8 |
| Description : | Fine poudre cristalline hygroscopique de couleur blanche ou blanchâtre, modérément soluble dans l’eau |
| pKa éthanol-eau (1:1) : | 6,35 ± 0,05 |
| pH en solution : | 4,4 – 5,4 |
Le mésylate de dihydroergotamine fond et subit une décomposition marquée entre 220 et 240 °C.