Dom-Temazepam : monographie de produit

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Générales

Le témazépam est une benzodiazépine ayant des propriétés hypnotiques.

Les benzodiazépines agissent comme des dépresseurs du système nerveux central (SNC). On croit que les benzodiazépines augmentent ou stimulent les effets de l'acide gamma-aminobutyrique

(GABA), un neurotransmetteur inhibiteur.

Les benzodiazépines exercent une activité agoniste aux sites récepteurs des benzodiazépines. Le complexe ionophore benzodiazépine—récepteur GABA—chlorure a pour principale fonction d'ouvrir le canal chlorure. On croit que les benzodiazépines produisent leurs effets pharmacologiques en facilitant la transmission médiée par le GABA dans le SNC, ce qui augmente vraisemblablement la fréquence de l'ouverture du canal chlorure.

Au cours d'études menées en laboratoire du sommeil, on a comparé l'effet du témazépam aux doses de 15 mg et de 30 mg à celui d’un placebo, pendant une période de 2 semaines. On a observé une amélioration linéaire de la relation dose-effet quant à la durée totale du sommeil et au délai d'endormissement, marquée par des différences significatives par rapport au placebo en ce qui

concerne la durée totale du sommeil aux deux teneurs, et en ce qui a trait au délai d'endormissement à la teneur la plus élevée. La durée du sommeil paradoxal est demeurée essentiellement inchangée et celle du sommeil à ondes lentes a diminué.

Insomnie de rebond – Un syndrome transitoire, appelé « insomnie de rebond », où les symptômes ayant conduit au traitement par une benzodiazépine réapparaissent sous une forme plus aiguë, peut se manifester à l'arrêt du traitement hypnotique. Lors des études menées en laboratoire du sommeil, on n'a constaté aucun effet mesurable sur la vigilance ni sur l'activité fonctionnelle le jour, que ce soit à l'arrêt du traitement par témazépam ou durant la période de sevrage, même si on a observé une modification transitoire de certains paramètres du sommeil après le retrait des doses les plus élevées.

La durée de l'effet hypnotique et le profil des effets indésirables peuvent être influencés par les demi-vies alpha (distribution) et bêta (élimination) du médicament administré et de tout métabolite actif résultant. Lorsque les demi-vies sont longues, le médicament ou ses métabolites peuvent s'accumuler pendant les périodes d’administration en soirée et être associés à divers types d'altération de la fonction cognitive ou motrice à l'état de veille. À l'opposé, si les demi-vies sont courtes, le médicament et ses métabolites sont éliminés avant la prise de la dose suivante, et les effets résiduels liés à la sédation ou à la dépression du SNC sont minimes ou absents. Toutefois, lorsque le médicament est administré le soir durant une période prolongée, une tolérance pharmacodynamique ou une accoutumance à certains effets des hypnotiques de la classe des benzodiazépines peuvent s'installer.

Si le médicament possède une demi-vie d'élimination très courte, il est possible qu'une carence relative (liée au site récepteur) survienne à tout moment dans l'intervalle qui sépare une dose prise le soir de la suivante. Ce fait pourrait expliquer deux manifestations cliniques signalées après plusieurs semaines d'utilisation, le soir, d'hypnotiques d'élimination rapide appartenant à la classe des benzodiazépines : 1) réveils fréquents dans le troisième tiers de la nuit et 2) installation d'une anxiété accrue le jour (voir MISES EN GARDE).

Pharmacocinétique

Le témazépam administré par voie orale est bien absorbé chez l'être humain. Une étude sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME) d'une dose unique et de doses multiples de médicament marqué au ³H a révélé que le témazépam possède un faible métabolisme de premier passage (8 %). Aucun métabolite actif ne s'est formé, et le seul métabolite important présent dans le sang était le o-conjugué. L'administration par voie orale de 15 à 45 mg de témazépam chez l'être humain a donné lieu à l'absorption rapide du médicament; les concentrations sanguines étaient importantes après 30 minutes et les pics plasmatiques ont été atteints en 2 à 3 heures. Les concentrations sanguines de médicament ont diminué de façon biphasique; la demi-vie initiale était courte, allant de 0,4 à 0,6 heure, tandis que la demi-vie terminale variait de 3,5 à 18 heures (moyenne de 9 heures). Il y a eu formation du métabolite inactif o-conjugué, dont la demi-vie de distribution était de 10 heures, et la demi-vie d'élimination, d'environ 2 heures. C'est donc l'o-conjugaison qui réduit la vitesse de la biodisposition. Au cours d'une étude comportant l'administration de doses multiples, l'état d'équilibre était pratiquement atteint après la deuxième dose quotidienne, et on n'a constaté aucune accumulation après 5 doses quotidiennes consécutives de 30 mg de témazépam. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, 2,5 heures suivant l'administration, s'élevaient à 382

± 192 ng/mL.

Environ 96 % du médicament sous forme inchangée se lie aux protéines plasmatiques.

Vingt-quatre heures après une dose orale unique de témazépam, environ 80 à 90 % du médicament a été retrouvé dans l'urine, principalement sous forme de métabolite o-conjugué. Au cours des études utilisant des doses uniques ou multiples, on a retrouvé au total environ 95 % de la substance dans les fèces et dans l'urine; un taux de seulement 3 à 13 % de la radioactivité était détectable dans les fèces.

Moins de 1 % de la dose était excrétée sous forme inchangée ou de N-déméthyltémazépam. Une relation proportionnelle à la dose a été établie relativement à l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour ce qui est des doses supérieures à la plage posologique de 15

à 30 mg.

À la dose de 30 mg une fois par jour pendant 8 semaines, on n'a constaté aucun signe d'induction enzymatique chez l'être humain.

Une étude comparative de biodisponibilité comparant les capsules de 30 mg Dom-TEMAZEPAM vendues par Dominion Pharmacal, avec les capsules de 30 mg Restoril vendues par Novartis

Pharmaceuticals a été effectuée chez des hommes en santé (de 18 à 55 ans) dans des conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et sont résumées dans le tableau suivant :

^HRestoril^® est manufacturé au Canada par Oryx Pharmaceuticals Inc., un auxiliaire de Filiale D=Arrow Pharmaceuticals, Inc.

* Expression de la médiane (moyenne) seulement.

** Expression de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Les troubles du sommeil peuvent être la manifestation d'une affection physique ou psychiatrique. Par conséquent, on doit évaluer soigneusement l'état du patient avant de décider d'instaurer un traitement symptomatique de l'insomnie.

Dom-TEMAZEPAM (témazépam) est indiqué pour le soulagement des symptômes de l'insomnie transitoire et de courte durée caractérisée par une difficulté d'endormissement, des réveils nocturnes fréquents ou des réveils précoces le matin.

La durée du traitement par Dom-TEMAZEPAM ne devrait généralement pas dépasser 7 à 10 jours consécutifs; l'utilisation pendant plus de 2 à 3 semaines consécutives exige la réévaluation complète du l'état du patient. Les ordonnances de Dom-TEMAZEPAM devraient être rédigées pour une courte période (7 à 10 jours) et la quantité prescrite ne devrait pas représenter une provision de plus d'un mois.

On ne devrait employer des hypnotiques que dans les cas où l'insomnie perturbe les activités quotidiennes.

CONTRE-INDICATIONS

Dom-TEMAZEPAM (témazépam) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au médicament, à l'une de ses composantse ou à d'autres benzodiazépines, de même que chez les patients souffrant de myasthénie grave ou d'apnée du sommeil.

Dom-TEMAZEPAM est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà manifesté des réactions paradoxales à la suite de la prise d'alcool, de sédatifs ou des deux.

MISES EN GARDE

Généralités

On doit faire preuve d'une extrême prudence lorsqu'on administre des benzodiazépines à un patient ayant des antécédents d'abus de drogue ou d'alcool.

On doit prescrire la plus faible dose efficace possible aux patients âgés. Une trop forte sédation chez ces sujets pourrait entraîner la survenue d'accidents, notamment de chutes.

La persistance de l'insomnie après 7 à 10 jours de traitement peut traduire la présence d'une affection psychiatrique ou médicale primaire ou une mauvaise perception de l'état de sommeil.

L'aggravation de l'insomnie ou la survenue de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement peuvent être la conséquence d'une affection psychiatrique ou physique méconnue. Ces effets peuvent également être associés à l'utilisation de médicaments qui agissent aux sites récepteurs des benzodiazépines.

Grossesse

L'emploi de Dom-TEMAZEPAM (témazépam) durant la grossesse n'est pas recommandé.

Les benzodiazépines peuvent causer des lésions foetales lorsqu'elles sont administrées au cours de la grossesse. Plusieurs études ont laissé entendre que la prise de benzodiazépines durant le premier trimestre de la grossesse augmente le risque de malformations congénitales. Au cours des dernières semaines de la grossesse, la prise de doses thérapeutiques d'un hypnotique de la classe des benzodiazépines a entraîné une dépression néonatale du SNC en raison d'une distribution transplacentaire.

Si on administre le médicament à une femme en âge de procréer, il faut l'informer du risque potentiel pour le foetus et lui recommander de consulter son médecin en ce qui concerne l'arrêt du traitement si elle compte devenir enceinte ou soupçonne de l'être.

Troubles de la mémoire

On a signalé une amnésie antérograde de gravité variable suivant la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines. Cet effet se produit rarement avec le témazépam. L'amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose, et les sujets âgés peuvent y être particulièrement exposés. Des cas d'amnésie globale transitoire et d'« amnésie du voyageur » ont également été associés aux benzodiazépines.

L'amnésie du voyageur a été observée chez des sujets ayant pris le médicament, souvent au milieu de la nuit, pour provoquer le sommeil pendant des déplacements.

L'amnésie globale transitoire et l'amnésie du voyageur sont imprévisibles et ne sont pas nécessairement liées à la dose. On doit informer les patients de ne pas prendre Dom-TEMAZEPAM lorsqu'ils ne peuvent bénéficier d'une nuit complète de sommeil pour permettre l'élimination du médicament avant de reprendre leurs activités normales.

Troubles de la pensée et troubles psychotiques

On a signalé la survenue de troubles de la pensée et de troubles psychotiques lors de l'utilisation de benzodiazépines, y compris le témazépam, quoique rarement.

Certaines de ces modifications peuvent être caractérisées par une diminution de l'inhibition se traduisant par de l'agressivité ou une extraversion excessives, semblables à celles que l'on observe avec l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC (p. ex., sédatifs, hypnotiques). On doit donc user de prudence, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de comportement violent et de réactions inhabituelles aux sédatifs, y compris l'alcool et les benzodiazépines. Parmi les troubles psychotiques signalés, on note le comportement étrange, les hallucinations et la dépersonnalisation.

Les comportements anormaux associés à l'emploi de benzodiazépines ont été signalés surtout lors d’une utilisation prolongée ou de la prise de doses élevées, bien qu'ils puissent survenir durant le traitement de courte durée, le traitement d'entretien ou le sevrage.

On peut rarement déterminer avec certitude si l'un des comportements énumérés ci-dessus est lié au médicament, s'il est d'origine spontanée ou s'il découle d'un trouble psychiatrique sous-jacent.

Néanmoins, l'émergence de tout nouveau signe ou symptôme comportemental inquiétant nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.

Confusion

Les benzodiazépines affectent les fonctions mentales, notamment la concentration, l'attention et la vigilance. Le risque de confusion est plus élevé chez les personnes âgées et chez les patients atteints d'une déficience cérébrale.

Anxiété, hyperactivité

On a observé une augmentation de l'anxiété ou une hyperactivité le jour au cours du traitement par témazépam. Ces manifestations peuvent être imputables à l'effet de sevrage entre deux doses, en raison de la courte demi-vie d'élimination du médicament.

Dépression

On doit faire preuve de prudence lorsqu'on administre Dom-TEMAZEPAM à des patients présentant des signes ou des symptômes de dépression, ceux-ci pouvant être exacerbés par les hypnotiques. Le risque d'emploi à des fins autodestructives (p. ex., surdosage intentionnel) étant élevé chez les patients dépressifs, on doit faire en sorte qu'ils ne disposent que de la plus petite quantité possible de médicament à la fois.

Potentialisation des effets de certains médicaments

Dom-TEMAZEPAM peut potentialiser les effets d'autres dépresseurs du SNC, tels que l'alcool, les barbituriques, les hypnotiques non barbituriques, les antihistaminiques, les narcotiques, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les anticonvulsivants. Par conséquent, on ne devrait pas employer simultanément différentes benzodiazépines et on doit faire preuve de prudence lorsque d'autres dépresseurs du SNC sont administrés en association avec Dom-TEMAZEPAM. On doit mettre les patients en garde contre l'utilisation simultanée d'autres dépresseurs du SNC et la prise d'alcool en raison des risques de potentialisation de leurs effets respectifs.

Troubles complexes du comportement liés au sommeil

Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, notamment « la conduite somnambulique » (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif-hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement) ont été signalés chez des patients ayant pris Dom-

TEMAZEPAM. D’autres comportements possiblement dangereux ont été signalés chez des patients qui se sont levés après avoir pris un sédatif-hypnotique, par exemple préparer un repas, manger, faire des appels téléphoniques, quitter la maison, etc., sans être complètement réveillés. Comme dans le cas de la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme, les patients ne se rappellent généralement pas ces événements. La consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC,

associée à la prise de Dom-TEMAZEPAM, semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation de Dom-TEMAZEPAM à des doses excédant la dose maximale recommandée. Dom-TEMAZEPAM ne doit pas être pris avec de l’alcool. Il faut faire preuve de prudence lorsque Dom-TEMAZEPAM est administré en association avec d’autres dépresseurs du

SNC. En raison du risque pour le patient et la collectivité, on recommande fortement l’arrêt du traitement par Dom-TEMAZEPAM chez les patients qui signalent l’un de ces troubles complexes de comportement liés au sommeil.

Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves

Des cas d’angio-oedème touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés à de rares occasions après la dose initiale ou les doses subséquentes de sédatifs-hypnotiques, incluant Dom-

TEMAZEPAM. Certains patients ont manifesté d’autres symptômes tels que dyspnée, enflure de la gorge ou nausées et vomissements qui laissent supposer l’anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical d’urgence. Un angio-œdème touchant la gorge, la glotte ou le larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et est parfois d’issue fatale. Les patients qui manifestent un angio-œdème suivant le traitement par Dom-TEMAZEPAM ne doivent pas envisager une reprise du traitement avec ce médicament.

PRÉCAUTIONS

Interactions médicamenteuses

Dom-TEMAZEPAM (témazépam) peut provoquer des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu'on l'administre en concomitance avec de l'alcool, des antihistaminiques sédatifs, des anticonvulsivants ou des psychotropes susceptibles d'entraîner une dépression du SNC.

Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l'activité des benzodiazépines.

Abus de médicaments, dépendance et sevrage

Des symptômes de sevrage, semblables à ceux que l'on observe avec les barbituriques et l'alcool

(convulsions, tremblements, crampes abdominales et musculaires, vomissements, sueurs, dysphorie, troubles de la perception et insomnie) se sont manifestés suivant l’arrêt brusque des benzodiazépines, y compris le témazépam.

Les symptômes les plus graves sont généralement associés à des doses élevées et à un emploi prolongé, bien que des patients recevant des doses thérapeutiques pendant seulement une ou deux semaines puissent également présenter des symptômes de sevrage, notamment de l'anxiété durant le jour, dans l'intervalle qui sépare les doses prises le soir. Par conséquent, on doit éviter l'arrêt brusque du traitement. Il est recommandé de diminuer progressivement la posologie chez tout patient ayant pris pendant plus de quelques semaines une dose supérieure à la plus faible dose possible. La réduction progressive de la dose est particulièrement importante chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

Le risque de dépendance est accru chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie et chez les patients ayant des troubles de la personnalité marqués. L'anxiété éprouvée le jour entre les doses et l'anxiété de rebond peuvent augmenter le risque de dépendance chez les patients traités par témazépam.

Comme dans le cas de tous les hypnotiques, le renouvellement des ordonnances doit se limiter aux patients qui sont sous surveillance médicale.

Patients souffrant d'affections particulières

Le témazépam est o-conjugué dans le foie et principalement excrété par les reins. Par conséquent, il faut user de prudence lorsqu’on prescrit Dom-TEMAZEPAM aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale, de même qu’aux patients atteints d'une insuffisance pulmonaire grave, puisqu'une dépression respiratoire a été signalée chez des patients dont la fonction pulmonaire était compromise.

Il faut redoubler de prudence chez les patients souffrant de dépression grave ou montrant des signes de dépression latente. On doit reconnaître que le risque de suicide existe et que des mesures de protection pourraient être nécessaires.

Tâches exigeant une grande vigilance

En raison de l'effet dépresseur de Dom-TEMAZEPAM sur le SNC, on doit avertir les patients qui reçoivent ce médicament de s'abstenir d'exercer des activités dangereuses exigeant de la vigilance, telles que faire fonctionner des machines ou conduire un véhicule. Pour la même raison, on doit mettre en garde les patients contre la prise concomitante de Dom-TEMAZEPAM et d'alcool ou d'un dépresseur du SNC.

Allaitement

On ne sait pas si Dom-TEMAZEPAM est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, les mères qui allaitent ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Voir la section MISES EN GARDE en ce qui concerne les effets tératogènes. Effets non tératogènes :

Un enfant né d'une mère prenant des benzodiazépines est susceptible d'éprouver des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale. Par ailleurs, on a signalé un cas de flaccidité néonatale chez un enfant né d'une mère ayant reçu des benzodiazépines.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de Dom-TEMAZEPAM chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Gériatrie et patients affaiblis

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux effets indésirables liés à la dose, tels que la somnolence, les étourdissements ou le manque de coordination. Une sédation trop importante peut entraîner des accidents, notamment des chutes. Par conséquent, on doit administrer la plus faible dose possible à ces patients.

Les patients affaiblis ou qui souffrent d'un syndrome cérébral organique sont susceptibles de présenter une dépression du SNC, malgré la prise de faibles doses de benzodiazépines, et peuvent éprouver des réactions paradoxales à ces médicaments. Par conséquent, on doit administrer à ces patients la plus faible dose possible de Dom-TEMAZEPAM et l'ajuster au besoin en surveillant étroitement la réponse du patient.

Le témazépam étant éliminé par o-conjugaison, il ne s'accumule pratiquement pas.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours d'essais contrôlés, dans le cadre desquels 1 076 patients ont reçu du témazépam au coucher, les réactions indésirables suivantes se sont manifestées chez au moins 1 % des sujets.

Les réactions indésirables suivantes, dont l'incidence variait entre 0,5 et 0,9 %, ont été signalées :

Système nerveux central : anorexie, ataxie, perte d'équilibre, tremblements, augmentation des rêves.

Appareil cardiovasculaire : dyspnée, palpitations.

Appareil digestif : vomissements.

Système musculosquelettique : douleurs dorsales.

Autres réactions : hyperhidrose, sensation de brûlure aux yeux.

Les réactions indésirables suivantes ont été observées à une incidence de moins de 0,5 % : amnésie, hallucinations, nystagmus horizontal et réactions paradoxales comprenant l'hyperactivité, la surexcitation et l'agitation.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On peut s'attendre à ce que les manifestations de l'intoxication aiguë par Dom-TEMAZEPAM

(témazépam), comme dans le cas des autres benzodiazépines, consistent en une aggravation des effets du médicament sur le SNC et comprennent de la somnolence, de la confusion et un coma avec diminution ou disparition des réflexes. Dans le cas de l'ingestion de doses très élevées, on observe une dépression respiratoire, de l'hypotension et, finalement, un coma. Si le patient est conscient, on doit provoquer le vomissement, mécaniquement ou à l'aide d'émétiques (p. ex., de 20 à 30 mL de sirop d'ipéca). Un lavage gastrique doit être effectué aussi rapidement que possible à l'aide d'une intubation endotrachéale par sonde à ballonnet si le patient est inconscient, de façon à prévenir l'aspiration et les complications pulmonaires. Le maintien d'une ventilation pulmonaire suffisante est essentiel, et l'administration i.v. de liquides est nécessaire pour stimuler la diurèse. L'administration i.v. de vasopresseurs tels que le bitartrate de norépinéphrine ou le métaraminol peut s'avérer utile pour combattre l'hypotension, mais ne doit être pratiquée qu'en cas de nécessité absolue. Les avantages de la dialyse comme traitement d'urgence dans le surdosage par les benzodiazépines n'ont pas été démontrés. En cas d'excitation, il ne faut pas administrer de barbituriques, car on ne doit pas oublier la possibilité que le patient ait ingéré plusieurs substances.

Le flumazénil (Anexate), un agoniste des benzodiazépines, est un antidote spécifique administré en cas de surdosage, connu ou soupçonné, par les benzodiazépines. Consulter la monographie de ce produit pour en connaître les directives d'emploi.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux présumé, contactez le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

On doit administrer la plus faible dose efficace possible de Dom-TEMAZEPAM (témazépam).

La durée du traitement par Dom-TEMAZEPAM ne doit normalement pas dépasser 7 à 10 jours consécutifs.

L'utilisation pendant plus de 2 à 3 semaines consécutives exige la réévaluation complète du patient.

Une dose appropriée d'hypnotique doit produire l'effet recherché, sans entraîner une sédation trop importante ni entraver les activités du lendemain.

Adultes : La dose recommandée de Dom-TEMAZEPAM est de 30 mg pris avant le coucher;

toutefois, une dose de 15 mg peut être suffisante chez certains patients.

Gériatrie et patients affaiblis : La dose initiale ne doit pas dépasser 15 mg pris avant le coucher (voir

PRÉCAUTIONS).

Dom-TEMAZEPAM ne doit être utilisé qu'à court terme. Par conséquent, on ne doit pas en prescrire une quantité supérieure à celle qui est nécessaire pour la période de traitement visée. En outre, on ne doit pas renouveler l'ordonnance sans réévaluation des besoins du patient.

Dom-TEMAZEPAM n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom commercial: Dom-TEMAZEPAM

Dénomination commune: témazépam

Nom chimique: 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one

Formule développée:

Formule moléculaire: C₁₆H₁₃ClN₂O₂

Poids moléculaire: 300,75 g/mol

Solubilité:

Pratiquement insoluble dans l’eau et dans l’éther de pétrole également, légèrement soluble dans l’éthanol à 95E et l’éther sulfurique. Soluble dans le méthanol, l’acétone, le benzène et le polyéthylèneglycol 400; très soluble dans le chloroforme.

Groupe d’acide pKa RRCHOH: 11,78

Intervalle de fusion: Entre 157EC et 160EC.

Description:

Poudre cristalline blanche ou blanchâtre.

Composition

Chaque capsule à 15 et à 30 mg contient 15 mg et 30 mg de témazépam, respectivement, et les ingrédients inactifs suivants : AD&C bleu n^o 1, AD&C rouge n^o 3, cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdale, dioxyde de titane, gélatine, glycolate d’amidon sodique, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium et oxyde de fer rouge T3469S (capsules de 15 mg seulement).

Stabilité et recommandations d’entreposage

Garder à la température ambiante contrôlée (15 à 30 °C). Protéger de l'humidité et de la lumière.

PRÉSENTATION

Dom-TEMAZEPAM à 15 mg

Chaque capsule de gélatine dure conisnap de taille n^o 3, de couleur marron et chair, porte le logo

« P » imprimé à l’encre blanche sur la partie marron et « 15 » sur la partie chair. Disponible en flacon

PEHD contenant 100 et 500 capsules.

Dom-TEMAZEPAM à 30 mg

Chaque capsule de gélatine dure conisnap de taille n^o 3, de couleur marron et bleue, porte le logo

« P’ » imprimé à l’encre blanche sur la partie marron et « A30 » sur la partie bleue. Disponible en flacon PEHD contenant 100 et 500 capsules.

PHARMACOLOGIE

Chez les animaux, le témazépam a des effets sédatifs et myorelaxants. À des doses plus élevées, il a un certain effet dépresseur cardiovasculaire. Chez des lapins et des chiens non anesthésiés, le témazépam a entraîné de légères baisses, significatives toutefois, de la pression artérielle à des doses de 5 à 20 mg/kg administrées par voie orale.

Le témazépam réduit l’activité spontanée lors de l’administration par voie orale d’une dose de 2,5 à 5 mg/kg chez la souris, de 20 mg/kg chez le rat et de 10 mg/kg chez le chien. Il entraîne l’ataxie chez la souris et le rat

à une dose de 10 mg/kg administrée par voie orale et à une dose de 20 mg/kg administrée par voie orale chez le chien. La perte du réflexe de redressement s’est produite chez la souris et le rat à une dose de 40 mg/kg administrée par voie orale; le tonus musculaire a été réduit chez la souris à une dose administrée par voie orale de 10 à 40 mg/kg, et de 20 mg/kg chez le rat et le chien. Le ptosis, le myosis et l’horripilation se sont produits chez la souris à une dose administrée par voie orale de 2,5 à 5 mg/kg et de 10 à 20 mg/kg chez le rat;

chez le chien, la bradycardie est survenue à une dose de 20 à 40 mg/kg et la photophobie à une dose de

80 mg/kg administrée par voie orale.

Le témazépam potentialise l’effet somnifère de l’hexabarbitone, provoque le sommeil chez les capucins à la dose minimum efficace de 3,75 mg/kg administrée par voie orale et bloque le réflexe lingo-mandibulaire chez les chats à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Le témazépam inhibe également les convulsions induites par le pentylènetétrazol chez la souris à la dose de 0,23 mg/kg administrée par voie orale.

Pharmacocinétique

Le métabolisme et l’excrétion du témazépam chez les espèces étudiées à des fins de toxicologie (souris, rat et chien) variaient considérablement de ceux du modèle humain, mais les voies de biotransformation chez l’humain ont été observées aussi chez tous les animaux étudiés jusqu’à présent. Chez la souris, les principaux métabolites ont été le N-déméthyltémazépam et ses conjugués. Chez le rat, le témazépam et le composé N-déméthylé étaient présents en proportions égales, principalement sous forme non conjuguée, mais plus de 50

% étaient présents sous forme de métabolites non identifiés. Chez le chien, le témazépam conjugué constituait le principal métabolite, suivi du N-déméthyltémazépam sous forme libre et conjugué, en proportions égales. Chez toutes les espèces étudiées, c’est chez l’homme qu’on a observé les taux sanguins les plus élevés, le plus faible volume de distribution et la proportion la plus élevée d’élimination dans l’urine.

TOXICOLOGIE

Lors des études de toxicité aiguë, les DL₅₀ du témazépam étaient les suivantes :

TABLEAU 1

TOXICITÉ AIGUË – DL₅₀ (mg/kg) DU TÉMAZÉPAM

On a remarqué une sédation manifeste lors de tous les tests de toxicité aiguë; une ataxie et une locomotion réduite ont également été observées lors de certains tests.

On a mené des études de toxicité subaiguë d’une durée de 6 à 13 semaines chez des rats (9 à 250 mg/kg/jour par voie orale) et des chiens (80 à 200 mg/kg/jour par voie orale). Chez le rat, on a observé des changements de la fonction hépatique à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.

Lors des études de toxicité subaiguë menées chez les chiens, les symptômes liés au traitement comprenaient la locomotion réduite, la sédation, la distension abdominale et la perte de poids. Une hyperexcitabilité sporadique a été observée chez certains animaux.

Des études de toxicité chronique d’une durée de 6 à 12 mois ont été menées chez des rats (10 à

160 mg/kg/jour par voie orale) et des chiens (5 à 120 mg/kg/jour par voie orale). Chez le rat, la principale constatation a été une augmentation du poids du foie à des doses élevées et une dyslipidose hépatique minimale aux doses moyennes et élevées. Les chiens ayant reçu des doses plus élevées ont manifesté une faible léthargie.

Deux études d’une durée de 18 mois ont été menées chez les souris à des doses de 11 à 158 mg/kg/jour. Dans le cadre de l’une des études, on a observé une augmentation de 4 % par rapport aux groupes témoins des adénomes hépatocellulaires chez les souris femelles. Cette incidence est conforme à celle observée dans les groupes témoins pour les espèces étudiées.

Études sur la reproduction et tératologie

Des rats (25 à 840 mg/kg/jour) et des lapins (5 à 60 mg/kg/jour) ont été utilisés pour évaluer les effets possibles sur la reproduction et la tératologie. Deux études de type segment II menées chez les rats ont démontré l’incidence accrue possible de résorptions foetales à des doses de 30 à 120 mg/kg. Lors d’études sur les périodes périnatale et postnatale menées chez les rats à des doses de 60 et de 120 mg/kg/jour, on a observé une mortalité accrue chez les petits. Des effets indésirables minimes ont été constatés sur le taux de survie des nouveau-nés. Lors de deux études de type segment II menées chez les lapins, on n’a décelé aucun signe d’effets tératologiques éventuels.

BIBLIOGRAPHIE

I. Préclinique

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