Flurazepam : monographie de produit

1 INDICATIONS

FLURAZEPAM (chlorhydrate de flurazépam) est indiqué pour le soulagement des symptômes de l’insomnie transitoire et de courte durée caractérisée par la difficulté à s’endormir, des réveils nocturnes fréquents ou un réveil précoce le matin.

L’emploi d’hypnotiques devrait se limiter aux cas d’insomnie où le trouble du sommeil entraîne une perturbation du fonctionnement diurne.

1.1 Enfants

Enfants (< 15 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité du FLURAZEPAM chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas approuvé une indication de ce médicament en pédiatrie (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

L’utilisation à long terme de FLURAZEPAM doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée (voir Chutes et fractures et 4.1 Considérations posologiques).

2 CONTRE-INDICATIONS

FLURAZEPAM est contre-indiqué chez les patients qui :

• présentent une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou les composants du contenant – pour la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• présentent une atteinte grave de la fonction respiratoire, p. ex. un syndrome d’apnée du sommeil grave;
• sont atteints de myasthénie grave;
• sont atteints d’insuffisance hépatique grave.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, abus et mésusage

L’utilisation de benzodiazépines (p. ex. FLURAZEPAM) peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

• Évaluer le risque de chaque patient avant de prescrire FLURAZEPAM.
• Surveiller régulièrement tous les patients pour déceler l’apparition de ces comportements ou états.
• On doit conserver FLURAZEPAM en lieu sûr afin d’éviter le vol ou le mésusage.

Sevrage

Les benzodiazépines (p. ex. FLURAZEPAM) peuvent entraîner des symptômes de sevrage graves ou potentiellement mortels.

• Éviter l’arrêt brusque du traitement ou la réduction rapide de la dose de FLURAZEPAM.
• Arrêter le traitement par FLURAZEPAM en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite

(voir Dépendance/tolérance).

Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de FLURAZEPAM et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir Utilisation concomitante d’opioïdes).

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Une difficulté à dormir peut être l’indice d’un problème physique ou psychiatrique sous-jacent. Par conséquent, il ne faut instaurer un traitement symptomatique de l’insomnie qu’après avoir soigneusement évalué le patient.
• L’emploi d’hypnotiques devrait se limiter aux cas d’insomnie où le trouble du sommeil entraîne une perturbation du fonctionnement diurne.

• Le traitement par FLURAZEPAM ne devrait généralement pas durer plus de 7 à 10 jours consécutifs.

  L’administration du produit pour plus de 2 à 3 semaines consécutives nécessite une réévaluation complète du patient. FLURAZEPAM doit être prescrit pour une courte période (de 7 à 10 jours); la quantité prescrite en une fois ne devrait pas correspondre à plus d’un mois de traitement.

• FLURAZEPAM doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la période la plus courte possible.

Interruption du traitement

• FLURAZEPAM peut causer des signes et des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond par suite d’une interruption abrupte ou d’une réduction rapide de la dose (voir Sevrage et Dépendance/tolérance). Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des signes et des symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction ou d’augmenter la posologie de la benzodiazépine à la posologie précédente avant de passer à une réduction graduelle.

Personnes âgées

• Les personnes âgées en particulier peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines (voir Chutes et fractures).
• L’utilisation à long terme de FLURAZEPAM doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Posologie recommandée

Adultes : La posologie habituelle chez l’adulte est de 30 mg au coucher. Chez certains patients, 15 mg peuvent suffire.

Patients âgés ou affaiblis : On recommande de commencer par 15 mg dans ce contexte, jusqu’à ce que la réaction individuelle ait été établie.

Pédiatrie : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

Modification posologique

La posologie doit être personnalisée pour un effet bénéfique maximal.

4.4 Administration

Le produit doit être pris par voie orale juste avant d’aller se coucher. Le patient devrait faire l’objet de vérifications régulières au début du traitement afin de diminuer, au besoin, la dose ou la fréquence d’administration pour éviter une surdose due à une accumulation.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, l’informer de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.

5 SURDOSE

Les manifestations de la surdose de FLURAZEPAM comprennent la somnolence, la confusion et le coma. Il faut surveiller la respiration, le pouls et la tension artérielle, comme dans tous les cas de surdose de médicament. On recommande le recours à des mesures de soutien générales. Il faut administrer des liquides intraveineux et maintenir les voies respiratoires ouvertes. Il faut traiter l’hypotension et la dépression du système nerveux central (SNC) en utilisant judicieusement les traitements appropriés. La valeur de la dialyse n’a pas été établie. En cas d’excitation lors de surdose de FLURAZEPAM, il ne faut pas utiliser de barbituriques.

Comme pour la prise en charge d’une surdose intentionnelle de médicament, il faut garder à l’esprit que le patient peut avoir pris plusieurs produits. Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est un antidote spécifique administré en cas de surdose connue ou soupçonnée de benzodiazépines.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

FLURAZEPAM à 15 mg : Chaque capsule orange/ivoire n^o 2, portant l’inscription « 15 » contient 15 mg de chlorhydrate de flurazépam. Offert en bouteilles de 100 et de 1 000 capsules.

FLURAZEPAM à 30 mg : Chaque capsule orange suédois/ivoire n^o 2, portant l’inscription « 30 » contient 30 mg de chlorhydrate de flurazépam. Offert en bouteilles de 100 et de 1 000 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

FLURAZEPAM doit être employé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de réaction paradoxale à l’alcool ou aux sédatifs (Voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

Une insomnie qui persiste après 7 à 10 jours de traitement peut indiquer une maladie psychiatrique ou physique sous-jacente ou un trouble de perception du sommeil.

L’aggravation de l’insomnie ou la survenue de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement peuvent être la conséquence d’une affection psychiatrique ou physique méconnue. Ces effets peuvent également être associés à l’utilisation de médicaments qui agissent aux sites récepteurs des benzodiazépines.

Utilisation concomitante d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris FLURAZEPAM, et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort. Compte tenu de ces risques, il convient de réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles (voir Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Des études observationnelles ont révélé que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmentait le risque de mortalité liée au médicament comparativement à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seuls. Compte tenu de la similitude de leurs propriétés pharmacologiques, il est raisonnable de s’attendre à ce que d’autres médicaments dépresseurs du SNC soient associés à un risque similaire lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des analgésiques opioïdes.

Si la décision est prise de prescrire FLURAZEPAM en concomitance avec des opioïdes, il faut prescrire la dose efficace la plus faible et la durée d’administration concomitante la plus courte. Si le patient prend déjà un analgésique opioïde, on doit lui prescrire une dose initiale de FLURAZEPAM plus faible que la dose indiquée en l’absence de traitement opioïde, puis augmenter graduellement la dose selon la réponse clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient qui prend déjà FLURAZEPAM, on doit lui prescrire une dose initiale plus faible d’analgésique opioïde, puis ajuster graduellement la dose selon la réponse clinique. Il convient de surveiller étroitement les patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir 5 SURDOSE).

On doit informer les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation associés à l’utilisation de FLURAZEPAM en concomitance avec des opioïdes.

On doit aviser les patients de s’abstenir de conduire un véhicule ou de faire fonctionner de la machinerie lourde tant que les effets de l’utilisation concomitante de l’opioïde n’ont pas été déterminés.

Dépendance/tolérance

L’utilisation de benzodiazépines, comme FLURAZEPAM, peut entraîner des abus, un mésusage, une toxicomanie, une dépendance physique (y compris la tolérance) et des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent causer une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines sont prises en concomitance avec d’autres médicaments (comme les opioïdes), de l’alcool ou des drogues illicites.

Le risque de dépendance augmente avec des doses plus élevées et une utilisation à plus long terme. Une dépendance peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles mentaux ou de trouble lié à l’utilisation de substances (y compris l’alcool).

• Discuter avec le patient des risques du traitement par FLURAZEPAM, en envisageant d’autres options thérapeutiques (y compris des options de traitement non médicamenteuses).
• Avant de prescrire FLURAZEPAM, évaluer soigneusement le risque d’abus, de mésusage et de toxicomanie de chaque patient, en tenant compte de son état de santé et des médicaments concomitants. Chez les personnes susceptibles de présenter un trouble lié à l’utilisation de substances, FLURAZEPAM ne doit être administré que s’il est jugé nécessaire sur le plan médical, en faisant preuve d’une extrême prudence et en assurant une supervision étroite.
• FLURAZEPAM doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pendant la période la plus courte possible.
• On doit surveiller régulièrement l’apparition de signes et de symptômes d’abus ou de mésusage chez tous les patients qui prennent des benzodiazépines. Si l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à l’utilisation de substances, il faut évaluer le patient et l’orienter afin qu’il reçoive un traitement pour les toxicomanies, selon le cas.

Sevrage : À la suite de l’interruption brusque du traitement ou d’une réduction rapide de la dose, les benzodiazépines (p. ex. FLURAZEPAM) peuvent entraîner des signes et des symptômes de sevrage d’intensité légère à grave et même potentiellement mortels. D’autres facteurs peuvent précipiter le sevrage : le passage d’une benzodiazépine à action prolongée à une benzodiazépine à courte durée d’action, la diminution des concentrations sanguines du médicament ou l’administration d’un antagoniste. Le risque de sevrage augmente avec des doses plus élevées ou une utilisation prolongée. Un sevrage peut toutefois survenir lors d’une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées.

L’apparition des signes et symptômes de sevrage peut survenir de quelques heures à quelques semaines après l’arrêt du médicament. Elle peut même se produire à une dose réduite. Certains symptômes peuvent persister pendant des mois. Étant donné que ces symptômes sont souvent semblables à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut être difficile de les distinguer d’une rechute de la maladie du patient.

Les signes et symptômes de sevrage graves ou potentiellement mortels comprennent la catatonie, des convulsions (y compris un état de mal épileptique), le delirium tremens, la dépression, des effets dissociatifs (p. ex. hallucinations), des idées et comportements suicidaires, une manie et une psychose.

Les autres signes et symptômes de sevrage comprennent les suivants : agitation, anxiété extrême ou crises de panique, céphalées, crampes abdominales, déficit cognitif, diarrhée, douleur ou raideur musculaires, dysphorie, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, insomnie, irritabilité, paresthésie, tension, transpiration, tremblements et vomissements. Il existe également un risque d’anxiété réactionnelle ou d’insomnie de rebond.

• Il faut éviter l’arrêt brusque du traitement; même s’il est de courte durée, le traitement doit être arrêté en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La réduction graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Il faut porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des symptômes de sevrage, il faut envisager de reporter la réduction graduelle ou d’augmenter la dose de la benzodiazépine à la dose précédente avant de passer à une réduction progressive de la dose.
• Informer les patients des risques liés à un arrêt brusque, une réduction rapide de la dose ou un changement de médicament.
• Souligner l’importance de consulter leur professionnel de la santé afin d’arrêter le traitement en toute sécurité.
• Les patients présentant des symptômes de sevrage doivent consulter immédiatement un médecin

(voir Toxicomanie, abus et mésusage; Sevrage et 4.1 Considérations posologiques).

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

En raison de l’effet dépresseur de FLURAZEPAM sur le SNC, on doit avertir les patients qui reçoivent ce médicament de s’abstenir d’exercer des activités dangereuses qui exigent toute leur vigilance mentale, telles que faire fonctionner des machines ou conduire un véhicule motorisé. De même, il faut informer les patients qu’il ne faut pas consommer d’alcool ou de médicaments qui dépriment le SNC pendant qu’ils prennent FLURAZEPAM (voir 9.3 Interactions médicament-comportement et 9.4 interactions médicament-médicament).

Chutes et fractures

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

FLURAZEPAM doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une altération de la fonction hépatique.

Système immunitaire

Choc anaphylactique grave et réactions de type anaphylactique : Des cas d’œdème de Quincke touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés à de rares occasions après la dose initiale ou les doses subséquentes de sédatifs/d’hypnotiques, y compris FLURAZEPAM. Certains patients ont manifesté d’autres symptômes tels que dyspnée, enflure de la gorge ou nausées et vomissements qui laissent supposer l’anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical d’urgence. Un œdème de Quincke touchant la gorge, la glotte ou le larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et est parfois d’issue fatale. Il ne faut pas redonner FLURAZEPAM aux patients qui ont présenté un œdème de Quincke avec ce médicament.

Surveillance et essais de laboratoire

En cas d’usage répété de FLURAZEPAM, il faudrait vérifier périodiquement l’hémogramme et faire le bilan hépatique et rénal.

Fonction neurologique

Trouble de la mémoire : On a signalé des cas d’amnésie antérograde d’intensité variable sous posologie thérapeutique de benzodiazépine, mais rarement sous FLURAZEPAM. L’amnésie antérograde est un phénomène proportionnel à la dose, dont le risque augmente chez les personnes âgées.

Des cas d’amnésie globale transitoire et d’« amnésie du voyageur » ont également été signalés en association avec les benzodiazépines. L’« amnésie du voyageur » a été signalée chez des personnes qui avaient pris des benzodiazépines, souvent au milieu de la nuit, pour dormir pendant un voyage. L’amnésie globale transitoire et l’amnésie du voyageur sont imprévisibles et ne sont pas nécessairement proportionnelles à la dose. On doit informer les patients de ne pas prendre FLURAZEPAM lorsqu’ils ne peuvent bénéficier d’une nuit complète de sommeil pour permettre l’élimination complète du médicament avant de reprendre leurs activités.

Psychiatrie

On a signalé des pensées anormales et des altérations psychotiques du comportement associées à l’utilisation de benzodiazépines, y compris FLURAZEPAM, bien que rarement. Certaines de ces modifications peuvent être caractérisées par une diminution de l’inhibition se traduisant par de l’agressivité ou une extraversion excessive, semblables à celles que l’on observe avec l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC (p. ex. sédatifs, hypnotiques). On doit donc user de prudence, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de comportement violent et de réactions inhabituelles aux sédatifs, y compris l’alcool et les benzodiazépines. Les perturbations psychotiques du comportement signalées sous benzodiazépines comprennent : comportement bizarre, hallucinations et dépersonnalisation. Bien qu’ils puissent survenir durant le traitement de courte durée, le traitement d’entretien ou le sevrage, les comportements anormaux associés à l’emploi de benzodiazépines ont été signalés surtout lors d’une utilisation prolongée ou de la prise de doses élevées.

On peut rarement établir avec certitude si les comportements anormaux énumérés plus haut sont induits par le médicament, s’ils surviennent spontanément ou s’ils découlent d’un trouble psychiatrique sous-jacent. Quoi qu’il en soit, tout nouveau signe ou symptôme comportemental préoccupant nécessite une évaluation immédiate approfondie.

Anxiété/agitation : On a observé des cas d’augmentation d’anxiété diurne ou d’agitation sous benzodiazépines à courte demi-vie, mais ce syndrome peut parfois survenir avec des médicaments à longue demi-vie d’élimination. La demi-vie de FLURAZEPAM est longue.

Comportements somnambuliques complexes : D’autres comportements potentiellement dangereux, comme le somnambulisme au volant (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif/hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement) ont été signalés chez des patients qui avaient pris FLURAZEPAM. On a rapporté d’autres comportements potentiellement dangereux chez des patients qui s’étaient levés en état de somnambulisme, après avoir pris un sédatif/hypnotique : préparer et consommer de la nourriture, faire des appels téléphoniques, sortir de la maison, etc. Tout comme lors de somnambulisme au volant, la plupart des patients n’avaient aucun souvenir de ces actes. La consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC, associée à la prise de FLURAZEPAM, semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation de FLURAZEPAM à des doses qui excèdent la dose maximale recommandée. Il ne faut pas prendre FLURAZEPAM avec de l’alcool. Il faut faire preuve de prudence lorsque FLURAZEPAM est administré en association avec d’autres dépresseurs du SNC. En raison du risque pour le patient et la collectivité, on doit fortement envisager l’interruption du traitement par FLURAZEPAM chez les patients qui signalent l’un de ces comportements somnambuliques.

Confusion : Les benzodiazépines ont une incidence sur les fonctions mentales, notamment la concentration, l’attention et la vigilance. Le risque de confusion est plus élevé chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une déficience cérébrale.

Dépression : On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLURAZEPAM à des patients qui présentent des signes ou des symptômes de dépression qui pourraient être exacerbés par des médicaments hypnotiques. Le risque d’emploi à des fins autodestructrices (p. ex. surdose intentionnelle) étant élevé chez les patients dépressifs, on doit faire en sorte qu’ils ne disposent que de la plus petite quantité possible de médicaments à la fois.

Insomnie de rebond : un syndrome transitoire à l’arrêt d’un hypnotique qui est caractérisé par la réapparition sous forme amplifiée des symptômes ayant mené au traitement par des benzodiazépines.

Fonction rénale

Il faut user de prudence lorsqu’on prescrit FLURAZEPAM à des patients atteints d’insuffisance rénale.

Appareil respiratoire

On a rapporté une dépression respiratoire chez des patients dont la fonction respiratoire était compromise.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de FLURAZEPAM n’est pas recommandée pendant la grossesse. Les benzodiazépines peuvent causer des lésions fœtales lorsqu’elles sont administrées au cours de la grossesse. Plusieurs études ont laissé entendre que la prise de benzodiazépines durant le premier trimestre de la grossesse augmente le risque de malformations congénitales. Au cours des dernières semaines de la grossesse, la prise de doses thérapeutiques d’un hypnotique de la classe des benzodiazépines a entraîné une dépression néonatale du SNC en raison d’une distribution transplacentaire. Si FLURAZEPAM est prescrit à une femme en âge de procréer, on doit l’informer du risque potentiel pour le fœtus; il faut lui conseiller de consulter son médecin pour cesser la prise du médicament si elle a l’intention de devenir enceinte ou si elle soupçonne qu’elle est enceinte. Effets non tératogènes : un enfant né d’une mère prenant des benzodiazépines est susceptible d’éprouver des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale. Par ailleurs, on a signalé un cas de flaccidité néonatale chez un enfant né d’une mère ayant reçu des benzodiazépines.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’innocuité de FLURAZEPAM pendant l’allaitement n’a pas été établie. Par conséquent, son utilisation pendant l’allaitement n’est pas recommandée.

7.1.3 Enfants

D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité de FLURAZEPAM chez les patients âgés de moins de 15 ans n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas approuvé une indication de ce médicament en pédiatrie.

7.1.4 Personnes âgées

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux effets indésirables liés à la dose, tels que la somnolence, les étourdissements ou le manque de coordination. Une sédation excessive et inadaptée peut entraîner des accidents, notamment des chutes. On doit donc administrer la plus faible dose possible (15 mg) à ces sujets.

L’utilisation à long terme de FLURAZEPAM doit être évitée chez les patients âgés ou affaiblis qui peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines. Il existe un risque accru de déficit cognitif, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et d’accidents de la route chez ces utilisateurs. Une surveillance accrue est recommandée dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquentes signalées sous FLURAZEPAM sont les étourdissements, la somnolence, une sensation de tête légère et l’ataxie. Ces réactions sont particulièrement fréquentes chez les patients âgés et affaiblis (voir 7.1.4 Personnes âgées). On a signalé une sédation grave, de la léthargie, une désorientation et un coma, ce qui pourrait indiquer une intolérance au médicament ou une surdose (voir 5 SURDOSE).

Des cas isolés de céphalées, de brûlures d’estomac, de malaises gastriques, de nausées, de vomissements, d’amnésie, de constipation, de diarrhée, de douleurs gastro-intestinales, de nervosité, d’appréhension, d’irritabilité, de faiblesse, de palpitations, de douleur thoracique et de malaises génito-urinaires ont été signalés. Toutefois, dans les études contrôlées, ces symptômes étaient aussi fréquents, sinon plus, sous placebo que sous médicament actif.

On a également rapporté de rares cas de : leucopénie, granulocytopénie, hyperhidrose, bouffées vasomotrices, difficulté à faire la mise au point visuelle, vision brouillée, lipothymie, hypotension, essoufflement, prurit, éruption cutanée, bouche sèche, goût amer, hypersalivation, anorexie, euphorie, dépression, trouble de l’élocution, confusion, agitation, hallucinations, cauchemars, émoussement de l’affect, baisse de la vigilance, changements de la libido, comportement inapproprié et augmentation des taux de SGOT, de SGPT, de bilirubine totale, de bilirubine directe et de phosphatase alcaline. De rares cas de réactions paradoxales (p. ex. excitation, stimulation, agitation, agressivité, accès de colère, psychose et hyperactivité) ont également été signalés avec des médicaments agissant sur les récepteurs des benzodiazépines.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions

Des cas de chutes et de fractures ont été signalés chez des utilisateurs de benzodiazépine en raison d’effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs concomitants (y compris des boissons alcoolisées) et les patients âgés ou affaiblis.

Dépendance/sevrage

L’apparition d’une dépendance physique et d’un sevrage après l’arrêt du traitement a été observée avec des benzodiazépines, comme FLURAZEPAM. Des symptômes graves et menaçant le pronostic vital ont été signalés (voir Toxicomanie, abus et mésusage et Dépendance/tolérance).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante de FLURAZEPAM et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum requis.
• Assurer le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation

(voir Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

FLURAZEPAM peut produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’il est administré avec de l’alcool, des antihistaminiques sédatifs, des narcotiques, des anticonvulsivants ou des médicaments psychotropes pouvant eux-mêmes déprimer le SNC.

Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l’activité des benzodiazépines. La cimétidine et l’érythromycine en sont des exemples.

9.3 Interactions médicament-comportement

FLURAZEPAM peut produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’il est administré avec de l’alcool.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose soit sur des études ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, soit sur d’éventuelles interactions découlant de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Dérivé des benzodiazépines, FLURAZEPAM (chlorhydrate de flurazépam) est un agent hypnotique qui ne semble pas diminuer la durée des rêves tel qu’il est mesuré par les mouvements oculaires rapides du sommeil paradoxal. FLURAZEPAM raccourcit la latence d’endormissement et réduit le nombre de réveils nocturnes, ce qui allonge le temps de sommeil total.

La durée de l’effet hypnotique et le profil des effets indésirables peuvent être influencés par les demi-vies alpha (distribution) et bêta (élimination) du médicament administré et de tout métabolite actif résultant. Lorsque les demi-vies sont longues, le médicament ou ses métabolites peuvent s’accumuler pendant les périodes d’administration en soirée et être associés à divers types d’altération de la fonction cognitive ou motrice à l’état de veille. En cas de demi-vie courte, le médicament et ses métabolites seront éliminés avant la prochaine dose, ce qui devrait éliminer ou réduire au minimum les effets reportés de sédation ou de dépression du SNC. Toutefois, lorsque le médicament est administré le soir durant une période prolongée, une tolérance pharmacodynamique ou une accoutumance à certains effets des hypnotiques de la classe des benzodiazépines peuvent s’installer. Si le médicament possède une demi-vie d’élimination très courte, il est possible qu’une carence relative (liée au site récepteur) survienne à tout moment dans l’intervalle qui sépare une dose prise le soir de la suivante. Ce fait pourrait expliquer deux manifestations cliniques signalées après plusieurs semaines d’utilisation, le soir, d’hypnotiques d’élimination rapide appartenant à la classe des benzodiazépines : 1) l’augmentation de l’insomnie pendant le dernier tiers de la nuit, et 2) l’augmentation de l’anxiété diurne (voir Psychiatrie et Anxiété/agitation).

FLURAZEPAM est une benzodiazépine à demi-vie longue.

10.2 Pharmacodynamie

Lors des études animales, le chlorhydrate de flurazépam manifestait un effet sédatif, anticonvulsivant, apprivoisant et favorisant la relaxation musculaire. À forte dose, le chlorhydrate de flurazépam manifestait un effet sédatif chez le rat (36 mg/kg) et un effet dépresseur sur le comportement du singe Saïmiri (40 mg/kg). On observait des effets dépresseurs cardiovasculaires, mais ils ont été attribués essentiellement à l’effet dépressif des fortes doses sur le système nerveux central.

FLURAZEPAM et ses métabolites ont une forte affinité pour se lier aux membranes cérébrales de souris. In vitro, l’affinité de liaison (Ki) spécifique du flurazépam, de l’hydroxyéthylflurazépam, de l’aldéhyde de flurazépam et du désalkylflurazépam était, respectivement, de 10,7; 16,2; 10,6 et 0,85 nM. Le chlorhydrate de flurazépam est rapidement absorbé dans le tube digestif et il est métabolisé rapidement. Les études menées chez le rat sous flurazépam radiomarqué au C¹⁴ ont montré que le médicament était largement distribué dans les tissus de l’organisme sans accumulation excessive ni du médicament ni de ses métabolites, dans quelque tissu que ce soit.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de 15 mg de chlorhydrate de flurazépam à des volontaires des deux sexes, la molécule mère était indétectable dans le plasma.

Distribution et métabolisme

FLURAZEPAM subit une biotransformation rapide et importante en deux métabolites pharmacologiquement actifs, l’hydroxyéthylflurazépam et l’aldéhyde de flurazépam. Chez les volontaires sains, la C_max des deux métabolites était de 8,6 et de 2,5 ng/ml respectivement, et elle était atteinte en 1,0 heure et 1,2 heure, respectivement.

Le métabolite actif est le métabolite final, le désalkylflurazépam (DAFLZ), qui apparaît dans la circulation générale plus lentement : sa C_max moyenne de 14 ng/ml est atteinte environ 10,6 heures après l’ingestion.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne du hydroxyéthylflurazépam et de l’aldéhyde de flurazépam était inférieure à 2,5 heures.

La demi-vie d’élimination moyenne du DAFLZ est d’environ 75 heures (fourchette : 50 à 100 heures). Le DAFLZ s’accumule donc après administration répétée de flurazépam.

Plus de 50 % de la dose totale de flurazépam apparaît dans l’urine dans les 24 heures, l’excrétion urinaire comptant finalement pour plus de 80 % de la dose. Le principal métabolite urinaire est l’hydroxyéthylflurazépam conjugué. Moins de 1 % de la dose se retrouve dans l’urine sous forme de DAFLZ. Environ 10 % de la dose totale de flurazépam aboutissent dans les fèces.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : Après 15 jours de traitement quotidien avec 15 mg de flurazépam administré une fois par jour, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre du DAFLZ était plus élevée chez les hommes âgés que chez les jeunes (81 ng/ml contre 53, p < 0,05), mais changeait peu avec l’âge chez la femme (86 ng/ml contre 85). La demi-vie du DAFLZ, plus longue chez l’homme âgé que chez le jeune (160 heures plutôt que 74, p < 0,05), change peu avec l’âge chez la femme (120 heures au lieu de 90, p = N.D.). Le DAFLZ est fortement lié aux protéines sériques. La fraction libre augmente avec l’âge chez les deux sexes.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver dans un contenant hermétique et résistant à la lumière. Conserver entre 15 et 25 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de flurazépam

Nom chimique : 7-chloro- 1- [2(diéthylamino)éthyl]-5-(0-fluorophényl)-

1, 3-dihydro2H- 1, 4-benzodiazépine-2-one-dihydrochloride

Formule moléculaire et poids moléculaire : C₂₁H₂₃CIFN₃0.2HCl et 460,81

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de flurazépam est une poudre cristalline de blanc cassé à jaune, presque inodore, dont le point de fusion est de 190 à 220 °C.

Solubilité Soluble à 1:2 dans l’eau, à 1:4 dans l’alcool, à 1:90 dans le chloroforme, à 1:3 dans l’alcool méthylique et à 1:69 dans l’alcool isopropylique; très légèrement soluble dans l’éther, l’essence de pétrole et le chloroforme.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : La DL₅₀ par voie orale est de 870 mg/kg chez la souris, de 1 232 mg/kg chez le rat et de 568 mg/kg chez le lapin. Les études de toxicité à long terme (1 an) indiquent que la dose tolérée est de 80 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le chien.

Toxicologie de la reproduction et du développement Une étude de reproduction à deux cycles a été menée chez le rat, à raison de 5 ou 50 mg/kg/jour de chlorhydrate de flurazépam. On n’a constaté aucun effet indésirable, tératogène ou autre, lié au médicament. Durant la deuxième série d’études de reproduction chez le rat, les doses de 3 et de 20 mg/kg/jour de chlorhydrate de flurazépam n’ont provoqué aucun changement de la fertilité ou de la performance reproductive générale. On n’a observé ni effet tératogène significatif ni effet indésirable liés au médicament, dans l’étude périnatale et postnatale. Dans une autre étude de reproduction chez le rat sous 10, 20, 40 ou 80 mg/kg/jour, on n’a noté ni effet indésirable sur la reproduction ni effet tératogène significatif.

Chez le lapin, deux études de tératologie ont été réalisées. Dans la première, le chlorhydrate de flurazépam était administré à raison de 5 ou de 20 mg/kg/jour. Vingt-trois portées vivantes ont été obtenues dans cette étude. Une lapine sous 20 mg/kg/jour a mis bas une portée de neuf fœtus vivants mais déformés. Dans la seconde étude, on a augmenté la dose de chlorhydrate de flurazépam à 40 mg/kg/jour sans qu’il apparaisse d’anomalie dans les 11 portées obtenues. Dans les deux études, on n’a observé aucune différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités quant au poids des mères, des fœtus viables et de l’ensemble des fœtus, et quant à la taille des portées.