Dom-Venlafaxine XR : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Indications de Dom-VENLAFAXINE XR (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine) :

• Dépression

  Les capsules à libération prolongée Dom-VENLAFAXINE XR sont indiquées dans le traitement symptomatique du trouble dépressif majeur.

  L’efficacité à court terme des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine a été démontrée dans des essais contrôlés par placebo d’une durée allant jusqu’à 12 semaines.

  L’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pour maintenir une réponse antidépressive pendant une période allant jusqu’à 26 semaines chez des patients ayant répondu à un traitement initial de 8 semaines a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo (voir ESSAIS CLINIQUES – Dépression).

Utilisation prolongée de Dom-VENLAFAXINE XR : Le médecin qui choisit d’administrer Dom-VENLAFAXINE XR de façon prolongée pour le traitement de la dépression devrait réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez son patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés. Lors des essais de phase II et III, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et aucun autre rapport clinique n’a fait état de différences de réponse entre les patients âgés et les jeunes patients. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

Enfants (moins de 18 ans) : Dom-VENLAFAXINE XR n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité : Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation ou des composants du contenant.

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

  Dom-VENLAFAXINE XR ne doit pas être administré durant un traitement avec un IMAO ou dans les 2 semaines suivant l’arrêt d'un IMAO. De même, il ne faut pas entreprendre un traitement par IMAO dans les 2 semaines suivant l’arrêt d’un traitement avec Dom-VENLAFAXINE XR.

  Des réactions indésirables, parfois graves, ont été observées quand un traitement avec le chlorhydrate de venlafaxine a été amorcé peu après l'arrêt d'un IMAO ou quand un traitement par IMAO a commencé peu après l'arrêt du chlorhydrate de venlafaxine. En voici certaines : tremblements, myoclonie, diaphorèse, nausées, vomissements, boufées de chaleur, étourdissements, hyperthermie aux caractéristiques évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives et décès. Des patients recevant un IMAO en association avec un antidépresseur aux propriétés pharmacologiques similaires à celles de la venlafaxine ont présenté des réactions graves, parfois mortelles. Quand il s'agissait d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, ces réactions ont inclus : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, et changements d'état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Certains patients ont présenté des manifestations ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. Une hypothermie sévère et des crises convulsives, parfois mortelles, ont été signalées en association avec l'emploi concomitant d'antidépresseurs tricycliques et d'IMAO. Ces réactions ont également été constatées chez des patients qui commençaient à prendre un IMAO après avoir récemment arrêté de prendre un antidépresseur tricyclique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION

Enfants : données d’essais cliniques contrôlés par placebo

• Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité recueillies dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents semblent indiquer que l’administration de ces médicaments à des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru d’idées et de comportements suicidaires, par comparaison avec un placebo.
• Les petits dénominateurs des données d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux liés au placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relative des médicaments appartenant à cette classe.

Adultes et enfants : données additionnelles

• Des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation ont décrit la survenue de manifestations indésirables sévères de type agitation, accompagnées d’automutilation ou de mal à autrui chez des enfants et des adultes recevant des ISRS ou d’autres antidépresseurs plus récents. L’acathisie ou nervosité psychomotrice, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation sont des manifestations de type agitation. Dans certains cas, ces manifestations sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation.

Une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes (18-24 ans) atteints de troubles psychiatriques et prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo.

Il convient d'encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l'apparition d'anxiété, d'agitation, d'attaques de panique, d'insomnie, d'irritabilité, d'hostilité, d'agressivité, d'impulsivité, d'acathisie (nervosité psychomotrice), d'hypomanie, de manie, d'aggravation de dépression, d'idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l'occasion d'un changement de dose ou de schéma posologique. Le risque d’une tentative de suicide est à surveiller, surtout chez les patients déprimés (voir SURDOSAGE).

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Les patients qui prennent Dom-VENLAFAXINE XR NE DOIVENT PAS cesser brusquement le traitement en raison du risque d’apparition de symptômes liés à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement). Une fois prise la décision médicale de cesser l’utilisation d’un ISRS ou d’un autre antidépresseur récent, on recommande, lorsque c’est possible, de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement.

Risque de fracture

Selon des études épidémiologiques, le risque de fracture augmente après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS/IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement, mais on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par chlorhydrate de venlafaxine. Il faut donc informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets indésirables augmentant le risque de chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y a une corrélation entre l’administration d’ISRS/IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS/IRSN, y compris le chlorhydrate de venlafaxine, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui devrait être pris sérieusement en considération chez les patients atteints d’ostéoporose ou présentant d’autres facteurs de risque important de fracture.

Généralités

Réactions allergiques

Il faut conseiller aux patients de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée, de l'urticaire ou un phénomène allergique apparenté survient.

Hypertension

Généralités

Des hausses tensionnelles reliées à la dose ont été constatées chez certains patients traités par la venlafaxine. Des rapports de post-commercialisation font également état de rares cas de crise hypertensive ou d’hypertension maligne chez des patients normotensifs ou des patients sous traitement antihypertenseur (voir Hypertension grave aiguë ci-dessous).

La prudence est de mise dans les cas où une hausse de la tension artérielle risquerait d’aggraver une affection sous-jacente.

Hypertension grave aiguë : Des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles graves nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne. Ces rapports comprenaient tant des patients normotensifs que des patients sous traitement antihypertenseur. Toute hypertension préexistante doit être maîtrisée avant de commencer un traitement par la venlafaxine. Il faut mesurer la tension artérielle des patients avant d’instaurer un traitement par la venlafaxine et la surveiller régulièrement durant le traitement. Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes associés à une hypertension grave aiguë, tels que des maux de tête (particulièrement à l’arrière de la tête ou du cou au lever), des battements du cœur plus forts et possiblement plus rapides, des palpitations, des étourdissements, de la fatigabilité, une vision floue et des douleurs thoraciques.

Hypertension soutenue : Le traitement par la venlafaxine a été associé à une hypertension soutenue (voir Tableau 1). Des hausses tensionnelles soutenues pourraient avoir des conséquences néfastes. Par conséquent, on recommande de vérifier la tension artérielle des patients avant le début du traitement par la venlafaxine et régulièrement durant le traitement. En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, après évaluation des risques et des avantages.

Une hypertension artérielle était définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de ≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de ≥ 10 mmHg à l'occasion de 3 consultations consécutives. Son incidence et la relation dose-effet sont indiquées dans le tableau ci-après :

TABLEAU 1 : PROBABILITÉ D’UNE HAUSSE SOUTENUE DE LA TADPA

* Non évaluable

Une analyse des hausses tensionnelles notées chez les patients atteints d’hypertension soutenue et chez les 19 patients dont le traitement a été arrêté à cause d’hypertension (< 1 % du nombre total de patients traités par la venlafaxine) a démontré que la majorité de ces hausses se situaient entre 10 et 15 mmHg pour la TADPA.

Capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée

Dépression : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées avec placebo portant sur le traitement de la dépression avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, une hausse moyenne finale de < 1,2 mmHg de la tension artérielle diastolique en position allongée (TADPA) sous traitement a été observée chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 0,2 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Moins de 3 % des patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée avec des doses de 75 à 300 mg/jour ont présenté une hypertension soutenue (définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de ≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de ≥ 10 mmHg à l'occasion de 3 consultations consécutives). Un nombre insuffisant de patients ont reçu des doses de capsules de chlorhydrate de venlafaxine > 300 mg/jour pour pouvoir évaluer systématiquement l'apparition d'une hausse tensionnelle soutenue. Moins de 1% des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans des études de pré-commercialisation à double insu, contrôlées avec placebo, portant sur la dépression, ont cessé le traitement en raison d'hypertension artérielle, comparativement à 0,4 % des patients traités avec le placebo.

Syndrome sérotoninergique

Comme tel est le cas avec les autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, pouvant menacer la vie du patient, peut apparaître durant un traitement par la venlafaxine, en particulier si elle est administrée avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments sérotoninergiques).

Symptômes liés à l'arrêt du traitement

L'apparition de symptômes à l'arrêt du traitement a été évaluée dans les cas de dépression. On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Si la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou peu avant la naissance, il faut envisager des effets liés à l’arrêt du traitement chez le nouveau-né.

Ont été signalés à l’arrêt du traitement : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, incoordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, troubles de l’équilibre et de la coordination, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, tremblements, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Au cours des études de pré- commercialisation, les symptômes étaient, pour la plupart, d’intensité légère et ont disparu sans traitement.

L'apparition de symptômes à l'arrêt des traitements antidépresseurs étant un phénomène bien connu, il est recommandé, lorsque c’est possible, de réduire graduellement la posologie et de surveiller le patient. L’intervalle entre l’apparition de symptômes et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement varie entre les patients; les symptômes peuvent survenir la même journée ou plusieurs semaines plus tard (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Traitement par la venlafaxine pendant la grossesse : effets sur le nouveau-né Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Avant d’administrer Dom-VENLAFAXINE XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes enceintes; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Populations particulières, Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse).

Perturbation psychomotrice

Une certaine altération des capacités psychomotrices a été observée chez des sujets en bonne santé recevant des formulations de venlafaxine à libération immédiate à une dose fixe de 150 mg/jour. Il faut déconseiller aux patients de manœuvrer des machines dangereuses, y compris conduire une automobile, ou d'entreprendre des tâches exigeant de la vigilance avant d'avoir pu évaluer l'effet du médicament sur leurs propres capacités psychomotrices.

Les précautions qui suivent ont également été relevées.

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour des données animales, voir TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTONS – Généralités, Hypertension.

Maladies cardiaques

La venlafaxine n’a pas été évaluée ni utilisée pendant une période suffisante chez des patients aux antécédents récents d’infarctus myocardique ou de maladie cardiaque non stabilisée. De tels patients ont en effet été systématiquement écartés de nombreuses études cliniques portant sur le produit, qui doit donc être administré avec prudence à ces patients.

Les électrocardiogrammes de 357 patients qui ont reçu des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée et de 285 patients qui ont reçu un placebo dans le cadre d’études à double insu, contrôlées par placebo, de 8 à 12 semaines, sur la dépression ont été évalués. Le changement moyen d’intervalle de QT corrigé (QTc) par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous la venlafaxine prenant part à ces études que chez ceux sous placebo (prolongation de 4,7 msec avec les capsules de venlafaxine à libération prolongée et diminution de 1,9 msec avec le placebo). La pertinence clinique de ce changement est inconnue. Trois patients sur 705 traités avec la venlafaxine dans des études de phase III ont connu une prolongation de QTc jusqu'à 500 msec durant le traitement. Au départ, cet intervalle était > 450 msec dans les 3 cas.

Aucun cas de mortalité soudaine non expliquée ou d’arythmie ventriculaire grave, qui sont des séquelles cliniques possibles de la prolongation de QTc, n’a été rapporté dans les études de pré- commercialisation sur les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée.

Le rythme cardiaque moyen a augmenté d’environ 3-4 battements par minute au cours du traitement par la venlafaxine dans les essais cliniques sur la dépression.

Le rythme cardiaque peut augmenter, surtout aux doses élevées. La prudence est de mise dans les cas où une hausse du rythme cardiaque risquerait d’aggraver une affection sous-jacente.

Comorbidité

L’expérience clinique de l’emploi de la venlafaxine chez des patients atteints d’une maladie systémique concomitante est limitée. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d’administration de venlafaxine à des patients dont le métabolisme ou les réponses hémodynamiques pourraient être modifiés par leur état ou leurs maladies (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension). En raison du risque d’interactions, il est conseillé de demander aux patients quels médicaments d’ordonnance ou en vente libre, quelles plantes médicinales, quels produits naturels ou suppléments alimentaires ils prennent ou sont susceptibles de prendre.

Dépendance et tolérance

Des études in vitro ont démontré que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs aux opiacés, aux benzodiazépines, à la phencyclidine (PCP) ou à l’acide N-méthyl-D- aspartique (NMDA). Elle n’exerce pas d’activité notable stimulant le système nerveux central (SNC) chez les rongeurs. Dans des études sur ses effets neuropharmacologiques chez des primates, la venlafaxine n’a pas provoqué de renforcement significatif de la consommation dans le but d’obtenir un effet stimulant ou dépresseur.

Bien que le risque de consommation abusive de venlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours de ces essais. Il faut cependant noter qu’il est impossible de prévoir, en se fondant uniquement sur l’expérience clinique de pré-commercialisation d’un médicament actif sur le SNC, si cette substance, une fois commercialisée, sera utilisée à mauvais escient ou détournée de son usage normal, ou si elle fera l’objet de consommation abusive. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement leurs patients quant à d’éventuels antécédents de toxicomanie et suivre attentivement les patients présentant de tels risques pour détecter tout signe d’utilisation inadéquate ou abusive de la venlafaxine (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation des doses, toxicophilie).

Système endocrinien et métabolisme

Élévation de la cholestérolémie

Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique total ont été constatées chez 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo qui ont été traités pendant au moins 3 mois lors d’essais contrôlés par placebo, sur des troubles dépressifs majeurs (voir Surveillance et analyses de laboratoire – Élévation de la cholestérolémie).

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Changements d'appétit et de poids

L’anorexie et la perte de poids liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec la venlafaxine que chez les patients traités avec un placebo pendant les essais sur la dépression. Une perte de poids significative, particulièrement chez les patients maigres atteints de dépression, peut être une réaction indésirable au traitement La venlafaxine n’est pas recommandée comme produit amaigrissant utilisé seul ou en association avec d’autres produits comme la phentermine ou la sibutramine. Étant donné les mécanismes d’action connus, le syndrome sérotoninergique est un effet nocif possible d’une telle association (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –Médicaments sérotoninergiques).

Appareil digestif

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profil de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité de la nausée chez les volontaires sains prenant les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée comparativement aux sujets recevant les comprimés à libération immédiate.

Dans une étude de 12 semaines comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate aux capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée prises une fois par jour, les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont été significativement plus efficaces que les comprimés pris 2 fois par jour aux semaines 8 et 12, dans le traitement de la dépression majeure. Selon l’analyse des données concernant l’innocuité, l’incidence de la nausée survenant pendant le traitement et son degré de gravité au fil du temps étaient plus faibles avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate. De plus, l’incidence des vomissements était moins importante avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Appareil génito-urinaire

Hyponatrémie

La venlafaxine a été associée à des cas d'hyponatrémie, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque.

L’hyponatrémie a semblé réversible à l'arrêt du traitement.

Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD) peuvent apparaître durant un traitement avec la venlafaxine, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque.

Hématologie

Saignements anormaux

La prise d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, peut nuire à l’agrégation plaquettaire et ainsi augmenter le risque d’hémorragie. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger.

Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et d’AINS, d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire). La prudence s’impose aussi chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex., thrombopénie).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’O-déméthylvenlafaxine (ODV) sont significativement modifiés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir Posologie recommandée et ajustement posologique – Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale).

Système immunitaire

La venlafaxine et la ODV n’ont produit que des effets limités dans les études sur le système immunitaire, qui ont généralement été réalisées avec des doses supérieures à celles requises pour obtenir une action antidépressive chez l’animal.

Système nerveux

Crises convulsives

Les capsules Dom-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions. Des rapports ont fait état de crises convulsives apparues à l’arrêt du traitement (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement, EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Aucune crise convulsive n’a été observée chez les 705 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine lors des études de pré-commercialisation sur la dépression. Cependant, les patients qui présentaient des antécédents de crises convulsives avaient été exclus de la majorité de ces études. Dom-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions.

Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques

Dans de rares cas, des manifestations évoquant le syndrome sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques sont survenues pendant un traitement par un ISRS, y compris la venlafaxine, en particulier quand le médicament était associé à un autre médicament sérotoninergique (notamment les ISRS, les IRSN et les triptans), à des médicaments susceptibles de perturber la biotransformation de la sérotonine (dont les IMAO – notamment le linézolide, un antibiotique, et le bleu de méthylène), à des antipsychotiques ou à d’autres antagonistes dopaminergiques. Comme ces syndromes sont susceptibles de menacer la vie du patient, le traitement par la venlafaxine doit être interrompu à l’apparition de divers symptômes évocateurs (tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative [p. ex. tachycardie, tension artérielle instable] accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, anomalies neuromusculaires [p. ex. hyperréflectivité et incoordination], symptômes gastro-intestinaux [p. ex. nausées, vomissements et diarrhée] et changements d'état mental incluant la confusion, l’irritabilité et une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré. Dans sa forme la plus grave, le syndrome sérotoninergique peut ressembler au syndrome malin des neuroleptiques. À cause du risque de syndrome sérotoninergique ou de syndrome malin des neuroleptiques, la venlafaxine ne doit pas être administrée en association avec un inhibiteur de la MAO ou un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l’oxitriptan) et doit être administrée avec prudence aux patients traités par d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis, la plupart des antidépresseurs tricycliques) ou antipsychotiques (voir CONTRE- INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments sérotoninergiques).

Si le tableau clinique justifie l’administration de venlafaxine avec un autre agent susceptible d’influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique ou dopaminergique, on recommande de surveiller étroitement le patient, en particulier en début de traitement et lors de l'augmentation des doses.

L’administration concomitante de venlafaxine et d’un précurseur de la sérotonine (comme les suppléments de tryptophane) n’est pas recommandée.

Yeux

Mydriase

Il se peut qu’une mydriase apparaisse durant un traitement avec la venlafaxine. Il est recommandé de suivre de près les patients dont la pression intraoculaire est élevée ou qui risquent de présenter un glaucome aigu à angle fermé.

Santé mentale

Suicide

Le risque d’une tentative de suicide chez les patients gravement déprimés est inhérent à leur maladie et peut persister tant qu’une rémission symptomatique importante n’est pas survenue. Il faut par conséquent assurer la surveillance étroite des patients dès le début du traitement et envisager la possibilité d’une hospitalisation des patients à haut risque.

Il convient d’encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l’apparition d’anxiété, d’agitation, d’attaques de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité, d’agressivité, d’impulsivité, d’acathisie (nervosité psychomotrice), d’hypomanie, de manie, d’aggravation de dépression, d’idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l’occasion d’un changement de dose ou de schéma posologique.

Le risque d’une tentative de suicide est à surveiller, surtout chez les patients déprimés; pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité du médicament qui soit compatible avec un traitement adéquat. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Insomnie et nervosité

L’insomnie et la nervosité liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec de la venlafaxine que chez ceux sous placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES) au cours des essais sur la dépression, comme le montre le Tableau 2.

TABLEAU 2 : Incidence d’insomnie et de nervosité dans les essais contrôlés par placebo, sur la dépression, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique

L’insomnie et la nervosité ont chacune mené à l’arrêt du traitement de 0,9 % des patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée lors des études sur la dépression.

Activation d’une manie/hypomanie

Au cours des études de phases II et III, un accès maniaque ou hypomaniaque est survenu respectivement chez 0,5 % des patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée et chez 0,3 % et 0 % des patients traités avec les capsules Dom-VENLAFAXINE XR pour la dépression. Globalement, un tel accès est survenu chez 0,4 % des patients traités avec la venlafaxine. Une manie ou une hypomanie a également été signalée chez un faible pourcentage des patients atteints d’un trouble affectif majeur et traités avec d’autres antidépresseurs déjà commercialisés. Comme tous les antidépresseurs, Dom-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Un épisode dépressif majeur peut être la première manifestation d’un trouble bipolaire. Or les patients atteints de trouble bipolaire risquent davantage de connaître un virage maniaque quand ils sont traités seulement par un antidépresseur. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate du patient pour déterminer s’il risque d’être atteint de trouble bipolaire.

Fonction rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV sont significativement modifiés. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques – Insuffisance hépatique ou rénale et Posologie recommandée et ajustement posologique – Insuffisance rénale).

Fonction sexuelle et reproduction

Voir EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, TOXICOLOGIE – Toxicité sur la fonction de reproduction.

Populations particulières

Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées portant sur le traitement par la venlafaxine chez les femmes enceintes. Ce médicament ne devrait donc être administré que sur stricte indication durant la grossesse. On devrait demander aux patientes d’aviser leur médecin si elles deviennent enceintes ou ont l’intention de le devenir au cours du traitement.

Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Les données cliniques font état des réactions suivantes : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, problèmes d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, exagération des réflexes tendineux, tremblements, énervement, irritabilité et pleurs constants. Ces manifestations résulteraient soit d’effets toxiques directs de l’administration d’un ISRS ou d’un antidépresseur plus récent soit d’un syndrome lié à l’arrêt du médicament. Il est à noter que dans certains cas, l’ensemble des manifestations s’apparentait au syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques). Avant d’administrer Dom-VENLAFAXINE XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse).

Femmes qui allaitent : Vu que la venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, passeraient dans le lait maternel, les mères qui prennent de la venlafaxine ne devraient pas allaiter leur enfant. Si une mère qui allaite prend Dom-VENLAFAXINE XR, il faut envisager la possibilité que son nourrisson présente, à l’arrêt de l’allaitement, des symptômes liés à l’arrêt du traitement.

Enfants (moins de 18 ans) : Dom-VENLAFAXINE XR (venlafaxine) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Quarante-trois (4 %) des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine durant les essais de pré-commercialisation sur la dépression. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et aucun autre rapport clinique n’a fait état de différences de réponse entre les patients âgés et les jeunes patients. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

Surveillance et analyses de laboratoire

Automutilation

Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Hypertension soutenue et hypertension grave aiguë

Le traitement par la venlafaxine a été associé à une hypertension soutenue. De plus, des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles graves nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne. Ces rapports comprenaient tant des patients normotensifs que des patients traités sous traitement antihypertenseur. On recommande de vérifier la tension artérielle des patients avant le début du traitement par la venlafaxine et régulièrement durant le traitement.

En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, après évaluation des risques et des avantages. Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes associés à une hypertension grave aiguë, tels que des maux de tête (particulièrement à l’arrière de la tête ou du cou au lever), des battements du cœur plus forts et possiblement plus rapides, des palpitations, des étourdissements, de la fatigabilité, une vision floue et des douleurs thoraciques (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension).

Élévation de la cholestérolémie

Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique total ont été constatées chez 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo qui ont été traités pendant au moins 3 mois lors d’essais contrôlés par placebo, sur des troubles dépressifs majeurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Modifications biologiques – Cholestérol).

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux que l’on retrouve en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables fréquemment observés

Durant les essais sur la dépression, les manifestations indésirables le plus fréquemment associées à l’utilisation des capsules de venlafaxine à libération prolongée (incidence égale à 5 % ou plus) et non observées avec une incidence équivalente chez les patients traités avec le placebo (c’est-à-dire une incidence dans le groupe « capsules de venlafaxine à libération prolongée » équivalant à au moins le double de celle constatée dans le groupe placebo) ont été les suivantes (voir le Tableau 4A reprenant les effets dont l’incidence a été de 2 % ou plus) :

Dom-VENLAFAXINE XR : rêves anormaux, anorexie, étourdissements, sécheresse de la bouche, nausées, nervosité, somnolence, transpiration, tremblements, ainsi qu'anomalies de l’éjaculation ou de l'orgasme chez l’homme.

Manifestations indésirables ayant justifié l’arrêt du traitement lors des essais cliniques Douze pourcent (88/705) des patients traités avec Dom-VENLAFAXINE XR dans des études de phases II et III sur la dépression ont abandonné le traitement à cause d’une réaction indésirable. Les manifestations les plus fréquentes (≥ 1 %) qui étaient considérées comme liées au médicament (p. ex. les manifestations justifiant l’arrêt du traitement qui se sont produites au moins deux fois plus souvent chez les patients traités avec la venlafaxine que chez ceux traités avec un placebo) figurent au Tableau 3.

TABLEAU 3 : EFFETS INDÉSIRABLES (%) AYANT JUSTIFIÉ

L'ARRÊT DU TRAITEMENT

0

<1

<1

0

* : pourcentages basés sur le nombre de sujets masculins

# : taux associé au médicament actif supérieur à 1 %, mais pas le double du taux associé au placebo

Incidence dans les essais contrôlés

Le tableau suivant (Tableau 4A) énumère les manifestations indésirables survenues avec une incidence de 2 % ou plus chez les patients déprimés traités avec la venlafaxine, et apparues moins souvent chez les patients sous placebo.

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : Les patients ont participé à des études de 8 à 12 semaines contrôlées par placebo dans lesquelles la posologie variait de 75 à 225 mg/jour.

Le classement de ces manifestations indésirables s’est fait selon une terminologie normalisée, basée sur le dictionnaire COSTART.

Le prescripteur devrait être prévenu que les fréquences rapportées avec l’emploi des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ne peuvent être comparées avec les chiffres provenant des études cliniques sur les comprimés de venlafaxine, qui comprenaient différents traitements, usages et chercheurs. Toutefois, les chiffres mentionnés pour les comprimés de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée permettent au prescripteur d’évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d’incidence d’effets secondaires dans la population à l’étude.

TABLEAU 4A : INCIDENCE (POURCENTAGE¹) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS D'ESSAIS CLINIQUES CONTRÔLÉS PAR PLACEBO EN CAS DE DÉPRESSION

Somnolence 17 8

Sécheresse de la bouche 12 6

Étourdissements 20 9

Insomnie 17 11 Nervosité 10 5 Anxiété 2# 5 Tremblements 5 2 Rêves anormaux 7 2

Hypertonie 1 0 Paresthésie 3 1 Baisse de la libido 3 <1

Agitation 3 1

¹ Les manifestations signalées par au moins 2 % des patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée sont incluses et arrondies au pourcentage le plus proche. Ne sont pas incluses dans ce tableau les manifestations dont l’incidence était égale ou inférieure à celle observée avec le placebo, entre autres : douleur abdominale, blessure accidentelle, anxiété, dorsalgie, bronchite, diarrhée, dysménorrhée, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, douleur, palpitations, rhinite et sinusite.

# Incidence associée au médicament actif supérieure à 2 %, mais inférieure à celle associée au placebo. 2 Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (; capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée : n = 126, placebo : n = 108)

3 Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée : n = 231, placebo : n = 177

Adaptation à certaines manifestations indésirables

Lors d'études de pré-commercialisation menées sur les capsules de venlafaxine à libération prolongée durant 12 semaines, on a observé une adaptation considérable à certaines manifestations indésirables (p. ex. étourdissements et nausées) et moins importante à d’autres manifestations (p. ex. anomalies de l’éjaculation et sécheresse de la bouche), avec la poursuite du traitement.

Symptômes liés à l'arrêt du traitement

On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Parmi les symptômes signalés à l’arrêt du traitement mentionnons : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, incoordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, troubles de l’équilibre et de la coordination, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, tremblements, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Au cours des études de pré- commercialisation, les symptômes étaient, pour la plupart, d’intensité légère et ont disparu sans traitement.

À l’arrêt du traitement, il convient de rechercher ces symptômes et d’autres symptômes, peu importe l’indication pour laquelle le chlorhydrate de venlafaxine a été prescrit. Si des symptômes intolérables surviennent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse clinique du patient (pour de plus amples détails, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Agressivité ainsi que POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Modifications des signes vitaux

Durant des essais cliniques de pré-commercialisation sur la dépression, le traitement par les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée durant un maximum de 12 semaines a été associé à une augmentation moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute, comparativement à 1 battement par minute pour le placebo. Il a été associé à des augmentations moyennes de la tension artérielle diastolique de 0,7 à 0,9 mmHg, comparativement à des diminutions moyennes de 0,5 à 1,4 mmHg dans les groupes sous placebo.

Modifications biologiques – Cholestérol

Des augmentations cliniquement et statistiquement pertinentes des taux de cholestérol ont été remarquées durant les études sur les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Élévation de la cholestérolémie).

Dans des études de pré-commercialisation contrôlées par placebo, d’une durée allant jusqu’à 12 semaines et portant sur le trouble dépressif majeur, l’emploi des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée a été associé à une augmentation finale moyenne du taux de cholestérol sérique d’environ 1,5 mg/dL (0,0381 mmol/L), comparativement à une diminution finale moyenne de 7,4 mg/dL (0,1919 mmol/L) pour le placebo.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Modifications électrocardiographiques

On a analysé les ECG de 357 patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée et de 285 patients traités avec un placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées sur la dépression. Le changement moyen par rapport au départ dans l’intervalle QT corrigé (QTc) était plus élevé chez les patients traités avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée que chez ceux traités avec un placebo dans les études sur la dépression (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Maladies cardiaques).

Autres manifestations observées avant la commercialisation de la venlafaxine

Des doses multiples de capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont été administrées à 705 sujets d’études de phase III sur la dépression. Les conditions et la durée de l’exposition à la venlafaxine dans les deux programmes de développement ont varié considérablement et ont inclus (catégories chevauchantes) des études ouvertes et à double insu, des études contrôlées et non contrôlées, des patients en consultation externe, ainsi que des études à doses fixes et à doses variables. Les manifestations indésirables associées à cette exposition ont été notées par des chercheurs cliniciens utilisant leur propre terminologie. Par conséquent, il est impossible de fournir une estimation significative de la proportion de sujets souffrant de ces manifestations indésirables sans les grouper au préalable en un nombre réduit de catégories normalisées rassemblant chacune des manifestations indésirables d’un même type.

Dans les énumérations qui suivent, les manifestations indésirables rapportées ont été classifiées à l’aide d’une terminologie normalisée basée sur le dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée représente la proportion des 7212 patients ayant reçu des doses multiples de la venlafaxine et ayant subi la manifestation indésirable précisée à au moins une occasion lors du traitement avec la venlafaxine. Toutes les manifestations signalées ont été incluses, à l’exception de celles déjà citées dans les Tableaux 4A (dépression majeure), et de celles dont l’imputabilité à l’action du médicament était ténue. Quand, pour un événement particulier, le terme de COSTART était tellement général qu’il n’apportait aucun élément utile d'information, il a été remplacé par un terme plus pertinent. Il est important de souligner que, même si manifestations indésirables signalées sont survenues durant un traitement avec la venlafaxine, elles n'étaient pas nécessairement causées par ce traitement.

Les manifestations indésirables ont ensuite été classifiées selon les systèmes de l’organisme et énumérées par ordre décroissant de fréquence, selon les définitions suivantes : les manifestations fréquentes sont survenues une fois ou plus chez au moins 1 patient sur 100; les manifestations peu fréquentes sont survenues chez moins de 1 patient sur 100 mais au moins 1 patient sur 1000; les manifestations rares sont survenues chez moins de 1 patient sur 1000.

Organisme dans son ensemble

Fréquentes : douleur thoracique rétrosternale.

Peu fréquentes : œdème facial, blessure délibérée, malaises, candidose, rigidité cervicale, surdosage, douleur pelvienne, réaction de photosensibilité, tentative de suicide.

Rares : anaphylaxie, appendicite, bactériémie, odeur corporelle, carcinome, cellulite, granulome, haleine fétide.

Appareil cardiovasculaire

Fréquentes : palpitations.

Peu fréquentes : angine de poitrine, arythmie, bradycardie, extrasystoles, hypotension, trouble vasculaire périphérique (surtout froideur des pieds ou des mains), syncope. Rares : anévrysme aortique, artérite, bloc auriculoventriculaire du premier degré, bigéminie, bloc de branche, fragilité des capillaires, trouble cardiovasculaire (y compris troubles de la valvule mitrale et troubles circulatoires), ischémie cérébrale, maladie coronarienne, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, hémorragie mucocutanée, infarctus du myocarde, pâleur, allongement des segments QT et QTc, arythmie sinusale, thrombophlébite, varices, insuffisance veineuse.

Appareil digestif

Fréquente : augmentation de l'appétit.

Peu fréquentes : bruxisme, colite, dysphagie, œdème lingual, éructation, œsophagite, gastrite, gastroentérite, ulcère gastro-intestinal, gingivite, glossite, hémorragie rectale, hémorroïdes, méléna, candidose orale, stomatite, ulcération buccale.

Rares : ballonnement abdominal, douleur biliaire, chéilite, cholécystite, cholélithiase, duodénite, spasmes œsophagiens, hématémèse, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gingivale, hépatite, iléite, jaunisse, obstruction intestinale, sensibilité du foie, parotidite, périodontite, rectite, trouble rectal, ptyalisme, tuméfaction des glandes salivaires, selles molles, coloration anormale de la langue.

Système endocrinien

Rares : galactorrhée, goitre, hyperthyroïdisme, hypothyroïdisme, nodule thyroïdien, thyroïdite.

Sang et système lymphatique

Peu fréquentes : anémie, hémorragie gastro-intestinale, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytémie, saignement muqueux.

Rares : basophilie, augmentation du temps de saignement, cyanose, éosinophilie, lymphocytose, myélome multiple, purpura, thrombocytopénie.

Métabolisme et nutrition

Fréquentes : œdème, augmentation du cholestérol sérique.

Peu fréquentes : augmentation des phosphatases alcalines, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie, augmentation de SGOT (AST), augmentation de SGPT (ALT), soif, SIHAD.

Rares : intolérance à l'alcool, bilirubinémie, augmentation de l'urée, augmentation de la créatinine, diabète sucré, glycosurie, goutte, anomalies de la cicatrisation, hémochromatose, hypercalciurie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, urémie.

Appareil locomoteur

Peu fréquentes : arthrite, arthrose, éperons osseux, bursite, myasthénie. Rares : douleur osseuse, crampe musculaire, spasmes musculaires, raideur musculo- squelettique, fracture pathologique, myopathie, ostéoporose, ostéosclérose, fasciite plantaire, polyarthrite rhumatoïde, rupture d'un tendon.

Système nerveux

Fréquente : hypoesthésie.

Peu fréquentes : acathisie/nervosité psychomotrice, ataxie, paresthésie péribuccale, stimulation du SNC, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, hostilité, hyperesthésie, hyperkinésie, hypotonie, troubles de l’équilibre et de la coordination, réaction maniaque, myoclonie, névralgie, neuropathie, psychose, syndrome sérotoninergique, crise convulsive, anomalies de la parole, stupeur, idées suicidaires. Rares : anomalies ou changements de comportement, trouble d’adaptation, akinésie, abus d'alcool, aphasie, bradykinésie, syndrome buccolingual, accident cérébrovasculaire, convulsion, sensation d’ébriété, perte de conscience, idées délirantes, démence, dystonie, augmentation de l’énergie, paralysie faciale, anomalies de la démarche, syndrome de Guillain-Barré, idées d’homicide, hyperchlorhydrie, hystérie, troubles du contrôle des impulsions, hypokinésie, mal des transports, névrite, nystagmus, réaction paranoïaque, parésie, parésie, dépression psychotique, diminution des réflexes, augmentation des réflexes, torticolis.

Appareil respiratoire

Peu fréquentes : congestion pulmonaire, épistaxis, hyperventilation, laryngisme, laryngite, pneumonie, altération de la voix.

Rares : atélectasie, hémoptysie, hoquet, hypoventilation, hypoxie, œdème du larynx, pleurésie, embolie pulmonaire, apnée du sommeil, présence accrue de crachats.

Peau et annexes

Fréquente : prurit.

Peu fréquentes : acné, alopécie, peau sèche, éruption maculopapuleuse, psoriasis. Rares : ongles cassants, érythème noueux, dermatite exfoliative, dermatite lichéniforme, coloration anormale des cheveux, coloration anormale de la peau, furonculose, hirsutisme, leucodermie, miliaire, éruption pétéchiale, éruptions prurigineuses, éruption pustuleuse, éruption vésiculobulleuse, séborrhée, atrophie cutanée, hypertrophie cutanée, stries cutanées, diminution de la transpiration.

Sens

Peu fréquentes : diplopie, sécheresse des yeux, douleur oculaire, otite moyenne, parosmie, photophobie, agueusie.

Rares : blépharite, cataracte, chromatopsie, œdème conjonctival, lésion cornéenne, surdité, exophtalmie, hémorragie oculaire, glaucome, hyperacousie, hémorragie rétinienne, hémorragie sous-conjonctivale, kératite, labyrinthite, myosis, œdème papillaire, diminution du réflexe pupillaire, otite externe, sclérite, uvéite, défaut du champ visuel, troubles du corps vitré.

Appareil génito-urinaire

Fréquente : dysfonctionnement érectile.

Peu fréquentes : albuminurie, cystite, hématurie, leucorrhée*, calcul rénal, douleur rénale, anomalie fonctionnelle rénale, nycturie, douleur mammaire, troubles de la prostate (y compris prostatite, hypertrophie de la prostate et irritabilité de la prostate)*, polyurie, pyurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, miction impérieuse, hémorragie vaginale*, vaginite*. Rares : avortement*, anurie, balanite*, douleur vésicale, écoulement mammaire, engorgement mammaire, hypertrophie mammaire, endométriose*, mastose sclérokystique*, cristallurie, au calcium, cervicite*, kyste ovarien*, érection prolongée*, lactation chez la femme*, gynécomastie*, hypoménorrhée*, mastite*, ménopause*, oligurie, orchite, pyélonéphrite, salpingite*, urolithiase, hémorragie utérine*, sécheresse vaginale*.

* Fréquence basée sur le nombre de sujets masculins ou féminins, selon le cas.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du médicament et non énumérés parmi les effets indésirables observés lors des essais cliniques Depuis la commercialisation de la venlafaxine, des rapports volontaires ont fait état d'autres manifestations indésirables que celles qui sont mentionnées ci-dessus, qui se sont produites durant un traitement par la venlafaxine et qui sont peut-être sans rapport avec ce traitement. En voici une liste :

Organisme dans son ensemble : anaphylaxie, anomalies congénitales, manifestations qui évoquent le syndrome malin des neuroleptiques (y compris le cas d'un garçon de 10 ans qui avait peut-être pris du méthylphénidate, a été traité et s'est rétabli), syndrome sérotoninergique. Appareil cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive, thrombose veineuse profonde, arrêt cardiaque, hémorragie, infarctus du myocarde, anomalies de l'ECG (comme la fibrillation auriculaire, la bigéminie, la tachycardie supraventriculaire, l'extrasystole ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et la tachycardie ventriculaire, y compris les torsades de pointe). Appareil digestif : bruxisme, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, manifestations hépatiques (y compris élévation de la GGT, résultats anormaux de tests fonctionnels hépatiques non précisés; stéatose du foie, atteinte hépatique, insuffisance hépatique ou nécrose hépatique, hépatite fulminante, y compris de rares cas mortels), pancréatite. Système endocrinien : augmentation de la prolactine.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie aplasique, neutropénie, pancytopénie. Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : fracture. Métabolisme et nutrition : augmentation de la CPK, déshydratation, hépatite, augmentation de la LDH, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, perte de poids. Appareil locomoteur : rhabdomyolyse.

Système nerveux : anomalies de la démarche, agitation, catatonie, délire, symptômes extrapyramidaux (y compris dyskinésie, dystonie, dyskinésie tardive), convulsions tonico- cloniques, hypertonie musculaire, mouvements involontaires, panique, paresthésies, syndrome malin des neuroleptiques, sédation, sensations ressemblant à des chocs électriques (dans certains cas, après l'arrêt du traitement par la venlafaxine ou une diminution de la dose), idées et gestes agressifs (y compris envers les autres).

Appareil respiratoire : pneumopathie interstitielle (y compris éosinophilie pulmonaire). Peau et annexes : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, transpiration (y compris sueurs nocturnes).

Sens : glaucome à angle fermé, hémorragie oculaire,

acouphène. Appareil génito-urinaire : insuffisance rénale.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : voir CONTRE-INDICATIONS.

Aperçu

La venlafaxine n’a pas de forte liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, son administration à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer d’augmentation des concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi de la venlafaxine avec d’autres médicaments actifs sur le SNC. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence dans les cas où une telle association médicamenteuse serait nécessaire.

Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interactions par divers mécanismes.

Interactions médicament-médicament

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Voir CONTRE-INDICATIONS et

  POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Remplacement d'un IMAO par des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, ou vice versa.

• Autres médicaments exerçant une action sur le SNC

  Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi de la venlafaxine avec d’autres médicaments actifs sur le SNC. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence dans les cas où une telle association médicamenteuse serait nécessaire.

• Médicaments sérotoninergiques

  Étant donné le mécanisme d’action connu de la venlafaxine et la possibilité d’un syndrome sérotoninergique susceptible de menacer la vie du patient, la prudence est de mise quand la venlafaxine est administrée avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (y compris les triptans, les ISRS, d’autres IRSN, le linézolide [antibiotique et IMAO réversible non sélectif; voir CONTRE-INDICATIONS], le lithium, la sibutramine, le fentanyl (et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine) ou des précurseurs de la sérotonine tels que des suppléments de tryptophane). De rares rapports de post-commercialisation décrivent des patients qui ont présenté des symptômes évoquant ou confirmant un syndrome sérotoninergique après avoir pris un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) de même qu’un agoniste des récepteurs 5HT₁ (triptan) ou du lithium. Si un traitement concomitant par les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée et un ISRS, un IRSN, un triptan (p. ex. almotriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan ou zolmitriptan), un antidépresseur tricyclique ou un autre médicament doté d’une activité sérotoninergique (y compris la fenfluramine, le tryptophane, la sibutramine, le linézolide, le bleu de méthylène [teinture employée lors d’interventions chirurgicales] ou le millepertuis) est cliniquement justifié, il est conseillé d’observer le patient et de rechercher des manifestations indésirables à court et à long terme (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme, Changements d'appétit et de poids; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux, Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques).

• Alcool

  Il est possible que la consommation d'alcool aggrave les altérations psychomotrices produites par la venlafaxine. Il faut conseiller aux patients d'éviter l'alcool durant leur traitement par de la venlafaxine.

• Lithium

  Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d'équilibre de 150 mg de venlafaxine administrés à raison de 50 mg toutes les 8 heures n’ont pas été modifiées par l’ajout d’une dose orale unique de 600 mg de lithium, chez 12 sujets masculins en bonne santé. Celles de l'ODV n'ont pas changé non plus. La venlafaxine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lithium (voir aussi Autres médicaments exerçant une action sur le SNC).

• Diazépam

  Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d'équilibre de 150 mg de venlafaxine administrés à raison de 50 mg toutes les 8 heures n’ont pas été modifiées par l’ajout d’une dose orale unique de 10 mg de diazépam, chez 18 sujets masculins en bonne santé. Celles de l'ODV n'ont pas changé non plus. La venlafaxine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du diazépam, ni sur celle de son métabolite actif, le déméthyldiazépam. De plus, l’emploi de la venlafaxine n’a pas modifié les effets psychomoteurs et psychométriques du diazépam.

• Cimétidine

  L’administration concomitante de cimétidine et de venlafaxine dans le cadre d’une étude réalisée à l’état d'équilibre pour les deux médicaments, auprès de 18 sujets masculins en bonne santé, a amené une inhibition du métabolisme de premier passage de la venlafaxine. La clairance de la venlafaxine administrée par voie orale a été réduite d’environ 43 %, tandis que la surface sous la courbe (SSC) et la concentration maximale (C_max) du médicament ont augmenté d’environ 60 %. Cependant, la pharmacocinétique de l’ODV est demeurée inchangée. Dès lors, seule une légère augmentation de l’activité pharmacologique globale de la venlafaxine et de l’ODV est prévue, et aucun ajustement de la posologie ne devrait être nécessaire pour la majorité des adultes sains. Toutefois, chez les patients âgés et chez les patients atteints d'hypertension artérielle, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale, l'interaction entre la cimétidine et la venlafaxine est inconnue et pourrait être plus prononcée que chez les sujets en bonne santé. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence chez ces patients.

• Halopéridol

  La venlafaxine administrée à l’état d'équilibre à raison de 150 mg/jour chez 24 sujets en bonne santé a diminué de 42 % la clairance totale (Cl/F) d’une seule dose orale de 2 mg d’halopéridol, ce qui a provoqué une augmentation de 70 % de la SSC de l’halopéridol. De plus, la C_max de l’halopéridol a augmenté de 88 % lorsqu’il a été administré avec la venlafaxine, mais sa demi-vie d’élimination (t_1/2) est demeurée inchangée. On ne connaît pas le mécanisme qui expliquerait cette constatation.

• Imipramine

  La venlafaxine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’imipramine et de l’imipramine 2-OH. Cependant, la SSC, la C_max et la C_min de la désipramine (le métabolite actif de l’imipramine) ont augmenté d’environ 35 % avec l’emploi de la venlafaxine. La SSC de la désipramine 2-OH a augmenté d’au moins 2,5 fois (avec la venlafaxine à 37,5 mg q 12 h) et de 4,5 fois (avec la venlafaxine à 75 mg q 12 h). On ne connaît pas l’importance clinique de taux élevés de la désipramine 2-OH.

  L’imipramine a partiellement inhibé la formation d’ODV par le CYP2D6. Cependant, la concentration totale des composants actifs (venlafaxine et ODV) n’a pas été affectée par la co-administration d’imipramine, et aucun ajustement de la posologie n’est requis.

• Métoprolol

  L’administration concomitante de venlafaxine (50 mg toutes les 8 heures pendant 5 jours) et de métoprolol (100 mg toutes les 24 heures pendant 5 jours) à des sujets sains dans le cadre d’une étude sur l’interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments a occasionné une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol d’environ 30-40 % sans que celles de son métabolite actif, le α- hydroxymétoprolol, ne soient modifiées. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Le métoprolol n’a pas changé les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine ou de son métabolite actif, l’ODV (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension).

• Rispéridone

  La venlafaxine administrée à l’état d'équilibre à raison de 150 mg/jour a légèrement inhibé la biotransformation par le CYP2D6 de la rispéridone (administrée en une dose orale unique de 1 mg) en son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, ce qui a fait augmenter d'environ 32 % la SSC de la rispéridone. Par contre, la co-administration de venlafaxine n’a pas modifié significativement le profil pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone).

• Indinavir

  Dans une étude menée chez 9 volontaires sains, l’administration quotidienne de 150 mg de venlafaxine a produit à l’état d’équilibre une diminution de 28 % de la SSC d’une seule dose orale de 800 mg d’indinavir et une réduction de 36 % de la C_max d’indinavir. La pharmacocinétique de la venlafaxine et de l’ODV n’a pas été modifiée par l’indinavir. L’importance clinique de ces observations est inconnue.

• Kétoconazole

  Une étude pharmacocinétique sur l’administration de kétoconazole à des métaboliseurs rapides et à des métaboliseurs lents pour le CYP2D6 a permis d’observer des concentrations plasmatiques plus élevées de venlafaxine et d’ODV chez les sujets après l’administration de kétoconazole. La C_max de la venlafaxine a augmenté de 26 % chez les métaboliseurs rapides et de 48 % chez les métaboliseurs lents. La C_max de l’ODV a augmenté de 14 % et de 29 % chez les métaboliseurs rapides et lents respectivement. La SSC de la venlafaxine a augmenté de 21 % chez les métaboliseurs rapides et de 70 % chez les métaboliseurs lents. La SSC de l’ODV a augmenté de 23 % et de 33 % chez les métaboliseurs rapides et lents respectivement.

• Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire (p. ex., AINS, AAS et autres anticoagulants)

  La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Des études épidémiologiques de cohortes ou cas-témoins ont mis en évidence une association entre la prise de psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’une hémorragie digestive haute. Ces études ont aussi démontré que la prise concomitante d’un AINS, d’AAS ou d’autres anticoagulants peut potentialiser ce risque d’hémorragie.

  Des effets anticoagulants différents, y compris plus de saignement, ont été rapportés quand un ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Quand le traitement par Dom-VENLAFAXINE XR est amorcé ou cessé, il faut suivre de près les patients sous warfarine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Saignements anormaux).

• Médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques

  La venlafaxine n’a pas de forte liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, son administration à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer d’augmentation des concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

• Médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

  Les voies métaboliques de la venlafaxine relèvent notamment du CYP2D6 et du CYP3A4. La venlafaxine est principalement métabolisée en son métabolite actif, l’ODV, par le CYP2D6. Le CYP3A4 est une voie secondaire relativement au CYP2D6 dans la biotransformation de la venlafaxine.

  Des études in vitro indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur relativement faible du CYP2D6. Ces conclusions ont été confirmées in vivo par une étude clinique où l’on comparait l’effet de la venlafaxine avec celui de la fluoxétine sur la biotransformation du dextrométhorphane en dextrorphane par le CYP2D6.

Médicaments qui inhibent les isoenzymes du cytochrome P450

• Inhibiteurs du CYP2D6

  Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en son métabolite actif, l’ODV, par le CYP2D6, l'isoenzyme responsable du polymorphisme génétique observé dans la biotransformation de plusieurs antidépresseurs. Il existe donc un potentiel d’interactions entre la venlafaxine et les médicaments qui inhibent le métabolisme lié au CYP2D6.

  Les interactions médicamenteuses qui réduisent le métabolisme de la venlafaxine en ODV (voir Imipramine précédemment) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de venlafaxine et réduire celles du métabolite actif. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2D6 et de venlafaxine peut réduire le métabolisme de la venlafaxine en ODV et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine ainsi qu’une réduction de celles du métabolite actif. Étant donné que la venlafaxine et son métabloite actif, l’OVD, exerçent tous deux une action pharmacologique, acun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la venlafaxine est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP2D6.

• Inhibiteurs du CYP3A3/4

  Des études in vitro indiquent que la venlafaxine est probablement métabolisée en un métabolite de faible importance et moins actif, la N-déméthylvenlafaxine, par le CYP3A3/4. L'administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et de venlafaxine peut entraîner une élévation des taux de venlafaxine et d’ODV (voir Kétoconazole précédemment). La prudence est donc de mise chez les patients qui reçoivent un inhibiteur du CYP3A4 et de la venlafaxine de manière concomitante.

• Inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A3/4

  Les interactions entre la venlafaxine et les inhibiteurs de ces deux isoenzymes à la fois n’ont pas fait l’objet d’étude. Toutefois, on s’attend à ce que l’administration concomitante de venlafaxine et d’un inhibiteur de ces deux isoenzymes entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de venlafaxine. Puisque les deux voies métaboliques principales de la venlafaxine relèvent du CYP2D6 et, à un degré moindre, du CYP3A3/4, l’administration concomitante d'un inhibiteur de ces deux isoenzymes n’est pas recommandée durant le traitement avec la venlafaxine.

• CYP3A4

  La venlafaxine n’a pas inhibé le CYP3A4 in vitro. Cette constatation a été confirmée in vivo par des études cliniques portant sur des interactions médicamenteuses pendant lesquelles la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme de plusieurs substrats du CYP3A4, incluant l’alprazolam, le diazépam et la terfénadine.

• CYP1A2

  La venlafaxine n’a pas inhibé le CYP1A2 in vitro. Cette constatation a été confirmée in vivo par une étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses pendant laquelle la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme de la caféine, un substrat du CYP1A2.

• CYP2C9

  La venlafaxine n’a pas inhibé le CYP2C9 in vitro. Cette observation a été confirmée in vivo par une étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses pendant laquelle la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme du tolbutamide, un substrat du CYP2C9.

• CYP2C19

  La venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme du diazépam, lequel est partiellement métabolisé par le CYP2C19 (voir Diazépam précédemment).

Rapports d’interactions médicamenteuses observées depuis la commercialisation Des rapports ont fait état d'une relation temporelle entre des taux de clozapine élevés et des manifestations indésirables, y compris des crises convulsives, observées après l'ajout de venlafaxine. Selon d'autres rapports, l'administration de venlafaxine à des patients traités par la warfarine a donné lieu à des augmentations du temps de prothrombine, du temps de céphaline ou du RNI.

Électroconvulsivothérapie

Il n’existe aucune donnée clinique sur l'association d'électrochocs et d'un traitement avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée.

Interactions médicament-aliment

La nourriture n’exerce pas un effet notable sur l’absorption de la venlafaxine ni sur sa transformation subséquente en ODV.

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Comme tel est le cas avec les ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre les capsules de chlorhydrate à libération prolongée et le millepertuis, une plante médicinale, et pourraient accroître les effets indésirables.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Chez des patients prenant de la venlafaxine, la recherche de phencyclidine (PCP) et d’amphétamines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la venlafaxine. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la venlafaxine de la PCP et des amphétamines.

Interactions médicament-mode de vie

Altération des capacités cognitives et motrices

Une certaine altération des capacités psychomotrices a été observée chez des sujets en bonne santé recevant des comprimés de venlafaxine à libération immédiate à une dose fixe de 150 mg/jour. Il faut déconseiller aux patients de manœuvrer des machines dangereuses, y compris conduire une automobile, ou d'entreprendre des tâches exigeant de la vigilance avant d'avoir pu évaluer l'effet du médicament sur leurs propres capacités psychomotrices.

Consommation abusive et pharmacodépendance

Dépendance physique et psychologique

Des études in vitro ont démontré que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs aux opiacés, aux benzodiazépines, à la phencyclidine (PCP) ou à l’acide N-méthyl-D- aspartique (NMDA). Elle n’exerce pas d’activité notable stimulant le SNC chez les rongeurs. Dans des études sur ses effets neuropharmacologiques chez des primates, la venlafaxine n’a pas provoqué de renforcement significatif de la consommation dans le but d’obtenir un effet stimulant ou dépresseur.

Bien que le risque de consommation abusive de venlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours de ces essais. Il faut cependant noter qu’il est impossible de prévoir, en se fondant uniquement sur l’expérience clinique de pré-commercialisation d’un médicament actif sur le SNC, si cette substance, une fois commercialisée, sera utilisée à mauvais escient ou détournée de son usage normal, ou si elle fera l’objet de consommation abusive. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement leurs patients quant à d’éventuels antécédents de toxicomanie et suivre attentivement les patients présentant de tels risques pour détecter tout signe d’utilisation inadéquate ou abusive de la venlafaxine (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation des doses, toxicophilie).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Généralités

• Dom-VENLAFAXINE XR n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans

  (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

• Arrêt du traitement avec la venlafaxine

  Lorsque la venlafaxine a été administrée pendant plus d’une semaine, il est généralement recommandé d’en diminuer progressivement la dose pour minimiser le risque d’apparition de symptômes à l'arrêt du traitement. L'apparition de tels symptômes a été évaluée dans les cas de dépression. On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Ont été signalés entre autres symptômes : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, troubles de l’équilibre et de la coordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Il est donc recommandé, lorsque c’est possible, de diminuer graduellement la posologie des capsules de Dom-VENLAFAXINE XR et de surveiller le patient. La période nécessaire à la diminution de la posologie peut dépendre de la dose, de la durée du traitement et du patient. Si la venlafaxine est administrée depuis plus de 6 semaines, une période minimale de 2 semaines est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION et Symptômes liés à l’arrêt du traitement ainsi que EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement).

• Insuffisance hépatique ou rénale

  Un ajustement posologique est nécessaire (voir POSOLOGIE

  ET ADMINISTRATION, Populations particulières ci-

  dessous).

• Remplacement d'un IMAO par Dom-VENLAFAXINE XR ou vice versa

  Au moins 14 jours devraient s’écouler entre l’arrêt d’un IMAO et le début d’un traitement avec Dom-VENLAFAXINE XR. De plus, au moins 14 jours devraient être alloués après l’arrêt du traitement avec Dom-VENLAFAXINE XR avant de commencer un traitement avec un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS).

• Remplacement des comprimés de venlafaxine à libération immédiate

  Dans le cas des patients déprimés recevant une dose thérapeutique de venlafaxine à libération immédiate, on peut remplacer ce médicament par les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée à la dose qui s'en rapproche le plus (en mg/jour); par exemple, on peut passer de 37,5 mg de venlafaxine à libération immédiate deux fois par jour à 75 mg des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée une fois par jour. Toutefois, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie.

Posologie recommandée et ajustement posologique

ADULTES

Patients atteints de trouble dépressif majeur

La dose recommandée de Dom-VENLAFAXINE XR est de 75 mg/jour, à prendre une fois par jour avec de la nourriture, le matin ou le soir. Dans certains cas, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour pendant 4 à 7 jours pour permettre au patient de s'adapter à son nouveau médicament avant de passer à 75 mg/jour. La capsule doit être avalée entière avec de l’eau, sans être ouverte, croquée, mâchée ou mise dans de l’eau. Bien que le lien entre la dose et la réponse antidépressive pour Dom-VENLAFAXINE XR n’ait pas été adéquatement analysé, les patients ne répondant pas à la dose initiale de 75 mg peuvent bénéficier d'augmentations de la dose. Selon la tolérabilité et la nécessité d'accentuer l'effet clinique, la dose devrait être augmentée d'au plus 75 mg/jour jusqu’à concurrence de 225 mg/jour en une seule prise, pour les patients en consultation externe modérément déprimés. Les augmentations devraient se faire à des intervalles d’environ 2 semaines ou plus, jamais inférieurs à 4 jours. L’expérience est très limitée sur l’emploi des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée à des doses supérieures à 225 mg/jour, ou chez les patients sévèrement déprimés.

Traitement d’entretien, de stabilisation ou prolongé

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer la durée optimale du traitement de la dépression par Dom-VENLAFAXINE XR.

Quelle que soit l’indication, pendant un traitement de longue durée, la posologie de Dom-VENLAFAXINE XR doit être la dose efficace la plus faible, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Dépression

On s’entend généralement pour dire que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent une pharmacothérapie continuelle pendant plusieurs mois ou plus après l’apparition d’une réponse au traitement de l’épisode aigu. On ignore si la dose nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose qui a produit la rémission.

Le maintien de l’efficacité des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée a été démontré dans une étude contrôlée par placebo, durant laquelle des patients qui avaient répondu à un traitement initial de 8 semaines avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose des capsules de chlorhydrate e venlafaxine à libération prolongée (75, 150 ou 225 mg/jour, le matin) pendant 26 semaines de traitement d’entretien (voir ESSAIS CLINIQUES – Dépression).

On ignore si la dose des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose nécessaire pour produire une réponse initiale. On doit réévaluer périodiquement l’état des patients pour déterminer si le traitement d’entretien reste nécessaire et la dose appropriée.

Populations particulières

Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine à libération prolongée, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes enceintes). Avant d’administrer Dom-VENLAFAXINE XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement.

Comme des symptômes peuvent apparaître à l’arrêt du traitement, une fois qu’on a décidé de mettre fin au traitement par Dom-VENLAFAXINE XR, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes liés à l’arrêt du traitement).

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie en raison de l’âge n’est recommandée chez les patients âgés. Cependant, comme avec n’importe quel médicament antidépresseur, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés, et ce, particulièrement si on augmente la dose.

Enfants

Dom-VENLAFAXINE XR n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Insuffisance hépatique

Étant donné la diminution de la clairance et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’ODV qui sont observées chez les patients atteints de cirrhose hépatique par rapport aux sujets normaux (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

• Insuffisance hépatique), il faudrait diminuer d’environ 50 % la dose totale quotidienne administrée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. En raison des variations interindividuelles de la clairance chez ces patients, il peut être souhaitable d’individualiser la dose. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence de cirrhose, il peut être nécessaire de réduire la dose de plus de 50 % et souhaitable de l'individualiser dans certains cas.

Insuffisance rénale

Étant donné la diminution de la clairance de la venlafaxine et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’ODV qui sont observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min) par rapport aux sujets normaux (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Insuffisance rénale), il faudrait diminuer de 25 à 50 % la dose totale quotidienne. Chez les patients hémodialysés, il faut réduire de 50 % la dose totale quotidienne et en retarder la prise jusqu’à la fin de la séance de dialyse (4 heures). Pour ces types de patients, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence d’insuffisance rénale, il peut être souhaitable d’individualiser la dose.

Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose, il ne faut pas compenser en doublant la dose suivante. On doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Administration

À prendre avec de la nourriture une fois par jour, le matin ou le soir.

SURDOSAGE

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate

Parmi les patients ayant participé à l’évaluation des capsules de venlafaxine à libération prolongée avant leur commercialisation, on a relevé 2 cas de surdosage aigu avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine, seul ou en association avec d’autres médicaments, au cours des essais sur la dépression. Un patient a pris 6 g des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée avec 2,5 mg de lorazépam. Ce patient a été hospitalisé, a reçu un traitement symptomatique et s’est rétabli sans effets indésirables. L’autre patient a pris 2,85 g de capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée et a rapporté une paresthésie au niveau des quatre membres, mais il s’est rétabli sans séquelles.

Données de post-commercialisation relatives au chlorhydrate de venlafaxine (forme posologique inconnue)

Les cas de surdosage rapportés depuis la commercialisation de la venlafaxine sont survenus principalement en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool. Les manifestations les plus fréquentes qu’ils ont entraînées sont une tachycardie, une perte de conscience (allant de la somnolence au coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Parmi les autres manifestations signalées, mentionnons : des changements électrocardiographiques (par ex. allongement de QT, bloc de branche, allongement de QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, une élévation différée des concentrations plasmatiques de créatine kinase, de la rhabdomyolyse, de la nécrose hépatique, un syndrome sérotoninergique, des vertiges et des décès. Il convient de faire un suivi des taux d’enzymes musculaires chez les patients présentant un surdosage avec la venlafaxine afin de déceler les manifestations précoces de rhabdomyolyse et d’instaurer le traitement approprié. Des rapports de post-commercialisation (dans lesquels les quantités ingérées sont précisées) font état de cas mortels de surdosage par la venlafaxine seule à des doses aussi faibles qu’environ 1 gramme.

D’après des études rétrospectives publiées, le surdosage de la venlafaxine pourrait être associé à un risque accru de mortalité comparativement à ce qui est observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais à un risque moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont démontré que le fardeau des facteurs de risque de suicide était plus lourd chez les patients traités par la venlafaxine que chez ceux recevant des ISRS. On ignore dans quelle mesure le risque accru d’issue mortelle qui a été observé est attribuable à la toxicité de la venlafaxine en surdosage plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients traités. Pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité de médicament qui soit compatible avec un traitement adéquat.

Traitement du surdosage

Le traitement devrait comporter les mesures générales employées dans les cas de surdosage avec n’importe quel antidépresseur. Il faut dégager les voies respiratoires, oxygéner et ventiler le patient. Il est recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Un traitement symptomatique et un traitement de soutien général sont aussi recommandés. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. Il peut être indiqué de procéder à un lavage gastrique au moyen d'un gros tube orogastrique creux tout en protégeant, au besoin, les voies respiratoires, si le surdosage est récent ou si le patient est symptomatique. Du charbon activé doit être administré. Par contre, vu l’importance du volume de distribution du chlorhydrate de venlafaxine, le recours aux méthodes de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguino-transfusion est probablement inutile. Aucun antidote spécifique de la venlafaxine n'est connu.

En cas de traitement d'un surdosage, le médecin devrait envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause et communiquer avec un centre anti-poison pour se renseigner sur le traitement approprié.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La venlafaxine est un dérivé bicyclique de la phénéthylamine, sans parenté chimique avec les agents antidépresseurs ou anxiolytiques tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles.

Le mécanisme responsable de l’action antidépressive de la venlafaxine chez l’être humain semble être associé au fait qu’elle potentialise l’activité de neurotransmetteurs dans le système nerveux central (SNC). Des études précliniques ont démontré que la venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont de puissants inhibiteurs du recaptage neuronal de la sérotonine et de la noradrénaline, et de faibles inhibiteurs du recaptage de la dopamine.

Pharmacodynamie

La venlafaxine et l’ODV n’ont pas, in vitro, une affinité notable pour les récepteurs muscariniques, histaminergiques et α₁-adrénergiques. C’est l’activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs qui serait associée aux différents effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires observés avec d'autres psychotropes. La venlafaxine et l’ODV ne présentent pas d’activité inhibitrice de la monoamine-oxydase (IMAO).

Pharmacocinétique

Après l’administration de capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée, les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d’ODV atteignent respectivement leur pic en 6,0 ± 1,5 et 8,8 ± 2,2 heures. Le taux d’absorption de la venlafaxine administrée sous forme des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée est plus faible que son taux d’élimination. Par conséquent, la demi-vie d’élimination apparente de la venlafaxine après l’administration des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée (15 ± 6 heures) est en fait la demi-vie d’absorption plutôt que la véritable demi-vie d'élimination (5 ± 2 heures) observée après l’administration d’un comprimé de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate.

Profil pharmacocinétique après administration répétée

Les concentrations à l’état d'équilibre de la venlafaxine et de l’ODV dans le plasma ont été atteintes après 3 jours d’administration répétée de la dose. La clairance de la venlafaxine est légèrement plus basse (de 15 %) après l’administration de doses multiples qu’après celle d’une dose unique.

La cinétique de la venlafaxine et de l’ODV suit une courbe à peu près linéaire pour un éventail de doses variant de 75 à 450 mg/jour.

Les clairances plasmatiques moyennes à l’équilibre (± écart type) de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 et 0,4 ± 0,2 l/h/kg; la demi-vie d'élimination apparente est respectivement de 5 ± 2 et 11 ± 2 heures; et le volume de distribution apparent (état d'équilibre) est respectivement de 7,5 ± 3,7 et 5,7 ± 1,8 l/kg.

Les clairances rénales de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 49 ± 27 et de 94 ± 56 mL/h/kg, ce qui correspond respectivement à 5 ± 3,0 % et 25 ± 13 % d’une dose de venlafaxine excrétée dans l’urine sous forme de venlafaxine et d’ODV.

Lorsque des doses quotidiennes égales de venlafaxine ont été administrées sous forme de comprimés de venlafaxine à libération immédiate ou de capsules à libération prolongée, l’exposition (surface sous la courbe de concentration, SSC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire pour les deux traitements et la fluctuation des concentrations plasmatiques était légèrement plus faible après l'administration des capsules à libération prolongée. Par conséquent, les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée donnent lieu à une absorption plus lente, mais au même degré d’absorption (c.-à-d. la SSC) que les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profile de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité de la nausée chez les volontaires sains prenant les de chlorhydrate de venlafaxine comparativement au sujets recevant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

La venlafaxine et l’ODV ont respectivement 27 et 30 % de liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l’administration de la venlafaxine à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer de plus grandes concentrations de la fraction libre de l’autre médicament. À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d'équilibre de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,9 l/kg, démontrant que la venlafaxine se distribue bien au-delà de l’eau corporelle totale.

Absorption : La venlafaxine est bien absorbée; après l’administration des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée, les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d’ODV atteignent respectivement leur pic en 6,0 ± 1,5 et 8,8 ± 2,2 heures. Le taux d’absorption de la venlafaxine administrée sous forme de capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée est plus faible que son taux d’élimination. Par conséquent, la demi-vie d’élimination apparente de la venlafaxine après l’administration des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée (15 ± 6 heures) est en fait la demi-vie d’absorption plutôt que la véritable demi-vie d'élimination (5 ± 2 heures) observée après l’administration d’un comprimé de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate. D'après les études de bilan massique, au moins 92 % d’une dose unique est absorbée.

Les aliments n’ont pas d'effet significatif sur l’absorption de la venlafaxine ou sur sa biotransformation subséquente en ODV.

Distribution : À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d'équilibre de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,9 l/kg, démontrant que la venlafaxine se distribue bien au-delà de l’eau corporelle totale. La venlafaxine et l’ODV ont respectivement 27 et 30 % de liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l’administration de la venlafaxine à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer de plus grandes concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

Métabolisme : Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante dans le foie. La biodisponibilité absolue de la venlafaxine est d’environ 45 %. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV, lequel est un métabolite actif. La venlafaxine est aussi métabolisée en N-déméthylvenlafaxine, en N,O-didéméthylvenlafaxine et en d’autres métabolites mineurs. Des études in vitro indiquent que la formation d’ODV est catalysée par le CYP2D6 et que la formation de N-déméthylvenlafaxine est catalysée par le CYP3A3/4. Les résultats des études in vitro ont été confirmés dans une étude clinique regroupant des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs lents pour le CYP2D6. Malgré les différences métaboliques entre les métaboliseurs rapides et lents pour le CYP2D6, l’exposition totale à la somme des deux composés actifs (venlafaxine et ODV, qui ont une activité comparable) était similaire dans les deux groupes.

Élimination : Environ 87 % d’une dose unique de venlafaxine est excrétée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de venlafaxine inchangée (5 %), d’ODV non conjuguée (29 %), d’ODV conjuguée (26 %) ou d’autres métabolites inactifs mineurs (27 %), et 92 % de la dose radioactive est excrétée dans les 72 heures. Par conséquent, l’élimination rénale de la venlafaxine et de ses métabolites demeure la principale voie d’excrétion.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la venlafaxine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Dom-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que l’âge n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Une diminution de 20 % de la clairance de l’ODV a été observée chez les sujets de plus de 60 ans, ce qui est peut- être attribuable à la diminution de la fonction rénale généralement liée au vieillissement. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.

Sexe : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que le sexe n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.

Insuffisance hépatique : Dans une étude menée chez 9 patients atteints de cirrhose hépatique, les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV étaient significativement modifiés. La demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 30 %, avec une clairance diminuée d’environ 50 % chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 60 %, avec une clairance diminuée d’environ 30 % chez les patients cirrhotiques comparativement aux sujets normaux.

Un haut degré de variabilité entre les sujets a été observé. Trois patients atteints de cirrhose sévère présentaient une diminution plus substantielle de la clairance de venlafaxine (d'environ 90 %), comparativement aux sujets normaux. Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants hépatiques (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Dans une étude portant sur des patients atteints de troubles modérés ou graves de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée de 50 %, avec une clairance diminuée d’environ 24 %, comparativement aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 40 %, sans modification de la clairance.

Chez des patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 180 %, avec une diminution de clairance d’environ 57 %. Chez ces mêmes patients, la demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 142 %, avec une diminution de clairance d’environ 56 %, comparativement aux sujets normaux.

Un haut degré de variabilité entre les sujets a été noté.

Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières.

Polymorphisme génétique : Les concentrations plasmatiques de venlafaxine étaient plus élevées chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. En raison du fait que l’exposition totale (SSC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire dans des groupes de métaboliseurs lents et de métaboliseurs rapides, il n’est pas nécessaire d’avoir des schémas posologiques différents de venlafaxine pour ces deux groupes.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez entre 15 °C et 30°C), dans un endroit sec.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules à libération prolongé Dom-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine) sont distribuées en flacons de 100 capsules, dans les concentrations suivantes (exprimées en mg de venlafaxine) :

37,5 mg Capsule en gélatine dure avec capuchon opaque gris pâle et corps de couleur pêche opaque, marquée du chiffre « 37.5 » sur le corps, à l’encre rouge.

75 mg Capsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur pêche opaque, marquée du chiffre « 75 » sur le corps, à l’encre rouge.

150 mg Capsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur orange foncé opaque, marquée du chiffre « 150 » sur le corps, à l’encre blanche.

Composition du produit

Le chlohydrate de venlafaxine est l’ingrédient actif. Les capsules contiennent aussi les ingrédients inactifs suivants : sébacate de dibutyle, éthylcellulose, povidone et sphères de sucre.

Composition des capsules

37,5 mg Oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titanium, gélatine, oxyde de fer noir.

75 mg oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, dioxyde de titanium, gélatine 150 mg oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, dioxyde de titanium, gélatine

Composition des encres

Encre blanche : Gomme-laque, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, hydroxyde de sodium, povidone, dioxyde de titanium. Encre rouge : glaçure de gomme-laque, oxyde de fer rouge, alcool N-butylique, alcool isopropylique, propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium, siméthicone.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate de venlafaxine

Nom chimique : Chlorhydrate de (R/S)-1-[2-diméthylamino)-1-(4- méthoxyphényl) éthyl] cyclohexanol;

ou

chlorhydrate de (±)-1-[α [(diméthylamino)méthyl]-p- méthoxy-benzyl] cyclohexanol

Formule et masse moléculaires : C₁₇H₂₇NO₂·HCl; 313,87 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Solide cristallin de couleur blanche à blanc cassé

Solubilité :

Dans l'eau : 540, 542, 501 et 21,6 mg/mL à un pH de 1,0, 5,38, 7,09 et 7,97

Dans l'éthanol : 91,7 mg/mL

Dans le propylèneglycol : 200 mg/mL

Dans la glycérine : 115 mg/mL

Valeur de pKa : 9,4

Capsules de Dom-VENLAFAXINE XR

La libération prolongée de la formulation de venlafaxine, contient des sphéroïdes, qui libèrent le médicament lentement dans le système digestif. La portion insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut être visible dans les selles.

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de bioéquivalence (teneur à 150 mg)- condition de jeûne

Une étude comparative de biodisponibilité été réalisée chez 20 volontaires mâles sains sous condition de jeûne, utilisant les capsules Dom-VENLAFAXINE XR à 150 mg, fabriquées par Dominion Pharmacal, et les capsules Effexor^® XR à 150 mg, fabriquées par Wyeth Canada inc, le PCR. L’étude a démontré que les capsules Dom-VENLAFAXINE XR sont bioéquivalents aux capsules Effexor® XR. Les résultats sont énumérés ci-dessous :

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

* Capsules de Dom-VENLAFAXINE XR, Dominion Pharmacal

† Les capsules d’Effexor^®XR sont fabriquées par Wyeth Canada inc, et ont été achetées au Canada § Représenté sous forme de médian (étendue) seulement.

‡ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

Étude comparative de bioéquivalence (teneur à 150 mg)- condition nourri

Une étude comparative de biodisponibilité été réalisée chez 20 volontaires mâles sains sous une condition nourri, utilisant les capsules Dom-VENLAFAXINE XR à 150 mg, fabriquées par Dominion Pharmacal, et les capsules Effexor® XR à 150 mg, fabriquées par Wyeth Canada inc, le CRP. L’étude a démontré que les capsules Dom-VENLAFAXINE XR sont bioéquivalents aux capsules Effexor® XR. Les résultats sont énumérés ci-dessous :

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

* Capsules de Dom-VENLAFAXINE XR, Dominion Pharmacal

† Les capsules d’Effexor^®XR sont fabriquées par Wyeth Canada inc, et ont été achetées au Canada § Représenté sous forme de médian (étendue) seulement.

‡ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

Étude comparative de bioéquivalence (teneur à 150 mg) - Condition stable

Une étude comparative de biodisponibilité été réalisée chez 28 volontaires mâles sains sous une condition stable, utilisant les capsules Dom-VENLAFAXINE XR à 150 mg, fabriquées par Dominion Pharmacal, et les capsules Effexor® XR à 150 mg, fabriquées par Wyeth Canada inc, le CRP. L’étude a démontré que les capsules Dom-VENLAFAXINE XR sont bioéquivalents aux capsules Effexor® XR. Les résultats sont énumérés ci-dessous

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

* Capsules de Dom-VENLAFAXINE XR, Dominion Pharmacal

† Les capsules d’Effexor®XR sont fabriquées par Wyeth Canada inc, et ont été achetées au Canada ‡ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

Résultats des études

DÉPRESSION

L’efficacité des capsules de chlohydrate de venlafaxine à libération prolongée comme traitement de la dépression a été établie dans deux études à court terme, à doses variables, contrôlées par placebo, chez des patients adultes en consultation externe répondant aux critères de la dépression majeure selon le DSM-III-R ou le DSM-IV. Dans une étude de 8 semaines, on a utilisé des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée de doses allant de 75 à 225 mg/jour (la dose moyenne pour les patients ayant terminé l’étude était de 177 mg/jour) et, dans une étude de 12 semaines, on a utilisé des capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée de doses allant de 75 à 150 mg/jour (la dose moyenne pour les patients ayant terminé l’étude était de 136 mg/jour). Dans ces deux études, les capsules de chlorhydrate de venlafaxine se sont révélées supérieures au placebo pour les critères suivants : le score total à l’échelle HAM-D, l’item « humeur dépressive » à l’échelle HAM-D, le score total MADRS, les scores de sévérité de la maladie et d’amélioration globale à l’échelle CGI. Dans ces deux études, les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont été significativement plus efficace que le placebo pour certains facteurs de l’échelle HAM-D, incluant la somatisation anxieuse, le trouble cognitif, le ralentissement et l'anxiété psychique.

Dans l'étude de 12 semaines comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate pris deux fois par jour aux capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée prises une fois par jour, les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée ont été significativement plus efficaces que les comprimés aux semaines 8 et 12, dans le traitement de la dépression majeure. Selon l’analyse des données concernant l’innocuité, l’incidence de la nausée survenant pendant le traitement et son degré de gravité au fil du temps étaient plus faibles avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate. De plus, l’incidence des vomissements était moins importante avec les capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Dans une étude de longue durée, des patients en consultation externe qui avaient rempli les critères du trouble dépressif majeur selon le DSM-IV et présenté une « réponse »* aux capsules de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée (75, 150 ou 225 mg/jour, le matin) durant un essai ouvert de 8 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée pendant un maximum de 26 semaines, durant lesquelles une « rechute »* était recherchée. Le taux de « rechute »* a été significativement plus faible chez les patients qui ont continué à prendre les comprimés de chlorhydrate de venlafaxine à libération prolongée que chez ceux sous placebo.

*Aux fins de cette étude,

une « réponse » durant l’essai ouvert était définie comme le score de sévérité de la maladie à l’échelle CGI ≤ 3 et le score total HAMD-21 ≤ 10 à l’évaluation du 56^e jour; une « rechute » durant la période à double insu était définie comme suit :

(1) l’apparition d’un nouvel épisode dépressif majeur selon les critères du DSM-IV et le score de sévérité de la maladie CGI ≥ 4 (modérément malade),

(2) le score de sévérité de la maladie CGI ≥ 4 deux fois d’affilée ou

(3) le dernier score de sévérité CGI ≥ 4 dans les cas d’abandon de l’étude peu importe la raison.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La venlafaxine (Wy-45,030) est un nouveau composé racémique bicyclique de la 2-phényl-2-(1- hydroxy-cycloalkyl) éthylamine, dont les énantiomères sont configurés en R (-) venlafaxine et S (+) venlafaxine. Le métabolite principal de la venlafaxine chez l’humain est le composé racémique Wy-45,233 (O-déméthylvenlafaxine), dont les énantiomères sont configurés en R (-) Wy-45,233 et S (+) Wy-45,233.

La venlafaxine est un puissant inhibiteur du captage de la noradrénaline et de la sérotonine, dont on a démontré l’activité antidépressive dans plusieurs modèles précliniques. Le Wy-45,233, principal métabolite de la venlafaxine chez l’humain, a un profil pharmacologique fort similaire à celui de la venlafaxine puisqu’il inhibe aussi le captage de la noradrénaline et de la sérotonine, et qu’il provoque une désensibilisation noradrénergique rapide. Ceci indique donc que le Wy-45,233 est un métabolite actif de la venlafaxine. Alors que les énantiomères du Wy-45,233 inhibent efficacement le captage de monoamines, ils se sont révélés moins efficaces dans des modèles in vivo de l’activité antidépressive.

Les effets pharmacologiques auxiliaires de la venlafaxine et du Wy-45,233 sont fort similaires. Au cours des études neuropharmacologiques, les deux composés ont été dénués d’activité au niveau d’une large gamme de récepteurs du système nerveux central et ont présenté un faible risque d’abus. Les effets de la venlafaxine et du Wy-45,233 sur la tension artérielle et le rythme cardiaque mesurés lors d’essais sur des animaux sont très probablement imputables à l’inhibition du captage de monoamines et sont similaires à ceux des antidépresseurs tricycliques. Enfin, la venlafaxine et le Wy-45,233 n’ont produit que des effets limités dans les études sur le système immunologique, digestif et endocrinien, qui ont généralement été réalisées avec des doses supérieures à celles requises pour obtenir une action antidépressive chez l’animal.

La venlafaxine est rapidement absorbée et excrétée, que ce soit chez les animaux de laboratoire ou chez l’humain. Des différences dans les voies de biotransformation entre les espèces sont à l’origine de profils pharmacologiques dissemblables. Une liaison tissulaire existe, mais sans accumulation notable. L’élimination de la venlafaxine et de ses métabolites se fait par voie rénale dans toutes les espèces. C’est la O-déméthylation en un métabolite actif qui constitue la transformation principale chez l’humain, le chien et la souris, mais des transformations supplémentaires surviennent chez les animaux. D’autres voies métaboliques prédominent chez le rat et le singe rhésus. Vu que le chlorhydrate de venlafaxine est un mélange racémique, les animaux ont été exposés, dans les études de toxicité du médicament, à des quantités de chacun des énantiomères, de la venlafaxine aussi bien que du Wy-45,233, égales ou supérieures à ce qui est observé quand des humains reçoivent la dose thérapeutique maximale recommandée de chlorhydrate de venlafaxine. La stéréosélectivité des transformations, constatée chez le rat et le singe rhésus, s'est révélée non significative chez l’humain.

TOXICOLOGIE

Le profil toxicologique de la venlafaxine a été évalué au cours d’une durée maximale de 18 mois chez la souris, de 2 ans chez le rat et d’un an chez le chien. Une seule étude, visant à déterminer les doses, a été effectuée sur des singes. Dans le cadre de cette évaluation, les risques toxicologiques de la venlafaxine sur la fonction de reproduction ont été estimés dans des études de segment I, II et III chez des rats, et dans une étude de segment II chez des lapins. Voici les principales données recueillies lors des études de toxicité aiguë, à long terme et sur la fonction de reproduction.

Toxicité aiguë

La venlafaxine n’a démontré qu’une faible toxicité aiguë avec une DL₅₀ ≥ 405 mg/kg chez la souris et ≥ 336 mg/kg chez le rat; la DL₅₀ en administration i.v. chez la souris a été ≥ 48 mg/kg. Aucune lésion macroscopique due au médicament n’a été observée, et aucun examen microscopique n’a été effectué.

Toxicité à long terme/carcinogénicité

La toxicité subchronique de la venlafaxine a été évaluée chez la souris, le rat, le chien et le singe (uniquement sous la forme d’une étude de détermination des doses, d’une durée d’un mois); la toxicité chronique a été établie chez le chien; et la toxicité chronique et la carcinogénicité ont été estimées chez la souris et le rat.

Chez la souris

La venlafaxine a été administrée à des souris pendant 3 mois à raison de 0, 24, 96, 138, 180 et 240 mg/kg afin d’établir les doses pour une étude ultérieure de carcinogénicité d’une durée de 18 mois. Des convulsions tonico-cloniques dues au médicament sont survenues dans les groupes recevant 180 et 240 mg/kg et ont été considérées comme un facteur limitant pour les études ultérieures de durée plus longue, du fait d’un risque de décès dû à des convulsions de cette gravité. Ces résultats ont amené les chercheurs à choisir une dose maximale de 120 mg/kg pour les études de carcinogénicité en administration chronique afin de disposer d’une marge de sécurité minimum au-dessous du seuil convulsif qui aurait constitué une limite à la survie dans le cadre d’une étude d’administration chronique du produit. Au cours de l’étude qui a duré 18 mois, les souris ont dès lors été soumises à des doses de 10, 35 et 120 mg/kg. Aucun effet carcinogène n’a été noté, ni chez les mâles, ni chez les femelles. Une légère diminution de la survie a été observée chez les mâles recevant 120 mg/kg, mais sans association avec des lésions microscopiques spécifiques. La cause des décès dans ce groupe n’a pas pu être établie avec certitude. Les souris mâles et femelles recevant 120 mg/kg ont présenté une augmentation de leur activité motrice.

Chez le rat

Des rats ont reçu des doses de venlafaxine de 0, 4,5, 40, 170 et 340 mg/kg au cours de l’étude de toxicité de 6 mois, et de 0, 10, 35 et 120 mg/kg au cours de l’étude de 2 ans. Aucune lésion histologique imputable au médicament n’est survenue dans ces deux études. Dans la première, un accroissement de la mortalité a été observé dans les groupes recevant des doses de 170 et 340 mg/kg.

Les cas de mortalité se sont généralement produits au cours de crises convulsives. Parmi les effets indésirables notés, on a observé une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire dans les groupes recevant 170 et 340 mg/kg, et une augmentation de l’incidence des anomalies observées à l’examen physique dans les groupes recevant 40 mg/kg ou plus. Étant donné l’effet des posologies élevées sur la mortalité, le poids corporel et la consommation alimentaire, on a considéré que la dose maximale tolérable pour l’administration chronique devait être inférieure à 170 mg/kg. L’étude de carcinogénicité chez le rat a été menée avec des posologies de 0, 10, 35 et 120 mg/kg pendant 2 ans. De même que chez la souris, aucune carcinogénicité n’a été constatée. Une augmentation de la mortalité a été observée dans le groupe recevant 120 mg/kg; cependant, aucune lésion clairement imputable au médicament n’a été associée à la mortalité. La mortalité associée aux plus faibles posologies était comparable aux données historiques (50-65 %).

Chez le chien

La venlafaxine a été administrée à des chiens à raison de 0, 2, 7 et 22 mg/kg pendant 6 mois, et à raison de 0, 4, 10 et 24 mg/kg pendant 12 mois. De même que chez les autres espèces, aucune lésion histologique imputable au médicament n’a été constatée. Au cours de l’étude de 6 mois, une légère diminution du rythme cardiaque est apparue chez 2 chiens recevant 22 mg/kg (durant les semaines 6, 12, 18 et 25 chez l’un, et la semaine 25 chez l’autre). Alors que les paramètres cardiovasculaires sont modifiés avec d’autres antidépresseurs, les tricycliques causant notamment des altérations de l’ECG sous forme de modifications de l’onde T (inversée ou bifide), d’un allongement du temps de conduction et d’une tachycardie sinusale, ces effets n’ont pas été observés après l’administration de la venlafaxine. Au cours des études de 6 mois et de 1 an, la tension artérielle et l’ECG ont été vérifiés régulièrement chez tous les chiens, après que des anomalies de l’ECG aient été observées chez certains chiens. Une légère diminution du gain pondéral a été observée dans le groupe à posologie élevée au cours des 2 études. Une mydriase, effet pharmacologique, est survenue à toutes les posologies. D’autres effets mineurs imputables au médicament ne se sont généralement manifestés qu’avec la posologie la plus élevée.

Chez le singe

Une étude visant à déterminer les doses a consisté à soumettre un singe de chaque sexe à des doses de 0, 25, 80, 125, 170 et 260 mg/kg pendant une période allant jusqu’à 27 jours. Un des deux singes recevant 125 mg/kg ainsi que tous les singes recevant des doses plus élevées sont morts au cours des 5 premiers jours. Aucune modification histologique imputable au médicament n’a été constatée chez ces animaux, et leur mort a été attribuable à des crises convulsives d’origine médicamenteuse. Des électrocardiogrammes n’ont été réalisés que chez les singes recevant 80 mg/kg et n’ont pas révélé de modifications attribuables au médicament.

Pour des considérations d’ordre pharmacocinétique, aucune étude supplémentaire n’a été réalisée chez le singe.

Mutagénicité

La venlafaxine et son principal métabolite chez l'humain, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), n'ont pas été mutagènes dans le test de mutation inverse d'Ames sur des bactéries Salmonella ni dans le test de mutation génique directe dans le locus HGPRT sur des cellules mammifères ou sur des cellules d'ovaire de hamster chinois. De plus, la venlafaxine n'a été ni mutagène ni clastogène dans le test de transformation de cellule de souris BALB/c-3T3 in vitro, le test d’échanges de chromatides sœurs dans une culture de cellules d'ovaire de hamster chinois in vitro et le test d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de rat in vivo. L'ODV n'a pas été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules d'ovaire de hamster chinois in vitro, mais elle a provoqué une réponse clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de rat in vivo.

Toxicité sur la fonction de reproduction

La toxicité de la venlafaxine sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Aucun effet tératogène ni aucune mortalité n’ont été observés.

Des signes de pharmacotoxicité ont été remarqués chez les rats parents mâles et femelles recevant des doses de 30 et 60 mg/kg/jour (respectivement, 4 et 8 fois la dose maximum recommandée chez l’humain), mais aucun effet indésirable n’a été noté sur le plan de la fertilité ou de l’activité générale de reproduction. Il se peut que la diminution de la taille du fœtus et du poids des animaux nouveau-nés observée avec la dose de 60 mg/kg/jour soit liée à la toxicité présente chez la mère. Au cours d’une étude sur la toxicité périnatale, une diminution de la survie après la mise bas des animaux nouveau-nés a été observée aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour (respectivement, environ 5 et 11 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) et a été attribuable à une diminution des soins maternels, elle-même due au médicament. Aucun effet tératogène n’a été observé. Durant les études précliniques de toxicité, aucun indice de carcinogenèse, de mutagenèse ou de diminution de la fertilité n’a été observé.

Toxicité du principal métabolite de la venlafaxine sur la fonction de reproduction Au cours d’un essai mené chez des rats et des rates, on a observé une baisse de la fertilité chez les animaux des deux sexes ayant été exposés au principal métabolite de la venlafaxine (ODV). L’exposition à l’ODV était environ 2 à 3 fois celle qui résulterait de l’administration à un humain d’une dose de 225 mg/jour de venlafaxine. L’incidence de ces données sur l’humain est inconnue.

Dans le cadre de cet essai, l’administration de l’ODV sous forme de succinate sodique à des rats et des rates a entraîné un dérèglement des cycles œstraux et une augmentation du temps d’accouplement à une dose ≥ 30 mg/kg/jour, une baisse du taux de fertilité à une dose ≥ 100 mg/kg/jour, ainsi qu’une augmentation des pertes préimplantatoires et une diminution du poids fœtal à une dose ≥ 300 mg/kg/jour. À une dose ≥ 30 mg/kg/jour, on a observé une perte du poids de la prostate chez les rats et à une dose ≥ 100 mg/kg/jour, cette perte était accompagnée d’une atrophie de la prostate; l’examen macroscopique et microscopique effectué sur l’épididyme, la vésicule séminale et le testicule n’a toutefois révélé aucune anomalie. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour ce qui a trait à la fertilité était de 30 mg/kg/jour et la DSENO relative au développement était de 100 mg/kg/jour.

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