Monographie de produit - Teva-Tryptophan
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
L’emploi du L-tryptophane dans le traitement des troubles affectifs trouve sa justification dans des observations cliniques vieilles de plus de 20 ans, à savoir que le L-tryptophane augmente la synthèse de la 5-HT (sérotonine) dans le système nerveux central de l’être humain. Des essais cliniques ont montré que l’administration orale de L-tryptophane chez l’homme entraîne une augmentation importante des concentrations du métabolite de la sérotonine, l’acide 5-hydroxyindol acétique (5-HIAA), dans le liquide céphalo-rachidien lombaire, ce qui témoigne d’une augmentation du taux de renouvellement de la sérotonine dans le SNC.
Le L-tryptophane est l’un des huit acides aminés essentiels. Les besoins quotidiens minimaux seraient de 0,25 g chez l’homme et de 0,15 g chez la femme. Cet acide aminé se retrouve dans les hydrolysats de la plupart des protéines; le régime alimentaire occidental moyen en fournit de 1 à 3 grammes par jour. Le L-tryptophane est métabolisé par deux voies majeures, la première menant à la sérotonine et la seconde à l’acide nicotinique. Environ 98 % du L-tryptophane alimentaire est métabolisé en acide nicotinique, tandis qu’une toute petite quantité seulement est métabolisée en sérotonine par l’intermédiaire du 5-hydroxytryptophane (5-HTP). L’enzyme à l’œuvre dans cette étape, la tryptophane-hydroxylase, est celle qui limite la synthèse de la sérotonine et n’est normalement saturée qu’à moitié. Dans le SNC, la sérotonine est métabolisée en 5-HIAA par la monoamine-oxydase.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Le L-tryptophane est un médicament d’appoint efficace chez les patients qui reçoivent des antidépresseurs pour le traitement de troubles dépressifs (troubles bipolaires). Dans certains cas, l’administration de L-tryptophane en association avec du lithium produit un effet adjuvant chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire qui ont des épisodes de manie ou de dépression, et chez lesquels le lithium employé seul ou en concomitance avec des neuroleptiques ou des antidépresseurs tricycliques a peu ou pas d’effet. Certaines observations cliniques suggèrent que l’association de L-tryptophane et de lithium permettrait d’éviter d’avoir à administrer des doses plus élevées et donc plus toxiques de lithium pour maîtriser les épisodes de manie aiguë.
CONTRE-INDICATIONS
Le L-tryptophane est contre-indiqué chez les patients qui présentent une sensibilité connue à cet agent ou à toute autre substance entrant dans la composition de la préparation.
MISES EN GARDE
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) : Le L-tryptophane n’est pas recommandé chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO, y compris le linézolide et le bleu de méthylène) ou chez les patients ayant pris des IMAO au cours des 14 derniers jours. La prise concomitante d’IMAO et de tryptophane a été associée à des problèmes neurologiques et comportementaux tels que la désorientation, la confusion, l’amnésie, le délire, l’agitation, des signes hypomaniaques, l’ataxie, la myoclonie, l’hyperréflexie, des frissons, l’oscillation oculaire et le signe de Babinski (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Syndrome sérotoninergique : De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés chez des patients prenant le L-tryptophane et des médicaments sérotoninergiques en concomitance. La prudence est de mise, particulièrement au début du traitement et au moment des ajustements posologiques, lorsque TEVA-TRYPTOPHAN est prescrit en même temps que des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine e de la noradrénaline (IRSN) ainsi que des antidépresseurs tricycliques (ATC) et d’autres médicaments sérotoninergiques (p. ex. lithium, triptans, IMAO). Si le patient présente une combinaison de symptômes pouvant inclure l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, une instabilité du système nerveux autonome pouvant être accompagnée de brusques changements quant aux signes vitaux et des modifications de l’état mental (y compris la confusion, l’irritabilité, l’agitation extrême pouvant aller jusqu’au délire et le coma), la prise du médicament doit être interrompue et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Réactions allergiques : Des cas de réactions d’hypersensibilité (p. ex. myalgie, œdème, prurit, éruptions cutanées, urticaire et respiration sifflante) ont été signalés chez des patients prenant du L-tryptophane. Les patients doivent être informés de consulter leur médecin s’ils présentent un de ces signes ou symptômes.
Les patients présentant l’une ou l’autre des affections mentionnées ci-dessous ne devraient pas recevoir de L-tryptophane ou devraient être surveillés de près si l'on décide de prescrire le médicament.
Cancer de la vessie : Afin de réduire le risque de cancer de la vessie, il peut être recommandé d’administrer des suppléments de vitamine B6 si les doses de L-tryptophane sont plusieurs fois supérieures aux doses consommées normalement sous forme de protéines alimentaires. Une augmentation du nombre de cas de cancer de la vessie a été observée chez des animaux de laboratoire auxquels on a implanté des pastilles contenant l’un ou l’autre des sept métabolites du tryptophane formés par la tryptophane-pyrrolase. Les métabolites actifs comprenaient la cynurénine, la 3-hydroxycynurénine, l’acide 3-hydroxyanthranilique et l’acide xanthurénique, mais non le tryptophane. La vitamine B6, a-t-on signalé, corrige le métabolisme du L-tryptophane et ramène les taux de métabolites à des valeurs normales. Aucun cas de cancer occasionné par le L-tryptophane n’a été observé chez le rat ou la souris lors d’une importante étude menée par le National Cancer Institute. Une augmentation des taux urinaires de métabolites du L-tryptophane a été observée chez des patients atteints d’un cancer de la vessie, par comparaison avec des groupes témoins, de même que chez des patients dont le cancer récidive, par comparaison avec ceux chez qui il ne récidive pas, et enfin chez des patients prenant des contraceptifs oraux ou des hormones.
Diabète : En raison, peut-être, de son affinité pour l’insuline, l’acide xanthurénique — dont le taux augmente avec la surcharge en L-tryptophane — possède une action diabétogène chez l’animal, phénomène qui devrait inciter à la prudence si on emploie le tryptophane chez des patients ayant des antécédents familiaux de diabète.
Achlorhydrie/malabsorption : Chez les ruminants, l’administration orale de L-tryptophane cause un œdème pulmonaire et de l’emphysème, en raison de sa conversion bactérienne en scatole (3-méthylindole). Ce phénomène n’est généralement pas une source d’inquiétude chez l’homme, sauf dans les cas où, en raison d’affections telles que l’achlorhydrie, les voies digestives hautes contiennent des bactéries, ou encore lorsque le L-tryptophane atteint les populations bactériennes des voies digestives basses pour cause de malabsorption.
Formation de cataractes : D’après les données provenant d’études menées chez l’animal, la photo-oxydation du L-tryptophane et de certains de ses métabolites, comme la cynurénine, pourrait entraîner la formation de cataractes. Bien qu’il n’existe aucune preuve de cet effet chez l’homme, l’administration de L-tryptophane risque de produire une augmentation des concentrations cristalliniennes de tryptophane et de cynurénine, ce qui pourrait augmenter le risque de formation de cataractes, en particulier en cas d’exposition aux rayons ultra-violets.
PRÉCAUTIONS
Système nerveux : Les patients doivent être informés de ne pas conduire un véhicule, faire fonctionner une machine, ni prendre part à une activité exigeant de la vigilance, et ce, jusqu’à ce qu’ils soient persuadés de pouvoir accomplir ces tâches en toute sécurité.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Des interactions médicamenteuses entre le tryptophane et d’autres médicaments agissant sur le SNC ont été signalées. Plusieurs effets indésirables ont été signalés par suite de l’administration de tryptophane en association avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Les effets secondaires les plus fréquents causés par cette association médicamenteuse sont les étourdissements, les nausées et les céphalées. Les effets secondaires suivants ont été signalés chez des patients ayant reçu des doses de tryptophane de 20 à 50 mg/kg en association avec un IMAO : intoxication de type éthylique, somnolence, hyperréflectivité et clonus. Des comptes rendus isolés font état de certains effets indésirables causés par cette association médicamenteuse. Il s’agit notamment du comportement hypomaniaque, de l’oscillation oculaire, de l’ataxie et de la myoclonie. Certaines de ces réactions ressemblent au syndrome sérotoninergique observé chez les animaux de laboratoire, lequel comprend des tremblements, une hypertonie, la myoclonie et l’hyperactivité. Ces symptômes disparaissent peu après l’arrêt de l’administration du tryptophane et aucun effet nuisible à long terme n’a été signalé.
Les effets secondaires ci-après ont été observés par suite de l’administration concomitante de tryptophane et de fluoxétine, mais ils ont disparu une fois que le traitement eut pris fin. Employé seul, aucun des deux médicaments n’a causé de tels effets secondaires : agitation, nervosité, faible concentration, nausées, diarrhée et aggravation d’un trouble obsessionnel compulsif.
Les patients qui prennent des doses élevées de L-tryptophane ne doivent pas être carencés en protéines, sans quoi un déséquilibre des acides aminés peut survenir.
EFFETS INDÉSIRABLES
L’administration de doses de L-tryptophane inférieures à 5 g/jour peut causer une sécheresse de la bouche et de la somnolence. Des cas de nausées, d’anorexie, d’étourdissements et de céphalées ont été signalés avec la prise de doses plus élevées (9 à 12 g/jour).
Les effets secondaires disparaissent avec la poursuite du traitement et, dans la plupart des cas, seuls de légers étourdissements persistent.
Des cas de désinhibition sexuelle ont été signalés chez certains patients souffrant de troubles émotionnels.
L’administration de L-tryptophane en association avec le lithium peut accentuer certains des effets secondaires associés au traitement par le lithium en potentialisant l’effet de ce dernier (nausées, vomissements, éruptions cutanées, psoriasis, alopécie).
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Compte tenu de la toxicité décrite précédemment, les symptômes de surdosage comprennent des vomissements et pourraient s’accompagner de symptômes du syndrome sérotoninergique. La prise en charge du surdosage consiste en l’administration d’un traitement symptomatique accompagné d’une surveillance étroite de la victime et du soutien des fonctions vitales au besoin.
Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
D’après les comptes rendus cliniques sur l’emploi du L-tryptophane comme médicament d’appoint dans le traitement des troubles affectifs, la dose la plus efficace est de 8 à 12 g/jour. L’administration de doses plus faibles serait efficace, signale-t-on, si le L-tryptophane est employé en association avec d’autres antidépresseurs. Il se peut que certains patients ne tolèrent pas la dose de 12 g/jour mais qu’ils puissent bénéficier quand même du médicament si la dose est réduite à 8 g/jour.
Le traitement peut être amorcé à la posologie de 12 g de L-tryptophane par jour, administrés en 3 ou 4 doses fractionnées également. On recommande d’administrer le produit à l’heure des repas ou avec une collation, afin de réduire le risque de nausées. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose et la fréquence de l’administration en fonction des besoins et de la tolérance du patient.
Populations particulières et états pathologiques
Un petit nombre de patients souffrant du trouble bipolaire sont particulièrement sensibles au L-tryptophane et ne peuvent tolérer des doses supérieures à 1 ou 2 g/jour. Comme le L-tryptophane peut accroître l’efficacité de certains médicaments, on recommande de surveiller les patients qui suivent un traitement concomitant, car il pourrait être possible de réduire la dose de ces agents.
L’emploi du L-tryptophane en association avec le lithium dans le traitement aigu de la manie potentialise certains des effets secondaires de ce dernier, comme les nausées et les vomissements. Il est donc souvent nécessaire de réduire les doses de lithium, en particulier lorsqu’elles dépassent 900 à 1200 mg/jour. Dans le cas des patients qui reçoivent du lithium sur une base chronique pour le traitement de la psychose maniaco-dépressive, l’ajout de L-tryptophane au schéma thérapeutique peut entraîner une augmentation des effets secondaires commandant une réduction de la dose de lithium. En effet, le L-tryptophane tend à provoquer une augmentation des concentrations de lithium chez ces patients, d’où l’importance de surveiller attentivement la lithémie pendant au moins deux semaines après le début du traitement par le L-tryptophane.
Une augmentation de la sédation peut se produire lorsqu’on administre le L-tryptophane en association avec certains neuroleptiques ou antidépresseurs sédatifs.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse : L-tryptophane (USP)
Dénomination systématique : Acide (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionique
Formule développée :
Formule moléculaire : C11H12N2O2
Masse moléculaire : 204,23
Description : Cristaux ou poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre au goût légèrement amer. Soluble dans l’eau (11,4 g/L), légèrement soluble dans l’alcool et pratiquement insoluble dans le chloroforme et dans l’éther. Soluble dans l’alcool chaud et dans les solutions acides ou alcalines diluées. Le pH d’une solution aqueuse à 1 % est de 5,5 à 7,0.
Composition
Capsules de 500 mg : *L-tryptophane
*stéarate de magnésium
* talc.
Comprimés de 500 mg et
1 g :
*L-tryptophane
*croscarmellose sodique
* méthylcellulose
* Opaspray blanc
* phosphate de calcium
* solution de cire (cire blanche, cire de carnauba) * solution de la pellicule d’enrobage (contient : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, monoglycéride acétylé, povidone), stéarate de magnésium.
Conservation : Conserver à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et
30 °C, à l’abri de la chaleur et de la lumière.