PMS-Venlafaxine XR : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

pms-VENLAFAXINE XR (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine) est indiqué dans le traitement symptomatique :

• du trouble dépressif majeur;
• de l’anxiété qui cause une souffrance cliniquement significative, en cas d’anxiété généralisée. L’anxiété ou la tension associées au stress de la vie quotidienne ne nécessitent habituellement pas un traitement anxiolytique;
• de l’anxiété sociale, aussi appelée « phobie sociale »;
• du trouble panique, avec ou sans agoraphobie, selon la définition du DSM-IV.

Utilisation prolongée de pms-VENLAFAXINE XR : Le médecin qui choisit d’administrer pms-VENLAFAXINE XR de façon prolongée pour le traitement de la dépression, de l’anxiété généralisée, de l’anxiété sociale ou du trouble panique devrait réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez son patient (voir

posologiquesg; et

.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions mentale et psychique, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés. Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que, de façon générale, il n’y a aucune différence sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

pms-VENLAFAXINE XR est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation (y compris les ingrédients non médicinaux) ou des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• chez les patients qui prennent un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir 9.4

  Interactions médicament-médicament). pms-VENLAFAXINE XR ne doit pas être administré dans les 2 semaines suivant l’arrêt d’un IMAO. De même, il ne faut pas entreprendre un traitement par IMAO dans les 2 semaines suivant l’arrêt d’un traitement avec pms-VENLAFAXINE XR (voir

et

.

Des réactions indésirables, parfois graves, ont été observées quand un traitement avec pms-VENLAFAXINE XR a été amorcé peu après l’arrêt d’un IMAO ou quand un traitement par IMAO a commencé peu après l’arrêt de pms-VENLAFAXINE XR. En voici certaines : tremblements, myoclonie, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, étourdissements, hyperthermie aux caractéristiques évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives et décès. Des patients recevant un IMAO en association avec un antidépresseur aux propriétés pharmacologiques similaires à celles de la venlafaxine ont présenté des réactions graves, parfois mortelles. Quand il s’agissait d’un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, ces réactions ont inclus : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, et changements d’état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Certains patients ont présenté des manifestations ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. Une hypothermie sévère et des crises convulsives, parfois mortelles, ont été signalées en association avec l’emploi concomitant d’antidépresseurs tricycliques et d’IMAO. Ces réactions ont également été constatées chez des patients qui commençaient à prendre un IMAO après avoir récemment arrêté de prendre un antidépresseur tricyclique.

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Femmes enceintes : pms-VENLAFAXINE XR ne doit pas être administré en cours de grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre, à moins que les bienfaits escomptés l’emportent nettement sur les risques éventuels, en raison des conséquences sur la santé néonatale (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

• Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale : Un ajustement posologique s’impose

  (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Utilisation prolongée de pms-VENLAFAXINE XR : Le médecin qui choisit d’administrer pms-

  VENLAFAXINE XR de façon prolongée pour le traitement de la dépression, de l’anxiété généralisée, de l’anxiété sociale ou du trouble panique devrait réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez son patient. Quelle que soit l’indication, pendant un traitement de longue durée, la posologie de pms-VENLAFAXINE XR doit être la dose efficace la plus faible, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Remplacement d’un IMAO par pms-VENLAFAXINE XR ou vice versa : pms-VENLAFAXINE XR est contre-indiqué chez les patients qui prennent un IMAO. Au moins 14 jours devraient s’écouler entre l’arrêt d’un IMAO et le début d’un traitement avec pms-VENLAFAXINE XR. De plus, au moins 14 jours devraient être alloués après l’arrêt du traitement avec pms-VENLAFAXINE XR avant de commencer un traitement avec un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Remplacement des comprimés de venlafaxine à libération immédiate par les capsules pms-VENLAFAXINE XR : Dans le cas des patients déprimés recevant une dose thérapeutique de venlafaxine à libération immédiate, on peut remplacer ce médicament par pms-VENLAFAXINE XR à la dose qui s’en rapproche le plus (en mg/jour); p. ex., on peut passer de 37,5 mg de venlafaxine à libération immédiate deux fois par jour à 75 mg de pms-VENLAFAXINE XR une fois par jour. Toutefois, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique Adultes

Patients atteints de trouble dépressif majeur

• La dose recommandée de pms-VENLAFAXINE XR est de 75 mg/jour, à prendre une fois par jour avec de la nourriture, le matin ou le soir.
• Dans certains cas, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour pendant 4 à 7 jours pour permettre au patient de s’adapter à son nouveau médicament avant de passer à 75 mg/jour.
• La capsule doit être avalée entière avec de l’eau, sans être coupée, croquée, mâchée ou mise dans de l’eau.
• Bien que le lien entre la dose et la réponse antidépressive pour les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine n’ait pas été adéquatement analysé, les patients ne répondant pas à la dose initiale de 75 mg peuvent bénéficier d’augmentations de la dose. Selon la tolérabilité et la nécessité d’accentuer l’effet clinique, la dose devrait être augmentée d’au plus 75 mg/jour jusqu’à concurrence de 225 mg/jour en une seule prise, pour les patients en consultation externe modérément déprimés.
• Les augmentations devraient se faire à des intervalles d’environ 2 semaines ou plus, jamais inférieurs à 4 jours.
• L’expérience est très limitée sur l’emploi des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à des doses supérieures à 225 mg/jour, ou chez les patients sévèrement déprimés.

Patients atteints d’anxiété généralisée

• La dose initiale recommandée de pms-VENLAFAXINE XR est de 37,5 mg/jour, à prendre en une seule prise avec de la nourriture, pendant 4 à 7 jours.
• La dose habituelle est de 75 mg/jour en une seule prise.
• Si le tableau clinique le justifie, on peut envisager d’augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 4 jours ou plus.
• La dose maximale recommandée est de 225 mg/jour en une seule prise.

Patients atteints d’anxiété sociale (phobie sociale)

• Pour la plupart des patients, la dose initiale recommandée de pms-VENLAFAXINE XR est de

  75 mg/jour, à prendre en une seule prise.

• Dans certains cas, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour pendant 4 à 7 jours pour permettre au patient de s’adapter à son nouveau médicament avant de passer à 75 mg/jour.
• Selon la tolérabilité et si le tableau clinique le justifie, on peut augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 4 jours ou plus, jusqu’à concurrence de 225 mg/jour.

Patients atteints de trouble panique

• La dose initiale recommandée de pms-VENLAFAXINE XR est de 37,5 mg/jour, à prendre en une seule prise, pendant 7 jours.
• La dose thérapeutique recommandée est de 75 mg/jour en une seule prise.
• Même si les études à doses fixes n’ont pas clairement démontré une relation dose-réponse dans le trouble panique, certains patients qui ne répondent pas à 75 mg/jour pourraient bénéficier d’augmentations de la dose jusqu’à concurrence de 225 mg/jour.
• Au besoin, on peut augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 7 jours ou plus.

Populations particulières

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Aucune modification de la posologie en raison de l’âge n’est requise chez les patients âgés. Cependant, comme avec n’importe quel médicament antidépresseur, anxiolytique ou médicament utilisé pour traiter l’anxiété sociale ou le trouble panique, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés, et ce, particulièrement si on augmente la dose.

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions mentale et psychique, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

Femmes enceintes : Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées portant sur le traitement par la venlafaxine chez les femmes enceintes. Ce médicament ne devrait donc être

administré que sur stricte indication durant la grossesse (voir 4.9 Arrêt du traitement; et 7.1.1 Femmes enceintes).

Insuffisance hépatique : Étant donné la diminution de la clairance et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’O-déméthylvenlafaxine (ODV) qui sont observées chez les patients atteints de cirrhose hépatique par rapport aux sujets normaux (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques), il faudrait diminuer d’environ 50 % la dose totale quotidienne administrée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Chez ces patients, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. En raison des variations interindividuelles de la clairance chez ces patients, il peut être souhaitable d’individualiser la dose. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence de cirrhose, il peut être nécessaire de réduire la dose de plus de 50 % et souhaitable de l’individualiser dans certains cas.

Insuffisance rénale : Étant donné la diminution de la clairance de la venlafaxine et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’ODV qui sont observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min) par rapport aux sujets normaux (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques), il faudrait diminuer de 25 à 50 % la dose totale quotidienne. Chez les patients hémodialysés, il faut réduire de 50 % la dose totale quotidienne et en retarder la prise jusqu’à la fin de la séance de dialyse (4 heures). Pour ces types de patients, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence d’insuffisance rénale, il peut être souhaitable d’individualiser la dose.

Traitement d’entretien, de stabilisation ou prolongé

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer la durée optimale du traitement de la dépression, de l’anxiété généralisée, de l’anxiété sociale ou du trouble panique par pms-VENLAFAXINE XR.

Quelle que soit l’indication, pendant un traitement de longue durée, la posologie de pms-VENLAFAXINE XR doit être la dose efficace la plus faible, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement (voir 4.1 Considérations posologiques).

Trouble dépressif majeur : On s’entend généralement pour dire que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent une pharmacothérapie continuelle pendant plusieurs mois ou plus après l’apparition d’une réponse au traitement de l’épisode aigu. On ignore si la dose nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose qui a produit la rémission.

Le maintien de l’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine a été démontré dans une étude contrôlée par placebo, durant laquelle des patients qui avaient répondu à un traitement initial de 8 semaines avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (75, 150 ou 225 mg/jour, le matin) pendant 26 semaines de traitement d’entretien (voir 14.1 Études cliniques, par indication, Trouble dépressif majeur).

On ignore si la dose de pms-VENLAFAXINE XR nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose nécessaire pour produire une réponse initiale. On doit réévaluer périodiquement l’état des patients pour déterminer si le traitement d’entretien reste nécessaire et établir la dose appropriée.

Anxiété sociale : En ce qui concerne l’anxiété sociale, nous n’avons pas de données sur l’efficacité du traitement par des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant plus de 6 mois. La nécessité de poursuivre le traitement des patients atteints d’anxiété sociale dont l’état s’est amélioré avec pms-VENLAFAXINE XR devrait être réévaluée périodiquement.

Trouble panique : Lors d’une étude sur le trouble panique, dans laquelle les patients qui avaient répondu à pms-VENLAFAXINE XR durant les 2 dernières semaines d’un traitement initial de 12 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose de pms-VENLAFAXINE XR (75, 150 ou 225 mg/jour) durant un traitement d’entretien de 6 mois, le délai de rechute était significativement plus long chez les patients qui ont poursuivi le traitement par pms-VENLAFAXINE XR que chez ceux qui sont passés au placebo (voir 14.1 Études cliniques, par indication, Trouble panique).

4.4 Administration

À prendre avec de la nourriture une fois par jour, le matin ou le soir.

4.5 Dose omise

Si on oublie de prendre une dose, il ne faut pas compenser en doublant la dose suivante. Le patient doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante à l’heure prévue.

4.9 Arrêt du traitement

Lorsque pms-VENLAFAXINE XR a été administré pendant plus d’une semaine, il est généralement recommandé d’en diminuer progressivement la dose pour minimiser le risque d’apparition de symptômes à l’arrêt du traitement. L’apparition de tels symptômes a été évaluée aussi bien dans les cas de dépression que dans ceux d’anxiété généralisée. On a constaté que l’arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l’apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Il est donc recommandé, lorsque c’est possible, de diminuer graduellement la posologie de pms-VENLAFAXINE XR et de surveiller le patient. La période nécessaire à la diminution de la posologie et l’ampleur de la diminution peuvent dépendre de la dose, de la durée du traitement et du patient. Si la venlafaxine est administrée depuis plus de 6 semaines, une période minimale de 2 semaines est recommandée. Chez certains patients, l’arrêt du traitement doit être très graduel et s’étaler sur des mois, voire plus longtemps (voir

et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement).

• Femmes enceintes : Comme des symptômes peuvent apparaître à l’arrêt du traitement, une fois qu’on a décidé de mettre fin au traitement par pms-VENLAFAXINE XR, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement).

5 SURDOSAGE

Rapport de surdosage pré-commercialisation

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : Quatorze cas de surdosage aigu avec les comprimés à libération immédiate, seuls ou en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool, ont été signalés parmi les patients participant aux études de pré-commercialisation. La majorité de ces cas concernaient l’ingestion d’une dose totale de venlafaxine qui, selon les estimations, ne dépassait pas plusieurs fois la dose thérapeutique usuelle. Les 3 patients ayant pris les doses les plus fortes auraient ingéré environ 6,75 g, 2,75 g et 2,5 g. Les pics plasmatiques de venlafaxine qui en ont résulté pour les 2 derniers patients ont été respectivement de 6,24 et 2,35 mcg/mL, avec des pics de 3,37 et 1,30 mcg/mL pour la O-déméthylvenlafaxine. Les taux plasmatiques de venlafaxine du patient ayant ingéré 6,75 g de venlafaxine n’ont pas été déterminés. Les 14 patients se sont rétablis sans séquelles. La plupart d’entre eux n’ont signalé aucun symptôme. Chez les autres, la somnolence a été le symptôme le plus souvent signalé. Le patient ayant ingéré 2,75 g de venlafaxine a présenté 2 crises convulsives généralisées et un allongement du segment QTc jusqu’à 500 ms, comparativement à une valeur initiale de 405 ms. Une légère tachycardie sinusale a été observée chez 2 autres patients.

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : Parmi les patients ayant participé à l’évaluation des capsules de venlafaxine à libération prolongée avant leur commercialisation, on a relevé 2 cas de surdosage aigu avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, seul ou en association avec d’autres médicaments, au cours des essais sur la dépression. Un patient a pris 6 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine avec 2,5 mg de lorazépam. Ce patient a été hospitalisé, a reçu un traitement symptomatique et s’est rétabli sans effets indésirables. L’autre patient a pris 2,85 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et a rapporté une paresthésie au niveau des quatre membres, mais il s’est rétabli sans séquelles. Pendant les essais sur l’anxiété, 2 cas de surdosage aigu avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été enregistrés. Un patient a pris 0,75 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, 200 mg de paroxétine et 50 mg de zolpidem. Ce patient, jugé alerte, capable de communiquer et un peu somnolent, a été hospitalisé, traité avec du charbon activé et s’est rétabli sans effets indésirables. L’autre patient a pris 1,2 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine. Ce patient, qui s’est rétabli sans problèmes particuliers, ressentait des étourdissements modérés, des nausées, un engourdissement des mains et des pieds, et des périodes de chaleur ou de froid 5 jours après le surdosage. Aucun surdosage aigu aux capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine n’a été rapporté pendant les essais sur l’anxiété sociale. Deux cas de surdosage aigu aux capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été signalés durant les essais sur le trouble panique. Un patient a pris 0,675 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine une fois et l’autre patient, 0,45 g de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant 2 jours. Aucun signe ni symptôme n’en ont résulté, et aucune mesure thérapeutique n’a été prise.

Rapport de surdosage post-commercialisation relatif à la venlafaxine (forme posologique inconnue)

Depuis la commercialisation du produit, on a signalé des cas, parfois mortels, de surdosage de la venlafaxine lorsque celle-ci était prise en association avec de l’alcool et/ou d’autres médicaments, dont le méthylphénidate, des opioïdes et des benzodiazépines (voir 9.3 Interactions médicamentcomportement). Il faut conseiller aux patients d’éviter l’alcool, compte tenu de ses effets sur le système nerveux central (SNC) et du risque d’aggravation clinique de troubles psychiatriques, ainsi que du risque d’interactions indésirables avec la venlafaxine, notamment des effets dépresseurs sur le SNC.

On a signalé des cas mortels de surdosage par la venlafaxine seule et à des doses aussi faibles qu’environ 1 gramme.

Les manifestations les plus fréquentes qu’ils ont entraînées sont une tachycardie, une perte de conscience (allant de la somnolence au coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Parmi les autres manifestations signalées, mentionnons : des changements électrocardiographiques (p. ex. allongement de QT, bloc de branche, allongement de QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, une élévation différée des concentrations plasmatiques de créatine kinase, de la rhabdomyolyse, de la nécrose hépatique, un syndrome sérotoninergique, des vertiges et des décès. Il convient de faire un suivi des taux d’enzymes musculaires chez les patients présentant un surdosage avec la venlafaxine afin de déceler les manifestations précoces de rhabdomyolyse et d’instaurer le traitement approprié.

D’après des études rétrospectives publiées, le surdosage de la venlafaxine pourrait être associé à un risque accru de mortalité comparativement à ce qui est observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais à un risque moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont démontré que le fardeau des facteurs de risque de suicide était plus lourd chez les patients traités par la venlafaxine que chez ceux recevant des ISRS. On ignore dans quelle mesure le risque accru d’issue mortelle qui a été observé est attribuable à la toxicité de la venlafaxine en surdosage plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients traités. Pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité de médicament qui soit compatible avec un traitement adéquat.

Traitement du surdosage

Le traitement devrait comporter les mesures générales employées dans les cas de surdosage avec n’importe quel antidépresseur. Il faut dégager les voies respiratoires, oxygéner et ventiler le patient. Il est recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Un traitement symptomatique et un traitement de soutien général sont aussi recommandés. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. Du charbon activé doit être administré. Par contre, vu l’importance du volume de distribution du chlorhydrate de venlafaxine, le recours aux méthodes de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguino-transfusion est probablement inutile. Aucun antidote spécifique de la venlafaxine n’est connu.

En cas de traitement d’un surdosage, le médecin devrait envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Les capsules à libération prolongée pms-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine) sont distribuées en flacons de, dans les concentrations suivantes (exprimées en mg de venlafaxine) :

37,5 mg : Capsule en gélatine dure avec capuchon opaque gris pâle et corps de couleur pêche opaque, marquée du chiffre « 37.5 » sur le corps, à l’encre rouge.

75 mg : Capsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur pêche opaque, marquée du chiffre « 75 » sur le corps, à l’encre rouge.

150 mg : Capsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur orange foncé opaque, marquée du chiffre « 150 » sur le corps, à l’encre blanche.

Composition du produit

Le chlorhydrate de venlafaxine est l’ingrédient actif. Les capsules contiennent aussi les ingrédients inactifs suivants : Sébacate de dibutyle, éthylcellulose, povidone, sphères de sucre et talc.

Composition des capsules

37,5 mg : Oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titanium, gélatine, oxyde de fer noir.

75 mg : Oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, dioxyde de titanium, gélatine 150 mg : Oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, dioxyde de titanium, gélatine

Composition des encres

Encre blanche : Gomme-laque, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, hydroxyde de sodium, povidone, dioxyde de titanium.

Encre rouge : Glaçure de gomme-laque, oxyde de fer rouge, alcool N-butylique, alcool isopropylique, propylène glycol, hydroxyde d’ammonium, siméthicone.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cancérogenèse et mutagenèse

Pour des données animales, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité et Génotoxicité.

Appareil cardiovasculaire

Hypertension : Des hausses tensionnelles reliées à la dose ont été constatées chez certains patients traités par la venlafaxine. Des rapports de post-commercialisation font également état de rares cas de crise hypertensive ou d’hypertension maligne chez des patients normotensifs ou des patients sous traitement antihypertenseur.

La prudence est de mise dans les cas où une hausse de la tension artérielle risquerait d’aggraver une affection sous-jacente. Il faut mesurer la tension artérielle des patients avant d’instaurer un traitement par la venlafaxine et la surveiller régulièrement durant le traitement. Toute hypertension préexistante doit être maîtrisée avant de commencer un traitement par la venlafaxine.

• Hypertension sévère aiguë : Des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles sévères nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne. Ces rapports comprenaient tant des patients normotensifs que des patients sous traitement antihypertenseur. Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes associés à une hypertension sévère aiguë, tels que des maux de tête (particulièrement à l’arrière de la tête ou du cou au lever), des battements du cœur plus forts et possiblement plus rapides, des palpitations, des étourdissements, de la fatigabilité, une vision floue et des douleurs thoraciques.
• Hypertension soutenue : Le traitement par la venlafaxine a été associé à une hypertension soutenue (voir le tableau 2). Des hausses tensionnelles soutenues pourraient avoir des conséquences néfastes. En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, après évaluation des risques et des avantages.
• Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : Au cours d’études de pré-commercialisation, le traitement avec les comprimés de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate a été associé à une augmentation modeste, mais soutenue de la tension artérielle. Cette hypertension artérielle était définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de > 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de > 10 mmHg à l’occasion de 3 consultations consécutives. Son incidence et la relation dose-effet sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 2 – Probabilité d’une hausse soutenue de la TADPA (études de pré-commercialisation sur le chlorhydrate de venlafaxine dans la dépression)

* Non évaluable

TADPA : tension artérielle diastolique en position allongée

Une analyse des hausses tensionnelles notées chez les patients atteints d’hypertension soutenue et chez les 19 patients dont le traitement a été arrêté à cause d’hypertension (< 1 % du nombre total de patients traités par la venlafaxine) a démontré que la majorité de ces hausses se situaient entre 10 et 15 mmHg pour la tension artérielle diastolique en position allongée (TADPA).

• Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine

  • Trouble dépressif majeur : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées avec placebo portant sur le traitement de la dépression avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, une hausse moyenne finale de < 1,2 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 0,2 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Moins de 3 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine avec des doses de 75 à 300 mg/jour ont présenté une hypertension soutenue (définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de > 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de > 10 mmHg à l’occasion de 3 consultations consécutives). Un nombre insuffisant de patients ont reçu des doses des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine > 300 mg/jour pour pouvoir évaluer systématiquement l’apparition d’une hausse tensionnelle soutenue. Moins de 1 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans des études de pré-commercialisation à double insu, contrôlées avec placebo, portant sur la dépression, ont cessé le traitement en raison d’hypertension artérielle, comparativement à 0,4 % des patients traités avec le placebo.
  • Anxiété généralisée : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement de l’anxiété avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à raison de 37,5 à 225 mg/jour, une hausse moyenne finale de 0,4 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 0,8 mmHg chez les patients traités avec le placebo.

  • Anxiété sociale (phobie sociale) : Lors de quatre études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement de l’anxiété sociale avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à raison de 75 à 225 mg/jour pendant un maximum de 12 semaines, une hausse moyenne finale de 0,9 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 1,6 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Dans une étude de pré-commercialisation contrôlée par placebo portant sur le traitement de l’anxiété sociale avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 6 mois, une diminution moyenne finale de 0,2 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients recevant une dose fixe de 75 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et une hausse moyenne de 1,5 mmHg a été signalée chez les patients recevant une dose variable de 150 à 225 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 0,6 mmHg chez les patients traités avec un placebo.

    Chez les patients qui ont reçu 75 à 225 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine par jour dans le cadre de toutes ces études, 0,6 % (5/771) ont présenté une hypertension soutenue.

    Durant toutes ces études, l’hypertension a justifié l’arrêt du traitement chez 0,6 % (5/771) des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à raison de 75 à 225 mg/jour.

  • Trouble panique : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement du trouble panique avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à raison de 75 à 225 mg/jour pendant un maximum de 12 semaines, une hausse moyenne finale de 0,3 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, comparativement à une diminution moyenne de 1,1 mmHg chez les patients traités avec le placebo.

    Chez les patients qui ont reçu 75 à 225 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le cadre de ces études de 12 semaines, 0,9 % (9/973) ont présenté une hypertension soutenue.

    Pendant ces études d’une durée maximale de 12 semaines, l’hypertension a justifié l’arrêt du traitement chez 0,5 % (5/1001) des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine.

Maladies cardiaques : La venlafaxine n’a pas été évaluée ni utilisée pendant une période suffisante chez des patients aux antécédents récents d’infarctus myocardique ou de maladie cardiaque non stabilisée. De tels patients ont en effet été systématiquement écartés de nombreuses études cliniques portant sur le produit, qui doit donc être administré avec prudence à ces patients.

Modifications électrocardiographiques au cours des études cliniques : L’analyse des électrocardiogrammes de 769 patients ayant pris des comprimés de venlafaxine à libération immédiate au cours d’études à double insu d’une durée de 4 à 6 semaines a démontré que l’incidence des anomalies de la conduction apparues pendant le traitement actif n’avait pas été différente de l’incidence liée au placebo.

Les électrocardiogrammes de 357 patients qui ont reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 285 patients qui ont reçu un placebo dans le cadre d’études à double insu, contrôlées par placebo, de 8 à 12 semaines, sur la dépression ont été évalués. Le changement moyen d’intervalle de QT corrigé (QTc) par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine prenant part à ces études que chez ceux sous placebo (prolongation de 4,7 ms avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et diminution de 1,9 ms avec le placebo). La pertinence clinique de ce changement est inconnue. Trois patients sur 705 traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans des études de phase III ont connu une prolongation de QTc jusqu’à 500 ms durant le traitement. Au départ, cet intervalle était 450 ms dans les 3 cas.

On dispose des électrocardiogrammes de 815 patients qui ont reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 379 patients qui ont reçu un placebo lors d’essais contrôlés avec placebo, à double insu, d’une durée maximale de 6 mois, sur l’anxiété généralisée. Le changement moyen QTc par rapport au départ n’était pas significativement différent entre les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et ceux sous placebo durant ces essais. Chez l’un des 815 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, l’intervalle QTc est passé de 460 ms, au départ, à 593 ms.

Les électrocardiogrammes de 401 patients qui ont reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 444 patients qui ont reçu un placebo dans le cadre de quatre essais contrôlés par placebo, à double insu, de 12 semaines, sur l’anxiété sociale ont été évalués. Le changement moyen de QTc par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine prenant part aux études de 12 semaines que chez ceux sous placebo (prolongation de 4,1 ms avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et diminution de 1,4 ms avec le placebo). On a également évalué les électrocardiogrammes de 101 patients ayant reçu 75 mg/jour des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, de 96 patients ayant reçu 150 à 225 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 90 patients ayant pris un placebo dans le cadre d’un essai de 6 mois, contrôlé par placebo et à double insu, portant sur l’anxiété sociale. On a observé une diminution moyenne de QTc par rapport au départ de 0,05 ms chez les patients traités avec 75 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, une augmentation moyenne de QTc par rapport au départ de 3,4 ms chez les patients traités avec 150 à 225 mg/jour de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et une augmentation moyenne

de QT_c par rapport au départ de 0,5 ms chez les patients sous placebo dans l’essai de 6 mois sur l’anxiété sociale.

Les électrocardiogrammes de 661 patients qui ont pris les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 395 patients qui ont pris un placebo dans le cadre de trois essais contrôlés par placebo, à double insu, de 10 à 12 semaines, sur le trouble panique ont été évalués. Le changement moyen de QTc par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine prenant part à ces études que chez ceux sous placebo (prolongation de 1,5 ms avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et diminution de 0,7 ms avec le placebo).

Aucun cas de mortalité soudaine non expliquée ou d’arythmie ventriculaire grave, qui sont des séquelles cliniques possibles de la prolongation de QTc, n’a été rapporté dans les études de pré- commercialisation sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine.

Le rythme cardiaque moyen a augmenté d’environ 3-4 battements par minute au cours du traitement par la venlafaxine dans les essais cliniques sur la dépression et l’anxiété généralisée. Lors des études sur l’anxiété sociale, le changement moyen du rythme cardiaque des patients sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine par rapport au départ était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo (une élévation moyenne de 5 battements par minute avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et aucun changement avec le placebo).

Durant les études sur le trouble panique, le changement moyen du rythme cardiaque par rapport au départ était significativement plus marqué chez les patients sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine que chez ceux sous placebo (une hausse moyenne de 3 battements par minute avec des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et une baisse moyenne de moins de 1 battement par minute avec le placebo).

Le rythme cardiaque peut augmenter, surtout aux doses élevées. La prudence est de mise dans les cas où une hausse du rythme cardiaque risquerait d’aggraver une affection sous-jacente.

Allongement de l’intervalle QTc et torsade de pointes : L’effet de la venlafaxine sur l’intervalle QT a été évalué dans le cadre d’une étude exhaustive sur l’intervalle QTc. L’administration d’une dose quotidienne de 450 mg de venlafaxine (à raison de 225 mg deux fois par jour) à des sujets sains n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Des cas d’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été signalés après la commercialisation de la venlafaxine, y compris aux doses thérapeutiques. Il convient de prescrire avec prudence la venlafaxine à des patients atteints d’une affection cardiovasculaire ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou encore à ceux qui prennent des agents réputés allonger l’intervalle QT, surtout s’ils sont exposés à un tel risque, notamment en raison de leur âge avancé ou en présence d’un syndrome congénital du QT long, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une hypertrophie cardiaque, d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (voir

et 9.4 Interactions médicament-

).

Dépendance et tolérance

Des études in vitro ont démontré que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs aux opiacés, aux benzodiazépines, à la phencyclidine (PCP) ou à l’acide N-méthyl-D- aspartique (NMDA). Elle n’exerce pas d’activité notable stimulant le SNC chez les rongeurs. Dans des études sur ses effets neuropharmacologiques chez des primates, la venlafaxine n’a pas provoqué de renforcement significatif de la consommation dans le but d’obtenir un effet stimulant ou dépresseur.

Bien que le risque de consommation abusive de venlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours de ces essais. Il faut cependant noter qu’il est impossible de prévoir, en se fondant uniquement sur l’expérience clinique de pré-commercialisation d’un médicament actif sur le SNC, si cette substance, une fois commercialisée, sera utilisée à mauvais escient ou détournée de son usage normal, ou si elle fera l’objet de consommation abusive. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement leurs patients quant à d’éventuels antécédents de toxicomanie et suivre attentivement les patients présentant de tels risques pour détecter tout signe d’utilisation inadéquate ou abusive de la venlafaxine (p. ex., apparition d’une tolérance, augmentation des doses, toxicophilie).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une certaine altération des capacités psychomotrices a été observée chez des sujets en bonne santé recevant des comprimés de venlafaxine à libération immédiate à une dose fixe de 150 mg/jour. Il faut déconseiller aux patients de manœuvrer des machines dangereuses, y compris conduire une automobile, ou d’entreprendre des tâches exigeant de la vigilance avant d’avoir pu évaluer l’effet du médicament sur leurs propres capacités psychomotrices.

Système endocrinien et métabolisme

Élévation de la cholestérolémie

Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique total ont été constatées chez 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo qui ont été traités pendant au moins 3 mois lors d’essais contrôlés par placebo, sur des troubles dépressifs majeurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Élévation de la cholestérolémie).

En concordance avec ces constatations, des élévations du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du rapport global cholestérol total/HDL ont été observées pendant des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale et le trouble panique.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Changements d’appétit et de poids : L’anorexie et la perte de poids liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec la venlafaxine que chez les patients traités avec un placebo pendant les essais sur la dépression, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique. Une perte de poids significative, particulièrement chez les patients maigres atteints de dépression ou d’anxiété généralisée, peut être une réaction indésirable au traitement. La venlafaxine n’est pas recommandée comme produit amaigrissant utilisé seul ou en association avec d’autres produits comme la phentermine ou la sibutramine. Étant donné les mécanismes d’action connus, le syndrome sérotoninergique est un effet nocif possible d’une telle association (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Appareil digestif

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profil de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité de la nausée chez les volontaires sains prenant les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine comparativement aux sujets recevant les comprimés à libération immédiate.

Dans une étude de 12 semaines comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate à des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pris une fois par jour, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine a été significativement plus efficace que les comprimés aux semaines 8 et 12, dans le traitement de la dépression majeure. Selon l’analyse des données concernant l’innocuité, l’incidence de la nausée survenant pendant le traitement et son degré de gravité au fil du temps étaient plus faibles avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate. De plus, l’incidence des vomissements était moins importante avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Système sanguin et lymphatique

Saignements anormaux : La prise d’un ISRS ou d’un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), y compris pms-VENLAFAXINE XR, peut nuire à l’agrégation plaquettaire et ainsi augmenter le risque d’hémorragie. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger. Les ISRS et les IRSN, y compris le VEBLAFAXINE XR, peuvent accroître le risque d’hémorragie postpartum (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante de pms-VENLAFAXINE XR et d’AINS, d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La prudence s’impose aussi chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex., thrombopénie).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV sont significativement modifiés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Système immunitaire

La venlafaxine et l’ODV n’ont produit que des effets limités dans les études sur le système immunitaire, qui ont généralement été réalisées avec des doses supérieures à celles requises pour obtenir une action antidépressive chez l’animal.

Réactions allergiques : Il faut conseiller aux patients de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée, de l’urticaire ou un phénomène allergique apparenté survient (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Idées suicidaires : Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation (voir

).

Tension artérielle : On recommande de vérifier la tension artérielle des patients avant le début du traitement par la venlafaxine et régulièrement durant le traitement.

Élévation de la cholestérolémie : Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Modifications biologiques – Cholestérol).

Appareil locomoteur

Risque de fracture : Selon des études épidémiologiques, le risque de fracture augmente après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS/IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement, mais on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par pms-VENLAFAXINE XR. Il faut donc informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets indésirables augmentant le risque de chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y a une corrélation entre l’administration d’ISRS/IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS/IRSN, y compris pms-VENLAFAXINE XR, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui devrait être pris sérieusement en considération

chez les patients atteints d’ostéoporose ou présentant d’autres facteurs de risque importants de fracture.

Système nerveux

Crises convulsives : pms-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions. Des rapports ont fait état de crises convulsives apparues à l’arrêt du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement).

Des crises convulsives ont été signalées chez 8 patients sur 3082 (0,3 %) traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate au cours d’études de pré-commercialisation. Dans 5 de ces 8 cas, les patients recevaient des doses de 150 mg/jour ou moins de venlafaxine à libération immédiate. Aucune crise convulsive n’a été observée chez les 705 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine lors des études de pré-commercialisation sur la dépression, ni chez les 1381 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine lors des études de pré-commercialisation sur l’anxiété généralisée, ni chez les 277 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine lors des études de pré-commercialisation sur l’anxiété sociale. Pendant les études sur le trouble panique, 1 crise convulsive est survenue chez les 1001 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (0,1 %). Cependant, les patients qui présentaient des antécédents de crises convulsives avaient été exclus de la majorité de ces études. pms-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions.

Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques : L’intoxication à la sérotonine, également appelée « syndrome sérotoninergique », est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée chez des patients traités par un ISRS ou un IRSN, y compris pms-VENLAFAXINE XR, et plus particulièrement lorsque ces médicaments étaient associés à d’autres agents sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’intoxication à la sérotonine se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie et bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation et hypomanie). D’après les critères de Hunter, un diagnostic d’intoxication à la sérotonine est probable lorsque l’on observe, pendant la prise d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes suivants :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire accompagné d’agitation et de diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C, accompagnées d’un clonus oculaire ou d’un clonus inductible.

De rares cas du syndrome malin des neuroleptiques ont également été signalés avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, surtout lors de l’emploi concomitant de neuroleptiques ou d’antipsychotiques. Ce syndrome se manifeste souvent par des symptômes identiques à ceux d’une intoxication à la sérotonine – dont hyperthermie, hypertonie, altération de l’état mental et instabilité du système nerveux autonome – mais aussi par une rigidité musculaire dite « en tuyau de plomb » et une hyporéflexie.

L’emploi concomitant de pms-VENLAFAXINE XR et d’un IMAO, y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). pms-VENLAFAXINE XR doit être administré avec prudence aux patients traités par d’autres médicaments sérotoninergiques, par des neuroleptiques ou antipsychotiques ou par des antagonistes dopaminergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si le tableau clinique justifie l’administration de pms-VENLAFAXINE XR avec un autre agent sérotoninergique, on recommande de surveiller étroitement le patient, en particulier en début de traitement et lors de l’augmentation des doses. Si l’on soupçonne une intoxication à la sérotonine, il faut songer à cesser l’agent sérotoninergique.

Fonction visuelle

Glaucome à angle fermé : Comme les autres antidépresseurs, pms-VENLAFAXINE XR peut causer une mydriase pouvant entraîner l’apparition d’un glaucome à angle fermé chez les patients dont les angles oculaires sont étroits sur le plan anatomique. Les professionnels de la santé doivent recommander aux patients d’obtenir une aide médicale d’urgence en présence de douleur oculaire, de modifications de la vision, d’enflure ou de rougeur touchant l’intérieur ou le contour de l’œil.

Fonctions mentale et psychique

Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation

• Enfants : données d’essais cliniques contrôlés par placebo

  Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité recueillies dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents semblent indiquer que l’administration de ces médicaments à des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru d’idées et de comportements suicidaires, par comparaison avec un placebo.

  Les petits dénominateurs des données d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux liés au placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les marges d’innocuité relatives des médicaments appartenant à cette classe.

• Adultes et enfants : données additionnelles

  Des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation ont décrit la survenue de manifestations indésirables sévères de type agitation, accompagnées d’automutilation ou de mal à autrui chez des enfants et des adultes recevant des ISRS ou d’autres antidépresseurs plus récents. L’acathisie ou nervosité psychomotrice, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation sont des manifestations de type agitation. Dans certains cas, ces manifestations sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation.

Une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes (18-24 ans) atteints de troubles psychiatriques et prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo.

Il convient d’encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l’apparition d’anxiété, d’agitation, d’attaques de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité, d’agressivité, d’impulsivité, d’acathisie (nervosité psychomotrice), d’hypomanie, de manie, d’aggravation de dépression, d’idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l’occasion d’un changement de dose ou de schéma posologique.

Arrêt du traitement : L’apparition de symptômes à l’arrêt du traitement a été évaluée aussi bien dans les cas de dépression que dans ceux d’anxiété. On a constaté que l’arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l’apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Si la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou peu avant la naissance, il faut envisager des effets liés à l’arrêt du traitement chez le nouveau-né.

Ont été signalés à l’arrêt du traitement : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, incoordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, troubles de l’équilibre et de la coordination, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, tremblements, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Au cours des études de pré-commercialisation, les symptômes étaient, pour la plupart, d’intensité légère et ont disparu sans traitement.

L’apparition de symptômes à l’arrêt des traitements antidépresseurs est un phénomène bien connu, et ces symptômes peuvent parfois être prolongés et sévères (voir 4.9 Arrêt du traitement; et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Des cas de suicide/d’idées suicidaires et d’agressivité ont été observés pendant la modification du schéma posologique de la venlafaxine, y compris à l’arrêt du traitement (voir

.

Il est donc recommandé de réduire la posologie de façon graduelle et individualisée et de surveiller étroitement le patient à la suite de l’arrêt du traitement. L’intervalle entre l’apparition de symptômes et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement varie entre les patients; les symptômes peuvent survenir la même journée ou plusieurs semaines plus tard. Chez certains patients, l’arrêt du traitement peut nécessiter des mois, voire plus longtemps (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Comorbidité : L’expérience clinique de l’emploi de la venlafaxine chez des patients atteints d’une maladie systémique concomitante est limitée. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d’administration de venlafaxine à des patients dont le métabolisme ou les réponses hémodynamiques pourraient être modifiés par leur état ou leurs maladies (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). En raison du risque d’interactions, il est conseillé de demander aux patients quels médicaments d’ordonnance ou en vente libre, quelles plantes médicinales, quels produits naturels ou suppléments alimentaires ils prennent ou sont susceptibles de prendre (voir 9.4 Interactions médicament-médicament et 9.6 Interactions médicament-plante médicinale).

Agressivité : De l’agressivité peut survenir chez certains patients qui prennent un antidépresseur, y compris la venlafaxine, qui en réduisent la dose ou qui cessent le traitement. Comme tel est le cas avec les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être administrée avec prudence aux patients ayant des antécédents d’agressivité.

Le risque d’une tentative de suicide est à surveiller, surtout chez les patients déprimés; pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité de pms-VENLAFAXINE XR qui soit compatible avec un traitement adéquat.

Quand on traite un cas d’anxiété généralisée ou d’anxiété sociale, il faut prendre les mêmes précautions que si on traitait un cas de dépression (voir

.

Insomnie et nervosité : L’insomnie et la nervosité liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec de la venlafaxine que chez ceux sous placebo (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques) au cours des essais sur la dépression, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique, comme le montre le tableau 3.

Tableau 3 – Incidence d’insomnie et de nervosité dans les essais contrôlés par placebo, sur la dépression, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique

L’insomnie et la nervosité ont chacune mené à l’arrêt du traitement de 0,9 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine lors des études sur la dépression.

Dans les essais sur l’anxiété généralisée, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 3 % et 2 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 8 semaines, de même que chez 2 % et 0,7 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 6 mois. Dans les essais sur l’anxiété sociale, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 2 % et 1 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant une période allant jusqu’à 12 semaines, et chez 2 % et 3 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Dans les essais sur le trouble panique, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 1 % et de 0,1 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 12 semaines.

Activation d’une manie/hypomanie : Au cours des études de phases II et III, un accès maniaque ou hypomaniaque est survenu respectivement chez 0,5 % des patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et chez 0,3 % et 0 % des patients traités avec les capsules les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pour la dépression et l’anxiété. Pendant les études de pré-commercialisation sur l’anxiété sociale, 0,2 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont connu un accès maniaque ou hypomaniaque, mais aucun patient sous placebo n’en a connu. Durant les études de pré-commercialisation sur le trouble panique, 0,1 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo ont connu un accès maniaque ou hypomaniaque. Globalement, un tel accès est survenu chez 0,4 % des patients traités avec la venlafaxine. Une manie ou une hypomanie a

également été signalée chez un faible pourcentage des patients atteints d’un trouble affectif majeur et traités avec d’autres antidépresseurs déjà commercialisés. Comme tous les

antidépresseurs, pms-VENLAFAXINE XR devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Un épisode dépressif majeur peut être la première manifestation d’un trouble bipolaire. Or les patients atteints de trouble bipolaire risquent davantage de connaître un virage maniaque quand ils sont traités seulement par un antidépresseur. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate du patient pour déterminer s’il risque d’être atteint de trouble bipolaire.

Fonction rénale

Hyponatrémie : La venlafaxine a été associée à des cas d’hyponatrémie, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque.

L’hyponatrémie a semblé réversible à l’arrêt du traitement.

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique : Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD) peuvent apparaître durant un traitement avec la venlafaxine, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque.

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV sont significativement modifiés. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  On ignore les effets de la venlafaxine sur la fertilité des humains. Les études chez les animaux semblent indiquer une baisse de la fertilité liée à l’exposition au principal métabolite de la venlafaxine (ODV) (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE).

• Fonction sexuelle

  Dysfonctionnement sexuel : Les IRSN, y compris pms-VENLAFAXINE XR, peuvent provoquer des symptômes de dysfonctionnement sexuel. Il faut informer les patients qu’on a signalé des cas de dysfonctionnement sexuel prolongé dont les symptômes ont persisté malgré l’arrêt du traitement par un IRSN (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

• Risque tératogène

  Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées portant sur le traitement par la venlafaxine chez les femmes enceintes. Ce médicament ne devrait donc être administré que sur stricte indication durant la grossesse. On devrait demander aux patientes d’aviser leur médecin si elles deviennent enceintes ou ont l’intention de le devenir au cours du traitement.

Complications résultant d’une exposition à la fin du troisième trimestre

Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine, à un ISRS ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Les données cliniques font état des réactions suivantes : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, problèmes d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, exagération des réflexes tendineux, tremblements, énervement, irritabilité et pleurs constants. Ces manifestations résulteraient soit d’effets toxiques directs de l’administration d’un ISRS ou d’un antidépresseur plus récent soit d’un syndrome lié à l’arrêt du médicament. Il est à noter que dans certains cas, l’ensemble des manifestations s’apparentait au syndrome sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques). Avant d’administrer pms-VENLAFAXINE XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Le médecin traitant doit discuter avec la patiente de toute modification du traitement antidépresseur (y compris de la posologie) envisagée pendant la grossesse pour lui en expliquer les avantages et les risques.

L’exposition à des IRSN au milieu ou vers la fin d’une grossesse peut augmenter le risque de prééclampsie; peu avant l’accouchement, elle peut augmenter le risque d’hémorragie postpartum (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Saignements anormaux).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Vu que la venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, passeraient dans le lait maternel, les mères qui prennent de la venlafaxine ne devraient pas allaiter leur enfant. Si une mère qui allaite prend pms-VENLAFAXINE XR, il faut envisager la possibilité que son nourrisson présente, à l’arrêt de l’allaitement, des symptômes liés à l’arrêt du traitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions mentale et psychique, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Sur les 2897 patients ayant participé aux essais de phases II et III sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate, 357 (12 %) étaient âgés d’au moins 65 ans. Quarante-trois (4 %) et 77 (6 %) patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine durant les essais de pré- commercialisation sur la dépression et les essais sur l’anxiété généralisée respectivement étaient âgés de 65 ans ou plus. Dix (1 %) patients des études contrôlées par placebo sur l’anxiété sociale avaient 65 ans ou plus. Seize (2 %) patients des études contrôlées par placebo sur le trouble panique avaient 65 ans ou plus. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés. Les données des études cliniques montrent que, dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et aucun autre rapport clinique n’a fait état de différences de réponse entre les patients âgés et les jeunes patients. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Trouble dépressif majeur

Durant les essais sur la dépression, les manifestations indésirables le plus fréquemment associées à l’utilisation des comprimés de venlafaxine à libération immédiate et de les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (incidence égale à 5 % ou plus) et non observées avec une incidence équivalente chez les patients traités avec le placebo (c’est-à-dire une incidence dans le groupe « comprimés de venlafaxine à libération immédiate/les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine » équivalant à au moins le double de celle constatée dans le groupe placebo) ont été les suivantes (voir le tableau 4 reprenant les effets dont l’incidence a été de 2 % ou plus) :

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : asthénie, transpiration, nausées, constipation, anorexie, vomissements, somnolence, sécheresse de la bouche, étourdissements, nervosité, anxiété, tremblements, vision trouble, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation ou de l’orgasme et impuissance chez l’homme.

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : rêves anormaux, anorexie, étourdissements, sécheresse de la bouche, nausées, nervosité, somnolence, transpiration, tremblements, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation ou de l’orgasme chez l’homme.

Incidence dans les essais contrôlés : Le tableau suivant (tableau 4) énumère les manifestations indésirables survenues avec une incidence de 2 % ou plus chez les patients déprimés traités avec la venlafaxine, et apparues moins souvent chez les patients sous placebo.

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : Les patients ont participé à des études de 4 à 8 semaines contrôlées par placebo dans lesquelles la posologie variait de 75 à 375 mg/jour.

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : Les patients ont participé à des études de 8 à 12 semaines contrôlées par placebo dans lesquelles la posologie variait de 75 à 225 mg/jour.

Le classement de ces manifestations indésirables s’est fait selon une terminologie normalisée, basée sur le dictionnaire COSTART.

Le prescripteur devrait être prévenu que les fréquences rapportées avec l’emploi de les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ne peuvent être comparées avec les chiffres provenant des études cliniques sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate, qui comprenaient différents traitements, usages et chercheurs. Toutefois, les chiffres mentionnés pour les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine permettent au prescripteur d’évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d’incidence d’effets secondaires dans la population à l’étude.

Tableau 4 – Incidence (pourcentage)¹ des manifestations indésirables apparues pendant le traitement lors d’essais cliniques contrôlés par placebo en cas de dépression

1. 1. Les manifestations signalées par au moins 2 % des patients traités avec la venlafaxine à libération immédiate/les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine sont incluses et arrondies au pourcentage le plus proche. Ne sont pas incluses dans ce tableau les manifestations dont l’incidence était égale ou inférieure à celle observée avec le placebo, entre autres : douleur abdominale, blessure accidentelle, anxiété, dorsalgie, bronchite, diarrhée, dysménorrhée, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, douleur, palpitations, rhinite et sinusite. # Incidence associée au médicament actif supérieure à 2 %, mais inférieure à celle associée au placebo.
2. 2. Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (venlafaxine à libération immédiate : n = 439, placebo : n = 245; les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 126, placebo : n = 108)
3. 3. Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (venlafaxine à libération immédiate : n = 594, placebo : n = 364; les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 231, placebo : n = 177)

Rapport entre les manifestations indésirables et la dose : Une comparaison des taux de manifestations indésirables survenues dans le cadre d’une étude à doses fixes comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate à 75, à 225 et à 375 mg/jour avec un placebo dans la dépression a révélé un rapport avec la dose pour certaines des manifestations indésirables le plus souvent associées à la venlafaxine, comme le montre le tableau 5. Ce tableau énumère les manifestations survenues à une incidence de 5 % ou plus dans au moins un des groupes traités avec la venlafaxine, laquelle incidence était au moins le double de celle associée au placebo pour au moins un groupe traité avec la venlafaxine. Des tests pour déterminer un rapport possible entre ces manifestations et la dose administrée (test de Cochran-Armitage avec une valeur p bilatérale exacte ≤ 0,05) ont semblé indiquer un rapport avec la dose pour plusieurs manifestations indésirables de cette liste, telles que frissons, hypertension, anorexie, nausées, agitation, étourdissements, somnolence, tremblements, bâillements, transpiration et éjaculation anormale.

Tableau 5 – Incidence (pourcentage) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement dans un essai comparant des doses chez des patients déprimés

Anxiété généralisée

Durant les essais sur l’anxiété généralisée, les manifestations indésirables le plus fréquemment associées à l’utilisation des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été les suivantes (voir le tableau 6 reprenant les effets dont l’incidence a été de 2 % ou plus) : nausées, sécheresse de la bouche, anorexie, anomalies de l’éjaculation, constipation, transpiration, troubles de la vision, impuissance chez l’homme, vasodilatation, étourdissements, somnolence, baisse de la libido, rêves anormaux, bâillements et tremblements.

Le tableau 6 et le tableau 7 énumèrent les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez des patients anxieux traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et moins souvent chez les patients sous placebo.

Tableau 6 – Incidence (%) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement dans des essais cliniques nord-américains (210 US, 214 US et 218 US), contrôlés par placebo, sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, dans l’anxiété généralisée^1,2 (8-28 semaines, dose de 75-225 mg)

1. 1. Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine , sauf celles qui se sont produites aussi souvent ou plus souvent avec le placebo : douleur abdominale, agitation, anxiété, arthralgie, dorsalgie, douleur thoracique, dépression, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, migraine, myalgie, douleur cervicale, douleur, palpitations, pharyngite, éruption cutanée, rhinite, sinusite et acouphène.
2. 2. < 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.
3. 3. Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 242, pour le placebo : n = 131)
4. 4. Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 358, pour le placebo : n = 197)

Tableau 7 – Incidence (%) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement lors d’un essai comparant des doses (378 EU, 24 semaines) dans l’anxiété généralisée^1,2

1. 1. Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n’importe quel groupe sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, et à une incidence supérieure à celle du groupe correspondant sous placebo. Le symbole # indique que l’incidence est inférieure à 2 %, mais qu’elle est arrondie à 2 %.
2. 2. < 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.
3. 3. Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 60 [37,5 mg], 51 [75 mg], 48 [150 mg]; placebo : n = 54)
4. 4. Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : n = 80 [37,5 mg], 83 [75 mg], 89 [150 mg]; placebo : n = 76)

Anxiété sociale

Durant les essais sur l’anxiété sociale, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo pour les quatre essais contrôlés par placebo de 12 semaines (tableau 8) : asthénie, nausées, anorexie, constipation, insomnie, sécheresse de la bouche, somnolence, nervosité, baisse de la libido, tremblements, bâillements, transpiration, troubles de la vision, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation, impuissance et anorgasmie chez l’homme. Durant un essai de 6 mois sur l’anxiété sociale, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine , quelle que soit la dose, à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo (tableau 9) : asthénie, vasodilatation, anorexie, constipation, nausées, étourdissements, sécheresse de la bouche, baisse de la libido, nervosité, paresthésie, somnolence, tremblements, secousses musculaires, pharyngite, bâillements, transpiration, troubles de la vision, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation et impuissance chez l’homme et dysménorrhée chez la femme.

Le tableau 8 et e tableau 9 énumèrent les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez les sujets traités par la venlafaxine et moins souvent chez les sujets sous placebo, dans le cadre d’études de 12 semaines et de 6 mois respectivement sur l’anxiété sociale.

Tableau 8 – Incidence (%) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement lors des essais cliniques (387 EU/CA, 388 EU, 392 US et 393 US) contrôlés par placebo, de courte durée, sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans l’anxiété sociale^1,2 (12 semaines, dose de 75-225 mg)

1. 1. Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n’importe quel groupe sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, et à une incidence supérieure à l’incidence respective associée au placebo. Le symbole # indique que l’incidence est inférieure à 2 %, mais arrondie à 2 %.
2. 2. < 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.
3. 3. Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine = 308, placebo = 284).
4. 4. Pourcentage basé sur le nombre de femmes (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine = 254, placebo = 282).

Tableau 9 – Incidence (%) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement lors d’un essai clinique (390 US) contrôlé par placebo, de longue durée, sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans l’anxiété sociale^1,2 (6 mois, dose de 75-225 mg)

1 Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n’importe quel groupe sous pms-VENLAFAXINE XR, et à une incidence supérieure à l’incidence respective associée au placebo. Le symbole # indique que l’incidence est inférieure à 2 %, mais qu’elle est arrondie à 2 %.

2 < 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.

3 Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine 75 mg = 67, capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine 150-225 mg = 79, placebo = 73).

4 Pourcentage basé sur le nombre de femmes (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine 75 mg = 61, capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine 150-225 mg = 50, placebo = 56).

Trouble panique

Pendant les essais contrôlés par placebo sur le trouble panique, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo (tableau 10) : anorexie, constipation, sécheresse de la bouche, somnolence, tremblements, anomalies de l’éjaculation chez l’homme et transpiration.

Le tableau 10 énumère les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez les patients atteints de trouble panique recevant la venlafaxine et qui étaient plus fréquentes chez ces patients que dans le groupe placebo.

Tableau 10 – Incidence (%) des manifestations indésirables apparues pendant le traitement lors des essais cliniques (391 CA/EU, 353 US/CA, 398 EU et 399 AC) contrôlés par placebo, de courte durée, sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le trouble panique ^1,2 (10-12 semaines, dose de 37,5-225 mg)

1. 1. Les manifestations indésirables qui sont apparues aussi ou moins souvent avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine qu’avec le placebo ne figurent pas dans ce tableau. Les voici : douleur abdominale, troubles de la vision, blessure accidentelle, anxiété, dorsalgie, diarrhée, dysménorrhée, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, nervosité, douleur, paresthésie, pharyngite, éruptions cutanées, rhinite et vomissements.
2. 2. < 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.
3. 3. Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine = 335, placebo = 238).

* Manifestation survenue à une incidence inférieure à 2 %, mais arrondie à 2 %.

Manifestations indésirables ayant justifié l’arrêt du traitement lors des essais cliniques

Dix-neuf pour cent (537/2897) des patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et 12 % (88/705) des patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans des études de phases II et III sur la dépression ont abandonné le traitement à cause d’une réaction indésirable. Environ 18 % des 1381 patients qui ont reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 8 semaines lors des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’anxiété généralisée ont abandonné le traitement à cause d’une manifestation indésirable, comparativement à 12 % des 555 patients traités avec un placebo dans ces études. Environ 14 % des 562 patients qui ont reçu des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 12 semaines lors de quatre essais cliniques contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale ont abandonné le traitement à cause d’une manifestation indésirable, comparativement à 5 % des 566 patients traités avec un placebo dans ces études. Environ 20 % des 257 patients qui ont reçu des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le cadre d’un essai clinique de 6 mois contrôlé par placebo sur l’anxiété sociale ont abandonné le traitement à cause d’une manifestation indésirable, comparativement à 7 % des 129 patients traités avec un placebo dans cette étude. Les manifestations les plus fréquentes (> 1 %) qui ont justifié l’arrêt du traitement dans les essais et qui étaient considérées comme liées au médicament (p. ex., les manifestations justifiant l’arrêt du traitement qui se sont produites au moins deux fois plus souvent chez les patients traités avec la venlafaxine que chez ceux traités avec un placebo) figurent au tableau 11.

Tableau 11 – Effets indésirables (%) ayant justifié l’arrêt du traitement

* Pourcentages basés sur le nombre de sujets masculins

# Taux associé au médicament actif supérieur à 1 %, mais pas le double du taux associé au placebo

Adaptation à certaines manifestations indésirables

Lors d’études de pré-commercialisation menées sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate durant 6 semaines et sur les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine durant 12 semaines, on a observé une adaptation considérable à certaines manifestations indésirables (p. ex., étourdissements et nausées) et moins importante à d’autres manifestations (p. ex., anomalies de l’éjaculation et sécheresse de la bouche), avec la poursuite du traitement. Lors des études sur l’anxiété généralisée, l’incidence des nausées durant les semaines 1 et 2 a été respectivement de 28 % et de 14 % chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, et de 6 % et de 4 % chez les patients traités avec le placebo. L’incidence des étourdissements durant les semaines 1 et 2 a été respectivement de 12 % et de 6 % chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, et de 4 % et de 4 % chez les patients traités avec le placebo.

Modifications des signes vitaux

Durant des essais cliniques, le traitement avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate a été associé à une augmentation moyenne (calculée sur l’ensemble des groupes de doses) du pouls d’environ 3 battements par minute, comparativement à une absence de modification dans les groupes sous placebo. Il a été associé à des augmentations moyennes de la tension artérielle diastolique de 0,7 à 2,5 mmHg, calculées sur l’ensemble des groupes de doses, comparativement à des diminutions moyennes de 0,9 à 3,8 mmHg dans les groupes sous placebo. La hausse tensionnelle était cependant liée à la dose (pour les effets sur la tension

artérielle, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypertension soutenue).

Durant des essais cliniques de pré-commercialisation sur la dépression, le traitement par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine durant un maximum de 12 semaines a été associé à une augmentation moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute, comparativement à 1 battement par minute pour le placebo. Il a été associé à des augmentations moyennes de la tension artérielle diastolique de 0,7 à 0,9 mmHg, comparativement à des diminutions moyennes de 0,5 à 1,4 mmHg dans les groupes sous placebo. Durant des essais cliniques de pré-commercialisation, contrôlés par placebo, sur l’anxiété généralisée, le traitement par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine durant un maximum de 6 mois a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute, comparativement à moins de 1 battement par minute pour le placebo.

Durant quatre essais cliniques de pré-commercialisation contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale, le traitement par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine d’une durée allant jusqu’à 12 semaines a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 3 battements par minute, comparativement à une augmentation d’environ 1 battement par minute pour le placebo. Durant un essai clinique de pré-commercialisation contrôlé par placebo sur l’anxiété sociale, le traitement par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine d’une durée allant jusqu’à 6 mois a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute dans le groupe recevant 75 mg/jour et à une augmentation d’environ 4 battements par minute dans le groupe recevant 150-225 mg/jour, comparativement à une augmentation d’environ 2 battements par minute pour le placebo.

Des changements moyens de la tension artérielle diastolique en position allongée ont également été associés à l’administration de venlafaxine dans les essais sur l’anxiété sociale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypertension soutenue).

Durant des essais de pré-commercialisation contrôlés par placebo sur le trouble panique, le traitement par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine d’une durée maximale de 12 semaines a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 1 battement par minute, comparativement à une baisse de moins de 1 battement par minute pour le placebo. Cet effet dépendait de la dose dans les 2 études à doses fixes. Dans une étude, aucun changement du pouls moyen n’a été observé dans les groupes sous placebo et 75 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, alors qu’une augmentation moyenne de 1 battement par minute a été constatée dans le groupe recevant 150 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine. Dans l’autre étude, il y avait une augmentation moyenne de moins de 1 battement par minute dans les groupes sous placebo et 75 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, et une augmentation moyenne de 3 battements par minute dans le groupe traité par 225 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine.

Une hypertension soutenue et des changements moyens de la tension artérielle diastolique en position allongée ont également été associés à l’administration de venlafaxine dans les essais sur le trouble panique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypertension soutenue).

Modifications biologiques – Cholestérol

Des augmentations cliniquement et statistiquement pertinentes des taux de cholestérol ont été remarquées durant les études sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Élévation de la cholestérolémie).

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : Les patients traités avec des comprimés de venlafaxine à libération immédiate pendant au moins 3 mois dans le cadre d’essais de prolongation, contrôlés par placebo, de 12 mois, sur des troubles dépressifs majeurs ont présenté une hausse finale moyenne du cholestérol total de 9,1 mg/dL (0,2364 mmol/L), tandis que les patients sous placebo ont affiché une baisse de 7,1 mg/dL (0,1835 mmol/L). Cette hausse dépendait de la durée du traitement pendant l’étude et avait tendance à augmenter avec la dose. Par ailleurs, 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo ont présenté une élévation cliniquement pertinente du cholestérol sérique, qui était définie comme suit : 1) une élévation finale du cholestérol sérique >50 mg/dL (1,2930 mmol/L) par rapport au départ, portant le cholestérol à une valeur > 261 mg/dL (6,7495 mmol/L) ou encore

1. 2) une élévation moyenne du cholestérol sérique > 50 mg/dL (1,2930 mmol/L) par rapport au départ, portant le cholestérol à une valeur > 261 mg/dL (6,7495 mmol/L).

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : Dans des études de pré-commercialisation contrôlées par placebo, d’une durée allant jusqu’à 12 semaines et portant sur le trouble dépressif majeur, le traitement par des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine a été associé à une augmentation finale moyenne du taux de cholestérol sérique d’environ 1,5 mg/dL (0,0381 mmol/L), comparativement à une diminution finale moyenne de 7,4 mg/dL (0,1919 mmol/L) pour le placebo.

Le traitement avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant des périodes allant jusqu’à 8 semaines et 6 mois dans le cadre d’études de pré-commercialisation contrôlées par placebo sur l’anxiété généralisée a été associé à une élévation finale moyenne du cholestérol sérique d’environ 1,0 mg/dL (0,0247 mmol/L) et 2,3 mg/dL (0,0606 mmol/L) respectivement, tandis que les sujets sous placebo ont affiché une diminution finale moyenne de 4,9 mg/dL (0,1278 mmol/L) et de 7,7 mg/dL (0,1990 mmol/L) respectivement.

Des élévations du cholestérol sérique total, du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du rapport global cholestérol total/HDL ont été observées pendant des essais cliniques contrôlés par placebo, sur l’anxiété sociale et le trouble panique.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Les patients traités par les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 12 semaines durant quatre études de pré-commercialisation contrôlées par placebo sur l’anxiété sociale présentaient une élévation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 8,8 mg/dL (0,227 mmol/L), du cholestérol HDL de 2,3 mg/dL (0,059 mmol/L) et du cholestérol LDL de 5,4 mg/dL (0,139 mmol/L). Les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, à raison de 75 mg/jour, pendant un maximum de 6 mois, lors d’une étude de pré- commercialisation contrôlée par placebo sur l’anxiété sociale, présentaient une diminution finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 0,5 mg/dL (0,013 mmol/L) et du cholestérol HDL de 1,0 mg/dL (0,025 mmol/L), ainsi qu’une augmentation du cholestérol LDL de 0,2 mg/dL (0,006 mmol/L). Les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, à raison de 150 à 225 mg/jour, pendant un maximum de 6 mois, lors de la même étude de pré-commercialisation contrôlée par placebo sur l’anxiété sociale, présentaient une augmentation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 12,5 mg/dL (0,322 mmol/L), du cholestérol HDL de 1,0 mg/dL (0,026 mmol/L) et du cholestérol LDL de 8,2 mg/dL (0,213 mmol/L).

Les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 12 semaines durant les essais de pré- commercialisation contrôlés par placebo sur le trouble panique présentaient une élévation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 5,8 mg/dL (0,149 mmol/L), du cholestérol HDL de 1,9 mg/dL (0,050 mmol/L) et du cholestérol LDL de 2,9 mg/dL (0,076 mmol/L). Cet effet dépendait de la dose dans les deux études à doses fixes. Dans l’une d’elles, une diminution moyenne de 2,9 mg/dL (0,07 mmol/L) a été observée dans le groupe du placebo, tandis que des augmentations moyennes de 2,1 mg/dL (0,05 mmol/L) et de 5,1 mg/dL (0,13 mmol/L) ont été constatées dans les groupes recevant des doses de 75 mg et de 150 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine respectivement. Dans l’autre étude, on a relevé respectivement une diminution moyenne de 4,8 mg/dL (0,12 mmol/L) dans le groupe du placebo comparativement à des augmentations moyennes de 2,3 mg/dL (0,06 mmol/L) et de 11,5 mg/dL (0,30 mmol/L) dans les groupes traités par des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine aux doses de 75 mg et 225 mg.

Modifications électrocardiographiques

L’effet de la venlafaxine sur l’intervalle QT a été évalué dans le cadre d’une étude exhaustive sur l’intervalle QTc. L’administration d’une dose quotidienne de 450 mg de venlafaxine (à raison de 225 mg deux fois par jour) à des sujets sains n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc.

Lors d’une analyse des ECG de 769 patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et de 450 patients traités avec un placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées sur la dépression, la seule différence statistiquement significative observée a été une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 4 battements par minute par rapport au départ pour les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

On a analysé les ECG de 357 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 285 patients traités avec un placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées sur la dépression, ceux de 815 patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 379 patients traités avec un placebo pendant un maximum de 6 mois dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur l’anxiété généralisée, ceux de 593 patients ayant reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 534 patients ayant reçu un placebo pendant un maximum de 12 semaines dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur l’anxiété sociale, ainsi que ceux de 661 patients ayant reçu les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine et de 395 patients ayant reçu un placebo pendant un maximum de 12 semaines dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur le trouble panique. Le changement moyen par rapport au départ dans l’intervalle QT corrigé (QTc) était plus élevé chez les patients traités avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine que chez ceux traités avec un placebo dans les études sur la dépression, l’anxiété sociale et le trouble panique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Maladies cardiaques).

Lors d’essais cliniques nord-américains sur l’anxiété généralisée, des réductions moyennes de l’intervalle PR de 3-6 ms ont été associées au traitement avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ; elles représentaient des différences statistiquement significatives par rapport aux augmentations de 1-3 ms observées dans les groupes correspondants sous placebo. L’importance clinique de ces changements n’a pas été élucidée.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Pendant l’évaluation des comprimés de venlafaxine à libération immédiate avant leur commercialisation, des doses multiples ont été administrées à 2897 sujets d’études de phase II ou III sur la dépression. Des doses multiples de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été administrées à 705 sujets d’études de phase III sur la dépression (et 96 sujets traités avec des comprimés de venlafaxine à libération immédiate), à 1381 sujets d’études de phase III sur l’anxiété généralisée, à 819 sujets d’études de phase III sur l’anxiété sociale et à 1314 sujets d’études de phase III sur le trouble panique. Les conditions et la durée de l’exposition à la venlafaxine dans les deux programmes de développement ont varié considérablement et ont inclus (catégories chevauchantes) des études ouvertes et à double insu, des études contrôlées et non contrôlées, des études sur des patients hospitalisés (comprimés de venlafaxine à libération immédiate seulement) et des patients en consultation externe, ainsi que des études à doses fixes et à doses variables. Les manifestations indésirables associées à cette exposition ont été notées par des chercheurs cliniciens utilisant leur propre terminologie. Par conséquent, il est impossible de fournir une estimation significative de la proportion de sujets souffrant de ces manifestations indésirables sans les grouper au préalable en un nombre réduit de catégories normalisées rassemblant chacune des manifestations indésirables d’un même type.

Dans les énumérations qui suivent, les manifestations indésirables rapportées ont été classifiées à l’aide d’une terminologie normalisée basée sur le dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée représente la proportion des 7212 patients ayant reçu des doses multiples de l’une des formules de venlafaxine et ayant subi la manifestation indésirable précisée à au moins une occasion lors du traitement avec la venlafaxine. Toutes les manifestations signalées ont été incluses, à l’exception de celles déjà citées dans les tableaux 4 (dépression majeure), 5 (dépression majeure, en fonction de la dose), 6 (anxiété généralisée, Amérique du Nord), 7 (anxiété généralisée, Europe), (anxiété sociale, courte durée), 9 (anxiété sociale, longue durée) et 10 (trouble panique), et de celles dont l’imputabilité à l’action du médicament était ténue. Quand, pour un événement particulier, le terme de COSTART était tellement général qu’il n’apportait aucun élément utile d’information, il a été remplacé par un terme plus pertinent. Il est important de souligner que, même si les manifestations indésirables signalées sont survenues durant un traitement avec la venlafaxine, elles n’étaient pas nécessairement causées par ce traitement.

Les manifestations indésirables ont ensuite été classifiées selon les systèmes de l’organisme et énumérées par ordre décroissant de fréquence, selon les définitions suivantes : les manifestations fréquentes sont survenues une fois ou plus chez au moins 1 patient sur 100; les manifestations peu fréquentes sont survenues chez moins de 1 patient sur 100, mais au moins 1 patient sur 1000; les manifestations rares sont survenues chez moins de 1 patient sur 1000.

Organisme dans son ensemble – Fréquente : douleur thoracique rétrosternale. Peu fréquentes : œdème angioneurotique, œdème facial, blessure délibérée, malaises, candidose, rigidité cervicale, surdosage, douleur pelvienne, réaction de photosensibilité, tentative de suicide. Rares : anaphylaxie, appendicite, bactériémie, odeur corporelle, carcinome, cellulite, granulome, haleine fétide.

Appareil cardiovasculaire – Fréquente : palpitations. Peu fréquentes : angine de poitrine, arythmie, bradycardie, extrasystoles, hypotension, trouble vasculaire périphérique (surtout froideur des pieds ou des mains), syncope. Rares : anévrysme aortique, artérite, bloc auriculoventriculaire du premier degré, bigéminie, bloc de branche, fragilité des capillaires, trouble cardiovasculaire (y compris troubles de la valvule mitrale et troubles circulatoires), ischémie cérébrale, maladie coronarienne, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, hémorragie mucocutanée, infarctus du myocarde, pâleur, allongement des segments QT et QTc, arythmie sinusale, thrombophlébite, varices, insuffisance veineuse.

Appareil digestif – Fréquente : augmentation de l’appétit. Peu fréquentes : bruxisme, colite, dysphagie, œdème lingual, éructation, œsophagite, gastrite, gastroentérite, ulcère gastro-intestinal, gingivite, glossite, hémorragie rectale, hémorroïdes, méléna, candidose orale, stomatite, ulcération buccale. Rares : ballonnement abdominal, douleur biliaire, chéilite, cholécystite, cholélithiase, duodénite, spasmes œsophagiens, hématémèse, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gingivale, hépatite, iléite, jaunisse, obstruction intestinale, sensibilité du foie, parotidite, périodontite, rectite, trouble rectal, ptyalisme, tuméfaction des glandes salivaires, selles molles, coloration anormale de la langue.

Système endocrinien – Rares : galactorrhée, goitre, hyperthyroïdisme, hypothyroïdisme, nodule thyroïdien, thyroïdite.

Sang et système lymphatique – Peu fréquentes : anémie, hémorragie gastro-intestinale, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytémie, saignement muqueux. Rares : basophilie, augmentation du temps de saignement, cyanose, éosinophilie, lymphocytose, myélome multiple, purpura, thrombopénie.

Métabolisme et nutrition – Fréquentes : œdème, augmentation du cholestérol sérique. Peu fréquentes : augmentation des phosphatases alcalines, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie, augmentation de SGOT (AST), augmentation de SGPT (ALT), soif, SIHAD. Rares : intolérance à l’alcool, bilirubinémie, augmentation de l’urée, augmentation de la créatinine, diabète sucré, glycosurie, goutte, anomalies de la cicatrisation, hémochromatose, hypercalciurie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, urémie.

Appareil locomoteur – Peu fréquentes : arthrite, arthrose, éperons osseux, bursite, myasthénie. Rares : douleur osseuse, crampe musculaire, spasmes musculaires, raideur musculo-squelettique, fracture pathologique, myopathie, ostéoporose, ostéosclérose, fasciite plantaire, polyarthrite rhumatoïde, rupture d’un tendon.

Système nerveux – Fréquente : hypoesthésie. Peu fréquentes : acathisie/nervosité psychomotrice, ataxie, paresthésie péribuccale, stimulation du SNC, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, hostilité, hyperesthésie, hyperkinésie, hypotonie, troubles de l’équilibre et de la coordination, réaction maniaque, myoclonie, névralgie, neuropathie, psychose, syndrome sérotoninergique, crise convulsive, anomalies de la parole, stupeur, idées suicidaires. Rares : anomalies ou changements de comportement, trouble d’adaptation, akinésie, abus d’alcool, aphasie, bradykinésie, syndrome buccolingual, accident cérébrovasculaire, convulsion, sensation d’ébriété, perte de conscience, idées délirantes, démence, dystonie, augmentation de l’énergie, paralysie faciale, anomalies de la démarche, syndrome de Guillain-Barré, idées d’homicide, hyperchlorhydrie, hystérie, troubles du contrôle des impulsions, hypokinésie, mal des transports, névrite, nystagmus, réaction paranoïaque, parésie, parésie, dépression psychotique, diminution des réflexes, augmentation des réflexes, torticolis.

Appareil respiratoire – Peu fréquentes : congestion pulmonaire, épistaxis, hyperventilation, laryngisme, laryngite, pneumonie, altération de la voix. Rares : atélectasie, hémoptysie, hoquet, hypoventilation, hypoxie, œdème du larynx, pleurésie, embolie pulmonaire, apnée du sommeil, présence accrue de crachats.

Peau et annexes – Fréquente : prurit. Peu fréquentes : acné, alopécie, peau sèche, éruption maculopapuleuse, psoriasis. Rares : ongles cassants, érythème noueux, dermatite exfoliative, dermatite lichéniforme, coloration anormale des cheveux, coloration anormale de la peau, furonculose, hirsutisme, leucodermie, miliaire, éruption pétéchiale, éruptions prurigineuses, éruption pustuleuse, éruption vésiculobulleuse, séborrhée, atrophie cutanée, hypertrophie cutanée, stries cutanées, diminution de la transpiration.

Sens – Peu fréquentes : diplopie, sécheresse des yeux, douleur oculaire, otite moyenne, parosmie, photophobie, agueusie. Rares : blépharite, cataracte, chromatopsie, œdème conjonctival, lésion cornéenne, surdité, exophtalmie, hémorragie oculaire, glaucome, hyperacousie, hémorragie rétinienne, hémorragie sous-conjonctivale, kératite, labyrinthite, myosis, œdème papillaire, diminution du réflexe pupillaire, otite externe, sclérite, uvéite, défaut du champ visuel, troubles du corps vitré.

Appareil génito-urinaire –Fréquente : dysfonctionnement érectile. Peu fréquentes : albuminurie, cystite, hématurie, leucorrhée*, calcul rénal, douleur rénale, anomalie fonctionnelle rénale, nycturie, douleur mammaire, troubles de la prostate (y compris prostatite, hypertrophie de la prostate et irritabilité de la prostate)*, polyurie, pyurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, miction impérieuse, hémorragie vaginale*, vaginite*. Rares : avortement*, anurie, balanite*, douleur vésicale, écoulement mammaire, engorgement mammaire, hypertrophie mammaire, endométriose*, mastose sclérokystique*, cristallurie au calcium, cervicite*, kyste ovarien*, érection prolongée*, lactation chez la femme*, gynécomastie*, hypoménorrhée*, mastite*, ménopause*, oligurie, orchite, pyélonéphrite, salpingite*, urolithiase, hémorragie utérine*, sécheresse vaginale*.

* Fréquence basée sur le nombre de sujets masculins ou féminins, selon le cas.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Depuis la commercialisation de la venlafaxine, des rapports volontaires ont fait état d’autres manifestations indésirables que celles qui sont mentionnées ci-dessus, qui se sont produites durant un traitement par la venlafaxine et qui sont peut-être sans rapport avec ce traitement. En voici une liste :

Organisme dans son ensemble : anaphylaxie, anomalies congénitales, manifestations qui évoquent le syndrome malin des neuroleptiques (y compris le cas d’un garçon de 10 ans qui avait peut-être pris du méthylphénidate, a été traité et s’est rétabli), syndrome sérotoninergique.

Appareil cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive, thrombose veineuse profonde, arrêt cardiaque, hémorragie, infarctus du myocarde, anomalies de l’ECG (comme la fibrillation auriculaire, la bigéminie, la tachycardie supraventriculaire, l’extrasystole ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et la tachycardie ventriculaire, y compris les torsades de pointe), cardiomyopathie liée au stress (cardiomyopathie Takotsubo), crise hypertensive, hypertension maligne, allongement de l’intervalle QTc, torsade de pointes, tachycardie ventriculaire, mort subite.

Appareil digestif : bruxisme, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, manifestations hépatiques (y compris élévation de la GGT, résultats anormaux de tests fonctionnels hépatiques non précisés; stéatose du foie, atteinte hépatique, insuffisance hépatique ou nécrose hépatique, hépatite fulminante, y compris de rares cas mortels), pancréatite, diarrhée.

Système endocrinien : augmentation de la prolactine.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie aplasique, neutropénie, pancytopénie.

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : fracture.

Métabolisme et nutrition : augmentation de la CPK, déshydratation, hépatite, augmentation de la LDH, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, perte de poids.

Appareil locomoteur : rhabdomyolyse.

Système nerveux : anomalies de la démarche, agitation, catatonie, délire, symptômes extrapyramidaux (y compris dyskinésie, dystonie, dyskinésie tardive), convulsions tonico-cloniques, hypertonie musculaire, mouvements involontaires, panique, paresthésies, syndrome malin des neuroleptiques, sédation, sensations ressemblant à des chocs électriques (dans certains cas, après l’arrêt du traitement par la venlafaxine ou une diminution de la dose), idées et gestes agressifs (y compris envers les autres).

Appareil respiratoire : pneumopathie interstitielle (y compris éosinophilie pulmonaire).

Peau et annexes : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, transpiration (y compris sueurs nocturnes).

Sens : glaucome à angle fermé, hémorragie oculaire, acouphène.

Appareil génito-urinaire : insuffisance rénale.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

  9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

  La venlafaxine n’a pas de forte liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, son administration à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer d’augmentation des concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

  Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi de la venlafaxine avec d’autres médicaments actifs sur le SNC. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence dans les cas où une telle association médicamenteuse serait nécessaire.

  Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interactions par divers mécanismes.

  9.3 Interactions médicament-comportement

  Il faut conseiller aux patients d’éviter l’alcool pendant leur traitement par la venlafaxine, vu le risque d’atteinte psychomotrice additive et/ou d’intoxication sévère pouvant nécessiter un traitement d’urgence complexe et la surveillance du patient. Depuis la commercialisation du produit, on a signalé des cas, parfois mortels, de surdosage de la venlafaxine lorsque celle-ci était prise en association avec de l’alcool et/ou d’autres médicaments, dont le méthylphénidate, des opioïdes et des benzodiazépines (voir 5 SURDOSAGE).

  Ainsi, en cas de surdosage présumé mettant en jeu une association d’alcool et de venlafaxine, communiquer sans délai avec le centre antipoison de votre région.

  9.4 Interactions médicament-médicament

  Les interactions décrites dans le tableau 12 sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

  Tableau 12 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

t

).

.

Légende – DC : description de cas; EC : étude clinique; T : en théorie

9.5 Interactions médicament-aliment

La nourriture n’exerce pas un effet notable sur l’absorption de la venlafaxine ni sur sa transformation subséquente en ODV.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Comme tel est le cas avec les ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre pms-VENLAFAXINE XR et le millepertuis, une plante médicinale, et pourraient accroître les effets indésirables.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Chez des patients prenant de la venlafaxine, la recherche de phencyclidine (PCP) et d’amphétamines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la venlafaxine. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la venlafaxine de la PCP et des amphétamines.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La venlafaxine est un dérivé bicyclique de la phénéthylamine, sans parenté chimique avec les agents antidépresseurs ou anxiolytiques tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles.

Le mécanisme responsable de l’action antidépressive de la venlafaxine chez l’être humain semble être associé au fait qu’elle potentialise l’activité de neurotransmetteurs dans le système nerveux central (SNC). Des études précliniques ont démontré que la venlafaxine et son métabolite actif, la O- déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs puissants du recaptage neuronal de la sérotonine et de la noradrénaline, et de faibles inhibiteurs du recaptage de la dopamine.

10.2 Pharmacodynamie

La venlafaxine et l’ODV n’ont pas, in vitro, une affinité notable pour les récepteurs muscariniques, histaminergiques et ₁-adrénergiques. C’est l’activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs qui serait associée aux différents effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires observés avec d’autres psychotropes. La venlafaxine et l’ODV ne présentent pas d’activité inhibitrice de la monoamine-oxydase (IMAO).

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profil de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité des nausées chez les volontaires sains prenant pms-VENLAFAXINE XR comparativement aux sujets recevant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : Après l’administration de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine, les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d’ODV atteignent respectivement leur pic en 6,0 ± 1,5 et 8,8 ±2,2 heures. Le taux d’absorption de la venlafaxine administrée sous forme de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine est plus faible que son taux d’élimination. Par conséquent, la demi-vie d’élimination apparente de la venlafaxine après l’administration de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (15 ± 6 heures) est en fait la demi-vie d’absorption plutôt que la véritable demi-vie d’élimination (5 ± 2 heures) observée après l’administration d’un comprimé de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate. D’après les études de bilan massique, au moins 92 % d’une dose unique est absorbée.

Les concentrations à l’état d’équilibre de la venlafaxine et de l’ODV dans le plasma ont été atteintes après 3 jours d’administration répétée de la dose. La clairance de la venlafaxine est légèrement plus basse (de 15 %) après l’administration de doses multiples qu’après celle d’une dose unique.

La cinétique de la venlafaxine et de l’ODV suit une courbe à peu près linéaire pour un éventail de doses variant de 75 à 450 mg/jour.

Les clairances plasmatiques moyennes à l’équilibre (± écart type) de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 et 0,4 ± 0,2 L/h/kg; la demi-vie d’élimination apparente est respectivement de 5 ± 2 et 11 ± 2 heures; et le volume de distribution apparent (état d’équilibre) est respectivement de 7,5 ± 3,7 et 5,7 ± 1,8 L/kg.

Lorsque des doses quotidiennes égales de venlafaxine ont été administrées sous forme de comprimés de venlafaxine à libération immédiate ou de capsules à libération prolongée, l’exposition (l’aire sous la courbe de concentration, ASC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire pour les deux traitements et la fluctuation des concentrations plasmatiques était légèrement plus faible après l’administration des capsules à libération prolongée. Par conséquent, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine donnent lieu à une absorption plus lente, mais au même degré d’absorption (c.-à-d. l’ASC) que les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Les aliments n’ont pas d’effet significatif sur l’absorption de la venlafaxine ou sur sa biotransformation subséquente en ODV.

Distribution

À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,9 L/kg, démontrant que la venlafaxine se distribue bien au-delà de l’eau corporelle totale. La venlafaxine et l’ODV ont respectivement 27 et 30 % de liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l’administration de la venlafaxine à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer de plus grandes concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

Métabolisme

Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante dans le foie. La biodisponibilité absolue de la venlafaxine est d’environ 45 %. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV, lequel est un métabolite actif. La concentration plasmatique d’ODV atteint son pic environ 4 heures après la prise du médicament. La venlafaxine est aussi métabolisée en N-déméthylvenlafaxine, en N,O-didéméthylvenlafaxine et en d’autres métabolites mineurs. Des études in vitro indiquent que la formation d’ODV est catalysée par la CYP2D6 et que la formation de N- déméthylvenlafaxine est catalysée par la CYP3A3/4. Les résultats des études in vitro ont été confirmés dans une étude clinique regroupant des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs lents pour la CYP2D6. Malgré les différences métaboliques entre les métaboliseurs rapides et lents pour la CYP2D6, l’exposition totale à la somme des deux composés actifs (venlafaxine et ODV, qui ont une activité comparable) était similaire dans les deux groupes.

Élimination

Environ 87 % d’une dose unique de venlafaxine est excrétée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de venlafaxine inchangée (5 %), d’ODV non conjuguée (29 %), d’ODV conjuguée (26 %) ou d’autres métabolites inactifs mineurs (27 %), et 92 % de la dose radioactive est excrétée dans les 72 heures. Par conséquent, l’élimination rénale de la venlafaxine et de ses métabolites demeure la principale voie d’excrétion.

Les clairances rénales de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 49 ± 27 et de 94 ± 56 mL/h/kg, ce qui correspond respectivement à 5 ± 3,0 % et 25 ± 13 % d’une dose de venlafaxine excrétée dans l’urine sous forme de venlafaxine et d’ODV.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la venlafaxine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.
• Personnes âgées : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que l’âge n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Une diminution de 20 % de la clairance de l’ODV a été observée chez les sujets de plus de 60 ans, ce qui est peut-être attribuable à la diminution de la fonction rénale généralement liée au vieillissement. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.
• Sexe : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que le sexe n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.
• Polymorphisme génétique : Les concentrations plasmatiques de venlafaxine étaient plus élevées chez les métaboliseurs lents pour la CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. En raison du fait que l’exposition totale (ASC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire dans des groupes de métaboliseurs lents et de métaboliseurs rapides, il n’est pas nécessaire d’avoir des schémas posologiques différents de venlafaxine pour ces deux groupes.

• Insuffisance hépatique : Dans une étude menée chez 9 patients atteints de cirrhose hépatique, les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV étaient significativement modifiés. La demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 30 %, avec une clairance diminuée d’environ 50 % chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 60 %, avec une clairance diminuée d’environ 30 % chez les patients cirrhotiques comparativement aux sujets normaux.

  Un haut degré de variabilité entre les sujets a été observé. Trois patients atteints de cirrhose sévère présentaient une diminution plus substantielle de la clairance de venlafaxine (d’environ 90 %), comparativement aux sujets normaux. Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants hépatiques (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Insuffisance rénale : Dans une étude portant sur des patients atteints de troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée de 50 %, avec une clairance diminuée d’environ 24 %, comparativement aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 40 %, sans modification de la clairance.

  Chez des patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 180 %, avec une diminution de clairance d’environ 57 %. Chez ces mêmes patients, la demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 142 %, avec une diminution de clairance d’environ 56 %, comparativement aux sujets normaux.

  Un haut degré de variabilité entre les sujets a été noté.

  Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conservez entre 15 °C et 30 °C), dans un endroit sec.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de venlafaxine

Nom chimique : Chlorhydrate de (R/S)-1-[2-diméthylamino)-

1-(4-méthoxyphényl) éthyl] cyclohexanol; ou

Chlorhydrate de (±)-1-[α [(diméthylamino)

méthyl]-p- méthoxy-benzyl] cyclohexanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₂₇NO₂·HCl ; 313,87 g/mol

Formule développée

• HCl

Propriétés physicochimiques :

Description : Solide cristallin de couleur blanche à blanc cassé

Solubilité : Dans l’eau : 540, 542, 501 et 21,6 mg/mL à un pH de 1,0, 5,38, 7,09 et 7,97. Dans l’éthanol : 91,7 mg/mL. Dans le propylène glycol : 200 mg/mL. Dans la glycérine : 115 mg/mL

Valeur de pKa : 9,4

Capsules de pms-VENLAFAXINE XR

La libération prolongée de la formulation de venlafaxine, contient des sphéroïdes, qui libèrent le médicament lentement dans le système digestif. La portion insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut être visible dans les selles.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques, par indication Trouble dépressif majeur

Résumé des données démographiques et des résultats dans les études cliniques sur le trouble dépressif majeur

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine : L’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine comme traitement de la dépression a été établie dans deux études à court terme, à doses variables, contrôlées par placebo, chez des patients adultes en consultation externe répondant aux critères de la dépression majeure selon le DSM-III-R ou le DSM-IV. Dans une étude de 8 semaines, on a utilisé des doses de les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine allant de 75 à 225 mg/jour (la dose moyenne pour les patients ayant terminé l’étude était de 177 mg/jour) et, dans une étude de 12 semaines, on a utilisé des doses de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine allant de 75 à 150 mg/jour (la dose moyenne pour les patients ayant terminé l’étude était de 136 mg/jour). Dans ces deux études, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine se sont révélées supérieurs au placebo pour les critères suivants : le score total à l’échelle HAM-D, l’item « humeur dépressive » à l’échelle HAM-D, le score total MADRS, les scores de sévérité de la maladie et d’amélioration globale à l’échelle CGI. Dans ces deux études, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été significativement plus efficaces que le placebo pour certains facteurs de l’échelle HAM-D, incluant la somatisation anxieuse, le trouble cognitif, le ralentissement et l’anxiété psychique.

Dans l’étude de 12 semaines comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate pris deux fois par jour à des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pris une fois par jour, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont été significativement plus efficaces que les comprimés aux semaines 8 et 12, dans le traitement de la dépression majeure. Selon l’analyse des données concernant l’innocuité, l’incidence de la nausée survenant pendant le traitement et son degré de gravité au fil du temps étaient plus faibles avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate. De plus, l’incidence des vomissements était moins importante avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Dans une étude de longue durée, des patients en consultation externe qui avaient rempli les critères du trouble dépressif majeur selon le DSM-IV et présenté une « réponse »* aux capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (75, 150 ou 225 mg/jour, le matin) durant un essai ouvert de 8 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine pendant un maximum de 26 semaines, durant lesquelles une « rechute »* était recherchée. Le taux de « rechute »* a été significativement plus faible chez les patients qui ont continué à prendre des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine que chez ceux sous placebo.

*Aux fins de cette étude, une « réponse » durant l’essai ouvert était définie comme le score de sévérité de la maladie à l’échelle CGI < 3 et le score total HAMD-21 < 10 à l’évaluation du 56^e jour; une « rechute » durant la période à double insu était définie comme suit : (1) l’apparition d’un nouvel épisode dépressif majeur selon les critères du DSM-IV et le score de sévérité de la maladie CGI > 4 (modérément malade),

(2) le score de sévérité de la maladie CGI > 4 deux fois d’affilée ou

(3) le dernier score de sévérité CGI > 4 dans les cas d’abandon de l’étude peu importe la raison.

Anxiété généralisée

Résumé des données démographiques et des résultats dans les études cliniques sur l’anxiété généralisée

L’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le traitement de l’anxiété généralisée a été démontrée dans trois études à doses fixes et une étude à doses variables, qui ont duré de 8 à 28 semaines. Dans ces études, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine s’est révélé significativement supérieur au placebo pour les trois critères suivants : le score total et l’item « humeur anxieuse » de l’échelle d’anxiété de Hamilton, ainsi que le score de sévérité de la maladie à l’échelle CGI (Clinical Global Impression).

Le tableau suivant montre les taux de réponse constatés après 8 semaines de traitement, dans les trois études à doses fixes, avec le report prospectif des dernières observations. Le taux de réponse est défini comme la proportion des patients présentant une nette ou une très nette amélioration à l’échelle CGI.

Tableau 13 – Résultats des études 210 US, 378 EU et 214 US sur l’anxiété généralisée

Voici les taux de réponse notés au bout de 6 mois, dans les deux études de longue durée, avec le report prospectif des dernières observations (RPDO) :

Tableau 14 – Résultats des études 378 US et 218 US sur l’anxiété généralisée

Anxiété sociale (phobie sociale)

Résumé des données démographiques et des résultats dans les études cliniques sur l’anxiété sociale

L’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le traitement de l’anxiété sociale (aussi appelée phobie sociale) a été démontrée dans le cadre de quatre études multicentriques, contrôlées par placebo, à dose variable, de 12 semaines, et d’une étude de 6 mois, à doses fixes et variables, menées chez des patients adultes en consultation externe répondant aux critères de la phobie sociale selon le DSM-IV. Ces études, qui ont évalué les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine à des doses variant de 75 à 225 mg/jour, ont démontré que les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine était significativement plus efficace qu’un placebo pour améliorer le score total à l’échelle LSAS (Liebowitz Social Anxiety Scale), le score de gravité de la maladie à l’échelle CGI (Clinical Global Impressions) et le score à l’Inventaire de la phobie sociale (Social Phobia Inventory).

L’examen des données de sous-groupes de patients n’a pas révélé de différence de réponse en fonction de l’âge ou du sexe.

Trouble panique

Résumé des données démographiques et des résultats dans les études cliniques sur le trouble panique

Selon le DSM-IV, le trouble panique est caractérisé par des attaques de panique récurrentes et inattendues, soit une période bien délimitée de crainte ou de malaise intenses, durant laquelle au moins quatre des symptômes suivants sont survenus de façon brutale et ont atteint leur acmé en moins de 10 minutes : 1) palpitations, battements de cœur ou accélération du rythme cardiaque; 2) transpiration; 3) tremblements ou secousses musculaires; 4) sensations de « souffle coupé » ou impression d’étouffement; 5) sensation d’étranglement; 6) douleur ou gêne thoraciques; 7) nausées ou gêne abdominale; 8) sensation de vertiges, d’instabilité, de tête légère ou impression d’évanouissement; 9) déréalisation (sentiments d’irréalité) ou dépersonnalisation (être détaché de soi); 10) peur de perdre le contrôle de soi; 11) peur de mourir; 12) paresthésies (sensations d’engourdissement ou de picotements); 13) frissons ou bouffées de chaleur.

Deux études contrôlées par placebo à doses fixes et deux autres à dose variable ont été réalisées pour examiner l’efficacité des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine dans le traitement du trouble panique. En ce qui concerne les deux études multicentriques, contrôlées par placebo, à double insu, de 12 semaines, menées chez des patients adultes en consultation externe qui répondaient aux critères du trouble panique avec ou sans agoraphobie selon le DSM-IV, les patients ont reçu des doses fixes de 75 ou de 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou de 225 mg/jour dans l’autre étude. Dans ces deux études, les doses de 75 mg, 150 mg et 225 mg de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine étaient significativement plus efficaces que le placebo d’après le principal critère d’évaluation, soit le pourcentage de patients sans attaques de panique complètes à l’échelle PAAS (Panic and Anticipatory Anxiety Scale), et d’après les deux critères d’évaluation secondaires : (1) le changement moyen du score total à l’échelle PDSS (Panic Disorder Severity Scale) entre le début et la fin de l’étude, et (2) le pourcentage de patients considérés comme des répondeurs, c’est-à-dire présentant une nette ou une très nette amélioration à l’échelle CGI (Clinical Global Impressions).

Dans une étude à dose variable (de 75 mg à 225 mg par jour), le principal critère d’évaluation, soit le pourcentage de patients sans attaques de panique complètes, a donné un résultat presque significatif (p = 0,056). Dans cette étude, les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine était significativement plus efficace que le placebo d’après les deux critères d’évaluation secondaires : (1) le changement moyen du score total à l’échelle PDSS (Panic Disorder Severity Scale) entre le début et la fin de l’étude, et (2) le pourcentage de patients considérés comme des répondeurs, c’est-à-dire présentant une nette ou une très nette amélioration à l’échelle CGI (Clinical Global Impressions).

Dans une autre étude à dose variable (de 75 à 225 mg/jour), les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine n’étaient pas significativement plus efficaces que le placebo d’après le principal critère d’évaluation, soit le pourcentage de patients sans attaques de panique complètes, mais il l’était selon le critère d’évaluation secondaire : le pourcentage de patients considérés comme des répondeurs, c’est-à-dire présentant une nette ou une très nette amélioration à l’échelle CGI (Clinical Global Impressions).

L’examen des données de sous-groupes de patients n’a pas révélé de différence de réponse en fonction du sexe. Ces études n’ont pas fourni assez de données pour déterminer l’effet de l’âge ou de la race sur les résultats.

Dans une étude de longue durée, des patients adultes en consultation externe qui avaient rempli les critères du trouble panique selon le DSM-IV et qui répondaient aux capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (75 à 225 mg/jour) à la fin d’une période sans insu de 12 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine (75, 150 ou 225 mg) pendant une période à double insu de 6 mois, durant laquelle une rechute était recherchée. Pendant la période sans insu, une réponse était définie comme la survenue de 0 ou 1 attaque de panique complète par semaine durant les 2 dernières semaines de cette période et un score d’amélioration CGI de 1 (très nette amélioration) ou 2 (nette amélioration) pendant la même période de 2 semaines. Durant la période à double insu, une rechute était définie comme la survenue de 2 attaques de panique complètes ou plus par semaine pendant 2 semaines consécutives ou l’abandon à cause d’une perte d’efficacité de l’avis de l’investigateur. Comparativement aux patients sous placebo, les patients qui ont continué à recevoir des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine ont présenté un délai de rechute significativement plus long au cours de la période de 6 mois.

14.3 Étude comparative de bioéquivalence

Une étude comparative de biodisponibilité aléatoire, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à une dose orale unique (1 x 150 mg) et croisée des capsules pms-VENLAFAXINE XR à 150 mg (Pharmascience Inc.) et des capsules EFFEXOR XR^MD à 150 mg (Wyeth Canada), a été menée à jeun chez des hommes adultes en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparatives de 20 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNEES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITE

¹ pms-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Pharmascience inc). ² EFFEXOR^MD XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Wyeth Canada) ³ Représenté sous forme de médian (étendue) seulement.

⁴ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Une étude comparative de biodisponibilité aléatoire, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à une dose orale unique (1 x 150 mg) et croisée des capsules pms-VENLAFAXINE XR à 150 mg (Pharmascience Inc.) et des capsules EFFEXOR XR^MD à 150 mg (Wyeth Canada), a été menée chez des hommes adultes en bonne santé dans des conditions nourries. Les données de biodisponibilité comparatives de 20 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNEES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITE

¹ pms-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Pharmascience inc). ² EFFEXOR^MD XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Wyeth Canada) ³ Représenté sous forme de médian (étendue) seulement.

⁴ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Étude comparative de bioéquivalence (teneur à 150 mg) - Condition stable

Une étude comparative de biodisponibilité aléatoire, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à doses multiples (1 x 150 mg) et croisée des capsules pms-VENLAFAXINE XR à 150 mg (Pharmascience Inc.) et des capsules EFFEXOR XR^MD à 150 mg (Wyeth Canada), a été menée à jeun chez des hommes adultes en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparatives de 20 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNEES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITE

¹ pms-VENLAFAXINE XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Pharmascience inc). ² EFFEXOR^MD XR (chlorhydrate de venlafaxine), capsules à libération prolongée, 150 mg (Wyeth Canada) ³ Représenté sous forme de médian (étendue) seulement.

⁴ Représenté sous forme de moyenne arithmétique ± SD seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Le profil toxicologique de la venlafaxine a été évalué au cours d’une durée maximale de 18 mois chez la souris, de 2 ans chez le rat et d’un an chez le chien. Une seule étude, visant à déterminer les doses, a été effectuée sur des singes. Dans le cadre de cette évaluation, les risques toxicologiques de la venlafaxine sur la fonction de reproduction ont été estimés dans des études de segment I, II et III chez des rats, et dans une étude de segment II chez des lapins. Voici les principales données recueillies lors des études de toxicité aiguë, à long terme et sur la fonction de reproduction.

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : La venlafaxine n’a démontré qu’une faible toxicité aiguë avec une DL₅₀ ≥ 405 mg/kg chez la souris et ≥ 336 mg/kg chez le rat; la DL₅₀ en administration i.v. chez la souris a été ≥ 48 mg/kg. Aucune lésion macroscopique due au médicament n’a été observée, et aucun examen microscopique n’a été effectué.

Carcinogénicité

La toxicité subchronique de la venlafaxine a été évaluée chez la souris, le rat, le chien et le singe (uniquement sous la forme d’une étude de détermination des doses, d’une durée d’un mois); la toxicité chronique a été établie chez le chien; et la toxicité chronique et la carcinogénicité ont été estimées chez la souris et le rat.

Chez la souris : La venlafaxine a été administrée à des souris pendant 3 mois à raison de 0, 24, 96, 138, 180 et 240 mg/kg afin d’établir les doses pour une étude ultérieure de carcinogénicité d’une durée de 18 mois. Des convulsions tonico-cloniques dues au médicament sont survenues dans les groupes recevant 180 et 240 mg/kg et ont été considérées comme un facteur limitant pour les études ultérieures de durée plus longue, du fait d’un risque de décès dû à des convulsions de cette gravité. Ces résultats ont amené les chercheurs à choisir une dose maximale de 120 mg/kg pour les études de carcinogénicité en administration chronique afin de disposer d’une marge de sécurité minimum au- dessous du seuil convulsif qui aurait constitué une limite à la survie dans le cadre d’une étude d’administration chronique du produit. Au cours de l’étude qui a duré 18 mois, les souris ont dès lors été soumises à des doses de 10, 35 et 120 mg/kg. Aucun effet carcinogène n’a été noté, ni chez les mâles, ni chez les femelles. Une légère diminution de la survie a été observée chez les mâles recevant 120 mg/kg, mais sans association avec des lésions microscopiques spécifiques. La cause des décès dans ce groupe n’a pas pu être établie avec certitude. Les souris mâles et femelles recevant 120 mg/kg ont présenté une augmentation de leur activité motrice.

Chez le rat : Des rats ont reçu des doses de venlafaxine de 0, 4,5, 40, 170 et 340 mg/kg au cours de l’étude de toxicité de 6 mois, et de 0, 10, 35 et 120 mg/kg au cours de l’étude de 2 ans. Aucune lésion histologique imputable au médicament n’est survenue dans ces deux études. Dans la première, un accroissement de la mortalité a été observé dans les groupes recevant des doses de 170 et 340 mg/kg.

Les cas de mortalité se sont généralement produits au cours de crises convulsives. Parmi les effets indésirables notés, on a observé une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire dans les groupes recevant 170 et 340 mg/kg, et une augmentation de l’incidence des anomalies observées à l’examen physique dans les groupes recevant 40 mg/kg ou plus. Étant donné l’effet des posologies élevées sur la mortalité, le poids corporel et la consommation alimentaire, on a considéré que la dose maximale tolérable pour l’administration chronique devait être inférieure à 170 mg/kg.

L’étude de carcinogénicité chez le rat a été menée avec des posologies de 0, 10, 35 et 120 mg/kg pendant 2 ans. De même que chez la souris, aucune carcinogénicité n’a été constatée. Une augmentation de la mortalité a été observée dans le groupe recevant 120 mg/kg; cependant, aucune lésion clairement imputable au médicament n’a été associée à la mortalité. La mortalité associée aux plus faibles posologies était comparable aux données historiques (50-65 %).

Chez le chien : La venlafaxine a été administrée à des chiens à raison de 0, 2, 7 et 22 mg/kg pendant 6 mois, et à raison de 0, 4, 10 et 24 mg/kg pendant 12 mois. De même que chez les autres espèces, aucune lésion histologique imputable au médicament n’a été constatée. Au cours de l’étude de 6 mois, une légère diminution du rythme cardiaque est apparue chez 2 chiens recevant 22 mg/kg (durant les semaines 6, 12, 18 et 25 chez l’un, et la semaine 25 chez l’autre). Alors que les paramètres cardiovasculaires sont modifiés avec d’autres antidépresseurs, les tricycliques causant notamment des altérations de l’ECG sous forme de modifications de l’onde T (inversée ou bifide), d’un allongement du temps de conduction et d’une tachycardie sinusale, ces effets n’ont pas été observés après l’administration de la venlafaxine. Au cours des études de 6 mois et de 1 an, la tension artérielle et l’ECG ont été vérifiés régulièrement chez tous les chiens, après que des anomalies de l’ECG aient été observées chez certains chiens. Une légère diminution du gain pondéral a été observée dans le groupe à posologie élevée au cours des 2 études. Une mydriase, effet pharmacologique, est survenue à toutes les posologies. D’autres effets mineurs imputables au médicament ne se sont généralement manifestés qu’avec la posologie la plus élevée.

Chez le singe : Une étude visant à déterminer les doses a consisté à soumettre un singe de chaque sexe à des doses de 0, 25, 80, 125, 170 et 260 mg/kg pendant une période allant jusqu’à 27 jours. Un des deux singes recevant 125 mg/kg ainsi que tous les singes recevant des doses plus élevées sont morts au cours des 5 premiers jours. Aucune modification histologique imputable au médicament n’a été constatée chez ces animaux, et leur mort a été attribuable à des crises convulsives d’origine médicamenteuse. Des électrocardiogrammes n’ont été réalisés que chez les singes recevant 80 mg/kg et n’ont pas révélé de modifications attribuables au médicament. Pour des considérations d’ordre pharmacocinétique, aucune étude supplémentaire n’a été réalisée chez le singe.

Génotoxicité

La venlafaxine et son principal métabolite chez l’humain, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), n’ont pas été mutagènes dans le test de mutation inverse d’Ames sur des bactéries Salmonella ni dans le test de mutation génique directe dans le locus HGPRT sur des cellules mammifères ou sur des cellules d’ovaire de hamster chinois. De plus, la venlafaxine n’a été ni mutagène ni clastogène dans le test de transformation de cellule de souris BALB/c-3T3 in vitro, le test d’échanges de chromatides sœurs dans une culture de cellules d’ovaire de hamster chinois in vitro et le test d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de rat in vivo. L’ODV n’a pas été clastogène dans le test d’aberrations chromosomiques sur des cellules d’ovaire de hamster chinois in vivo ou dans le test d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de rat in vivo.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

La toxicité de la venlafaxine sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Aucun effet tératogène ni aucune mortalité n’ont été observés.

Des signes de pharmacotoxicité ont été remarqués chez les rats parents mâles et femelles recevant des doses de 30 et 60 mg/kg/jour (respectivement, 4 et 8 fois la dose maximum recommandée chez l’humain), mais aucun effet indésirable n’a été noté sur le plan de la fertilité ou de l’activité générale de reproduction. Il se peut que la diminution de la taille du fœtus et du poids des animaux nouveau-nés observée avec la dose de 60 mg/kg/jour soit liée à la toxicité présente chez la mère. Au cours d’une étude sur la toxicité périnatale, une diminution de la survie après la mise bas des animaux nouveau-nés a été observée aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour (respectivement, environ 5 et 11 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) et a été attribuable à une diminution des soins maternels, elle- même due au médicament. Aucun effet tératogène n’a été observé. Durant les études précliniques de toxicité, aucun indice de carcinogenèse, de mutagenèse ou de diminution de la fertilité n’a été observé.

Toxicité du principal métabolite de la venlafaxine sur la fonction de reproduction : Au cours d’un essai mené chez des rats et des rates, on a observé une baisse de la fertilité chez les animaux des deux sexes ayant été exposés au principal métabolite de la venlafaxine (ODV). L’exposition à l’ODV était environ 2 à 3 fois celle qui résulterait de l’administration à un humain d’une dose de 225 mg/jour de venlafaxine. L’incidence de ces données sur l’humain est inconnue.

Dans le cadre de cet essai, l’administration de l’ODV sous forme de succinate sodique à des rats et des rates a entraîné un dérèglement des cycles œstraux et une augmentation du temps d’accouplement à une dose ≥ 30 mg/kg/jour, une baisse du taux de fertilité à une dose ≥ 100 mg/kg/jour, ainsi qu’une augmentation des pertes préimplantatoires et une diminution du poids fœtal à une dose de 300 mg/kg/jour. À une dose ≥ 30 mg/kg/jour, on a observé une perte du poids de la prostate chez les rats et à une dose ≥ 100 mg/kg/jour, cette perte était accompagnée d’une atrophie de la prostate; l’examen macroscopique et microscopique effectué sur l’épididyme, la vésicule séminale et le testicule n’a toutefois révélé aucune anomalie. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour ce qui a trait à la fertilité était de 30 mg/kg/jour et la DSENO relative au développement était de 100 mg/kg/jour.

17 MONOGRAPIES DE PRODUITS DE SOUTIEN

EFFEXOR^MD XR, Capsules à libération prolongée, 37.5 mg, 75 mg et 150 mg, numéro de contrôle de la soumission 276199, monographie de produit, BGP Pharma ULC, 31 octobre 2023.