Trazodone-50 : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) est utile dans le soulagement symptomatique des états dépressifs.

CONTRE-INDICATIONS

TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la trazodone.

MISES EN GARDE

Des cas de priapisme ont été associés à l’emploi de la trazodone. Une intervention chirurgicale a dû être pratiquée dans environ un tiers des cas signalés et un dysfonctionnement érectile permanent ou une impuissance ont été signalés dans certains d’entre eux. Les patients de sexe masculin ayant des érections prolongées ou inopportunes doivent cesser immédiatement la prise du médicament et consulter un médecin. Si l’état persiste pendant plus de 24 heures, le médecin traitant sera bien avisé de consulter un urologue ou un autre spécialiste pour décider de la stratégie de traitement.

De récentes études cliniques ont montré que le chlorhydrate de trazodone peut être arythmogène chez certains patients ayant une cardiopathie préexistante. Les cas observés comprennent des cas isolés de contractions ventriculaires prématurées, d’extrasystoles ventriculaires couplées ainsi que deux brefs cas (3 ou 4 battements) de tachycardie ventriculaire. Plusieurs comptes rendus de pharmacovigilance font état d’arythmies chez des patients ayant reçu de la trazodone. Dans certains cas, le patient souffrait de cardiopathie préexistante, mais dans d’autres non. Par conséquent, d’ici à ce que l’on connaisse les résultats des études prospectives, les patients ayant une maladie cardiaque préexistante doivent être surveillés de près, surtout en ce qui a trait aux arythmies. TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) n’est pas recommandé durant la phase initiale de récupération après un infarctus du myocarde.

Glaucome à angle fermé

Comme les autres antidépresseurs, TRAZODONE peut causer une mydriase pouvant déclencher un glaucome aigu à angle fermé chez le patient dont les angles oculaires sont étroits. Les fournisseurs de soins de santé doivent donc aviser les patients qu’ils doivent obtenir immédiatement une attention médicale si une douleur oculaire, des changements visuels, ou de l’œdème et des rougeurs aux yeux ou autour des yeux devaient survenir.

PRÉCAUTIONS

Généralités : Étant donné que le risque de suicide chez les patients déprimés demeure présent durant le traitement jusqu’à ce qu’une rémission marquée ait eu lieu, les patients ayant des idéations suicidaires ne devraient jamais avoir accès à de grandes quantités de trazodone. Par conséquent, la quantité de comprimés prescrite doit tenir compte de cette possibilité.

Des épisodes de grand mal ont été signalés chez quelques patients, dont la plupart recevaient déjà des anticonvulsivants en raison d’un trouble convulsif diagnostiqué plus tôt.

Conduite automobile : TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) peut perturber les capacités mentales ou physiques requises pour accomplir des tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines dangereuses. Par conséquent, il faut prévenir les patients de ne pas s’engager dans de telles activités en cas de gêne fonctionnelle.

Interactions médicamenteuses : La trazodone pouvant accentuer les effets des barbituriques et des autres dépresseurs du SNC, ainsi que la réaction du sujet à l’alcool, il faut avertir les patients en conséquence.

Des cas de hausse des concentrations sériques de phénytoïne et de digoxine ont été signalés chez des patients ayant reçu l’un ou l’autre de ces agents en concomitance avec de la trazodone. Comme on connaît peu de choses sur l’interaction entre la trazodone et les anesthésiques généraux, l’administration de TRAZODONE devrait être interrompue aussi longtemps que l’état clinique le permet avant une chirurgie non urgente.

Étant donné que l’on ignore si la trazodone interagit avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase, l’administration de TRAZODONE doit être amorcée très prudemment en cas d’administration concomitante ou d’interruption récente d’un traitement par IMAO, et la posologie doit être augmentée graduellement.

Étant donné que TRAZODONE peut entraîner de l’hypotension – y compris de l’hypotension orthostatique et la syncope –, on doit l’administrer avec prudence chez les patients qui reçoivent des antihypertenseurs et, le cas échéant, on devra ajuster la dose de l’antihypertenseur.

Vu l’absence de données à ce sujet, on doit également éviter l’électroconvulsivothérapie.

Utilisation durant la grossesse ou l’allaitement : L’innocuité et l’utilisation de TRAZODONE n’ayant pas été établies chez les femmes enceintes, cet agent ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits pour la patiente ne l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

De même, TRAZODONE ne doit être administré durant l’allaitement que si les avantages possibles l’emportent sur les risques éventuels pour l’enfant, car la trazodone et ses métabolites ont été décelés dans le lait d’animaux en période de lactation.

Emploi chez les enfants : L’innocuité et l’efficacité de TRAZODONE n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Épreuves de laboratoire : On recommande d’établir la numération et la formule leucocytaires chez les patients qui présentent un mal de gorge, de la fièvre ou d’autres signes d’infection ou de dyscrasie sanguine. De plus, l’administration de TRAZODONE doit être interrompue si le nombre de globules blancs ou si le nombre absolu des neutrophiles est inférieur à la normale.

Hyperprolactinémie et tumeurs mammaires : Il existe suffisamment de données expérimentales pour conclure que l’administration chronique de psychotropes qui augmentent la sécrétion de prolactine, comme la trazodone, peut induire la formation de néoplasmes mammaires chez les rongeurs si les circonstances sont favorables. Or, d’après certaines expériences effectuées sur des cultures tissulaires in vitro, environ un tiers des cancers du sein dépendent de la prolactine chez l’être humain. Ce facteur peut donc être important si l’on envisage d’administrer de tels médicaments à une femme qui a déjà reçu un diagnostic de cancer du sein.

Des cas de galactorrhée, d’aménorrhée, de gynécomastie et d’impuissance ont été signalés, mais la portée clinique de taux élevés de prolactine sérique ou d’augmentation de la sécrétion et du taux de renouvellement demeure inconnue chez la plupart des patients. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées jusqu’à présent n’ont trouvé d’association entre l’administration prolongée de ces médicaments et le cancer du sein. Les données disponibles à l’heure actuelle sont considérées comme trop peu nombreuses pour être concluantes (voir TOXICOLOGIE).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus souvent signalés sont la somnolence, les nausées et les vomissements, les céphalées et la xérostomie. Les autres réactions indésirables incluent les manifestations ci-dessous.

Effets comportementaux : somnolence, fatigue, léthargie, retard, sensation de tête légère, étourdissements, troubles de la concentration, confusion, troubles de mémoire, désorientation, excitation, agitation, anxiété, tension, nervosité, incapacité à se détendre, insomnie, cauchemars, colère, hostilité et, dans de rares cas, hypomanie, distorsions visuelles, hallucinations, délire et paranoïa.

Effets neurologiques : tremblements, céphalées, ataxie, acathisie, raideur musculaire, troubles de l’élocution, retard de langage, vertiges, acouphènes, picotements dans les membres, paresthésie, faiblesse, crises de grand mal (voir PRÉCAUTIONS) et, dans de rares cas, altération du langage, contraction musculaire, engourdissement, dystonie et mouvements involontaires.

Effets sur le système nerveux autonome : xérostomie, vue brouillée, diplopie, myosis, congestion nasale, constipation, transpiration, rétention urinaire, pollakiurie et incontinence.

Effets cardiovasculaires : hypotension orthostatique, hypertension, tachycardie, palpitations, essoufflement, apnée, syncope, arythmies, allongement de l’espace PR, fibrillation auriculaire, bradycardie, activité ventriculaire ectopique (comprenant la tachycardie ventriculaire), infarctus du myocarde et arrêt cardiaque.

Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, malaises gastro-intestinaux, anorexie et augmentation de l’appétit.

Effets endocriniens : priapisme (voir PRÉCAUTIONS), diminution et, plus rarement, augmentation de la libido, gain ou perte de poids, et, dans de rares cas, irrégularités menstruelles, éjaculation rétrograde et inhibition de l’éjaculation.

Réactions allergiques ou effets toxiques : éruptions cutanées, démangeaisons, œdème et, dans de rares cas, anémie hémolytique, méthémoglobinémie, modifications des enzymes hépatiques et ictère obstructif, angéite leucocytoclasique, éruptions maculopapuleuses purpuriques, photosensibilité et fièvre.

Effets divers : douleurs articulaires et musculaires, goût bizarre, hypersalivation, douleur thoracique, hématurie et rougeur, fatigue et démangeaisons oculaires.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le surdosage de TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) peut entraîner une augmentation de la fréquence ou de la gravité de n’importe lequel des effets indésirables signalés, par exemple l’hypotension ou la sédation excessive. Des signes de somnolence et de faiblesse ont été observés 3 heures après l’ingestion de 7,5 grammes (soit 12,5 fois la dose quotidienne maximale) de chlorhydrate de trazodone chez un patient qui avait commis une tentative de suicide. Ce patient s’est rétabli sans séquelles. À l’heure actuelle, aucun décès n’a été signalé à la suite d’un surdosage volontaire ou accidentel par la trazodone seule.

Étant donné qu’il n’existe pas d’antidote spécifique du chlorhydrate de trazodone, les cas de surdosage commandent l’administration d’un traitement de soutien symptomatique.

En cas de surdosage présumé, hospitaliser le patient le plus rapidement possible et pratiquer un lavage gastrique, afin de vider le contenu de l’estomac. La diurèse forcée peut être utile pour faciliter l’élimination du médicament.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Le traitement doit commencer par l’administration d’une faible dose, que l’on augmentera graduellement par la suite, tout en notant rigoureusement la réponse clinique du patient ainsi que tout signe d’intolérance. Il faut garder à l’esprit qu’il peut exister un décalage entre l’administration du produit et la réponse thérapeutique, et que normalement, l’augmentation rapide de la posologie ne réduit pas cette période de latence, mais augmente plutôt, dans certains cas, la fréquence des effets indésirables.

Posologie habituelle chez l’adulte : La posologie initiale recommandée est de 150 à 200 mg par jour, administrés en deux ou trois doses fractionnées. Afin de réduire la fréquence des effets secondaires, TRAZODONE (chlorhydrate de trazodone) doit être pris peu de temps après les repas ou une légère collation. La dose initiale peut être augmentée par paliers de 50 mg – généralement jusqu’à 300 mg par jour en doses fractionnées –, selon la tolérance et la réponse du patient. Certains patients hospitalisés peuvent avoir besoin de doses quotidiennes allant jusqu’à 400 mg ou, dans de rares cas, jusqu’à 600 mg. En cas de somnolence, il peut être nécessaire d’administrer la majeure fraction de la dose quotidienne au coucher, ou encore de réduire la posologie.

La dose peut être réduite graduellement après l’obtention d’une réponse satisfaisante, puis ajustée en conséquence. Lors d’un traitement d’entretien de longue durée, il faut utiliser la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

Emploi chez les personnes âgées : Les doses utilisées chez les personnes âgées ne doivent pas dépasser la moitié de la dose recommandée pour les adultes, et la posologie doit être ajustée en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

L’innocuité et l’efficacité de TRAZODONE n’ayant pas été établies chez les enfants, cet agent n’est pas recommandé en pédiatrie.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de trazodone

Dénomination systématique : Chlorhydrate de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-1- pipérazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₉H₂₂ClN₅O • HCl

Masse moléculaire : 408,33 g/mol

Description : Le chlorhydrate de trazodone se présente sous forme de poudre cristalline inodore blanche à blanc cassé qui est à peine soluble dans le chloroforme et l’eau. La température de fusion se situe entre 231 °C et 234 °C lorsque le point de fusion est établi dans un tube capillaire sous vide. La fusion peut également se produire avec décomposition sur plusieurs degrés en deçà de 230 ° C.

Composition

En plus du chlorhydrate de trazodone, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : amidon, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, glycolate d’amidon sodique, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium. Les comprimés de 50 mg et de 150 mg contiennent aussi du FD&C jaune n^o 6.

Stabilité et recommandations concernant la conservation

Conserver à température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C. Garder à l’abri de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

TRAZODONE EN COMPRIMÉS de 50 mg

Comprimés orange pâle, ronds, sécables et biconvexes, portant l’inscription « APO » sur « T50 » sur un côté, mais pas d’inscription sur l’autre. Offerts en bouteilles de 100 et de 250 comprimés.

TRAZODONE EN COMPRIMÉS de 100 mg

Comprimés blancs ou blanc cassé, ronds, sécables et biconvexes, portant l’inscription « APO » sur « T100 » sur un côté, mais pas d’inscription sur l’autre. Offerts en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

TRAZODONE D EN COMPRIMÉS de 150 mg

Comprimés orange pâle, plats, à bord biseauté et de forme rectangulaire, portant les inscriptions « 50 », « 25 », « 25 » et « 50 » séparées les unes des autres par une rainure sur un côté, et l’inscription « APO-150 » sur l’autre. Offerts en bouteilles de 100.

La conception des comprimés TRAZODONE D facilite les ajustements posologiques. Concentration de 150 mg :

Chaque comprimé peut être rompu avec précision pour fournir l’un des dosages suivants :

50 mg (un tiers d’un comprimé)

75 mg (une moitié d’un comprimé)

100 mg (deux tiers d’un comprimé)

150 mg (l’ensemble du comprimé)

Instructions : Pour briser le comprimé de TRAZODONE D facilement et avec précision, tenez le comprimé entre le pouce et l’index à proximité de la rainure appropriée du comprimé (creux). Ensuite, placez la rainure du comprimé face à vous, puis exercez une pression pour séparer les segments du comprimé.

PHARMACOLOGIE

Le profil pharmacologique de la trazodone diffère sensiblement de celui des autres agents psychopharmacologiques.

La trazodone empêche le captage de la sérotonine par la membrane. L’administration de faibles doses empêche la déplétion de la sérotonine causée par la fenfluramine dans le cerveau, mais l’utilisation de doses de 50 mg/kg ne modifie pas la concentration de la sérotonine dans le cerveau du rat.

La trazodone produit une légère inhibition du recaptage de la noradrénaline dans les études expérimentales, mais elle n’a à peu près aucune activité à l’endroit de la L-dopa, de l’histamine et de l’acétylcholine. La trazodone ne possède aucune activité inhibitrice connue contre la monoamine oxydase.

La trazodone possède une activité dépressive sur le SNC, laquelle se traduit par une diminution de l’activité motrice chez le chat, le rat et la souris, ainsi que par une augmentation du temps de sommeil induit par l’hexobarbital chez la souris. La trazodone inhibe également le réflexe d’évitement conditionnel à des doses qui ne modifient pas la réponse non conditionnelle (DE₅₀ = 19,5 mg/kg p.o.) chez le rat. Elle possède une très faible activité myorésolutive, mais elle est dépourvue de propriétés anticonvulsivantes et cataleptogènes, et ne contrecarre pas les effets de la réserpine.

Chez la souris, l’administration de doses sans effet sur l’activité motrice (10 mg/kg p.o.) supprime la réponse à un stimulus douloureux, et l’administration de 12,5 mg/kg i.p. produit une inhibition significative des tremblements induits par l’oxotrémorine, la clonidine ou la nicotine. La trazodone n’inhibe pas le comportement stéréotypé causé par l’amphétamine ou l’apomorphine, mais elle protège des souris groupées contre la toxicité de l’amphétamine.

Chez le rat, la perfusion de trazodone produit d’abord une chute de la pression sanguine moyenne, suivie par des modifications électrocardiographiques résultant de l’hypotension produite. Chez le chien anesthésié, l’administration de doses allant de 1 à 30 mg/kg i.v. n’a pas eu d’effet sur la conduction dans le faisceau de His et n’a pas semblé produire de bloc cardiaque ni d’autres perturbations du rythme que le ralentissement du rythme sinusal normal. A contrario, l’administration de doses d’imipramine de 0,5 à 5 mg/kg a ralenti la conduction de l’influx ainsi que la transmission auriculaire. Les effets de la trazodone sur le cycle éveil-sommeil du rat étaient comparables à ceux d’une dose équivalente d’imipramine; quant au sommeil REM, l’administration d’une dose de 10 mg/kg p.o. en a réduit la durée, et l’administration de 160 mg/kg l’a complètement aboli.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Les signes de toxicité de la trazodone comprennent la dyspnée, la salivation, le ptosis, l’agressivité, une diminution de l’activité, la prostration et des convulsions cloniques.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique :

Plusieurs études sur la toxicité subaiguë de la trazodone ont été menées, dans lesquelles des rats ont reçu des doses orales de 100 à 450 mg/kg/jour p.o. pendant une période allant d’un à quatre mois. Les principaux effets toxiques observés ont été une diminution du gain pondéral et une légère hypertrophie du foie chez les mâles. Quelques décès ont été constatés chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée. Des tremblements, des vomissements et des convulsions cloniques ont été observés chez des chiens ayant reçu des doses orales de 50 ou de 100 mg/kg/jour p.o.pendant un mois.

L’un des deux chiens ayant reçu 100 mg/kg est mort après trois semaines. Chez le rat, le poids du foie des animaux ayant reçu environ 250 mg/kg/jour de trazodone par voie alimentaire pendant 6 mois était significativement plus élevé que celui des animaux témoins et, en ce qui a trait aux mâles, le gain pondéral était légèrement plus faible dans le groupe de traitement que dans le groupe témoin. Aucun effet toxique manifeste n’a été observé chez les chiens ayant reçu 5 ou 25 mg/kg/jour pendant 6 mois.

Des rats ont reçu des doses orales de trazodone de 0, 30, 100 ou 300 mg/kg/jour p.o. pendant 18 mois. Une diminution du gain pondéral a été observée dans tous les groupes de traitement et, chez les mâles ayant reçu la dose la plus élevée, une importante diminution de la consommation de nourriture a été constatée. Une léthargie plus ou moins prononcée et de la salivation ont été observées immédiatement après l’administration du médicament chez les rats ayant reçu 100 mg/kg, mais aucun effet pathologique ni comportemental n’a été noté chez les animaux ayant reçu la dose la plus faible. Devenus inactifs après l’administration de la dose la plus élevée, les animaux sont demeurés en décubitus ventral pendant environ 3 heures et ont présenté de l’hypersalivation. Des tremblements occasionnels ont également été observés. Il ne s’était cependant pas écoulé 30 semaines que les animaux étaient déjà devenus tolérants à toutes ces réactions.

Des beagles ont reçu pendant un an des doses orales de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg/jour de trazodone. Après 8 semaines cependant, la dose de 40 mg/kg/jour a été réduite à 30 mg/kg/jour en raison du décès de trois animaux sur dix. Aucune anomalie n’a été observée à la dose de 10 mg/kg, mais un des animaux du groupe à 20 mg/kg a été trouvé en état de prostration et de halètement à une occasion, et un autre est mort inopinément vers la fin de l’étude. Des cas occasionnels d’ataxie temporaire, de salivation excessive et de convulsions ont été observés chez les animaux ayant reçu la dose de 40 mg/kg. Un quatrième animal est mort de convulsions 16 semaines après que la dose de 40 mg/kg aurait été réduite à 30 mg/kg en raison du décès des trois animaux. Un cinquième animal est devenu agressif et hypersensible au toucher durant les six derniers mois de l’étude.

Exception faite d’un cas d’anémie transitoire dans le groupe à 20 mg/kg et d’une légère hausse de l’ALAT au cours des trois derniers mois de l’étude chez deux chiens ayant reçu la dose élevée, les résultats des analyses hématologiques et biochimiques étaient normaux.

Pendant un an, des singes rhésus au nombre de 6 par groupe ont reçu des doses de trazodone de 0, 20, 40 ou 80 mg/kg/jour administrées par gavage. Les seuls effets notés, qui ont tous deux diminué au cours de l’étude, ont été une légère diminution de l'activité liée à la dose, accompagnée de tremblements chez trois animaux ayant reçu la dose élevée. L’intensité de ces deux effets a diminué durant l’étude.

Études sur les effets de la trazodone sur la reproduction : L’administration de doses de trazodone allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas eu d’incidence négative sur la fécondité de rats de l’un ou l’autre sexe, non plus que sur la performance générale de reproduction. Par contre, la dose de 300 mg/kg a entraîné une réduction significative du poids des petits à la naissance. Deux études ont été menées chez le rat. Dans la première, les animaux ont reçu 100 et 210 mg/kg/jour p.o. durant les jours 10 à 15 et 6 à 15 de la gestation, respectivement. Dans la seconde, les animaux ont reçu des doses orales de 150 à 450 mg/kg/jour p.o. du 9^eau 14^e jour de la gestation. Chez les mères ayant reçu 100 mg/kg, seul un effet sédatif a été observé. À partir de 150 mg/kg, la sédation était plus prononcée et, outre un retard d’ossification chez les fœtus, une réduction du poids a été constatée, qui touchait également les mères. En sus d’un retard de croissance, une importante augmentation du nombre de résorptions et de mort-nés a été observée dans les groupes ayant reçu 300 et 450 mg/kg. Des cas isolés de côtes ramifiées, de séparation de l’arc thoracique, de hernie ombilicale et d’exencéphalie ont également été observés.

Jusqu’à concurrence de 300 mg/kg/jour, la trazodone n’a eu pour seuls effets périnataux et postnataux qu’une réduction du poids à la naissance et une réduction du poids des animaux sevrés chez les petits des mères ayant reçu la dose la plus élevée.

Études sur le pouvoir carcinogène : Une étude sur le pouvoir carcinogène de la trazodone a été menée chez le rat pendant deux ans, au cours desquels les animaux ont reçu des doses de 0, 40 ou 80 mg/kg/jour. Dans les deux groupes de traitement, davantage de femelles sont décédées prématurément que dans le groupe témoin, et la plupart des trépas étaient associés à la présence d’une tumeur hypophysaire.

De même, la fréquence de masses palpables (tumeurs, kystes mammaires, etc.) observée au bout de 12, 13 et 14 mois était plus élevée dans les deux groupes traités que dans le groupe témoin. Ces observations peuvent être liées aux effets de la trazodone sur la sécrétion de prolactine. (Rappelons que l’administration aiguë de trazodone a causé une augmentation des taux sanguins de prolactine alors que l’administration chronique n’a pas eu cet effet. Le taux de renouvellement n’a cependant pas été étudié. De semblables résultats ont été observés avec l’administration d’un neuroleptique comme témoin positif.) La fréquence relative de tumeurs hypophysaires chez les rats mâles a rétrocédé. Ces résultats peuvent cependant avoir été influencés par les décès précoces dus à la néphrite ou à d’autres causes.

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