Teva-Mirtazapine Od : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes :

Les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD (mirtazapine) sont indiqués pour le soulagement des symptômes de la dépression.

Utilisation prolongée des COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD :

Chez les patients atteints d’un trouble dépressif majeur, l’efficacité de la mirtazapine dans le maintien d’une réponse pouvant aller jusqu’à 40 semaines après la période initiale de traitement ouverte de 8 à 12 semaines a été établie lors d’une étude contrôlée par placebo. Néanmoins, les médecins qui choisissent de prescrire de la mirtazapine pendant une période prolongée doivent évaluer régulièrement l’effet à long terme du médicament sur le patient.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les résultats des essais cliniques et l’expérience semblent indiquer que l’administration de la mirtazapine à des personnes âgées pourrait être associée

à des différences sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité; on peut trouver de brefs commentaires dans les sections se rapportant à ces sujets [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques, Somnolence; Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers, Personnes âgées]. Enfants (< 18 ans) : L’emploi des COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Association potentielle à des modifications du comportement ou à des perturbations émotionnelles, voire à l’automutilation; voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers, Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité

Les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Des réactions graves, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients recevant des agents pouvant avoir des effets sur le système sérotoninergique en concomitance avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO), dont les suivants : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome possiblement accompagnée de fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l’état mental comprenant une agitation extrême évoluant en délire et en coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui avaient commencé à prendre un inhibiteur de la MAO peu après avoir cessé un traitement par un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS). Certains cas présentaient des caractéristiques évoquant un syndrome sérotoninergique ou un syndrome malin des neuroleptiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Il ne faut donc pas administrer les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (y compris le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], des IMAO moins connus) ou dans les 2 semaines au minimum qui suivent la fin d’un traitement par un IMAO. Le traitement par les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD doit alors être entrepris avec prudence, et la dose augmentée graduellement jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale. Il ne faut pas administrer d’inhibiteur de la MAO dans les 2 semaines qui suivent la fin du traitement par les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

ASSOCIATION POTENTIELLE À DES MODIFICATIONS DU COMPORTEMENT OU À DES PERTURBATIONS ÉMOTIONNELLES, VOIRE À L’AUTOMUTILATION.

Enfants : données provenant des essais cliniques contrôlés par placebo

• Si l’on se fie aux analyses récentes de bases de données d’essais cliniques contrôlés portant sur l’innocuité des ISRS et d’autres antidépresseurs de nouvelle génération, l’emploi de ces médicaments chez les patients de moins de 18 ans peut être associé à des modifications du comportement et de l’état émotionnel, de même qu’à une augmentation — par rapport à ce que l’on observe avec le placebo — du risque d’idéation ou de comportement suicidaires.

• Compte tenu, cependant, du petit nombre de dénominateurs communs dans les bases de données d’essais cliniques, et considérant la variabilité des incidences signalées avec le placebo, il n’est pas possible de tirer de conclusions fiables quant à l’innocuité relative de ces agents.

  Adultes et enfants : données additionnelles

• Certains comptes rendus d’essais cliniques ainsi que d’autres comptes rendus publiés après la commercialisation de divers ISRS et d’autres antidépresseurs de nouvelle génération font état, autant chez l’adulte que chez l’enfant, de graves manifestations indésirables de type agitation, accompagnées d’automutilation ou de mal à autrui, dont les suivantes : acathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agression et dépersonnalisation. Dans certains cas, ces manifestations se sont produites plusieurs semaines après le début du traitement.

On conseille, quel que soit l’âge du patient, de surveiller rigoureusement les signes cliniques d’idéation suicidaire ou de tout autre comportement potentiellement suicidaire, y compris toute agitation due à une modification du comportement ou des émotions.

Symptômes de sevrage

L’administration de mirtazapine NE DOIT PAS être interrompue brusquement, en raison du risque de symptômes de sevrage. Au moment où le médecin décide d'interrompre la prise d'un ISRS ou d’un autre antidépresseur plus récent, il est recommandé de réduire graduellement la dose plutôt que d’interrompre le traitement brusquement.

Aspartame

Les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD contiennent de l’aspartame, une source de phénylalanine, et peuvent donc causer du tort aux personnes présentant une phénylcétonurie.

Agranulocytose

Lors des essais cliniques de précommercialisation, deux patients (dont l’un était atteint du syndrome de Gougerot-Sjögren) sur 2796 traités par des comprimés de mirtazapine ainsi qu’un patient traité par de l’imipramine ont présenté une agranulocytose, laquelle a disparu dans tous les cas après l’interruption du traitement. Au cours de la période suivant la commercialisation des comprimés de mirtazapine, de très rares cas d’agranulocytose ont été signalés; la plupart étaient réversibles, mais certains ont été mortels. Les cas mortels ont touché surtout des patients de plus de 65 ans, mais on a signalé au moins un cas mortel chez un sujet plus jeune. On doit informer les patients qui amorcent un traitement par les comprimés de mirtazapine à désintégration orale du risque d’agranulocytose et les aviser de communiquer avec leur médecin s’ils présentent des signes d’infection tels que fièvre, frissons, mal de gorge et ulcération des muqueuses. En cas de mal de gorge, de fièvre, de stomatite ou d’autres signes d’infection ainsi que d’une faible numération des globules blancs, il faut interrompre le traitement par les comprimés de mirtazapine à désintégration orale et surveiller le patient de près.

Interruption du traitement par les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD :

L'interruption du traitement exige une surveillance des symptômes suivants parfois associés au retrait du médicament : étourdissements, rêves étranges, troubles sensoriels (y compris la paresthésie et la sensation de chocs électriques), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, sudation et autres symptômes importants du point de vue clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande donc, dans la mesure du possible, de réduire graduellement la dose sur une période de plusieurs semaines plutôt que d’interrompre le traitement brusquement. En cas de symptômes intolérables consécutifs à une diminution de la dose ou à l’interruption du traitement, ajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les précautions supplémentaires qui s’imposent sont présentées ci-après, en ordre alphabétique.

Affections concomitantes

Emploi chez les patients souffrant d’une affection concomitante : L’expérience clinique concernant l’administration de la mirtazapine à des patients atteints d’une maladie systémique concomitante est limitée. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque l’on prescrit de la mirtazapine en comprimés à désintégration orale à des patients atteints de maladies ou d’affections qui ont un effet sur le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Antécédents d’affection cardiovasculaire

La mirtazapine n’a pas encore été évaluée systématiquement ou utilisée suffisamment chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’autres maladies cardiaques graves. Au cours d’études préliminaires de pharmacologie clinique portant sur des volontaires en bonne santé, la mirtazapine a été associée à une hypotension orthostatique importante. De rares cas d’hypotension orthostatique ont été signalés dans le cadre d’études cliniques menées chez des patients déprimés. Les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD doivent être utilisés avec prudence en présence de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires connues pouvant être exacerbées par l’hypotension (antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine ou d’accident ischémique cérébral) et de pathologies prédisposant à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs).

Appareil génito-urinaire

Bien que l’activité anticholinergique de la mirtazapine soit très faible, il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant des troubles mictionnels, tels que ceux causés par l’hypertrophie de la prostate.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE pour connaître les résultats des études réalisées auprès d’animaux.

Dépendance/tolérance

Dépendance physique et psychologique : La mirtazapine n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique du risque d’abus, de tolérance ou de dépendance physique, ni chez l’animal, ni chez l’humain. Bien que les études cliniques n’aient révélé aucune tendance à vouloir se procurer le médicament, ces observations n’ont pas été recueillies de façon systématique, et il est impossible de prédire, à partir du peu d’expérience dont on dispose, dans quelle mesure un médicament qui agit sur le SNC risque d’être mal utilisé ou de faire l’objet d’abus, une fois mis sur le marché. C’est pourquoi il faut soigneusement évaluer les patients afin de déceler tout antécédent de pharmacodépendance et, le cas échéant, les surveiller étroitement pour déceler tout signe d’abus ou de mauvaise utilisation des comprimés de mirtazapine à désintégration orale (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation de la dose, tendance à vouloir se procurer le médicament).

Troubles cardiovasculaires

Allongement de l’intervalle QT / torsade de pointes : Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, d’arrêt cardiaque et de mort subite ont été signalés depuis la commercialisation de la mirtazapine. Dans la plupart des cas, les effets sont survenus après une surdose ou chez des patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris la prise concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament; et SURDOSAGE). Il faut user de prudence lorsqu’on prescrit des comprimés de mirtazapine à désintégration orale à des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou lorsque la mirtazapine est administrée conjointement avec d’autres médicaments que l’on croit associés à un allongement de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou causer des symptômes, comme des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Lorsqu’elles persistent, les torsades de pointes peuvent causer une fibrillation ventriculaire et une mort subite par arrêt cardiaque.

L’effet de la mirtazapine sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude clinique contrôlée par placebo et par comparateur actif (moxifloxacine à 400 et à 800 mg) et menée avec répartition aléatoire auprès de 54 volontaires sains à l’aide d’une analyse du lien entre l’exposition et la réponse au médicament. Cette étude a permis de mettre en évidence que la mirtazapine, administrée à raison de 45 mg (dose thérapeutique) ou de 75 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique), contrairement à la moxifloxacine, n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Étant donné que des cas de torsade de pointes, y compris une fibrillation ventriculaire et une mort subite, ont été rapportés après la commercialisation de la mirtazapine, il faut toutefois tenir compte du fait que, dans certaines situations, ces événements pourraient survenir pendant un traitement par la mirtazapine.

Cholestérol/triglycérides : Lors des études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, on a constaté une hausse du taux de cholestérol, en l’absence de jeûne, de > 20 % au-dessus de la limite supérieure normale, chez 15 % des patients traités par la mirtazapine par rapport à 7 % des patients du groupe placebo. Dans ces mêmes études, la triglycéridémie, en l’absence de jeûne, a atteint plus de 500 mg/dL chez 6 % des patients prenant la mirtazapine par rapport à 3 % des patients sous placebo.

Troubles du système endocrinien et du métabolisme

Augmentation de l’appétit et gain pondéral : Lors des études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, l’utilisation de la mirtazapine a entraîné une augmentation de l’appétit chez 17 % des patients ainsi qu’un gain pondéral chez 12 % des patients comparativement à 2 % des patients sous placebo, dans les deux cas. Dans ces mêmes études, un gain pondéral de ≥ 7 % s’est produit chez 7,5 % des patients prenant la mirtazapine par rapport à 0 % des patients sous placebo. Le gain pondéral moyen dans les études contrôlées à long terme menées aux États-Unis était de 8 livres sur une période de 28 semaines.

Diabète : La prudence est de mise chez les diabétiques, car les antidépresseurs peuvent perturber la maîtrise glycémique. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral. Une surveillance étroite est recommandée.

Hyponatrémie : De très rares cas d’hyponatrémie ont été signalés pendant l’administration de mirtazapine. La prudence est de rigueur chez les patients à risque, notamment les personnes âgées et celles qui prennent des agents connus pour causer de l’hyponatrémie.

Troubles hématologiques

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Insuffisance hépatique : On observe des concentrations plasmatiques de mirtazapine plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers). Par conséquent, toute augmentation de la dose doit se faire sous étroite surveillance chez ce type de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Élévation des taux de transaminase : Au cours des études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, on a observé des élévations cliniquement significatives des taux d’ALT (SGPT) (3 fois la limite de la normale) chez 2 % des patients recevant la mirtazapine contre 0 % des patients sous placebo. La majorité des patients n’ont pas présenté de signes ou de symptômes associés à une altération de la fonction hépatique. Alors que quelques patients ont dû arrêter le traitement pour cause d’élévations des taux d’ALT, d’autres présentant des hausses ont poursuivi le traitement, et leur taux d’enzymes hépatiques est revenu à la normale en cours de traitement. Par conséquent, les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ictère : Si un ictère apparaît, il convient de mettre fin au traitement.

Troubles neurologiques

Somnolence : Lors des études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, la prise de mirtazapine a entraîné un effet de somnolence chez 54 % des patients comparativement à 18 % des patients sous placebo. Dans ces études, la somnolence a mené à l’abandon du traitement chez 10 % des patients traités par la mirtazapine par rapport à 2 % des patients traités par un placebo. La mirtazapine peut altérer l’état mental et les capacités motrices en raison de son effet sédatif marqué. Il faut donc avertir les patients de ne pas effectuer des activités qui exigent une pleine vigilance, comme conduire une automobile ou manipuler des machines dangereuses, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement par la mirtazapine ne les affecte pas.

Acathisie/instabilité psychomotrice

L’utilisation d’antidépresseurs a été associée à l’apparition d’une acathisie, un trouble caractérisé par un besoin subjectivement déplaisant ou angoissant de bouger, souvent accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Étourdissements : Au cours des études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, l’utilisation de la mirtazapine a été associée à des étourdissements chez 7 % des patients contre 3 % des patients dans le groupe placebo.

Activation d’accès maniaques/hypomaniaques : Dans toutes les études contrôlées et non contrôlées menées aux États-Unis, l’activation d’accès maniaques ou hypomaniaques a été signalée chez environ 0,2 % (3/1299) des patients traités par la mirtazapine. Même si l’incidence d’accès maniaques ou hypomaniaques était très faible durant le traitement par la mirtazapine, l’utilisation de la mirtazapine commande la prudence chez les patients ayant des antécédents d’accès maniaques ou hypomaniaques.

Crises convulsives : Lors des études cliniques précédant la commercialisation du produit, menées aux États-Unis et dans d’autres pays, une seule convulsion a été signalée parmi les 2796 patients traités par la mirtazapine. Cependant, aucune étude contrôlée n’a été menée auprès de patients ayant des antécédents de crises convulsives. C’est pourquoi les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD doivent être employés avec prudence chez ce type de patients.

Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques : Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou des manifestations évoquant un syndrome malin des neuroleptiques sont survenus au cours d’un traitement par des comprimés de mirtazapine à désintégration orale, particulièrement lorsque ces derniers étaient administrés avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques/antipsychotiques. Comme ces syndromes pourraient entraîner des états pouvant mettre la vie des patients en danger, il faut cesser le traitement par la mirtazapine si les patients présentent une combinaison de symptômes pouvant inclure l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome possiblement accompagnée de fluctuations rapides des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une confusion, de l’irritabilité, une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma, et il faut entreprendre un traitement symptomatique de soutien. Compte tenu du risque d’apparition de syndrome sérotoninergique ou de syndrome malin des neuroleptiques, il ne faut pas administrer de la mirtazapine en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant]¸ qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou un précurseur de la sérotonine (tels que le L-tryptophane et l’oxitriptan) et il faut l’utiliser avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis et la plupart des antidépresseurs tricycliques) ou des

neuroleptiques/antipsychotiques (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles de la vision

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de glaucome aigu à angle étroit et présentant une pression intraoculaire élevée.

Troubles psychiatriques

Suicide : La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, de comportement autodestructeur et de suicide (effets liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce que le trouble dépressif se résorbe sensiblement. Par conséquent, comme c’est le cas pour tout patient traité par des antidépresseurs, on doit surveiller de près, particulièrement en début de traitement, les patients qui présentent un risque élevé. Comme il est possible de n’observer aucune amélioration pendant les premières semaines de traitement, et au-delà, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce qu’une amélioration soit constatée. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter pendant les premiers stades du rétablissement. On sait que les patients qui ont des antécédents d’actes suicidaires ou ceux qui montrent un certain degré d’idées suicidaires avant d’amorcer le traitement présentent un risque accru de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et ils doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

De plus, une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de troubles psychiatriques prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Pour éviter le risque de surdosage, on prescrira la plus petite quantité de COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD nécessaire à une bonne maîtrise des symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Association potentielle à des modifications du comportement ou à des perturbations émotionnelles, voire à l’automutilation).

Troubles rénaux

Insuffisance rénale et hépatique : Des concentrations plasmatiques élevées de mirtazapine ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave et, à un moindre degré, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers). Par conséquent, il convient de surveiller étroitement toute augmentation de la dose chez ce type de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité de la mirtazapine pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, la mirtazapine ne doit pas être employée chez des femmes en âge de procréer ou allaitant, à moins que, de l’avis du médecin traitant, les bienfaits potentiels pour la patiente l'emportent sur les risques éventuels pour l’enfant ou le fœtus.

Complications vers la fin du troisième trimestre de la grossesse suite à l’exposition aux antidépresseurs les plus récents

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS (inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs plus récents, comme la mirtazapine, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation. Ces complications peuvent se manifester immédiatement après l’accouchement. Les observations cliniques signalées comptaient : détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, température instable, difficultés à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, énervement, irritabilité et pleurs constants. La fréquence des symptômes peut varier d’un médicament à l’autre. Ces caractéristiques correspondent soit à un effet toxique direct des ISRS ou d’autres antidépresseurs plus récents, soit – possiblement – à une réaction de sevrage. Il est à noter que, dans certains cas, le tableau clinique correspond au syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques). Le médecin traitant une femme enceinte par la mirtazapine pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aucune femme enceinte n’a été exposée au médicament durant les études cliniques.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de la mirtazapine pendant l’allaitement n’a pas été établie. Les données chez l’animal et des données peu nombreuses chez l’humain montrent la présence de faibles concentrations de mirtazapine dans le lait maternel. Il faut choisir entre le traitement par la mirtazapine et l’allaitement en tenant compte des bienfaits et des risques éventuels pour la mère et le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la mirtazapine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. La mirtazapine n’est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Association potentielle à des modifications du comportement ou à des perturbations émotionnelles, voire à l’automutilation; EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers, Enfants).

On ne dispose pas de données sur l’innocuité du traitement de longue durée chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Personnes âgées (> 65 ans)

Des études pharmacocinétiques ont révélé une clairance moindre de la mirtazapine chez les personnes âgées, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes. Les patients âgés pourraient être plus vulnérables aux effets indésirables, tels que la sédation, les étourdissements ou la confusion. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on augmente la dose du médicament (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques et Somnolence).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement :

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, 16 % des patients qui ont reçu des comprimés de mirtazapine ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable, contre 7 % des patients sous placebo. L’événement indésirable responsable de plus de 5 % des abandons du traitement par les comprimés de mirtazapine était la somnolence (10 %).

Effets indésirables fréquemment observés aux É.-U. lors d’essais cliniques contrôlés de courte durée : Les effets indésirables les plus fréquemment associés au traitement par les comprimés de mirtazapine (chez 5 % ou plus des sujets traités par des comprimés de mirtazapine et au moins 2 fois plus souvent que chez les sujets prenant un placebo) ont été la somnolence (54 % p/r à 18 %), l’augmentation de l’appétit (17 % p/r à 2 %), le gain pondéral (12 % p/r à 2 %) et les étourdissements (7 % p/r à 3 %).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables dont l’incidence était d’au moins 1 % dans le groupe de patients traités par la mirtazapine en comprimés :

Le tableau I ci-après énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence d’au moins 1 % (et à une fréquence plus élevée que celle observée dans le groupe placebo) dans le groupe de patients traités par la mirtazapine ayant participé aux études à court terme, contrôlées par placebo, menées aux États-Unis, au cours desquelles les patients recevaient des doses variant entre 5 mg à 60 mg par jour. Les chercheurs ont signalé ces effets indésirables cliniques en utilisant les termes de leur choix. Les effets indésirables ont ensuite été classés selon la terminologie standard des effets indésirables utilisée dans le thésaurus de COSTART.

Le médecin prescripteur doit savoir que ces statistiques ne peuvent pas servir à prédire l'incidence des effets indésirables dans un contexte normal de pratique médicale, lequel diffère passablement des études cliniques sur le plan des caractéristiques des patients et d'autres facteurs. De même, les pourcentages cités ne peuvent pas être comparés aux statistiques émanant d'autres études cliniques portant sur des utilisations et des traitements différents, et auxquelles participaient des chercheurs différents. En revanche, les statistiques citées peuvent donner au médecin prescripteur une idée de la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets indésirables au sein de la population étudiée.

N = nombre de patients

¹ Pourcentages arrondis au chiffre entier.

² Effets indésirables dont l’incidence était plus élevée pour le placebo que pour la mirtazapine : infections, douleurs, céphalées, nausées, diarrhée et insomnie.

³ Effets indésirables dont l’incidence était comparable pour la mirtazapine et pour le placebo : douleur thoracique, palpitations, tachycardie, hypotension posturale, dyspepsie, flatulences, baisse de la libido, hypertonie, nervosité, rhinite, pharyngite, sudation, amblyopie, acouphène et dysgueusie.

On a constaté une adaptation à certains effets indésirables avec la poursuite du traitement (p. ex. augmentation de l’appétit, étourdissements et somnolence).

Modification de l’ECG : Les électrocardiogrammes de 338 patients ayant reçu des comprimés de mirtazapine et de 261 patients ayant reçu un placebo dans des études américaines contrôlées de courte durée ont été analysés, et la méthode de Fridericia a été utilisée pour le calcul du QTc. On n’a pas constaté d’allongement de l’intervalle QTc ≥ 500 ms chez les patients traités par la mirtazapine. La variation moyenne de l’intervalle QTc était de +1,6 ms pour la mirtazapine et de -3,1 ms pour le placebo. La mirtazapine a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,4 battements/minute contre 0,8 battement/minute pour le placebo. On ne connaît pas l’importance clinique de ces changements.

Effets indésirables moins fréquents observés dans les essais cliniques (< 1 %)

Lors d’essais cliniques, contrôlés et non contrôlés, menés à l’échelle mondiale, la mirtazapine a été administrée à 2796 patients. La liste suivante comprend des réactions considérées comme des effets cliniques indésirables par les chercheurs. Ces derniers ont utilisé les termes de leur choix pour les décrire. C’est pourquoi il n’est pas possible d’évaluer avec précision la proportion des patients qui ont connu certains effets indésirables sans d’abord les regrouper par type semblable pour obtenir un plus petit nombre de catégories normalisées. Il importe de souligner que, même si ces effets indésirables sont survenus pendant le traitement par la mirtazapine, celle-ci n’est pas nécessairement en cause. Après l’énumération des effets indésirables, l’incidence des valeurs de laboratoire cliniquement significatives observées chez ≥ 1 % des patients est présentée.

La liste qui suit présente les effets indésirables observés par les chercheurs et renommés selon la terminologie COSTART. Ces effets sont groupés par catégories selon le système physiologique dont ils relèvent et sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont ceux qui se sont produits une fois ou plus chez au moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui se sont produits chez 1/100 à 1/1000 patients; les effets rares sont ceux qui se sont produits chez moins de 1/1000 patients. Seuls les effets indésirables qui ne figurent pas au tableau 1 font partie de cette liste. Les effets indésirables ayant une importance clinique majeure sont décrits dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Ensemble de l’organisme : fréquents : malaises, douleurs abdominales, syndrome abdominal aigu; peu fréquents : frissons, fièvre, œdème facial, ulcères, réaction de photosensibilité, raideur de la nuque, douleurs de la nuque, distension abdominale; rares : cellulite, douleurs thoraciques rétrosternales.

Appareil cardiovasculaire : fréquents : hypertension, vasodilatation; peu fréquents : angine de poitrine, infarctus du myocarde, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, syncope, migraine, hypotension; rares : arythmie auriculaire, bigéminie, céphalée vasculaire, embolie pulmonaire, ischémie cérébrale, cardiomégalie, phlébite, insuffisance du ventricule gauche.

Appareil digestif : fréquents : vomissements, anorexie; peu fréquents : éructation, glossite, cholécystite, nausées et vomissements, saignement gingival, stomatite, colite, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique; rares : décoloration de la langue, stomatite ulcéreuse, hypertrophie des glandes salivaires, hypersalivation, obstruction intestinale, pancréatite, stomatite aphteuse, cirrhose du foie, gastrite, gastro-entérite, moniliase buccale, œdème de la langue.

Système endocrinien : rares : goitre, hypothyroïdie.

Système sanguin et lymphatique : rares : lymphadénopathie, leucopénie, pétéchie, anémie, thrombocytopénie, lymphocytose, pancytopénie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : fréquent : soif; peu fréquents : déshydratation, perte pondérale; rares : goutte, augmentation du taux de SGOT, guérison anormale, augmentation de la phosphatase acide, augmentation du taux de SGPT, diabète sucré.

Appareil locomoteur : fréquents : myasthénie, arthralgie; peu fréquents : arthrite, ténosynovite; rares : fracture pathologique, fracture ostéoporotique, ostéalgie, myosite, rupture de tendon, arthrose, bursite.

Système nerveux : fréquents : hypo-esthésie, apathie, dépression, hypocinésie, vertiges, secousses musculaires, agitation, anxiété, amnésie, hypercinésie, paresthésie; peu fréquents : agressivité, ataxie, délire, illusions, dépersonnalisation, dyskinésie, syndrome extrapyramidal, augmentation de la libido, coordination anormale, dysarthrie, hallucinations, réactions maniaques, névrose, dystonie, hostilité, amélioration des réflexes, labilité émotionnelle, euphorie, réactions paranoïaques; rares : aphasie, nystagmus, acathisie, stupeur, démence, diplopie, pharmacodépendance, paralysie, crise épileptique tonico-clonique, hypotonie, myoclonie, dépression psychotique, syndrome de sevrage.

Appareil respiratoire : fréquents : toux plus fréquente, sinusite; peu fréquents : épistaxis, bronchite, asthme, pneumonie; rares : asphyxie, laryngite, pneumothorax, hoquet.

Peau et phanères : fréquents : prurit, éruption cutanée; peu fréquents : acné, dermatite exfoliatrice, peau sèche, herpès, alopécie; rares : urticaire, zona, hypertrophie cutanée, séborrhée, ulcère de la peau.

Organes sensoriels : peu fréquents : douleurs oculaires, trouble de l’accommodation, conjonctivite, surdité, kératoconjonctivite, sécrétion anormale de larmes, glaucome, hyperacousie, otalgie; rares : blépharite, surdité transitoire partielle, otite moyenne, perte du goût, parosmie.

Appareil génito-urinaire : fréquents : infections des voies urinaires; peu fréquents : calculs rénaux, cystite, dysurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite, hématurie, douleurs mammaires, aménorrhée, dysménorrhée, leucorrhée, impuissance; rares : polyurie, urétrite, métrorragie, ménorragie, trouble de l’éjaculation, congestion mammaire, augmentation mammaire, miction impérieuse.

Enfants

Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment au cours d’études cliniques chez les enfants : un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités par la mirtazapine comparativement à 5,7 % du groupe placebo; de l’urticaire (11,8 % p/r à 6,8 %) et de l’hypertriglycéridémie (2,9 % p/r à 0 %) ont aussi été observés fréquemment (voir aussi MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers, Enfants).

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : Les paramètres biochimiques le plus souvent observés dans les études américaines ont été des taux élevés de cholestérol, de glucose sérique et de triglycérides.

Les échantillons plasmatiques ont été prélevés chez des patients qui ne jeûnaient pas, et ces paramètres ont été affectés par le régime alimentaire. Les patients prenant de la mirtazapine ont enregistré une augmentation de l’appétit et un gain pondéral, et il était probable que leur consommation d’aliments augmente. L’augmentation de l’apport alimentaire pourrait expliquer la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol. De plus, les données sur le rapport C-LDL/C-HDL, provenant d’un petit nombre de patients, permettent de penser que le métabolisme des graisses ne change pas avec le traitement par la mirtazapine, ce qui indiquerait que la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol est liée à l’augmentation de l’apport alimentaire.

De légères variations de la fonction hépatique se traduisent par une élévation des enzymes hépatiques. Ces variations sont toutefois temporaires et légères et ne devraient pas avoir d’effets négatifs sur la fonction hépatique. Les abandons prématurés du traitement en raison d’anomalies de l’enzyme hépatique ont été de 1,7 % dans le groupe de la mirtazapine et de 1,1 % dans le groupe placebo.

Dans toutes les études cliniques, l’incidence de neutropénie était de 1,5 % dans le groupe recevant la mirtazapine. La plupart des cas de neutropénie observés étaient bénins, isolés et non évolutifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Effets indésirables signalés après la commercialisation des comprimés de mirtazapine

Les effets indésirables rapportés depuis la mise en marché ayant un lien temporel, mais pas nécessairement causal, avec la mirtazapine et qui n’ont pas été signalés dans le cadre des études cliniques.

Les effets indésirables sont présentés selon la catégorie système-organe appropriée.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : aplasie médullaire (granulopénie, agranulopénie, anémie aplasique) (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose) et éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie.

Troubles psychiatriques : insomnie, cauchemars, instabilité psychomotrice, idées suicidaires et comportements suicidaires.

Troubles du système nerveux : céphalées, paresthésie buccale, syndrome sérotoninergique, syndrome des jambes sans repos, syncope, léthargie et sédation.

Anomalies des résultats d’examens : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie, hausse de la créatine kinase.

Troubles cardiaques : arrêt cardiaque, syndrome du long QT, torsade de pointes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de l’intervalle QT / torsade de pointes), mort subite, arythmie ventriculaire (torsade de pointes), fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, œdème buccal et hypoesthésie buccale.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, dermite bulleuse, érythème polymorphe et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème généralisé et local, fatigue.

Effets indésirables imputables à l’arrêt du traitement (ou à une réduction de la dose)

Des effets indésirables ont été signalés à l’arrêt de la mirtazapine (surtout après un arrêt brusque), notamment (liste non exhaustive) : étourdissements, rêves étranges, troubles sensoriels (y compris la paresthésie et la sensation de chocs électriques), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, sudation et autres symptômes importants du point de vue clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il est recommandé de surveiller les patients pour être à l’affût de ces symptômes ou de tout autre symptôme. On recommande, dans la mesure du possible, de réduire graduellement la dose sur une période de plusieurs semaines plutôt que d’arrêter le traitement brusquement. Si des symptômes intolérables surviennent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, l’ajustement posologique doit tenir compte de la réponse clinique du patient. En général, ces effets indésirables disparaissent d’eux-mêmes. Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ont été signalés lors de l’administration d’autres antidépresseurs ayant des effets sérotoninergiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : voir CONTRE-INDICATIONS

Aperçu

Comme c’est le cas pour d’autres médicaments, il existe un risque d’interactions médicamenteuses par le biais d’une variété de mécanismes (p. ex. pharmacodynamique, inhibition ou facilitation pharmacocinétique, etc.) (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le métabolisme et la pharmacocinétique de la mirtazapine peuvent être modifiés par l’induction ou l’inhibition des enzymes qui métabolisent les médicaments.

La mirtazapine est métabolisée en grande partie par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans une moindre mesure, par la CYP1A2.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : L’utilisation concomitante de la mirtazapine et d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) est contre-indiquée en raison des réactions graves potentielles ayant des caractéristiques semblables au syndrome sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Médicaments ayant un effet connu sur l’intervalle QT : L’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QTc (p. ex. certains antipsychotiques et antibiotiques) et une surdose de mirtazapine peuvent accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire (p. ex. torsades de pointes).

Diazépam : Il a été démontré que l’altération des capacités motrices produite par la mirtazapine s’ajoute à celle qu’entraîne le diazépam. Par conséquent, on déconseille aux patients l’emploi concomitant du diazépam, ou d’autres médicaments semblables, et de mirtazapine.

Inducteurs des CYP

Inducteurs de la CYP3A4 (dans ces études, les données ont été recueillies lorsque les concentrations des deux médicaments étaient à l’état d’équilibre) :

• Phénytoïne : Chez 18 patients de sexe masculin en bonne santé, l’administration de phénytoïne (200 mg par jour) a fait augmenter la clairance de la mirtazapine (30 mg par jour), ce qui a réduit de moitié environ la concentration plasmatique de mirtazapine. La mirtazapine n’a cependant pas modifié la pharmacocinétique de la phénytoïne de manière appréciable. Pendant l’administration concomitante de mirtazapine et de phénytoïne, 3 patients sur 19 ont éprouvé de la fatigue et 1 patient sur 19 a présenté une éruption cutanée (aucun patient n’a éprouvé de fatigue ou eu d’éruption cutanée lorsque ces agents ont été administrés seuls). La gravité de l’éruption cutanée observée était telle, que le patient a dû abandonner l’étude.
• Carbamazépine : Chez 24 patients de sexe masculin en bonne santé, l’administration de carbamazépine (400 mg 2 f.p.j.) a fait augmenter la clairance de la mirtazapine (15 mg 2 f.p.j.), ce qui a réduit de moitié environ la concentration plasmatique de la carbamazépine.

Il peut devenir nécessaire d’augmenter la dose de mirtazapine lorsqu’au traitement s’ajoute de la phénytoïne, de la carbamazépine ou un autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampine). Par ailleurs il peut être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine lorsque prend fin l’administration de l’un de ces agents.

Inhibiteurs des CYP

Cimétidine : Chez 12 patients de sexe masculin en bonne santé, l’administration concomitante de cimétidine (800 mg 2 f.p.j.) et de mirtazapine (30 mg par jour) à l’état d’équilibre a entraîné une augmentation d’environ 60 % de l’ASC (aire sous la courbe) de la mirtazapine. La mirtazapine n’a cependant pas modifié la pharmacocinétique de la cimétidine de manière appréciable. Durant l’emploi des deux médicaments combinés, 10 patients sur 12 ont éprouvé de la somnolence (dont 1 cas modérément grave), tandis qu’avec la mirtazapine seule, cette proportion s’élevait à 7 patients sur 12, et avec la cimétidine seule, aucun patient n’a été somnolent. De même, 2 patients sur 12 ont eu des arythmies lors du traitement combiné, tandis qu’aucun n’en a connu avec l’un ou l’autre agent administré seul. Il peut être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine lors de l’amorce d’un traitement par la cimétidine et, inversement, de la réduire lorsque l’administration de cimétidine prend fin.

Kétoconazole : Chez 24 hommes de race blanche en bonne santé, la coadministration de 200 mg 2 f.p.j. de kétoconazole (un inhibiteur puissant de la CYP3A4) pendant 6,5 jours a fait augmenter d’environ 40 % et 50 %, respectivement, la C_max et l’ASC résultant de l’administration d’une dose unique de 30 mg de mirtazapine. Deux effets indésirables graves ont été signalés durant le traitement combiné : un patient a connu un collapsus circulatoire et un autre a eu une syncope. Les deux ont perdu connaissance pendant une brève période. La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de mirtazapine et d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4, d’inhibiteurs de la protéase du VIH, d’antifongiques azolés, d’érythromycine ou de néfazodone.

Paroxétine : Dans une étude d’interactions menée in vivo chez 24 métaboliseurs rapides (CYP2D6) en bonne santé, l’administration de mirtazapine (30 mg/jour) à l’état d’équilibre n’a pas modifié sensiblement la pharmacocinétique de la paroxétine à l’équilibre (40 mg/jour), un inhibiteur de la CYP2D6. Cependant, les concentrations plasmatiques de la mirtazapine et de son métabolite déméthylé étaient légèrement supérieures (environ 18 % et 25 % respectivement) durant le traitement combiné. Cette différence n’est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente. Les effets indésirables observés lors du traitement combiné comprenaient un cas d’exanthème (sur 24 patients), qui a d’ailleurs dû abandonner l’étude. Des cas d’augmentation de l’AST et de l’ALT ont également été signalés, et ce, plus fréquemment chez les hommes en raison de plusieurs valeurs aberrantes (dont un patient ayant dû quitter l’étude en raison d’un taux élevé d’AST [environ 4 fois la LSN] et d’ALT [environ 2 fois la LSN]; ce patient présentait aussi une hausse de la numération leucocytaire et des neutrophiles ainsi qu’une diminution des lymphocytes et des basophiles). Les valeurs de l’AST/ALT sont retournées à la normale après la fin du traitement. La prudence est de rigueur lorsque l’on administre de la paroxétine en concomitance avec la mirtazapine.

Autres interactions médicament-médicament

Amitriptyline : L’administration d’amitriptyline (75 mg par jour), à l’état d’équilibre, chez 32 métaboliseurs rapides (CYP2D6) en bonne santé, n’a pas modifié sensiblement la pharmacocinétique de la mirtazapine à l’équilibre (30 mg par jour), et cette dernière n’a pas eu une grande influence non plus sur la pharmacocinétique de l’amitriptyline. Les effets indésirables suivants ont cependant été signalés beaucoup plus souvent durant le traitement combiné que pendant l’administration de l’un ou l’autre agent seul : hypotension orthostatique, troubles de la concentration (fréquence environ 5 fois plus élevée), nausées (fréquence plus de 4 fois plus élevée) et étourdissements (fréquence environ 2 fois plus élevée). Un métaboliseur lent (CYP2D6) a eu un effet secondaire grave après avoir reçu l’amitriptyline et la mirtazapine en concomitance. Le sujet en question s’est plaint de malaises abdominaux, qu’accompagnaient des étourdissements et des nausées ayant mené à une perte de conscience d’une trentaine de secondes. Exception faite de légers tremblements (ressemblant à des contractions myocloniques), aucune autre anomalie n’a été observée. La prudence est de rigueur lorsque l’on administre de l’amitriptyline en concomitance avec la mirtazapine.

Warfarine : L’administration de mirtazapine (30 mg par jour), à l’état d’équilibre, chez 16 sujets de sexe masculin en bonne santé, a causé une augmentation légère (0,2), mais néanmoins statistiquement significative, du rapport normalisé international (RNI) chez des sujets recevant des doses de warfarine telles, qu’à l’équilibre, le RNI (activité de la prothrombine) a été dans la zone infrathérapeutique (1,5 – 2,0). Comme il n’est pas exclu qu’un effet plus prononcé puisse se produire avec des doses plus élevées de mirtazapine, il est recommandé de surveiller le RNI en cas d’administration concomitante de warfarine et de mirtazapine.

Lithium : Aucun effet clinique pertinent ni variation significative de la pharmacocinétique n’a été observé chez des sujets de sexe masculin en bonne santé sous traitement concomitant par des doses infrathérapeutiques de lithium (600 mg/jour pendant 10 jours) à l’état d’équilibre ayant reçu une dose unique de 30 mg de mirtazapine. Dix heures après l’administration, les taux sériques de lithium étaient d’environ 0,3 mmol/L. Les effets de doses plus élevées de lithium sur la pharmacocinétique de la mirtazapine ne sont pas connus.

Rispéridone : Dans une étude d’interactions in vivo menée sans répartition aléatoire chez 6 sujets ayant besoin à la fois d’un traitement antipsychotique et d’un traitement antidépresseur, les effets de la mirtazapine (30 mg par jour), à l’état d’équilibre, sur la pharmacocinétique de la rispéridone (jusqu’à 3 mg 2 f.p.j.), à l’état d’équilibre aussi, ne sont pas concluants, en raison de la grande variabilité entre patients et du nombre peu élevé de ces derniers. La méthodologie de cette étude ne permet pas de tirer de conclusions quant à l’innocuité de l’administration concomitante de mirtazapine et de rispéridone. Un compte rendu de cas fait cependant état d’un patient de sexe masculin ayant présenté une embolie pulmonaire et une rhabdomyolyse 6 semaines après avoir commencé un traitement combiné constitué de 60 mg par jour de mirtazapine et de 3 mg par jour de rispéridone. La prudence est de rigueur lorsque l’on administre de la rispéridone en concomitance avec la mirtazapine.

Médicaments sérotoninergiques : Compte tenu du mode d’action de la mirtazapine et du risque de syndrome sérotoninergique, la prudence est de rigueur lorsqu’on emploie la mirtazapine en concomitance avec d’autres agents qui, comme le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, le lithium, le tramadol, le linézolide, le bleu de méthylène ou le millepertuis, peuvent agir sur les neurotransmetteurs sérotoninergiques (voir CONTRE-INDICATIONS; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Médicaments se liant aux protéines plasmatiques : Étant donné la liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques (85 %), la prudence est de mise lorsque la mirtazapine est administrée en concomitance avec un autre médicament qui se lie fortement aux protéines plasmatiques.

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis : L'administration concomitante de mirtazapine et de millepertuis peut donner lieu à une interaction pharmacodynamique qui peut entraîner une augmentation des effets indésirables. On devrait par conséquent envisage d’ajuster la dose de mirtazapine si l’état clinique du patient le permet.

Effets du médicament sur le style de vie

Alcool : Il a été démontré que l’altération de l’état mental et des capacités motrices produite par la mirtazapine s’ajoute à celle que produit l’alcool. C’est pourquoi on déconseille l'usage concomitant de l'alcool et de la mirtazapine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La mirtazapine n’est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POTENTIELLE À DES MODIFICATIONS DU COMPORTEMENT OU À DES PERTURBATIONS ÉMOTIONNELLES, VOIRE À L’AUTOMUTILATION).

Les comprimés de mirtazapine à désintégration orale sont uniques : ils sont conçus pour se désintégrer rapidement sur la langue. Il n’est pas nécessaire de prendre de l’eau pour les avaler.

Considérations posologiques

TRAITEMENT DES FEMMES ENCEINTES PENDANT LE TROISIÈME TRIMESTRE :

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du troisième trimestre à un ISRS ou à d’autres antidépresseurs plus récents, comme la mirtazapine, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le médecin traitant une femme enceinte par la mirtazapine pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement. Le médecin pourrait envisager une réduction graduelle de la dose de mirtazapine au troisième trimestre.

Enfants :

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POTENTIELLE À DES MODIFICATIONS DU COMPORTEMENT OU À DES PERTURBATIONS ÉMOTIONNELLES, VOIRE À L’AUTOMUTILATION.

PATIENTS ÂGÉS OU PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION RÉNALE OU HÉPATIQUE MODÉRÉE OU GRAVE : Chez les patients âgés et ceux qui sont atteints d’insuffisance rénale ou hépatique grave, un nombre restreint de données pharmacocinétiques (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) révèlent une hausse des concentrations sériques ou une clairance réduite des comprimés de mirtazapine. La dose de mirtazapine doit donc être ajustée avec soin pour ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Posologie et ajustement posologique recommandés

TRAITEMENT INITIAL

ADULTES :

Les COMPRIMÉS TEVA-MIRTAZAPINE OD doivent être administrés en une seule dose, de préférence le soir avant le coucher. La dose initiale recommandée est de 15 mg par jour. Au cours des études cliniques, les patients recevaient généralement des doses de mirtazapine allant de 15 à 45 mg par jour.

Bien que le lien entre la dose administrée et la réponse à la mirtazapine n’ait pas encore été établi, il se pourrait que les patients qui ne répondent pas à une dose initiale de 15 mg puissent bénéficier d’une augmentation de la dose pouvant aller jusqu’à 45 mg par jour (voir ESSAIS CLINIQUES, Essais cliniques démontrant l’efficacité). La demi-vie d’élimination de la mirtazapine est d’environ 20 à 40 heures. C’est la raison pour laquelle les changements de dose ne devraient pas se faire à des intervalles de moins d’une semaine. Des ajustements posologiques peuvent être effectués selon le niveau de tolérance et la réponse du patient.

TRAITEMENT A LONG TERME

En règle générale, on sait que les épisodes aigus de dépression exigent plusieurs mois de traitement ou une durée de traitement continu se prolongeant après l’épisode aigu de dépression. L’évaluation systématique de la mirtazapine a révélé que son efficacité dans le traitement du trouble dépressif majeur se maintenait jusqu’à 40 semaines après la période initiale de traitement de 8 à 12 semaines à une dose de 15 à 45 mg/jour (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Compte tenu de ces données limitées, on ignore si la dose de mirtazapine nécessaire pour la poursuite du traitement est identique à celle requise pour obtenir une réponse initiale. Les patients devraient être réexaminés périodiquement afin de déterminer si la poursuite du traitement est nécessaire et, le cas échéant, quelle serait la dose appropriée.

ARRÊT DU TRAITEMENT PAR LA MIRTAZAPINE