Bupropion HCl XL : monographie de produit

1 Indications

BUPROPION HCL XL est indiqué pour :

• le soulagement symptomatique du trouble dépressif majeur;
• la prévention de la dépression majeure à cycle saisonnier durant l’automne et l’hiver.

L’efficacité de BUPROPION HCL XL utilisé sur une longue période (plus de 8 semaines) n’a pas été évaluée dans des essais contrôlés pour le traitement du trouble dépressif majeur. La durée du traitement de prévention de la dépression majeure à cycle saisonnier a été de 4 à 6 mois.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BUPROPION HCL XL n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Globalement, aucune différence n’a été observée entre les sujets âgés et les plus jeunes en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité réelle du produit; cependant, comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, une sensibilité accrue au bupropion ne peut être exclue chez certaines d’entre elles (voir Insuffisance rénale et 4 Posologie et administration).

2 Contre-indications

BUPROPION HCL XL est contre-indiqué chez les patients :

• qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour la liste complète des excipients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• qui prennent d’autres médicaments contenant du chlorhydrate de bupropion, comme

  WELLBUTRIN^MD SR, ZYBAN^MD et CONTRAVE^MD, car la fréquence des crises convulsives est fonction de la dose (voir Convulsions).

• qui souffrent de troubles convulsifs ou qui ont des antécédents de crises convulsives

  (voir Convulsions).

• qui souffrent ou qui ont déjà souffert de boulimie ou d’anorexie mentale, parce qu’une augmentation de la fréquence des crises convulsives a été observée (voir Convulsions) chez les patients traités pour la boulimie par la préparation de bupropion à libération immédiate.
• qui traversent un sevrage abrupt de l’alcool ou des benzodiazépines ou d’autres sédatifs.

• qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) en concomitance (voir

  9.4 Interactions médicament-médicament); au moins 14 jours doivent s’écouler entre la cessation du traitement par l’un de ces médicaments et l’instauration du traitement par l’autre.

• qui prennent de la thioridazine en concomitance, étant donné que le bupropion peut inhiber le métabolisme de la thioridazine, provoquant ainsi une augmentation de la concentration de la thioridazine et une hausse possible du risque d’arythmies ventriculaires graves et de mort subite liées à la thioridazine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Au moins 14 jours doivent s’écouler entre la cessation du traitement par l’un de ces médicaments et l’instauration du traitement par l’autre.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Pensées et comportements suicidaires : Les antidépresseurs ont augmenté le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes lors d’essais cliniques à court terme. Surveillez étroitement tous les patients traités par antidépresseurs afin de détecter toute aggravation clinique et l'apparition de comportements et d'idées suicidaires ou d'agitation. BUPROPION HCL XL n'est pas indiqué pour un usage pédiatrique (voir Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

4 Posologique et administration

4.1 Considérations posologiques

BUPROPION HCL XL (chlorhydrate de bupropion) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

L’apparition du syndrome de Brugada a été rapportée avec le bupropion. Il est conseillé d’éviter l’utilisation de BUPROPION HCL XL chez les patients présentant le syndrome de Brugada. Si un traitement par BUPROPION HCL XL est envisagé chez des patients atteints du syndrome de Brugada ou chez des patients à risque de développer le syndrome de Brugada (par exemple, les patients avec une syncope inexpliquée, les patients ayant des antécédents familiaux d’arrêt cardiaque ou de mort subite), une évaluation par un cardiologue devrait être effectuée avant de commencer le traitement, afin d’évaluer la pertinence du traitement et de déterminer la stratégie la plus appropriée pour surveiller les effets cardiaques (voir Apparition du syndrome de Brugada).

Lorsqu’on substitue WELLBUTRIN^MD SR (WSR) aux comprimés à libération prolongée BUPROPION HCL XL, il convient de prescrire la même dose quotidienne dans la mesure du possible (par exemple, 150 mg de WSR deux fois par jour peuvent être remplacés par 300 mg de BUPROPION HCL XL une fois par jour). BUPROPION HCL XL ne doit jamais être pris en même temps que WELLBUTRIN^MD SR, ou tout autre médicament contenant du bupropion.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Dose recommandée

• Trouble dépressif majeur

La posologie initiale de BUPROPION HCL XL doit être de 150 mg/jour, pris une fois par jour le matin.

On peut augmenter la dose de BUPROPION HCL XL à la dose maximale de 300 mg/jour dès la première semaine après le début du traitement. La dose de BUPROPION HCL XL habituellement recommandée chez les adultes est de 300 mg par jour administrés une fois par jour le matin.

• Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Le traitement par BUPROPION HCL XL doit être instauré à l’automne avant l’apparition des symptômes dépressifs. Le traitement doit se poursuivre durant l’hiver, puis diminuer graduellement et cesser au début du printemps. Le début et la durée du traitement doivent être individualisés en fonction des antécédents d’épisodes saisonniers de dépression majeure du patient. Les patients dont les épisodes saisonniers de dépression sont peu fréquents ou ne sont pas associés à d’importantes déficiences ne doivent généralement pas être traités de manière prophylactique.

La posologie initiale de BUPROPION HCL XL doit être de 150 mg/jour pris une fois par jour le matin. La dose de BUPROPION HCL XL peut être augmentée à un maximum de 300 mg/jour après une semaine. La dose de BUPROPION HCL XL habituellement recommandée chez les adultes est de 300 mg par jour administrés une fois par jour le matin.

Des doses de BUPROPION HCL XL supérieures à 300 mg/jour n’ont pas été étudiées pour le traitement préventif des épisodes saisonniers de dépression majeure.

Ajustement posologique

• Trouble dépressif majeur

La dose peut être réduite ou maintenue à 150 mg par jour si le patient ne peut tolérer la dose de 300 mg/jour.

• Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

La dose peut être réduite ou maintenue à 150 mg par jour si le patient ne peut tolérer la dose de 300 mg/jour. Pour les patients qui prennent 300 mg/jour durant l’automne et l’hiver, la dose doit être graduellement réduite à 150 mg/jour deux semaines avant l’arrêt du traitement.

• Insuffisance hépatique

Insuffisance hépatique légère ou modérée : en raison de la variabilité des paramètres pharmacocinétiques du bupropion chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée (classe A ou B selon la classification Child-Pugh), le traitement par BUPROPION HCL XL doit être instauré à la dose la plus faible recommandée. La dose d’entretien peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La prudence est de mise étant donné qu’il n’existe aucune expérience clinique avec BUPROPION HCL XL chez les patients qui présentent une atteinte hépatique (voir également Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Insuffisance hépatique sévère : en raison des risques découlant d’une concentration maximale de bupropion et de l’accumulation du médicament, BUPROPION HCL XL n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Cependant, si un tel traitement est jugé nécessaire par le clinicien, il doit être administré avec une extrême prudence (voir également Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). La dose ne doit pas dépasser 150 mg par jour ou 150 mg aux deux jours chez ces patients. Toute réduction théorique de la dose fondée sur les résultats des études pharmacocinétiques peut entraîner des concentrations toxiques du médicament chez ce groupe de patients (voir Insuffisance hépatique et Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

• Insuffisance rénale

BUPROPION HCL XL doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale en raison du risque d’accumulation du médicament, et il faut envisager une réduction de la fréquence d’administration, de la dose ou des deux (voir Fonction rénale).

Il faut surveiller de près tous les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale afin de déceler les effets indésirables (p. ex., insomnie, bouche sèche, convulsions) pouvant indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.

• Traitement des femmes enceintes durant le troisième trimestre

Des rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés ayant été exposés à WELLBUTRIN^MD SR, à des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à d’autres antidépresseurs récents vers la fin du troisième trimestre de la grossesse ont subi des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et un gavage (voir 7.1.1 Grossesse). Lorsqu’il administre BUPROPION HCL XL à une femme enceinte au troisième trimestre, le médecin doit soigneusement prendre en considération les risques possibles et les bienfaits d’un tel traitement. Le médecin peut envisager une réduction progressive de BUPROPION HCL XL durant le troisième trimestre.

• Personnes âgées ou patients affaiblis

Aucun essai pharmacocinétique ou thérapeutique n’a évalué de façon systématique les doses nécessaires chez les patients âgés ou affaiblis (voir 7.1.4 Personnes âgées). Comme la clairance du bupropion et de ses métabolites peut être réduite chez ces patients, ou la sensibilité aux effets indésirables des psychotropes augmentée, le traitement par BUPROPION HCL XL doit être instauré à la plus faible dose recommandée (150 mg/jour).

• Enfants

D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BUPROPION HCL XL n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

4.4 Administration

Il faut informer les patients qu’ils doivent ingérer les comprimés de BUPROPION HCL XL entiers avec un liquide et qu’ils NE doivent PAS les mâcher, les fractionner, les écraser, ni les modifier d’une manière ou d’une autre pouvant influer sur la vitesse de libération du bupropion (voir Mauvais usage de BUPROPION HCL XL par injection ou inhalation). L’inhalation de comprimés broyés ou l’injection de bupropion dissous peuvent entraîner une libération rapide et une absorption accélérée du médicament, et augmenter le risque de surdose. Des convulsions et des décès ont été rapportés lorsque le bupropion a été administré par voie intranasale ou par injection parentérale (voir Convulsions).

4.5 Dose oubliée

Le patient doit prendre BUPROPION HCL XL à la même heure chaque jour et ne pas prendre plus d’une dose par jour. S’il n’a pas pris sa dose à l’heure normale d’administration, il doit sauter cette dose et prendre la prochaine dose à l’heure habituelle d’administration le lendemain.

5 Surdose

En plus des effets mentionnés dans la section 8 Effets indésirables, une surdose du médicament se manifeste par les symptômes suivants : somnolence, perte de conscience, état de mal épileptique et changements à l’ECG comme des troubles de la conduction (incluant l’allongement du complexe QRS) ou des arythmies; des décès ont été signalés. Un allongement de l’intervalle QTc a également été signalé, mais il a généralement été observé en même temps qu’un allongement du complexe QRS et une augmentation de la fréquence cardiaque. Aucun surdosage n’est survenu au cours des essais cliniques portant sur BUPROPION HCL XL. Trois cas de surdosage avec WELLBUTRIN^MD SR (chlorhydrate de bupropion) sont survenus durant les essais cliniques. Un patient ayant ingéré 3 000 mg de WELLBUTRIN^MD SR a vomi rapidement après le surdosage; sa vue était brouillée et il a eu des étourdissements. Un deuxième patient s’est senti confus, léthargique, nauséeux et agité, et est entré en convulsions après avoir avalé une « poignée » de comprimés WELLBUTRIN^MD SR. Le troisième sujet, qui avait ingéré 3 600 mg de WELLBUTRIN^MD SR et une bouteille de vin, a eu des nausées et des hallucinations visuelles, et s’est senti « étourdi ». Il n’y a pas eu de séquelles dans les trois cas.

Les renseignements contenus dans la suite de cette section reposent sur l’expérience clinique de surdosage avec le bupropion à libération immédiate. Treize surdosages sont survenus au cours des essais cliniques. Douze sujets ont ingéré de 850 à 4 200 mg et se sont rétablis sans séquelles importantes. Un patient ayant ingéré 9 000 mg de WELLBUTRIN^MD et 300 mg de tranylcypromine a subi une crise de grand mal et s’est rétabli sans séquelles.

Depuis que le médicament est commercialisé, des surdoses allant jusqu’à 17 500 mg de WELLBUTRIN^MD

à libération immédiate et jusqu’à 10 500 mg de BUPROPION HCL XL ont été rapportées. Des convulsions ont été signalées dans à peu près le tiers des cas. D’autres réactions graves observées avec des surdoses de WELLBUTRIN^MD ou de BUPROPION HCL XL seuls comprenaient les suivantes : hallucinations, perte de conscience, arrêt respiratoire, amnésie et tachycardie sinusale. Dans les cas de surdosage polymédicamenteux impliquant WELLBUTRIN^MD ou BUPROPION HCL XL, les symptômes suivants ont été observés : fièvre, rigidité musculaire, rhabdomyolyse, hypotension, stupeur, coma, insuffisance respiratoire, délire et œdème cérébral.

Bien que la plupart des patients se soient remis sans séquelles, de rares décès liés au surdosage de WELLBUTRIN^MD seul ont été signalés chez des patients qui avaient absorbé des doses importantes de WELLBUTRIN^MD en comprimés. Des cas de convulsions multiples non maîtrisées, de bradycardie, d’insuffisance cardiaque et d’arrêt cardiaque avant la mort ont été rapportés chez ces patients.

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est un trouble pouvant engager le pronostic vital qui a été rapporté en association avec une surdose de bupropion. Elle a notamment été associée à l’administration à long terme de doses suprathérapeutiques (doses se situant juste au-dessus de la dose quotidienne maximale recommandée, p. ex., 600-800 mg). Les symptômes de toxicité sérotoninergique peuvent inclure : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonomique pouvant s’accompagner de fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l’état mental incluant la confusion, l’irritabilité, une agitation extrême progressant vers le délire et un coma; un traitement symptomatique de soutien doit être instauré. Si un traitement concomitant par BUPROPION HCL XL ou des agents sérotoninergiques s’impose, une observation étroite du patient est conseillée, particulièrement au moment de l’instauration du traitement et à chaque augmentation de la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il faut envisager l’arrêt du traitement par BUPROPION HCL XL (voir Toxicité sérotoninergique / syndrome sérotoninergique).

Traitement du surdosage

L’hospitalisation est recommandée en cas de surdosage. Assurer le dégagement des voies respiratoires, l’oxygénation et la ventilation appropriés. Surveiller le rythme cardiaque (ECG) et les signes vitaux. Une surveillance par électroencéphalographie est également recommandée au cours des 48 premières heures après l’ingestion. De plus, les mesures d’appoint habituelles sont recommandées pour soulager les symptômes. Il n’est pas recommandé de provoquer le vomissement.

Du charbon activé doit être administré. Les effets du recours à la diurèse forcée, à la dialyse, à l’hémoperfusion ou à la transfusion d’échange pour la prise en charge des surdoses de bupropion sont inconnus. Aucun antidote spécifique du bupropion n’est connu.

Étant donné que BUPROPION HCL XL est associé à un risque de crises convulsives lié à la dose, il faut envisager l’hospitalisation si une surdose est soupçonnée. À la lumière des études menées chez les animaux, il est recommandé de traiter les crises convulsives par l’administration intraveineuse de benzodiazépines et en recourant à d’autres mesures d’appoint, au besoin.

Lorsqu’il traite un surdosage, le médecin doit envisager la possibilité que le patient ait ingéré plusieurs substances. Il doit songer à communiquer avec un centre antipoison pour obtenir un complément d’information sur le traitement d’un surdosage. Pour obtenir les numéros de téléphone des centres antipoison agréés, consulter le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Les comprimés à libération prolongée BUPROPION HCL XL à 150 mg sont des comprimés blanc crème ou jaune pâle, ronds, portant l’inscription « WXL 150 » gravée à l’encre violette. Les comprimés BUPROPION HCL XL à 150 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.

Les comprimés à libération prolongée BUPROPION HCL XL à 300 mg sont des comprimés blanc crème ou jaune pâle, ronds, portant l’inscription « WXL 300 » gravée à l’encre grise. Les comprimés BUPROPION HCL XL à 300 mg sont offerts en flacons de 90 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Appareil cardiovasculaire

• Apparition du syndrome de Brugada

Des rapports isolés post-commercialisation ont fait état de l’apparition du syndrome de Brugada avec le bupropion. Le syndrome de Brugada est un trouble caractérisé par des syncopes, des changements caractéristiques de l'ECG, tels qu'un bloc de branche droite et une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites, ainsi qu’un risque d’arrêt cardiaque et de mort subite.

Il est conseillé d’éviter l’utilisation de BUPROPION HCL XL chez les patients présentant le syndrome de Brugada. Si BUPROPION HCL XL est envisagé chez des patients atteints du syndrome de Brugada ou chez des patients à risque de développer le syndrome de Brugada (par exemple, les patients avec une syncope inexpliquée, les patients ayant des antécédents familiaux d’arrêt cardiaque ou de mort subite), une évaluation par un cardiologue devrait être effectuée avant de commencer le traitement, afin d’évaluer la pertinence du traitement et de déterminer la stratégie la plus appropriée pour surveiller les effets cardiaques. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de Brugada. Si l’apparition du syndrome de Brugada se produit, il convient d’interrompre le traitement par BUPROPION HCL XL.

• Hypertension

En pratique clinique, une hypertension, parfois sévère et nécessitant un traitement actif, a été signalée chez des patients recevant du bupropion seul ou en association avec un traitement de remplacement de la nicotine. Ces effets ont été observés chez des patients présentant ou non des signes d’hypertension préexistante.

Selon des données provenant d’une étude comparative sur la désaccoutumance au tabac entre la préparation à libération prolongée de bupropion (ZYBAN^MD en comprimés à libération prolongée), la nicotine par voie transdermique (NVT), l’association de la préparation de bupropion à libération prolongée et de la NVT et enfin un placebo, l’hypertension survenant en cours de traitement serait plus fréquente chez les patients recevant l’association bupropion à libération prolongée-NVT que chez les autres patients. Dans cette étude, 6,1 % des patients traités par l’association bupropion à libération prolongée-NVT ont présenté une hypertension durant le traitement par rapport à 2,5 %, à 1,6 % et à 3,1 % des patients recevant le bupropion à libération prolongée, la NVT et le placebo, respectivement. La majorité de ces patients présentaient des signes d’hypertension préexistante. Trois patients (1,2 %) recevant l’association ZYBAN^MD-NVT ainsi qu’un patient (0,4 %) traité par la NVT seulement ont dû cesser de prendre le médicament à l’étude en raison d’une hypertension, comparativement à aucun des patients recevant ZYBAN^MD ou le placebo. Il est donc recommandé de surveiller la tension artérielle des patients qui reçoivent une association de bupropion et d’un produit de remplacement de la nicotine.

L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne l’innocuité du bupropion chez les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Par conséquent, la prudence s’impose avec ces groupes de patients. Dans une étude sur des patients dépressifs hospitalisés et atteints d’insuffisance cardiaque stable, le bupropion a été associé à une augmentation de la tension artérielle en décubitus, entraînant l’abandon du traitement chez deux patients en raison d’une exacerbation de l’hypertension initiale.

Appareil cutané

• Réactions cutanées indésirables graves

Les réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), sont des effets indésirables potentiellement mortels rapportés lors de l’utilisation du bupropion. Certains cas de NET ont été fatals (voir rubrique 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Les SCARs se manifestent généralement par un ou plusieurs des symptômes suivants : malaise, ulcération des muqueuses, éruption cutanée étendue pouvant être associée à des pustules, dermatite exfoliative, fièvre, adénopathie et possible éosinophilie ou neutrophilie. Interrompez immédiatement le traitement par BUPROPION HCL XL en cas d’apparition de SCARs.

Conduite et utilisation de machines

La prise de tout médicament psychotrope peut altérer le jugement, les aptitudes cognitives ou motrices. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre les risques liés à l'utilisation de machines dangereuses, incluant les automobiles, ou à la pratique d'activités exigeant de la vigilance ou de la coordination physique, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement médicamenteux n'affecte pas négativement leurs capacités.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

• Mauvais usage de BUPROPION HCL XL par injection ou inhalation

BUPROPION HCL XL doit uniquement être administré par voie orale. Il a été rapporté que des comprimés broyés ont été inhalés et que du bupropion dissous a été administré par injection; ces voies d’administration peuvent mener à une libération rapide et à une absorption accélérée, et augmenter le risque de surdose. Des convulsions et des décès ont été rapportés lorsque le bupropion a été administré par voie intranasale ou par injection parentérale (voir 4.4 Administration).

Fonction rénale

• Hyponatrémie

De très rares cas d’hyponatrémie ont été signalés avec l’administration du bupropion (voir 8 Effets indésirables). La prudence s’impose chez les patients vulnérables, comme les personnes âgées ou les patients qui prennent en concomitance des médicaments connus pour causer une hyponatrémie.

• Insuffisance rénale

Le bupropion est en grande partie transformé en métabolites actifs dans le foie, et ces derniers subissent un métabolisme plus poussé avant d’être éliminés par les reins. Le traitement par BUPROPION HCL XL chez les patients atteints d’insuffisance rénale doit être instauré à une dose réduite, car les métabolites peuvent s’accumuler davantage chez ces patients. Il faut surveiller le patient de près afin de déceler l’apparition d’effets indésirables possibles (p. ex., insomnie, sécheresse buccale et convulsions) pouvant dénoter des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.

Fonction visuelle

• Glaucome à angle fermé

Comme d’autres antidépresseurs, BUPROPION HCL XL peut provoquer une mydriase qui peut déclencher une attaque de glaucome à angle fermé chez un patient dont les angles oculaires sont anatomiquement étroits. Le professionnel de la santé doit aviser le patient de solliciter une assistance médicale immédiate s’il perçoit une douleur oculaire, une altération de la vision ou de l’enflure ou de la rougeur dans l’œil ou autour de l’œil.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

• Insuffisance hépatique

Les résultats de deux études pharmacocinétiques à dose unique indiquent que la clairance du bupropion est réduite chez tous les sujets atteints d’une insuffisance hépatique de classe C selon la classification de Child-Pugh et certains sujets atteints d’une forme plus bénigne d’insuffisance hépatique. Étant donné les risques découlant d’une concentration maximale de bupropion et de l’accumulation du médicament, BUPROPION HCL XL est déconseillé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Cependant, si un tel traitement est jugé nécessaire, il faut l’utiliser avec une extrême prudence, à dose réduite, sans dépasser 150 mg aux deux jours.

Il faut surveiller de près tous les patients atteints d’insuffisance hépatique afin de déceler tout effet indésirable possible (p. ex., insomnie, sécheresse buccale, convulsions) évoquant la présence d’une concentration élevée du médicament ou de ses métabolites (voir 4.1 Considérations posologiques et Insuffisance hépatique).

• Risque d’hépatotoxicité

Une augmentation de la fréquence des nodules hyperplasiques dans le foie ainsi que des cas d’hypertrophie hépatocellulaire a été observée chez des rats qui ont reçu de fortes doses de bupropion sur une longue période. Chez les chiens ayant reçu de façon prolongée de fortes doses de bupropion, diverses modifications histologiques ont été observées dans le foie, et les épreuves de laboratoire ont évoqué la présence de lésions hépatocellulaires bénignes.

Fonction psychiatrique

• Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation

Enfants : Données des essais cliniques contrôlés par placebo

D’après des analyses récentes de bases de données provenant d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’innocuité des ISRS et d’autres nouveaux antidépresseurs, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, incluant un risque accru de pensées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.

La petite taille des échantillons dans la base de données sur les essais cliniques et la variabilité des taux associés au placebo empêchent de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Adultes et enfants : Données supplémentaires

Des effets indésirables graves de type agitation sévère et des cas d’automutilation et d’agression envers autrui ont été rapportés chez les adultes et les enfants dans le cadre d’essais cliniques et de la pharmacovigilance portant sur les ISRS et d’autres nouveaux antidépresseurs. Les effets de type agitation comprenaient notamment : akathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agression, dépersonnalisation. Dans certains cas, les effets sont apparus plusieurs semaines après le début du traitement.

Tous les patients qui se voient prescrire un antidépresseur, quel que soit leur âge, doivent faire l’objet d’un suivi clinique étroit visant à déceler toute pensée suicidaire ou tout autre indice de comportement suicidaire potentiel. Cela inclut la surveillance des changements émotionnels et comportementaux se manifestant par une agitation.

Une méta-analyse de la FDA portant sur des essais cliniques contrôlés par placebo d'antidépresseurs chez des patients adultes âgés de 18 à 24 ans souffrant de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportements suicidaires avec les antidépresseurs par rapport au placebo.

• Détérioration clinique et suicide

La possibilité de tentative de suicide chez les patients atteints d’une dépression profonde est inhérente à la maladie et peut persister jusqu’à l’obtention d’une rémission notable. Les patients souffrant de dépression peuvent ressentir une aggravation de leurs symptômes dépressifs et/ou l’apparition d’idées ou de comportements suicidaires (suicidalité) pendant qu’ils prennent ou non des antidépresseurs. Étant donné qu’il peut devoir s’écouler plusieurs semaines, voire plusieurs mois, avant que l’état des patients s’améliore, il convient de les suivre de près afin de déceler toute détérioration clinique (y compris l’apparition de nouveaux symptômes) et la suicidalité, en particulier au début du traitement et après un ajustement posologique, que la dose ait été augmentée ou réduite. Pendant le traitement initial, il faut surveiller de près les patients qui présentent un risque élevé et envisager une hospitalisation au besoin (voir Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

Il est à noter qu’aucun lien causal entre le traitement par les ISRS ou d’autres antidépresseurs récents et des gestes autodestructeurs ou nuisibles à autrui n’a été établi.

Afin de réduire le risque de surdosage, on prescrira la plus faible quantité possible de comprimés BUPROPION HCL XL (chlorhydrate de bupropion) pour un traitement approprié.

• Agitation et insomnie

Dans le cadre d’essais contrôlés par placebo, l’insomnie et l’anxiété ont été plus fréquentes chez des patients ayant pris des comprimés WELLBUTRIN^MD SR que chez ceux du groupe placebo (voir 8 Effets indésirables et Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation). Ces symptômes étaient parfois suffisamment importants pour nécessiter l’abandon du traitement par WELLBUTRIN^MD SR ou d’un traitement concomitant par sédatifs ou hypnotiques. Il est possible de réduire au minimum l’insomnie en évitant de prendre le médicament au coucher et, au besoin, en diminuant la dose.

• Psychose, confusion et autres phénomènes neuropsychiatriques

Divers signes et symptômes neuropsychiatriques, comme des idées délirantes, des hallucinations, une psychose, des troubles de la concentration, de la paranoïa et de la confusion, ont été observés chez des patients recevant WELLBUTRIN^MD SR. Dans certains cas, ces signes et symptômes diminuaient après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

• Activation de psychoses ou de manies

Les antidépresseurs peuvent déclencher des épisodes maniaques chez les patients atteints de troubles bipolaires durant la phase dépressive de leur maladie et peuvent activer une psychose latente chez des patients particulièrement sensibles. BUPROPION HCL XL devrait être associé à des risques comparables.

Système endocrinien et métabolisme

• Diminution de l’appétit et du poids

Dans les essais cliniques, WELLBUTRIN^MD SR a été associé à une perte de poids en fonction de la dose. Dans le cadre d’essais contrôlés de 8 semaines, la perte de poids moyenne chez les patients ayant terminé ces essais a été de 0,1 kg pour le groupe placebo, et de 0,8 kg, de 1,4 kg et de 2,3 kg pour le groupe WELLBUTRIN^MD SR à 100 mg/jour, à 150 mg/jour et à 300 mg/jour, respectivement.

Dans 3 essais cliniques contrôlés par placebo sur le traitement de la dépression saisonnière par BUPROPION HCL XL (jusqu’à 6 mois de traitement), 23 % des sujets qui avaient reçu BUPROPION HCL XL ont perdu plus de 5 lb, comparativement à 11 % des sujets qui ont reçu le placebo. La variation de poids moyenne entre la première et la dernière visite du sujet était de −0,9 kg dans le groupe BUPROPION HCL XL et de 0,8 kg dans le groupe placebo.

Si la perte de poids est un signe majeur de la maladie dépressive, la possibilité d’anorexie ou de diminution pondérale associée à la prise de chlorhydrate de bupropion doit être prise en considération.

• Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (CYP2D6)

Les médicaments qui nécessitent une activation métabolique par la CYP2D6 pour pouvoir être efficaces (p. ex., le tamoxifène) peuvent avoir une efficacité réduite lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP2D6 comme le bupropion. Le bupropion ne doit donc pas être administré en association avec le tamoxifène, et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Système immunitaire

• Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques caractérisées par des symptômes tels que le prurit, l’urticaire, l’œdème de Quincke ou la dyspnée et nécessitant des soins médicaux ont été signalées dans le cadre d’essais cliniques sur le bupropion (1 à 3 patients sur 1 000). De plus, dans le cadre de la pharmacovigilance, il y a eu de rares signalements spontanés d’érythème multiforme et de choc anaphylactique associés au bupropion. Au cours d’essais cliniques contrôlés et non contrôlés, des troubles dermatologiques, surtout des éruptions cutanées, du prurit et de l’urticaire, ont conduit à la cessation du traitement chez respectivement 1,5 % et 1,9 % des sujets qui recevaient le bupropion. En cas de réactions allergiques, anaphylactoïdes ou anaphylactiques (éruption cutanée, prurit, urticaire, douleur thoracique, œdème et essoufflement) en cours de traitement, le patient doit cesser de prendre BUPROPION HCL XL et consulter un médecin.

• Lupus érythémateux cutané / lupus érythémateux disséminé

Le traitement par BUPROPION HCL XL a été associé à l’apparition d’un lupus érythémateux cutané qui est disparu après l’arrêt du traitement. Une exacerbation du lupus érythémateux disséminé est également survenue. Des symptômes comme l’arthralgie, la myalgie, une éruption cutanée, l’enflure et la présence d’auto-anticorps ont été observés. Si l’un de ces effets se manifeste après un traitement par BUPROPION HCL XL, le traitement doit être abandonné et le patient doit être soumis à une évaluation minutieuse en vue d’une prise en charge appropriée.

• Hypersensibilité

Des cas d’arthralgie, de myalgie et de fièvre ont également été rapportés en association avec une éruption cutanée et d’autres symptômes évoquant une réaction d’hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux de la maladie sérique.

Il faut cesser immédiatement la prise de bupropion en présence de réactions d’hypersensibilité. Les symptômes d’hypersensibilité seront traités selon les pratiques médicales établies. Les cliniciens doivent savoir que des symptômes peuvent persister même après le retrait du bupropion et qu’un traitement clinique doit être prodigué en conséquence. Durant la période de pharmacovigilance, des réactions d’hypersensibilité ont été signalées chez des patients qui ont consommé de l’alcool pendant leur traitement par le bupropion. Comme il a été établi que l’alcool a contribué à ces réactions, les patients qui prennent du bupropion doivent s’abstenir de consommer de l’alcool (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

• Réactions cutanées indésirables graves

Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées avec le bupropion (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

Système nerveux

• Convulsions

Les patients doivent être avisés que BUPROPION HCL XL contient le même principe actif (chlorhydrate de bupropion) que ZYBAN^MD, CONTRAVE^MD et WELLBUTRIN^MD SR. BUPROPION HCL XL NE doit PAS être administré aux patients qui prennent un médicament contenant du chlorhydrate de bupropion (voir 2 Contre-indications).

La dose recommandée de comprimés de bupropion à libération prolongée ne doit pas être dépassée puisque le bupropion est associé à un risque de convulsions lié à la dose. Dans le cadre des essais cliniques, la fréquence globale des convulsions avec BUPROPION HCL XL était d’environ 0,1 % (2 sujets sur 2 146) à des doses allant jusqu’à 450 mg/jour. La fréquence des convulsions à des doses de 450 mg/jour était d’environ 0,39 % (2 sujets sur 537) dans les essais cliniques. Aucun cas de convulsions n’a été observé dans les essais cliniques où les sujets (n = 1 638) ont été traités à des doses allant jusqu’à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour. Cependant, les données de pharmacovigilance révèlent que des convulsions ont été observées à toutes les doses et avec toutes les préparations de WELLBUTRIN^MD.

Facteurs de risque prédisposant aux convulsions

Il semble que le risque de convulsions lors de la prise de bupropion soit associé à la présence de facteurs prédisposants. Par conséquent, une extrême vigilance s’impose chez les patients qui présentent des facteurs prédisposants qui accroissent le risque de convulsions, dont :

• Convulsions antérieures (voir 2 Contre-indications).
• Antécédents de traumatisme crânien.
• Tumeur du système nerveux central (SNC).
• Présence d’une insuffisance hépatique sévère.
• Consommation excessive d’alcool; dépendance aux opiacés, à la cocaïne ou aux stimulants.
• Utilisation concomitante de médicaments qui abaissent le seuil convulsif, entre autres, antipsychotiques, antidépresseurs, lithium, amantadine, théophylline, corticostéroïdes à action générale, antibiotiques de type quinolone et antipaludéens.
• Prise de stimulants ou d’anorexigènes en vente libre.
• Diabète traité par des hypoglycémiants oraux ou par l’insuline.

La liste des facteurs de risque ci-dessus, y compris les médicaments, ne doit pas être considérée comme exhaustive. Tous les facteurs prédisposants potentiels doivent être soigneusement examinés pour chaque patient.

Pour réduire au minimum le risque de convulsions

La dose quotidienne totale de BUPROPION HCL XL ne doit pas dépasser 300 mg (dose maximale recommandée).

En cas de convulsions

Il faut informer les patients que, s’ils subissent une crise convulsive pendant leur traitement par BUPROPION HCL XL, ils doivent cesser de prendre BUPROPION HCL XL et communiquer avec leur médecin ou se rendre immédiatement aux urgences d’un hôpital. Le traitement ne doit pas être repris après une crise convulsive survenue pendant la prise de BUPROPION HCL XL, WELLBUTRIN^MD XL, WELLBUTRIN^MD SR, CONTRAVE^MD ou ZYBAN^MD.

• Toxicité sérotoninergique / syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est un trouble pouvant engager le pronostic vital qui a été rapporté avec la prise de bupropion, comme BUPROPION HCL XL, particulièrement lorsqu’il est pris en concomitance avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se manifeste par une excitation neuromusculaire, une hyperactivité autonomique (p. ex., tachycardie, bouffée congestive) et une modification de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’un des phénomènes suivants est observé en présence d’au moins un agent sérotoninergique :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse;
• tremblements et hyprerréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si un traitement concomitant par BUPROPION HCL XL et des agents sérotoninergiques s’impose, une observation étroite du patient est conseillée, particulièrement à l’instauration du traitement et à chaque augmentation de la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il faut envisager d’interrompre la prise des agents sérotoninergiques.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude contrôlée en bonne et due forme n’a été menée sur l’emploi de BUPROPION HCL XL chez les femmes enceintes. Par conséquent, BUPROPION HCL XL ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles.

Exposition au cours du premier trimestre

D’après des données issues de registres de grossesses, l’exposition de la mère au bupropion au cours du premier trimestre a été associée à des malformations congénitales, y compris d’ordre cardiovasculaire (p. ex., communication interventriculaire ou interauriculaire). Un traitement par le bupropion ne doit être entrepris chez une femme enceinte ou qui prévoit le devenir que si les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Exposition au cours du troisième trimestre

Des rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés ayant été exposés à des ISRS ou à d’autres antidépresseurs récents, y compris WELLBUTRIN^MD SR, vers la fin du troisième trimestre de grossesse présentaient des complications ayant nécessité une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et un gavage. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l’accouchement. Les observations cliniques suivantes ont été rapportées : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficulté d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité et pleurs incessants. La fréquence de ces symptômes peut varier d’un médicament à l’autre. Ces observations sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS ou d’autres antidépresseurs récents ou encore possiblement avec un syndrome de sevrage du médicament. Le médecin qui prescrit BUPROPION HCL XL à une femme parvenue au troisième trimestre de sa grossesse devra soupeser soigneusement les risques et les bienfaits potentiels du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

7.1.2 Allaitement

À l’instar de nombreux médicaments, le bupropion et ses métabolites passent dans le lait humain. Vu la possibilité de réactions indésirables graves provoquées par BUPROPION HCL XL chez le nourrisson, il faut décider d’interrompre l’allaitement ou de cesser le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BUPROPION HCL XL n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, incluant l’automutilation).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des quelque 6 000 patients ayant participé aux essais cliniques sur le bupropion en comprimés à libération prolongée (études sur la dépression et l’abandon du tabac), 275 étaient âgés d’au moins 65 ans, et 47 avaient au moins 75 ans. En outre, plusieurs centaines de patients de 65 ans et plus ont pris part à des essais cliniques sur le bupropion à libération immédiate (études sur la dépression). Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée au chapitre de l’innocuité et de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Par ailleurs, d’autres données provenant de l’expérience clinique n’ont pas révélé non plus de différence dans la réponse thérapeutique entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes, bien que la possibilité d’une sensibilité accrue au médicament ne puisse être écartée chez certaines personnes âgées.

Une étude pharmacocinétique à dose unique a démontré que le sort du bupropion et de ses métabolites chez les personnes âgées était comparable à celui observé chez les sujets plus jeunes; toutefois, d’après les données tirées d’une autre étude pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples, le risque d’accumulation du bupropion et de ses métabolites est accru chez les personnes âgées (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Le bupropion est en grande partie transformé dans le foie en métabolites actifs, dont certains sont éliminés par les reins, tandis que d’autres subissent un métabolisme plus poussé avant d’être éliminés dans l’urine. Le risque de toxicité associé à ce médicament peut être accru chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, il est recommandé de choisir avec soin la dose du médicament et de surveiller la fonction rénale de ces patients (voir Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et Fonction rénale).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les renseignements sous la rubrique 8 Effets indésirables reposent sur les données des essais cliniques effectués sur BUPROPION HCL XL (chlorhydrate de bupropion), la préparation de bupropion à libération prolongée administrée une fois par jour pour le traitement du trouble dépressif majeur et la prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure. Les renseignements sur les effets indésirables additionnels liés à la préparation de bupropion à libération prolongée ainsi qu’à la préparation de bupropion à libération immédiate sont fournis dans une sous-section distincte (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques et 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques).

Fréquence des effets indésirables couramment observés dans des essais cliniques contrôlés

• Trouble dépressif majeur

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (fréquence d’au moins 5 % et plus élevée qu’avec le placebo) durant les essais cliniques portant sur l’emploi de BUPROPION HCL XL dans le traitement du trouble dépressif majeur étaient les suivants : bouche sèche, nausées, constipation, insomnie, sensation vertigineuse, anxiété, appétit diminué.

• Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (fréquence d’au moins 5 % et plus élevée qu’avec le placebo) durant les essais cliniques portant sur l’emploi BUPROPION HCL XL dans le traitement de la dépression saisonnière étaient les suivants : bouche sèche, nausées, constipation, flatulence, céphalées, sensation vertigineuse, insomnie, anxiété, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et sinusite.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

• Trouble dépressif majeur

Dans des études contrôlées par placebo portant sur la dépression (411 patients recevant BUPROPION HCL XL et 412 recevant un placebo), des effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement chez 6 % des patients traités par BUPROPION HCL XL et chez 3 % des patients recevant le placebo. Tous les effets indésirables ayant conduit à l’abandon du traitement par BUPROPION HCL XL sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %.

• Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo, 9 % des patients traités par BUPROPION HCL XL et 5 % des patients ayant reçu un placebo ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables qui ont conduit à l’abandon chez au moins 1 % des patients du groupe BUPROPION HCL XL et à un taux numériquement plus élevé que dans le groupe placebo étaient l’insomnie (2 % vs < 1 %) et les céphalées (1 % vs < 1 %).

Études prospectives sur le trouble dépressif majeur visant à évaluer les effets indésirables sur la fonction sexuelle liés au traitement

Utilisant des protocoles identiques, les études AK130926 et AK130927 avaient la dysfonction orgasmique comme principal critère d’évaluation, en plus du score obtenu à l’échelle HAMD-17. Ces études visaient à comparer les effets de BUPROPION HCL XL, d’un placebo et d’un représentant de la classe des ISRS comme témoin positif auprès d’un échantillon de patients atteints de dépression et présentant une fonction orgasmique normale au départ. L’évaluation de la dysfonction orgasmique, définie comme le retard ou l’absence d’orgasme, ou les deux, reposait sur un questionnaire administré par le chercheur aux semaines 0, 2, 4, 6 et 8 de l’étude.

Dans chacune des deux études (AK130926 et AK130927), le pourcentage de sujets présentant une dysfonction orgasmique dans les groupes BUPROPION HCL XL (16 % et 13 %) n’était pas notablement différent de celui observé dans les groupes placebo (8 % et 11 %). D’un point de vue statistique, les taux observés dans les groupes placebo et BUPROPION HCL XL étaient considérablement plus faibles que ceux rapportés dans les groupes témoins positifs sous ISRS (29 % et 32 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux dans un contexte réel.

Trouble dépressif majeur

Le tableau 2 présente les effets indésirables qui sont survenus en cours de traitement chez au moins 1 % des participants aux essais contrôlés par placebo et qui ont été plus fréquents dans le groupe BUPROPION HCL XL que dans le groupe placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon MedDRA. (Les effets indésirables sur la fonction sexuelle survenus en cours de traitement ont été évalués au moyen de paramètres spécifiques dans deux études contrôlées par placebo – voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Tableau 2 – Fréquence des effets indésirables survenus en cours de traitement dans des essais contrôlés par placebo sur le trouble dépressif majeur (résultats groupés)

Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus en cours de traitement chez au moins 1 % des participants aux essais contrôlés par placebo et qui ont été plus fréquents dans le groupe BUPROPION HCL XL que dans le groupe placebo.

Tableau 3 – Fréquence des effets indésirables survenus en cours de traitement dans les essais contrôlés par placebo sur la prévention des épisodes saisonniers de la dépression majeure (résultats groupés)

Outre les effets notés ci-dessus pour BUPROPION HCL XL, les effets indésirables ci-après ont été signalés pendant des essais cliniques menés avec la préparation de bupropion à libération prolongée chez des patients dépressifs et chez des fumeurs non dépressifs, ainsi que durant des essais cliniques sur la préparation de bupropion à libération immédiate.

Convulsions

À des doses de WELLBUTRIN^MD SR allant jusqu’à 300 mg/jour, la fréquence des convulsions est d’environ 0,1 % (1 sur 1 000) et elle augmente à environ 0,4 % (4 sur 1 000) à la dose de 400 mg/jour. Les données pour le bupropion à libération immédiate ont révélé une fréquence de convulsions d’environ 0,4 % (soit 13 sujets sur 3 200 soumis à un suivi prospectif) chez les patients traités à des doses de 225 à 450 mg/jour. D’autres données accumulées sur la préparation de bupropion à libération immédiate laissent entrevoir que la fréquence estimative des convulsions est pratiquement décuplée lorsque les doses varient entre 450 et 600 mg/jour. Une dose de 600 mg représente deux fois la dose pour adultes de comprimés BUPROPION HCL XL. Cette augmentation disproportionnée de la fréquence des convulsions avec l’accroissement de la dose commande la prudence dans l’établissement de la posologie.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement par d’autres préparations

Dans des études contrôlées par placebo portant sur le traitement de la dépression par WELLBUTRIN^MD SR (987 patients ayant reçu WELLBUTRIN^MD SR et 385 ayant reçu un placebo), des effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement chez 7 % des patients traités par WELLBUTRIN^MD SR et chez 3 % des patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à l’abandon du traitement par WELLBUTRIN^MD SR étaient les suivants : atteintes du système nerveux (2,2 %), principalement des cas d’agitation, d’anxiété et d’insomnie; affections cutanées (1,9 %), principalement des cas d’éruption cutanée, de prurit et d’urticaire; plaintes concernant l’organisme en général (1,0 %), principalement des céphalées; et troubles du système digestif (1,0 %), principalement des nausées. Deux patients du groupe WELLBUTRIN^MD SR ont cessé le traitement en raison d’hallucinations (auditives ou visuelles). Dans ces études, les taux de cessation prématurée du traitement en raison d’un effet indésirable étaient fonction de la dose.

Dans le cadre d’une étude ouverte non contrôlée portant sur WELLBUTRIN^MD SR (traitement de la phase aiguë et poursuite du traitement), 11 % des patients (361 sur 3 100) ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable. Les effets indésirables ayant conduit à l’abandon prématuré du traitement chez au moins 1 % des patients ont été les suivants : céphalées (1,1 %), nausées (1,0 %) et insomnie (1,0 %). Les effets indésirables ayant conduit à l’abandon prématuré du traitement chez 0,5 % à 1 % des patients ont été les suivants : anxiété (0,8 %), éruption cutanée (0,8 %), agitation (0,7 %), irritabilité (0,5 %) et sensation vertigineuse (0,5 %). Chez les patients (n = 1 577) qui sont passés à la phase de poursuite du traitement après 8 semaines, 6 (0,4 %) l’ont abandonnée en raison d’une alopécie. Comme cette étude était non contrôlée, il n’est pas possible d’évaluer de façon fiable le lien de cause à effet entre ces événements et le traitement par WELLBUTRIN^MD SR.

Effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients traités par WELLBUTRIN^MD SR dans les essais contrôlés par placebo :

Le tableau 4 énumère les effets indésirables qui sont survenus au cours du traitement à une fréquence d’au moins 1 % et qui ont été plus fréquents que dans le groupe placebo chez les patients participant à des essais cliniques contrôlés par placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon un dictionnaire basé sur le thésaurus des effets indésirables (COSTART).

Tableau 4 – Effets indésirables survenus en cours de traitement chez au moins 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes bupropion SR (BUP SR) dans les études 203, 205 et 212

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence de moins de 1 % dans trois essais cliniques regroupés portant sur BUPROPION HCL XL dans le traitement du trouble dépressif majeur et trois essais cliniques regroupés portant sur BUPROPION HCL XL dans le traitement de la dépression saisonnière. On ignore jusqu’à quel point ces effets peuvent être associés à BUPROPION HCL XL.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : lymphadénopathie, anémie.

Troubles cardiovasculaires : flutter cardiaque, tachycardie, tachycardie supraventriculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : douleur auriculaire, mal des transports, vertige, hyperacousie.

Affections oculaires : prurit de l’œil, conjonctivite, douleur oculaire, sécheresse oculaire, dacryosténose acquise, diminution de la sécrétion lacrymale, augmentation de la sécrétion lacrymale, photophobie, corps flottants du vitré.

Affections gastro-intestinales : diarrhée, gêne abdominale, maladie de reflux gastro-œsophagien, selles fréquentes, douleur abdominale basse, éructation, gastrite, odeur de l’haleine, gêne épigastrique, hyperchlorhydrie, hypoesthésie buccale, lèvres sèches, pancréatite, distension abdominale, intoxication alimentaire, défécation impérieuse, ulcère duodénal hémorragique, douleur gastro-intestinale, douleur gingivale, gingivite, selles peu fréquentes, ulcération buccale, douleur buccale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur, œdème périphérique, asthénie, sensation d’état anormal, sensation de chaud, syndrome grippal, soif, énergie augmentée, faim, malaise, frissons, soupirs, énergie augmentée, sensation de froid, retard de cicatrisation, douleur articulaire au site d’injection, intolérance à la température.

Affections du système immunitaire : allergie saisonnière, hypersensibilité médicamenteuse, sensibilité au caoutchouc, hypersensibilité, allergie alimentaire.

Infections et infestations : bronchite, infection fongique, infection de l’oreille, gastroentérite, vulvovaginite bactérienne, cystite, zona, pharyngite, infection mycotique vulvovaginale, infection de plaie, conjonctivite, caries dentaires, infection à herpèsvirus, orgelet, infection localisée, infection virale des voies aériennes supérieures, infection des voies respiratoires, rhinite, infection dentaire, laryngite, abcès dentaire, pneumonie, folliculite, gastrite virale, hépatite C, infection de la prostate, pied d’athlète, amygdalite.

Lésions, intoxications et complications d’interventions : contusion, entorse d’un ligament, claquage de muscle, déchirure cutanée, abrasion cutanée, douleur lors d’une intervention, lésion de membre, brûlure solaire, surdosage accidentel, morsure par un arthropode, fracture des os de la face, lésion de la bouche, lésion des tissus mous, fracture du poignet, lésion du dos, lésion articulaire, épicondylite, commotion, chute, griffure d’animal, déchirure cutanée, fracture de membre inférieur.

Investigations : pression artérielle augmentée, poids augmenté, fréquence cardiaque irrégulière.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : appétit diminué, désir immodéré de nourriture, appétit augmenté, déshydratation, hypercholestérolémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : tension musculaire, douleur cervicale, contractions fasciculaires, douleur de la mâchoire, raideur musculosquelettique, contractures musculaires, sensation de lourdeur, tendinite, douleur musculosquelettique du thorax, douleur musculosquelettique, bursite, douleur du flanc, raideur articulaire, tuméfaction articulaire, faiblesse musculaire, ostéoporose, trouble tendineux.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) : carcinome basocellulaire, kyste, cancer du sein.

Affections du système nerveux : amnésie, diminution du niveau de conscience, perturbation de l’attention, dyslexie, céphalée d’origine sinusienne, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, migraine, contractions musculaires involontaires, myoclonie, paresthésie, paresthésie orale, parosmie, sédation, céphalée de tension, hyperactivité psychomotrice, somnolence, syndrome du canal carpien, compression nerveuse, trouble sensoriel, hypotonie, sciatique.

Affections psychiatriques : agression, labilité affective, colère, bruxisme, état confusionnel, pleurs, trouble de dépersonnalisation-déréalisation, humeur dépressive, symptôme dépressif, trouble de l’excitation sexuelle, insomnie terminale, humeur euphorique, sentiment de désespoir, sentiment d’inutilité, hallucination, hallucination auditive, humeur modifiée, sautes d’humeur, nervosité, anomalie de l’orgasme, paranoïa, trouble du sommeil, tension, pensée anormale, trichotillomanie, diminution de la libido, cauchemar, impatiences, réaction de panique, désorientation, hostilité, hyperactivité psychomotrice, stress, apathie, idée délirante, humeur modifiée, persévération, somnambulisme, comportement d’évitement social.

Affections du rein et des voies urinaires : impériosité mictionnelle, douleur urétrale, dysurie, vessie hypertonique, trouble mictionnel, polyurie, douleur rénale, incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein : hémorragie intermenstruelle, règles irrégulières, aménorrhée, éruption génitale, syndrome prémenstruel, dysérection, trouble menstruel, hypersensibilité mammaire, douleur testiculaire, calcifications mammaires, accroissement mammaire, douleur du mamelon, kyste de l’ovaire, hémorragie vaginale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : asthme, dyspnée, épistaxis, sécrétion des voies respiratoires supérieures augmentée, congestion de l’appareil respiratoire, rhinorrhée, trouble des sinus, éternuement, irritation de la gorge, affection des cordes vocales, bâillement, douleur sinusienne, hyperventilation, ronflement, sécheresse nasale, douleur pleurale, congestion pulmonaire, sibilances.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, sueur froide, kyste dermique, sécheresse cutanée, tendance ecchymotique, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité, éruption érythémateuse, irritation cutanée, urticaire, eczéma, œdème de la face, hypotrichose, prurit, gonflement du visage, œdème périoral, dermatite allergique, éruption prurigineuse, trouble des glandes sébacées.

Affections vasculaires : bouffée congestive, froideur des extrémités.

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) associés à WELLBUTRIN^MD SR et observés pendant la mise au point et après la commercialisation du bupropion pour d’autres préparations et indications

Les effets indésirables dont les fréquences sont fournies ci-dessous sont survenus pendant des essais cliniques portant sur le bupropion à libération prolongée. Les fréquences représentent la proportion des patients qui ont présenté des effets indésirables durant la phase de traitement à au moins une reprise au cours des essais contrôlés par placebo portant sur la dépression (n = 987) ou la désaccoutumance au tabac (n = 1 013), ou encore la proportion des patients qui ont éprouvé un effet indésirable ayant mené à l’abandon du traitement pendant un essai ouvert de pharmacovigilance portant sur WELLBUTRIN^MD SR en comprimés (n = 3 100). Tous les effets indésirables survenus au cours du traitement sont inclus, sauf ceux énumérés au tableau 4, ceux indiqués dans d’autres sections ayant trait à l’innocuité, ceux inclus dans la nomenclature de COSTART et qui sont trop généraux ou trop précis au point de ne procurer aucune information utile, ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l’utilisation du médicament, et ceux qui étaient sans gravité et qui sont survenus chez moins de deux patients.

Les effets importants sur le plan clinique sont décrits à la section 7 Mises en garde et précautions.

Les effets indésirables sont en outre classés par appareil ou système de l’organisme et sont énumérés par ordre décroissant de fréquence, selon les définitions suivantes de la fréquence : les effets indésirables fréquents sont définis comme ceux qui surviennent chez au moins 1 patient sur 100. Les effets peu fréquents sont ceux qui surviennent chez 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1 000, tandis que les effets rares sont ceux qui surviennent chez moins de 1 patient sur 1 000.

Les effets indésirables dont les fréquences ne sont pas fournies sont survenus pendant des essais cliniques ou la période post-commercialisation du bupropion. Seuls les effets indésirables qui n’ont pas été précédemment répertoriés pour le bupropion à libération prolongée sont inclus. On ignore jusqu’à quel point ces effets peuvent être associés à WELLBUTRIN^MD SR.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : ecchymose.

Également ont été observés : anémie, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie et thrombopénie.

Affections cardiaques :

Rare : syncope.

Également ont été observés : bloc complet, extrasystoles et infarctus du myocarde.

Affections endocriniennes :

Également ont été observés : hyperglycémie, hypoglycémie et sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

Affections oculaires :

Peu fréquents : trouble de l’accommodation et sécheresse oculaire.

Également ont été observés : diplopie et mydriase.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquents : bruxisme, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, ptyalisme, ulcérations buccales et stomatite.

Rare : œdème de la langue.

Également ont été observés : colite, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, perforation intestinale, pancréatite et ulcère gastrique.

Troubles généraux :

Peu fréquents : frissons, œdème de la face et soif.

Rare : malaise.

Également a été observé : fièvre.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquents : fonction hépatique anormale et ictère.

Également ont été observés : hépatite, lésion du foie.

Investigations :

Également a été observé : électroencéphalogramme anormal.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquents : œdème et œdème périphérique.

Très rare : hyponatrémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : douleur musculosquelettique du thorax.

Également ont été observés : arthrite, rigidité musculaire/fièvre, rhabdomyolyse et faiblesse musculaire.

Affections du système nerveux :

Peu fréquents : coordination anormale, accident vasculaire cérébral, hyperkinésie, hypoesthésie et vertige.

Rares : amnésie et ataxie.

Également ont été observés : akinésie, aphasie, coma, dysarthrie, dyskinésie, dystonie, syndrome extrapyramidal, hypokinésie, névralgie, neuropathie périphérique, syndrome sérotoninergique et dyskinésie tardive.

Affections psychiatriques :

Peu fréquents : trouble de dépersonnalisation-déréalisation, dysphorie, labilité affective, hostilité et idées suicidaires.

Rares : déréalisation et hypomanie.

Également ont été observés : délire, humeur euphorique, hallucinations, augmentation de la libido, manie et paranoïa.

Affections du rein et des voies urinaires :

Également a été observé : glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquents : dysérection et trouble prostatique.

Également ont été observés : trouble de l’éjaculation, dyspareunie, gynécomastie, ménopause, érection douloureuse, salpingite et infection vaginale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rares : bronchospasme et dyspnée.

Également ont été observés : pneumonie et épistaxis.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : réaction de photosensibilité.

Rare : éruption maculopapuleuse.

Également ont été observés : alopécie, hirsutisme, œdème de Quincke, dermite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Des cas d’arthralgie, de myalgie et de fièvre ont également été rapportés en association avec une éruption cutanée et d’autres symptômes évoquant une réaction d’hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux de la maladie sérique.

Actes médicaux et chirurgicaux :

Peu fréquent : vasodilatation.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : polyurie.

Également ont été observés : cystite, dysurie, incontinence urinaire et rétention urinaire.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Également ont été observés : hypotension, hypertension (certains cas sévères, voir Appareil cardiovasculaire), phlébite et embolie pulmonaire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Outre les effets mentionnés ci-dessus pour BUPROPION HCL XL, les effets indésirables décrits ci-dessous ont été signalés avec la préparation de bupropion à libération prolongée après sa commercialisation chez des patients dépressifs et chez des fumeurs non dépressifs, ainsi qu’avec la préparation de bupropion à libération immédiate après sa commercialisation. Seuls les effets indésirables non précédemment mentionnés sont inclus.

Troubles cardiaques : Syndrome de Brugada

Troubles du système nerveux :

Dysphémie : Des rapports de pharmacovigilance laissent entrevoir un lien entre la dysphémie et BUPROPION HCL XL. Les symptômes disparaissent habituellement après l’arrêt du traitement et peuvent réapparaître à la reprise du traitement. Les symptômes peuvent être exacerbés chez les patients ayant des antécédents de dysphémie.

Convulsions : Les cas signalés après la commercialisation portent à penser que, chez les patients ayant subi une crise convulsive, la reprise du traitement par BUPROPION HCL XL est associée à un risque de réapparition des crises dans certains cas. Par conséquent, le traitement par BUPROPION HCL XL ne devrait pas être réinstauré chez les patients qui ont subi une crise convulsive pendant le traitement par l’une ou l’autre des préparations de bupropion (BUPROPION HCL XL, WELLBUTRIN^MD XL, WELLBUTRIN^MD SR, CONTRAVE^MD OU ZYBAN^MD) (voir Convulsions).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Des cas rares ont été observés pour pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

On a également observé une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET) (dans certains cas mortelle).

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Les produits suivants peuvent avoir des interactions médicamenteuses graves avec BUPROPION HCL XL:

• médicaments qui contiennent du chlorhydrate de bupropion (p. ex., WELLBUTRIN^MD SR,

  ZYBAN^MD et CONTRAVE^MD);

• inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO);
• médicaments qui contiennent de la thioridazine.

Voir 2 Contre-indications pour en savoir plus.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que le bupropion est principalement métabolisé en hydroxybupropion par l’isoenzyme CYP2B6 (voir Métabolisme). Par conséquent, il est possible qu’une interaction médicamenteuse se produise entre BUPROPION HCL XL et les médicaments qui influent sur l’isoenzyme CYP2B6 (p. ex., orphénadrine, cyclophosphamide, ifosfamide, ticlopidine et clopidogrel). Le thréohydrobupropion, un métabolite du bupropion, ne semble pas être produit par les isoenzymes du cytochrome P450. Peu de données ont été recueillies de façon systématique sur le métabolisme du bupropion lorsqu’il est administré avec d’autres médicaments ou sur les effets de WELLBUTRIN^MD SR sur le métabolisme des autres médicaments avec lesquels il est administré.

Après l’administration de 100 mg de bupropion 3 fois par jour pendant 14 jours à 8 patients sains de sexe masculin, aucune preuve de l’induction de son propre métabolisme n’a pu être observée.

Comme le bupropion est fortement métabolisé, l’administration concomitante d’autres médicaments peut modifier son activité clinique. Certains médicaments peuvent notamment stimuler le métabolisme du bupropion (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ritonavir et éfavirenz).

9.3 Interactions médicament-comportement

Interactions avec l’alcool

Dans la période de post-commercialisation, des effets indésirables de nature neuropsychiatrique ou une réduction de la tolérance à l’alcool ont été signalés chez des patients qui avaient bu de l’alcool durant le traitement par le bupropion. De rares cas de décès ont été signalés à la suite de cette association. Cependant, aucun lien causal n’a été déterminé. Toute consommation d’alcool durant le traitement par le bupropion doit être évitée (voir aussi Convulsions).

Consommation de cannabis

L’interaction du bupropion avec les risques comportementaux individuels tels que la consommation de cannabis n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou encore sur d’éventuelles interactions qui devraient être intenses ou graves (c.-à-d. associations précisées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec BUPROPION HCL XL

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L'alimentation n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de bupropion, par conséquent BUPROPION HCL XL peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions de BUPROPION HCL XL avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Des résultats faussement positifs aux tests de dépistage urinaire d'amphétamines ont été rapportés chez des patients sous bupropion. Ceci est dû au manque de spécificité de certains tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent survenir même après l'arrêt du traitement par bupropion. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, permettent de distinguer le bupropion des amphétamines.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

BUPROPION HCL XL (chlorhydrate de bupropion) est un antidépresseur atypique de la classe des aminocétones qui a des propriétés d’activation légère du SNC. Il n’est pas chimiquement apparenté aux antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, ni à d’autres antidépresseurs connus. Sa structure ressemble de très près à celle du diéthylpropion. Il est apparenté aux phényléthylamines.

Le mode d’action antidépressive du bupropion est inconnu, mais on présume que cette action est transmise par les mécanismes noradrénergiques (et, peut-être, dopaminergiques), plutôt que par les mécanismes sérotoninergiques. D’après les études précliniques, le bupropion bloque le recaptage de la noradrénaline et de la dopamine. Son principal métabolite, l’hydroxybupropion, qui existe chez l’homme à des taux sanguins 10 à 20 fois plus élevés que le bupropion, ne bloque que le recaptage de la noradrénaline.

Comme d’autres antidépresseurs, le bupropion et l’hydroxybupropion réduisent les potentiels d’action des neurones renfermant de la noradrénaline dans le locus cœruleus. Cet effet est dépendant des réserves présynaptiques en noradrénaline et peut être bloqué par les antagonistes α-adrénergiques. Les propriétés légèrement stimulantes du bupropion semblent attribuables à son effet inhibiteur faible sur le recaptage de la dopamine. Cet effet se produit à des doses plus élevées que celles qui sont nécessaires à l’activité antidépressive. Le médicament n’a aucun effet pharmacologique pertinent sur la sérotonine (5-HT).

Le mode d’action non sérotoninergique du bupropion contribue probablement à son profil d’effets indésirables distinct qui inclut de faibles taux de dysfonction sexuelle et de somnolence (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

10.2 Pharmacodynamie

In vitro, le bupropion et ses principaux métabolites n’ont, pour ainsi dire, aucune affinité pour les récepteurs bêta-adrénergiques, dopaminergiques, du GABA, des benzodiazépines, de la 5-HT1A, de la glycine et de l’adénosine, et ne sont que de faibles inhibiteurs des récepteurs α-adrénergiques présents dans le cerveau du rat, ainsi que des récepteurs α₂-adrénergiques, 5-HT2 et cholinergiques muscariniques. Des concentrations élevées de bupropion et de ses principaux métabolites n’inhibent pas l’activité des monoamines-oxydases A et B. Le bupropion et ses principaux métabolites ne présentent aucune affinité notable pour le système du transport de la 5-HT.

L’administration par voie intraveineuse (i.v.) de fortes doses de bupropion n’a eu aucun effet indésirable prolongé sur le système cardiovasculaire du chien (dose cumulative de 13 à 50 mg/kg) ni sur celui du chat (18,5 mg/kg). L’injection par bolus i.v. a provoqué des baisses passagères (< 10 min) importantes de la tension artérielle moyenne et du débit cardiaque, liées à la dose, avec des effets variables sur la fréquence cardiaque. Les effets constatés après l’administration par bolus ont été beaucoup plus importants que ceux observés après l’administration par perfusion de doses équivalentes. Ces effets sont très vraisemblablement liés aux fortes concentrations plasmatiques passagères (environ 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques thérapeutiques chez l’humain et aux concentrations plasmatiques associées à la DE₅₀ pour l’effet antidépresseur chez la souris) ainsi qu’à l’activité de type anesthésique locale. Pour toutes les doses étudiées, les effets sur l’ECG étaient complètement liés à la fréquence cardiaque; aucun changement n’a été constaté quant aux intervalles PR, QRS ou QTc. Aucune arythmie n’a été observée.

L’administration orale de fortes doses n’a produit aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire chez le chien conscient (25 mg/kg) et le rat normotendu (25-50 mg/kg). Chez le chien anesthésié, de faibles effets passagers liés à la dose ont été observés quant à la réaction de la tension artérielle à l’apport de noradrénaline et de tyramine exogènes. L’effet du bupropion a été environ 10 fois plus faible que celui de l’imipramine à cet égard. Le médicament est essentiellement dépourvu d’activité sympathomimétique chez le chien et le chat.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le bupropion n’a pas été administré à l’humain par voie intraveineuse. C’est la raison pour laquelle la biodisponibilité absolue des comprimés BUPROPION HCL XL chez l’humain n’a pas été déterminée. Chez le rat et le chien, les études ont révélé que la biodisponibilité du bupropion se situait entre 5 % et 20 %. Après administration orale de comprimés WELLBUTRIN^MD SR à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales du bupropion sont atteintes dans les 3 heures. Dans le cadre de deux essais à dose unique de 150 mg, les concentrations maximales (C_max) moyennes atteintes ont été de 91 et de 143 ng/mL. À l’état d’équilibre, la C_max moyenne est de 136 ng/mL après administration d’une dose de 150 mg toutes les 12 heures.

Dans une étude à dose unique, la prise d’aliments a augmenté de 11 % la C_max du bupropion et de 17 % le degré d’absorption, tel qu’exprimé par l’aire sous la courbe (ASC) concentration plasmatique-temps. Le temps moyen requis pour l’obtention de la concentration maximale (t_max) a été prolongé d’une heure. Cet effet ne revêt pas d’importance clinique.

Distribution

Les tests in vitro indiquent que le bupropion est lié dans une proportion de 84 % aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations atteignant 200 mcg/mL. L’importance de la fixation protéique de l’hydroxybupropion est comparable à celle observée dans le cas du bupropion, alors que la fixation protéique du métabolite thréohydrobupropion est environ deux fois moins importante que celle du bupropion. Le volume de distribution (Vss/F) estimé après l’administration d’une dose unique de 150 mg à 17 patients est de 1 950 L (coefficient de variation de 20 %).

Métabolisme

Le bupropion est métabolisé dans des proportions considérables chez l’humain. Il compte trois métabolites actifs : l’hydroxybupropion et deux isomères amino-alcools, soit le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion. Ces métabolites sont formés par hydroxylation du groupe tert-butyle et/ou par réduction du groupe carbonyle du bupropion. L’oxydation de la chaîne latérale du bupropion entraîne la formation d’un conjugué glycine de l’acide méta-chlorobenzoïque, qui est alors éliminé comme principal métabolite urinaire. Dans le cadre d’études précliniques visant à prédire l’effet antidépressif, la puissance de l’hydroxybupropion s’est révélée comparable à celle du bupropion, tandis que les autres métabolites sont de deux à dix fois moins puissants que le bupropion. Ce phénomène peut revêtir une importance clinique, étant donné que les concentrations plasmatiques des métabolites dépassent celles du bupropion.

Les résultats obtenus in vitro indiquent que la biotransformation du bupropion en hydroxybupropion est catalysée surtout par l’isoenzyme CYP2B6 et, dans une bien moindre mesure, par les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2E1 et 3A4. Aucune quantité détectable d’hydroxybupropion n’a été observée avec les isoenzymes CYP1A1 et CYP2D6. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas à la formation du thréohydrobupropion. Chez l’humain, après l’administration d’une dose unique de 150 mg de bupropion, la concentration plasmatique maximale d’hydroxybupropion est atteinte approximativement dans les 6 heures. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique maximale de l’hydroxybupropion est environ 10 fois celle de la molécule mère. L’ASC de l’hydroxybupropion à l’état d’équilibre est environ 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le temps écoulé avant l’atteinte des concentrations plasmatiques maximales des métabolites érythrohydrobupropion et thréohydrobupropion est comparable à celui observé avec l’hydroxybupropion, et les ASC constatées à l’état d’équilibre sont respectivement 1,5 et 7 fois supérieures à celle du bupropion.

Étant donné que le bupropion est en grande partie métabolisé, il existe un risque d’interaction avec d’autres médicaments, en particulier ceux qui sont métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6. Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par la CYP2D6, une interaction médicamenteuse peut se produire lorsqu’il est administré en concomitance avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (voir Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (CYP2D6) et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Élimination

Au cours de deux études sur l’administration d’une dose unique (150 mg), la clairance apparente (Cl/F) moyenne (± % du coefficient de variation [CV]) était de 135 (± 20 %) et de 209 L/h (± 21 %). Après l’administration prolongée de 150 mg de WELLBUTRIN^MD SR toutes les 12 heures pendant 14 jours (n = 34), la Cl/F moyenne à l’état d’équilibre a été de 160 L/h (± 23 %). La demi-vie d’élimination moyenne du bupropion a été d’environ 21 heures (estimation faite d’après une série d’essais). Dans le cadre d’une étude sur l’administration de doses multiples, la demi-vie des métabolites a été estimée à 20 heures (25 %) pour l’hydroxybupropion, à 37 heures (35 %) pour le thréohydrobupropion et à 33 heures (30 %) pour l’érythrohydrobupropion. Les concentrations plasmatiques du bupropion et des métabolites à l’état d’équilibre sont atteintes respectivement dans les 5 et 8 jours. Après l’administration orale de 200 mg de ¹⁴C-bupropion chez l’humain, 87 % et 10 % respectivement de la dose radioactive sont retrouvés dans l’urine et les fèces. La fraction de la dose orale de bupropion excrétée sans avoir subi de transformation n’est que de 0,5 %. Le bupropion et ses métabolites présentent une cinétique linéaire après l’administration à long terme de 150 à 300 mg/jour.

Proportionnalité de la dose

Une étude de biodisponibilité croisée à répartition aléatoire, bidirectionnelle et à dose unique a été menée auprès de 35 volontaires sains des deux sexes à jeun afin de déterminer la proportionnalité de deux teneurs de BUPROPION HCL XL (2 × 150 mg par rapport à 1 × 300 mg). Le tableau 6 résume les paramètres pharmacocinétiques obtenus de l’étude. Les taux sanguins obtenus avec les comprimés de BUPROPION HCL XL à 150 mg et à 300 mg sont proportionnels à la dose.

Tableau 6 – Proportionnalité de la dose des comprimés de BUPROPION HCL XL

Populations et états pathologiques particuliers

Les facteurs ou les affections (comme une hépatopathie, l’insuffisance cardiaque congestive, l’âge, une médication concomitante, etc.) modifiant la capacité métabolique ou l’élimination pourraient avoir une influence sur le degré et l’ampleur de l’accumulation des métabolites actifs du bupropion. L’élimination des principaux métabolites du bupropion peut être influencée par un dysfonctionnement rénal ou hépatique parce que ces métabolites sont des composants modérément polaires et qu’ils sont probablement soumis à un autre métabolisme ou à une conjugaison dans le foie avant d’être excrétés dans l’urine.

• Enfants : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BUPROPION HCL XL n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 Pédiatrie).
• Personnes âgées : Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n’ont pas été entièrement caractérisés, mais une analyse des concentrations de bupropion à l’état d’équilibre provenant de plusieurs études d’efficacité sur la dépression menées auprès de patients recevant des doses de 300 à 750 mg/jour en trois prises n’a permis d’établir aucun lien entre l’âge (18 à 83 ans) et la concentration plasmatique du bupropion. Une étude pharmacocinétique à dose unique a démontré que l’élimination du bupropion et de ses métabolites chez les sujets âgés était comparable à celle observée chez les sujets plus jeunes. Ces données portent à croire que l’âge n’a pas d’effet notable sur la concentration de bupropion; toutefois, une autre étude sur la pharmacocinétique d’une dose unique et de doses multiples a indiqué que le risque d’accumulation du bupropion et de ses métabolites était plus élevé chez les personnes âgées que chez les plus jeunes (voir 7.1.4 Personnes âgées et Personnes âgées ou patients affaiblis).
• Origine ethnique : L’influence de la race (asiatique, noire, blanche) sur la pharmacocinétique du bupropion (comprimés de chlorhydrate de bupropion à libération immédiate) a été évaluée à partir de données groupées normalisées sur la dose provenant de cinq études menées auprès de volontaires en santé. Une comparaison des valeurs pharmacocinétiques n’a révélé aucune différence importante entre les races quant à l’ASC (p = 0,5564) et la C_max (p = 0,8184).

• Insuffisance hépatique : L’effet d’une atteinte hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du bupropion a été caractérisé dans deux études à dose unique, l’une chez des sujets souffrant d’hépatopathie alcoolique et l’autre chez des sujets atteints d’une cirrhose d’intensité légère à sévère.

  La première étude portait sur 8 personnes souffrant d’hépatopathie alcoolique et 8 témoins appariés bien portants. Bien que les valeurs moyennes de l’ASC n’aient affiché aucune différence notable, l’ASC de la molécule mère, soit le bupropion, et du principal métabolite, soit l’hydroxybupropion, a varié davantage chez les sujets atteints d’hépatopathie alcoolique que chez les volontaires en santé et était supérieure d’environ 50 % par rapport à celles des volontaires en santé. La demi-vie moyenne du principal métabolite, l’hydroxybupropion, était considérablement plus longue, de 40 % environ, chez les sujets atteints d’hépatopathie alcoolique que chez les volontaires bien portants (32 ± 14 heures et 21 ± 5 heures respectivement). Pour tous les autres paramètres pharmacocinétiques, tant de la molécule mère que des métabolites, les différences entre les deux groupes étaient minimes.

  La deuxième étude a été menée auprès de 17 sujets présentant une atteinte hépatique (n = 9, atteinte légère ou de classe A selon la classification de Child-Pugh; n = 8, atteinte grave ou de classe C selon la classification de Child-Pugh) ainsi que 8 témoins appariés bien portants. Dans le groupe de sujets présentant une atteinte sévère, la valeur de l’ASC moyenne du bupropion était trois fois plus élevée que les valeurs témoins, la clairance moyenne étant réduite de manière proportionnelle. La demi-vie plasmatique et la C_max moyennes étaient plus élevées, respectivement de 40 % et de 70 %. Quant aux principaux métabolites, leur ASC moyenne montrait une hausse d’environ 30 % à 50 %, la clairance moyenne étant réduite proportionnellement. La C_max moyenne était réduite de 30 % à 70 %, tandis que la demi-vie plasmatique moyenne était trois fois plus élevée.

  Dans le groupe de sujets présentant une atteinte légère, bien qu’il n’y ait pas eu de hausse statistiquement significative des valeurs moyennes par rapport aux témoins, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques était plus marquée chez les sujets atteints; chez un sous-groupe de 1 à 3 sujets (selon le paramètre pharmacocinétique examiné), les valeurs individuelles se situaient dans l’intervalle observé chez les sujets sévèrement atteints. En ce qui a trait aux paramètres pharmacocinétiques des principaux métabolites, les différences entre les groupes étaient minimes.

  Le traitement des patients présentant une atteinte hépatique doit être institué selon une posologie réduite (voir Fontions hépatique, biliaire et pancréatique et Insuffisance hépatique).

• Effet du tabac : Dans le cadre d’une étude à dose unique, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les fumeurs et les non-fumeurs quant à la pharmacocinétique du bupropion ou de ses principaux métabolites.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à la température ambiante (de 15 à 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse: chlorhydrate de bupropion

Nom chimique : chlorhydrate de (±)-1-(3-chlorophényl)-

2-[(1,1-diméthyléthyl)amino]-1-propanone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈ClNO•HCl 276,2 daltons

Formule développé :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le chlorhydrate de bupropion est une poudre blanche possédant une légère odeur particulière.

Solubilité : La solubilité maximale du chlorhydrate de bupropion dans l’eau est de

312 mg/mL à 25 °C.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Trouble dépressif majeur

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur le trouble dépressif majeur

Les caractéristiques démographiques des groupes de traitement, ainsi que de la population totale (des trois études), étaient comparables. La majorité des sujets dans les groupes de traitement étaient des femmes (61 %), de race blanche (71 %), et l’âge moyen était de 37 ans. Les groupes de traitement étaient également similaires quant au poids, à la taille et à l’IMC.

Tableau 8 – Résultats des études AK130926, AK130927 et AK130931 portant sur le trouble dépressif majeur

Prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur la prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

Les caractéristiques démographiques des groupes de traitement, ainsi que de la population totale (des trois études), étaient comparables. La majorité des sujets dans les groupes de traitement étaient des femmes (70 %), et la moyenne d’âge était de 45 ans.

Tableau 10 – Résultats des études AK130930, AK130936 et AK 100006 portant sur la prévention des épisodes saisonniers de dépression majeure

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Trois études de toxicité aiguë (DL₅₀) ont été menées chez la souris et le rat, à des doses allant de 175 à 700 mg/kg. La DL₅₀ observée chez les rats Long Evans mâles est de 263 mg/kg; elle est de 636 mg/kg chez les souris CD-1 femelles. Convulsions, ataxie, perte du réflexe de redressement, dyspnée, prostration, salivation et ptosis constituent les signes cliniques observés dans le cadre de ces études.

Cinq études de toxicité à doses répétées ont été menées chez le rat. Dans le cadre d’une étude de 14 jours sur la toxicité orale chez le rat, une augmentation réversible, associée à la dose, du poids absolu et relatif du foie (environ 5 % à 30 %) a été notée à la fin de l’administration chez les mâles et les femelles dans tous les groupes traités. Les doses utilisées dans cette étude étaient de 0, de 100, de 200 et de 300 mg/kg/jour. Cette augmentation du poids du foie était liée à la production d’enzymes microsomales. Aucune autre modification liée au traitement n’a été observée. Dans le cadre d’une étude de 90 jours, des cas d’irritabilité et d’incontinence urinaire proportionnels à la dose ont été observés. Une augmentation du poids du foie liée à la dose a été notée. La posologie utilisée allait jusqu’à 450 mg/kg/jour.

Dans une étude de 55 semaines menée chez des rats, une augmentation liée à la dose de la fréquence de la coloration jaune de la fourrure de la région ano-génitale a été observée. Parmi les autres observations, on compte la présence d’une substance brune sèche autour du museau et de la bouche, et de l’humidité autour de la bouche, particulièrement peu de temps après l’administration du médicament. Aucun effet lié au médicament n’a été constaté quant au poids corporel, à l’apport alimentaire, à l’hématologie, à la biochimie ou à l’analyse d’urine. Aucun signe pathologique macroscopique lié au médicament n’a été noté. Des augmentations statistiquement significatives du poids moyen du foie et du rein ont été observées dans tous les groupes traités, ainsi qu’une légère augmentation du pigment ferreux positif dans la rate des mâles à la posologie de 100 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’études à doses répétées menées chez des chiens et allant jusqu’à 50 semaines, une augmentation de la salivation, des vomissements et une sécheresse du museau ou de la gueule ont été observés à l’occasion. En général, des tremblements et une faiblesse ont aussi été observés à la dose de 150 mg/kg/jour. Des diminutions légères ou modérées de l’hémoglobine, de l’hématocrite et des érythrocytes totaux ont été observées à une fréquence proportionnelle à la dose à la plupart des intervalles d’analyse. Une augmentation légère ou modérée des SGPT, des SGOT et de la phosphatase alcaline et une rétention de la bromosulfonephtaléine ont été observées chez certains chiens.

Une fréquence accrue de nodules hyperplasiques ainsi qu’une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez les rats qui ont reçu de fortes doses de bupropion sur une longue période. Chez les chiens ayant reçu de façon prolongée de fortes doses de bupropion, diverses modifications histologiques ont été observées dans le foie, et les épreuves de laboratoire ont évoqué la présence de lésions hépatocellulaires bénignes.

Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie associée ont été observées chez les rats et les chiens dans des épreuves biologiques étalées sur la vie consistant en l’administration de doses élevées de médicaments qui induisent les enzymes microsomales. Une telle induction d’enzymes a été notée chez les animaux, mais pas chez les humains qui reçoivent le bupropion. En outre, selon les données dont on dispose sur les humains, aucune toxicité hépatique n’est associée au bupropion à libération immédiate ou à libération prolongée.

Cancérogénicité

Des études à vie sur la cancérogénicité ont été effectuées chez le rat et la souris à des doses de bupropion atteignant 300 et 150 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses sont respectivement environ dix et deux fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’humain en mg/m². Dans l’étude chez le rat, une augmentation des lésions nodulaires prolifératives du foie aux doses variant de 100 à 300 mg/kg/jour a été constatée; les doses faibles n’ont pas fait l’objet de tests. La question de savoir si de telles lésions peuvent être des précurseurs de néoplasme du foie n’a pas encore été résolue. Aucune lésion hépatique de ce type n’a été observée dans l’étude chez la souris, et aucune augmentation des tumeurs malignes du foie ou d’autres organes n’a été constatée dans les deux études.

Le bupropion a entraîné une réaction limite positive (2 à 3 fois le taux de mutation témoin) dans deux souches sur cinq au test d’Ames pour l’effet mutagène sur les bactéries, ainsi qu’une augmentation des aberrations chromosomiques dans l’une des trois études cytogénétiques in vivo sur la moelle osseuse du rat. La pertinence de ces résultats dans l’estimation du risque pour l’être humain exposé à des doses thérapeutiques est inconnue.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans une étude sur la reproduction et la fertilité menée sur deux générations chez des rats Long Evans qui ont reçu par gavage des doses de bupropion de 100, de 200 et de 300 mg/kg/jour, aucun effet associé au traitement ou au médicament n’a été constaté sur l’accouplement ou la fécondité. Aucun effet lié au médicament n’a été observé sur la capacité reproductive, la fertilité, les anomalies anatomiques macroscopiques, la mort fœtale ou la survie et la croissance des petits durant l’allaitement. Chez les rats femelles de la génération F1, aucun effet lié au médicament n’a été noté concernant l’allaitement, le poids à l’abattage, la capacité de reproduction et les observations post mortem. De même, aucune observation liée au médicament n’a été faite quant à l’état clinique, à la capacité de reproduction ou aux résultats de la nécropsie chez les mâles de la génération F1. Quant à la génération F2, aucun effet associé au médicament n’a été observé sur la proportion mâles/femelles des petits, leur survie ou le poids corporel. Aucun effet lié au médicament n’a été observé à la nécropsie.

Des études de tératologie ont été menées chez des rats à des doses pouvant atteindre 450 mg/kg ainsi que chez des lapins à des doses atteignant 150 mg/kg (soit respectivement des doses d’environ 7 à 11 fois et 7 fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’humain, selon un rapport en mg/m²). Ces études n’ont révélé aucun signe d’effet nocif du bupropion sur le fœtus.